VOLUME 5 NMERO 2 2.

TRIMESTRE 2001
o

Instituto Nacional da Farmcia e do Medicamento

Editorial
Neste nmero, apresenta-se a primeira de duas partes de um artigo dedicado preveno das reaces adversas dos medicamentos, na perspectiva da sua utilizao pela mulher grvida, tendo em considerao os riscos maternos e de teratogenicidade. Optou-se por uma abordagem em funo de sintomas ou patologias de apresentao e no orientada por frmacos, procurando-se assim ir de encontro ao processo de deciso clnica em situaes reais. Conforme abaixo se discute, so inmeras as dificuldades metodolgicas para obteno de evidncia de apoio prescrio. Fundamentalmente, salientam-se medicamentos das categorias A ou B da classificao da FDA e/ou cuja relao risco-benefcio tenha sido, em geral, considerada favorvel por peritos apoiados nos dados disponveis. Nesta 1.a Parte tecem-se algumas consideraes gerais e abordam-se intercorrncias agudas da gravidez, enquanto a 2.a parte se dedica a problemas de carcter crnico, com manifestaes persistentes ou recorrentes, com impacto especial na gravidez. A exposio inadvertida, durante a gravidez, a um frmaco de perfil pouco conhecido ou a um conhecido agente teratognico, bem como o respectivo desfecho, devem ser notificados. A notificao deste tipo de ocorrncias constitui um importante instruEditorial

Neste nmero
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Artigo Especial Gravidez e utilizao segura de frmacos 1 parte Breves Combinao stavudina + didanosina: casos fatais em mulheres grvidas. Trastuzumab: risco de cardiotoxicidade em associao com antraciclinas

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Medicamentos e Exames Laboratoriais Urina tipo II p.4

mento para a monitorizao da segurana dos medicamentos na gravidez, dados os problemas ticos e metodolgicos inerentes aos estudos nesta rea. Ainda neste Nmero, abre-se uma nova seco sobre interaces medicamento-teste laboratorial. Em cada edio, ser focado um parmetro laboratorial de diagnstico de uso comum, com os principais efeitos confundentes potencialmente originados pela toma concomitante de medicamentos.
RP

Gravidez e Utilizao Segura de Frmacos

1.a Parte: Intercorrncias Agudas
Cerca de 2-3% das anomalias congnitas so induzidas por medicamentos. A escolha do melhor tratamento para uma mulher grvida problemtica, dada a pouca informao existente nesta rea. Quando aprovada a comercializao de determinado medicamento, o seu conhecimento associado gravidez limita-se aos resultados de estudos em fase pr-clnica em animais (frequentemente de difcil extrapolao para os humanos) e exposio humana acidental durante a gravidez. Aps a comercializao, mais dados vo sendo obtidos essencialmente a partir de relatos de casos e estudos epidemiolgicos retrospectivos ou, prospectivamente, atravs da farmacovigilncia. Como os estudos de teratogenicidade tm habitualmente grandes limitaes em termos de dimenso das amostras, tm sido produzidas cada vez mais meta-anlises. Fundamentalmente, no existe nenhuma abordagem que permita estabelecer de forma absoluta e definitiva a segurana e os riscos dos frmacos na gravidez. Os escolhos so vrios: dimenso das amostras; efeito confundente de factores maternos preexistentes (ex.: doenas crnicas); vis de reconstituio de factos ( recall bias) nos estudos retrospectivos; carncia de aleatorizao das amostras; vis por grande voluntarismo na notificao de danos fetais versus a ausncia de relatos de gestaes sem complicaes,

FICHA TCNICA Director: Dr. Antnio Faria Vaz (FV) Editor: Dr. Rui Pombal (RP) Corpo Redactorial: Dr.a Adriana Gamboa (AG), Dr.a Ana Arajo (AA), Dr.a Anabela Lima (AL), Dr. Antnio Loureno (AN), Dr.a Catarina Godinho (CG), Ceclia Lima (CL), Cludia Bicho (CB), Dr.a Cristina Rocha (CR), Prof.a Doutora Cristina Sampaio (CS), Dr.a Ftima Canedo (FC),
Dr.a Ftima Vaz (FV), Prof. Doutor Jorge Polnia (JP), Dr.a M. Rosrio Pereira Rosa (RR), Dr. Pedro Marques da Silva (MS), Dr.a Regina Carmona (RC), Prof. Doutor Vasco Maria (VM); Conselho Consultivo: Prof. Doutor J. M. G. Toscano Rico; Prof. Doutor Frederico Jos Teixeira; Prof. Doutor Jorge Gonalves; Prof. Doutor J. M. de Sousa Pinto; Dr. J. C. F. Marinho Falco; Prof.a Doutora Rosrio Brito Correia Lobato; Redaco e Administrao: INFARMED Instituto Nacional da Farmcia e do Medicamento, Parque de Sade de Lisboa, Av. Brasil, N.o 53, 1749-004 Lisboa, Tel. 21 798 71 00, Fax. 21 798 73 16, correio electrnico: infarmed@infarmed.pt.; Execuo Grfica: GRFICA MAIADOURO; Depsito Legal n.o 115699/97. ISSN 0873-7118. Tiragem: 37.750 exs.

apesar de uma exposio potencialmente teratognica; problemas metodolgicos das meta-anlises (combinao de dados de estudos no comparveis, os estudos em que no se encontra associao entre exposio e leso podero ter menos probabilidade de serem publicados) etc. Se recorrermos evidncia disponvel, a lista de frmacos comprovadamente teratognicos nos humanos relativamente pequena (Quadro I).
agentes andrognicos anticonvulsivantes em geral anti-inflamatrios no esterides* antimetablitos e agentes alquilantes antitiroideus (propiltiouracilo e metibazol) bloqueadores dos receptores da angiotensina II hipoglicemiantes orais* inibidores da enzima de converso da angiotensina ltio misoprostol opiceos*, benzodiazepinas* talidomida tetraciclinas varfarina
QUADRO I. FRMACOS ACTUALMENTE EM USO CLNICO COM
TERATOGENICIDADE DEMONSTRADA EM HUMANOS NAS DOSES CLNICAS HABITUAIS

O uso de medicamentos por mulheres grvidas encontra-se associado a: exposio inadvertida, quando uma mulher em idade frtil fica inesperadamente grvida enquanto faz algum tipo de medicao; doenas crnicas; intercorrncias agudas sintomticas durante a gravidez. Existem portanto diversas situaes em que o mdico pode ver-se confrontado com o uso de medicamentos numa mulher grvida. O conhecimento destas situaes mais frequentes e do perfil dos medicamentos que melhor se adaptam importante de modo a evitar, na medida do possvel, por um lado uma exposio fetal arriscada, por outro ansiedade desnecessria. As CONDIES AGUDAS E SINTOM TICAS so muitas vezes autolimitadas e minor e, portanto, consensual que o tratamento no medicamentoso deve ser preferido sempre que possvel. Ao decidir-se pelo tratamento mdico, deve-se: quando possvel, deferir o seu uso para depois do primeiro trimestre; usar a mais baixa dose eficaz e durante o mais curto lapso de tempo possvel; evitar o uso de medicamentos novos, a menos que o seu perfil de segurana seja bem conhecido.

*inclui frmacos indutores de toxicidade no feto, sem disgnese [Adaptado de G. KOREN, A. PASTUSZAK, S. ITO, 1998]

Problemas gastrointestinais
NUSEAS E VMITOS Afectam uma elevada percentagem de gestantes. Embora esta situao seja muitas vezes controlada com a mudana dos hbitos alimentares, pode tornar-se de tal forma grave que seja necessrio o recurso a medicamentos. A combinao doxilamina/piridoxina, os anti-histamnicos anti-H1 isolados (como o dimenidrinato ou a hidroxizina), mas tambm a metoclopramida e as fenotiazinas no parecem apresentar aumento de risco de teratogenicidade. PIROSE, AZIA Causam elevado desconforto, pelo que o recurso a teraputica medicamentosa muitas vezes necessrio. O uso de anticidos (contendo clcio, magnsio, alumnio, ou alginatos) e do sucralfato (baixa absoro) considerado seguro. Os sais de magnsio sero preferveis aos de alumnio na grvida obstipada. O bicarbonato de sdio de evitar, pelo risco terico de alcalose metablica e de reteno hdrica materna e fetal. No h relatos de toxicidade associada ao simeticone/dimeticone, antiflatulento frequentemente combinado aos preparados anticidos comercializados. Os frmacos anti-H 2 tambm sero em princpio seguros, embora a sua utilizao seja provavelmente pouco racional no contexto da sintomatologia dispptica comum da grvida; tambm quanto aos inibidores da bomba de protes, dos escassos dados disponveis, no h at ao momento, evidncia de teratogenicidade. DIARREIA AGUDA Recurso essencialmente a medidas no farmacolgicas. O uso de antidiarreicos deve ser de uma forma geral evitado. Os preparados probiticos regularizadores da flora intestinal (Lactobacillus acidophilus ou Saccharomyces boulardii), so considerados geralmente seguros, havendo inclusivamente estudos que incluram o seu uso pr-natal na preveno da vaginose bacteriana materna e de atopia na futura criana. OBSTIPAO A hidratao e o aumento de fibra na dieta so essenciais, com eventual recurso a expansores base de fibra (farelo, bran , ispagula). Os medicamentos contendo cscara sagrada, psyllium e senne so teoricamente de evitar, pelo risco de estimulao uterina. A lactulose pode ser uma boa alternativa em casos mais refractrios. HEMORRIDAS Intercorrncia frequente na gravidez que pode ser controlada com medidas gerais e os medicamentos tpicos habituais.

A FDA (US Food and Drug Administration) definiu vrias categorias de medicamentos com base no seu risco de teratogenicidade (Quadro II). Algumas outras instituies propem classificaes diferentes, embora com uma filosofia semelhante. A categorizao da FDA, no entanto, apesar da sua ampla divulgao, nem sempre se tem revelado muito til, antes geradora de ambiguidades para o mdico prescritor. Note-se, por exemplo, que na Categoria A se encontram praticamente apenas a tiroxina e algumas vitaminas. Se um medicamento X pode no ser teratognico em alguns estadios da gravidez, j um medicamento D no est forosamente contraindicado, enquanto um frmaco categorizado como C no necessariamente menos seguro do que um de Categoria B, pois pode tratar-se apenas de uma questo de disponibilidade de dados. Por outro lado, devido a consideraes legais, os detentores de AIM aplicam por vezes uma categoria mais restritiva do que se poderia esperar a partir dos dados disponveis.
Categoria A Estudos controlados em mulheres grvidas no demonstraram riscos para o feto no primeiro trimestre, no havendo evidncia de risco nos trimestres seguintes. A possibilidade de dano fetal parece remota. Estudos em animais no demonstraram risco para o feto e no h estudos controlados em grvidas, ou estudos em animais demonstraram um efeito adverso mas estudos controlados em grvidas no demonstraram esse risco. Estudos em animais no indicam risco para o feto e no existem estudos controlados em grvidas, ou no existem estudos animais ou humanos. O medicamento deve ser usado apenas se os potenciais benefcios justificarem o risco potencial para o feto. Existe a evidncia de risco fetal humano, mas existem situaes em que os benefcios podem prevalecer em relao ao risco (doenas graves ou que pem em perigo a vida em que outros frmacos so ineficazes ou tm um risco superior). Existe um risco definitivo baseado na experincia humana ou em estudos animais e os riscos prevalecem sobre os benefcios da grvida. O medicamento est contraindicado na grvida ou mulher frtil. No classificado

Categoria B

Categoria C

Categoria D

Categoria X

NR

QUADRO II. Categorias da FDA (US Food and Drug Administration) para o uso de frmacos na gravidez.

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 Febre, algias, condies inflamatrias agudas

A aspirina (excepto se de baixa dosagem) e os antiinflamatrios no esterides em geral podem induzir o encerramento do canal arterial fetal, oligoamnios, discrasia hemorrgica e prolongamento do trabalho de parto, pelo que no devem ser dados na segunda metade da gravidez, especialmente de forma continuada. O paracetamol constitui o frmaco de eleio. A sua combinao com di-hidrocodena de evitar na gravidez, especialmente junto ao parto (risco de sndrome de privao). Quanto aos inibidores selectivos da COX-2 (COXIBEs), estudos em animais demonstraram efeitos teratognicos apenas para doses vrias vezes superiores s equivalentes de uso clnico em humanos. Dada a relativa exiguidade de dados especficos e de experincia clnica com estes frmacos, prudente a sua absteno na grvida. No se dispem de dados sobre os proteolticos, como a bromelana ou a tripsina/quimotripsina, mas sabe-se que o seu uso seguro no aleitamento. Os miorrelaxantes como a orfenadrina e o tiocolquicosido foram associados a teratognese em estudos animais com altas doses (categoria C da FDA), no se dispondo de dados em humanos, pelo que devero evitar-se.

OPES OBSERVAES ACEITVEIS A EVITAR OBSERVAES

cefalosporinas

aminoglicosidos

potencialmente ototxicos para o feto; monitorizao apertada dos nveis sricos trimetoprim um antagonista do cido flico => a evitar no perodo pr-concepcional e 1.o trimestre; sulfamidas podem causar anemia hemoltica fetal e ictercia neonatal => contraindicadas no 3.o trimestre teratogenicidade em animais associado a hepatotoxicidade materna

clindamicina

co-trimoxazol

cloranfenicol azitromicina, eritromicina base, espiramicina, roxitromicina

excepto 3.o trimestre: sndrome do beb cinzento

claritromicina eritromicina (estolato)

isoniazida, rifampicina no 3.o trimestre: etambutol, risco de hemorragia no rifampicina () recm-nascido e grvida por hipoprotrombinemia metronidazol a usar com prudncia no 1.o trimestre, embora actualmente se pense ser seguro durante toda a gravidez

estreptomicina, pirazinamida, rifampicina quinolonas

estreptomicina: ototoxicidade pirazinamida: dados escassos

possvel artropatia fetal

Sintomatologia respiratria
DESCONGESTIONANTES NASAIS So de evitar, especialmente as formulaes orais e na grvida hipertensa. Preferir-se-o as solues salinas nasais ou aerossolizadas. MUCOLTICOS O soro fisiolgico aerossolizado e a hidratao so as medidas de eleio. A acetilcistena e a bromexina constituem uma opo aceitvel. ANTITSSICOS Embora no paream ser problemticos, dadas as baixas doses habitualmente utilizadas, os preparados com codena so de utilizar apenas quando indispensveis, o que ser em princpio raro. Ateno: os preparados contm habitualmente mltiplos ingredientes de segurana no estabelecida. Ser sobretudo prudente evit-los no final da gravidez (risco de sndrome de privao no neonato). ANTI-HISTAMNICOS Clorfeniramina, difenidramina, loratadina so categoria B da FDA. CORTICOSTERIDES INTRANASAIS A utilizar quando benefcio potencial significativo (categoria C, FDA). ANTIASMTICOS ver 2.a Parte

nalidxico (cido) nitrofurantona excepto no 3.o trimestre: anemia hemoltica no raro feto com deficincia da G6PD penicilinas clavulanato

tetraciclinas

quelao aos dentes em desenvolvimento a partir da 18.a semana de gravidez

INFECES VIRAIS
OPES A EVITAR ACEITVEIS OBSERVAES

aciclovir famciclovir, valaciclovir sistmicos /idoxuridina tpica zanamivir zidovudina (AZT), saquinavir

ribavirina

teratognica em praticamente todas as espcies animais estudadas

oseltamivir restantes antivirais em geral

INFECES FNGICAS Preferir os tpicos sempre que possvel.

Problemas oftalmolgicos
OPES

excepo dos antibiticos (ver abaixo) e solues salinas, os colrios oftlmicos reservar-se-o para situaes em que a relao benefcio-risco seja clara. Os beta-bloqueantes em particular, podero associar-se a bradicardia fetal e neonatal.

A EVITAR ACEITVEIS

imidazis tpicos nistatina tpica e oral terbinafina tpica

imidazis, sistmicos griseofulvina terbinafina sistmica

Infeces e Agentes Antimicrobianos

INFECES BACTERIANAS Preferir-se-o sempre que possvel os antibiticos mais antigos e com o espectro mais fechado, como a penicilina e derivados ou, em caso de alergia, a eritromicina base.

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Nmero 2,

2.o Trimestre 2001 3

 INFESTAES
OPES

PARASITRIAS

OBSERVAES ACEITVEIS

A EVITAR

OBSERVAES

cloroquina, proguanil

piperazina, praziquantel malatio, permetrina

- s para profilaxia e se viagem inadivel - com o proguanil (antagonista dos folatos): suplemento de cido flico no primeiro trimestre preferencialmente sempre depois do 1 trimestre

antipaldicos em geral

A exposio inadvertida, durante a gravidez, a um frmaco de perfil pouco conhecido ou a um conhecido teratogneo e, sobretudo, o respectivo desfecho, devem ser notificados. A notificao deste tipo de ocorrncias constitui um importante instrumento para a monitorizao da segurana de medicamentos na gravidez e decorrente apoio aos prescritores, dados os problemas ticos e metodolgicos inerentes realizao de estudos nesta rea.

bendazis, pirantel benzoato de benzilo, crotamitona, lindano

lindano: possvel risco de irritabilidade SNC, nados-mortos, facomelia

Rui Pombal Catarina Godinho BIBLIOGRAFIA: Ver no final da 2.a Parte (prximo nmero)

Breves
Combinao stavudina (Z ERIT ) + didanosina (VIDEX): casos fatais em mulheres grvidas
A stavudina e didanosina so anlogos dos nuclesidos inibidores da transcriptase reversa (NRTI), indicados na teraputica da infeco pelo VIH, em combinao com outros antirretrovirais. O Comit das Especialidades Farmacuticas da Agncia Europeia de Avaliao de Medicamentos foi alertado para a ocorrncia de 8 casos (3 dos quais fatais) de acidose lctica em mulheres tratadas durante a gravidez com a combinao de stavudina + didanosina. A acidose lctica, por vezes fatal, um efeito indesejvel conhecido dos NRTI (stavudina, lamivudina, abacavir, zidovudina, didanosina e zalcitabina), os quais devem ser prescritos com especial precauo em doentes com histria de hepatomegalia, hepatite ou outros factores de risco conhecidos para doena heptica, particularmente mulheres obesas. No existe actualmente informao suficiente para afirmar que a gravidez um factor de risco adicional para o desenvolvimento de acidose lctica, nem h certeza se o risco acrescido especfico da associao stavudina+didanosina. De qualquer modo, excepo da utilizao de zidovudina na preveno da transmisso materno-fetal de VIH, o tratamento com anlogos dos nuclesidos no recomendado durante a gravidez, a no ser que o potencial benefcio clnico se sobreponha claramente aos potenciais riscos. 2001/Fev

MEDICAMENTOS E EXAMES LABORATORIAIS

EFEITOS DE MEDICAMENTOS EM PARMETROS LABORATORIAIS DE DIAGNSTICO*
URINA TIPO II Alteraes de Cor escura/acastanhada: clorpromazina, ferro, levo-dopa, metronidazol, nitrofurantona, quinino, senne alaranjada: anticoagulantes orais, fluorescena IV, rifampicina, sulfasalazina avermelhada/rosada: dauno- e doxorubicina, desferroxiamina, fenitona, fenolftalena, rifampicina, senne Densidade / Gravidade Especfica: albumina, contraste radiogrfico, dextrano, glucose, penicilina (falsa elevao) pH: acetazolamida, anfotericina B, bicarbonato de sdio, potssio (citrato) pH: cido ascrbico, cloreto de amnio (em antitssicos) Proteinria, falso positivo: acetazolamida, bicarbonato de sdio Proteinria verdadeira: aminoglicosidos, anfotericina B, estreptomicina, polimixina B, sais de ouro Proteinria verdadeira OU falso positivo: penicilina em altas doses, sulfonamidas Glicosria, falso positivo: cido ascrbico, cido nalidxico, cefalosporinas, cloranfenicol, estreptomicina, hidrato de cloral, isoniazida, levo-dopa, nitrofurantona, penicilina G (altas doses), salicilatos (altas doses) Glicosria verdadeira: carbamazepina, cloreto de amnio (em antitssicos), corticosterides, ltio, tiazidas Glicosria, falso negativo (tiras com glucose oxidase como reagente) : cido ascrbico, levo-dopa, metildopa, penicilina no-procanica, salicilatos, tetraciclinas (orais) Cetonria, falso positivo: fenotiazinas, levo-dopa, salicilatos Cetonria verdadeira: ter (anestsico), isoniazida (intoxicao), insulina em dose excessiva Hematria: anfotericina B, cumarnicos, meticilina, sulfonamidas Leucocitria: alopurinol, ampicilina, aspirina (intoxicao), kanamicina, meticilina Cilindros: aminoglicosidos, anfotericina B, aspirina (intoxicao), contraste radiogrfico, estreptomicina, furosemida, griseofulvina, isoniazida, penicilina, sulfonamidas Cristais(em urina cida): acetazolamida, cido ascrbico, nitrofurantona, teofilina, tiazidas

Trastuzumab (HERCEPTIN): risco de cardiotoxicidade em associao com antraciclinas

O trastuzumab um anticorpo monoclonal indicado no tratamento de doentes com neoplasia metastizada da mama (com sobre-expresso da protena HER2). De acordo com novos dados, a semivida do trastuzumab ser de aproximadamente 25,5 dias e no 5 a 6 dias, pelo que pode manter-se em circulao durante um perodo de 15 a 22 semanas aps a paragem do tratamento. Por outro lado, a utilizao de antraciclinas aps a suspenso do tratamento com trastuzumab pode traduzir-se num risco aumentado de cardiotoxicidade. Se possvel, dever-se- evitar a teraputica com antraciclinas durante um perodo de 22 semanas aps a suspenso do tratamento com trastuzumab. Se forem utilizadas antraciclinas, a funo cardaca da doente dever ser cuidadosamente monitorizada. Para assegurar que os doentes recebam a teraputica adequada, o trastuzumab dever continuar a ser prescrito de acordo com a informao contida no Resumo das Caractersticas do Medicamento actualmente em vigor, o qual recomenda uma dose de carga de 4 mg/kg seguida de 2 mg/kg por semana. 2001/Jun

* Esta lista no exaustiva. Seleccionaram-se as interaces mais frequentemente descritas e/ou com maior impacto clnico, de entre frmacos e exames de uso comum em Portugal. Fontes principais: Clinical Laboratory Tests: Values and Implications 3rd Ed. (Springhouse); Drug Information Handbook 7th Ed. (Lexi-Comp); Handbook of Diagnostic Tests (Springhouse); Physicians Drug Handbook 9th Ed. (Springhouse);

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