CERM 2008 (Lille)

Correction de l'anmie des patients au cours de lInsuffisance Rnale Chronique

Pr. Christian Nol

Physiopathologie de l anmie au cours de lIRC lanmie l IRC

rythropotine th ti - Dficit en rythropotine y p - Baisse de la dure de vie des GR - Accumulation dinhibiteurs de la maturation des GR - Urmie, PTH, Spermine

Erythropose
des inhibiteurs de lrythropotine

Hmolyse y

- Toxines urmiques, ure, q , , acidose - Perte de sang dans le dialyseur - Prlvements sanguins

Anmie
Pertes sanguines

Carence en fer Dficit en folates

- Pertes de sang - Dfaut dutilisation - Acide folique dialys

Prvalence de lanmie au cours de lIRT

Hb < 13.0 g/dl in males, < 12.0 g/dl in females

90 % d patients t it en h di l des ti t traits hmodialyse 80 % des patients traits en dialyse pritonale 35 % des patients transplants rnaux

Erythropotine y EPO-R Rgulation de l rythropose lrythropose

Masse rythrocytaire Masse rythrocytaire

Oxygnation tissulaire

Erythropotines ou biosimilaires pour traiter lanmie de lIRC

Agents stimulant lrythropose: potine , , ,

biosimilaires EPO darbpotine

continuous EPO receptor activator (CERA) synthetic erythropoiesis protein (SEP) protines de fusion EPO (EPO-EPO; GM-CSF-EPO; Fc-EPO, ASE de petit poids molculaire p p peptidique (Hematide) non peptidique Autres stratgies stimulant lrythropose Stabilisateurs de HIF GATA inhibiteurs, HCP inhibiteurs et autres

Stimulation de lrythropose par lrythropotine recombinante l rythropotine

C.E.R.A. : Proprits distinctes avec interaction diffrente sur le rcepteur

C.E.R.A. CERA C.E.R.A. CERA C.E.R.A. CERA

C.E.R.A.

C.E.R.A. CERA

Stimulation continue de lrythropose

Continuous Erythropoietin Receptor Activator

PPS

But et objectifs

Etude observationnelle en hmodialyse (dbut 1996) Tirage au sort des centres et des patients C ll Collecte prospective et contrle d d i l des donnes Suivi longitudinal des patients 12 P Pays > 900 units dh di l it dhmodialyse 38000 patients HD enrls Prvalents et Incidents 12000 patients HD actifs Objectif primaire Analyser les pratiques mdicales Etablir un lien avec la morbi-mortalit morbi mortalit Identifier des voies daction damlioration j Objectif secondaire Identifier liens nouveaux entre mortalit et donnes pratiques

Ce que DOPPS nous apporte ! La confirmation objective que la correction de lanmie est l anmie bnfique pour les patients dialyss
Fonctions Q lit Qualit

Cognitives

de Vie EPO GR

Capacit p Physique

Fonction

cardiaque

Mortalit Hospitalisation
Nutrition

Facteurs de variabilit et de rsistance au traitement par un ASE t it t

Hb cible ibl Patient P ti t / comorbidits
Inflammation chronique HPT secondaire Statut martial Etat nutritionnel Cancer Maladie hmatologique

vnements t intercurrents
Infection Inflammation aigu Hospitalisation Saignement/hmolyse Erythoblastopnie Traitement (IEC, ARA II) Hmodilution Stress oxydant

Pratiques P ti mdicales
Recommandations Qualit de leau Mthode et Dose de dialyse Protocole de suivi Voie dadministration de lASE Variabilit du dosage de lHb Type dASE

Breiterman-White R. Nephrol Nurs J 2005, 32 : 549552 and 2006, 33 : 319-324 Fishbane S et al Kidney Int 2005, 68 : 1337-1343

Afssaps

Correction partielle ou complte de lanmie?

Decreased survival is associated with lower Hb values in hemodialysis patients l i h di l i ti t

100 % of patients survivin ng
Hb ranges Hb 13.0 12.0 Hb <13.0 11.0 Hb <12.0 10.0 Hb <11.0 9.0 Hb <10.0 Hb <9.0

90

80 0 30 60 80 120 150 180 Follow-up time, days

n= 44,550 hemodialysis patients
Ofsthun N et al Kidney Int 2003;63:1908-14

Time varying Hb values and relative risk for death in chronic HD patients
(Observ. study, 58 058 pts)

Regidor DL et al, JASN 2006; 17: 1181-91

Preuves formelles dune relation de cause effet ?

Etudes Prospectives et contrles

3 grands essais avant 2007, patients en hmodialyse

Critres principaux dvaluation: 2; Modifications cho-cardiographiques? 1; Morbi-mortalit cardiovasculaire chez patients avec insuffisance cardiaque
Probabilit of death or ty h m myocardial infarction (%) n 45 Hema atocrit (%) 40 High Hb group 35 30 25 0 10 Months 20 30 60 50 40 30 20 10 00 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Months Standard Hb group High Hb group g g

Standard Hb group

Patients trop avancs dans lIRC, trop graves sur le plan CV?

Besarab A et al N Engl J Med 1998;339:584590

Essais chez des patients avant le stade de la dialyse

CREATE . n=605. DFG entre 15 et 35 ml/mn randomisation Hbg 13 15g vs 10,5 11,5 dHgb incidence dvnements cardiovasculaires, traits 24 mois d vnements Drueke TB et al. NEJM 2006;355:2071

16
High Hb

1.0 0.8 Survival 0.6 0.4 0.2 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Months 0 0

High Hi h Hb Standard

14 12 10 8 0
Standard

12

18 24 36 Months

36

42

48

58 events (high Hb) vs 47 events (low Hb) Hazard ratio 0.78 (0.58, 1.14; p=0.20)

 CHOIR . n=1432. DFG entre 15 et 50 ml/mn randomisation Hbg 13,5 vs 11,3 Hgb Incidence composite de morbi-mortalit cardio-vasculaires, traits 16 mois. Singh AK et al N. Engl. J. Med. 2006;355:2085:2085-98
Mean hemoglobi (g/dL) in
15.0 14.0 13.0 13 0 12.0 11.0 10.0 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36

High Hb group Probabilit ty of event Standard St d d Hb group Month

Myocardial infarction
0.20 Hazard ratio: 0.91 0 78 0.15 p=0.78 0.10 0.05 0.00 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Month

Stroke
Probability y of event 0.20 Hazard ratio: 1.01 0.15 p=0.98 0.10 0.05 0.00 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Month

Hospitalization for CHF (without RRT)

P Probability y of event 0.20 Hazard ratio: 1.41 0.15 p=0.07 0.10 0.05 0.00 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Month

Arrt de lessai CHOIR

Epoietin . composite de morbi-mortalit cardio-vasculaires Hazard ratio 1.48 (0.58, 1.14; p=0.20) 125 events (Hi h Hb) vs 97 events (l t (High t (low Hb)

0.30

High Hb group
0.25

Probability of compos event site

0.20 0.15

Standard Hb group

0.10

0.05

0.00 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

Month

Mcanismes du risque cardiovasculaire associ une normalisation du taux dhmoglobine chez lurmique normalisation d hmoglobine l urmique
Augmentation de la pression artrielle Augmentation de la viscosit sanguine i Effet vasculaire direct (?)

Augmentation du risque cardiovasculaire

Hmoconcentration per-dialyse per dialyse

Augmentation du stress oxydatif par infusion de Fer

Conclusion: les diverses recommandations

Les bnfices cliniques des Agents Stimulant lErythropose ne sont dmontrs que chez les patients atteignant une cible dhmoglobinmie suprieure 11g /dL (AFSSAPS) La cible dhmoglobine devrait tre infrieure 12g/dL chez les patients en i ti t insuffisance cardiaque congestive (EBPG 2004) ffi di ti La plus grande prudence doit tre observe par les professionnels de sant concernant toute augmentation de lhmoglobine l hmoglobine suprieure 12 g/dl. (AFSSAPS. point dtape mai 2007) La cible dhmoglobine ne devrait pas tre suprieure 13g/dL g p p g (KDOQI-US), mais la FDA prcise qu'au-dessus de 12g/dL le praticien expose le patient un risque d morbidit et mortalit excessif (f t ti t i de bidit t t lit if (faute professionnelle) Kidney Disease: Improving Global outcome (KDIGO) www.kdigo.org