lamados tambin neurolpticos o, con gran impropiedad, tranquilizantes mayores, los antipsicticosconstituyen un grupo de medicamentos de naturaleza qumica muy

heterognea pero con mecanismo de accin comn. Actan fundamentalmente por bloqueo de los receptores dopaminrgicos cerebrales D2, aunque muchos antipsicticos tienen actividad sobre los receptores de otros neurotransmisores. Antipsicticos tpicos y atpicos

Se ha pensado durante muchos aos que el bloqueo de receptores dopaminrgicos D2 era el mecanismo comn y nico que explicaba la accin antipsictica y los efectos secundarios extrapiramidales. Los cuadros extrapiramidales se consideran consecuencia de la accin farmacolgica, y por tanto inevitables. Sin embargo, hay una serie de hechos que no encajan en la hiptesis exclusivamente dopaminrgica de la etiologa y el tratamiento de la esquizofrenia. Los principales son: Un porcentaje relativamente alto de los pacientes (un 20%) son refractarios al tratamiento con bloqueantes dopaminrgicos. Los llamados sntomas positivos de la esquizofrenia (alucinaciones, desorden del pensamiento) responden al tratamiento antipsictico mucho mejor que los sntomas negativos (aislamiento social, inhibicin afectiva, descuido personal). No hay correlacin entre potencia antipsictica y capacidad de producir efectos extrapiramidales. Ha sido esta ltima circunstancia, y concretamente la experiencia con la clozapina, la que ha llevado a considerar que la teora dopaminrgica refleja un mecanismo comn, pero no nico, de los desrdenes esquizofrnicos, y que hay al menos un segundo componente, sobre el que puede influirse por bloqueo de receptores de serotonina. A su vez, esto ha conducido a la clasificacin de los antipsicticos en tpicos y atpicos. La denominacin no es afortunada, y a la imprecisin conceptual se aade adems la imprecisin de los criterios de clasificacin. En su forma ms simple, es atpico el medicamento que tiene accin antipsictica sin producir reacciones extrapiramidales. Pero aceptar esta definicin tan simple puede llevarnos a clasificar como atpicos la tioridazina, las ortopramidas o la pimozida, y lo nico que se conseguira es dividir el muy heterogneo grupo actual en dos subgrupos no menos heterogneos. Nosotros hemos preferido clasificar como atpicos los antipsicticos que se caracterizan por bloquear simultneamente los receptores dopaminrgicos D2 y los receptores serotoninrgicos 5HT2, y de los que cabe esperar: Efectos extrapiramidales mnimos o nulos. Accin sobre los sntomas negativos de la esquizofrenia (adems de sobre los positivos). Un grado significativo de eficacia en cuadros refractarios a los antipsicticos tpicos.

antipsicoticos tipicos La eficacia teraputica de todos los antipsicticos tradicionales es prcticamente la misma. Cada paciente responde mejor a unos medicamentos que a otros, pero la variabilidad individual no se traduce en diferencias en los porcentajes globales de respuesta a cada frmaco. En cambio hay diferencias importantes en el perfil de reacciones adversas. Bajo el punto de vista clnico, los dos efectos ms importantes son las reacciones extrapiramidales y la sedacin. Algo menos importantes son los efectos anticolinrgicos y la hipotensin ortosttica. Los efectos secundarios extrapiramidales constituyen, junto con la falta de respuesta, los principales factores limitantes de los tratamientos antipsicticos. La tabla V recoge los ms importantes. Los antipsicticos con alto poder sedante son tiles sobre todo en enfermos agitados o violentos, y deben ser evitados en los casos donde interese el mantenimiento de la actividad diaria normal. En cualquier caso es la accin especficamente antipsictica, y no una reaccin sedante, la que garantiza el control a largo plazo de los enfermos. Por tanto, la sedacin slo tiene un verdadero inters en la fase inicial del tratamiento de cuadros agudos (que son, por otra parte, los que responden mejor a la terapia antipsictica: los enfermos crnicos retrados son ms difciles de tratar). La Tabla I es una lista de los principales antipsicticos tpicos, con una estimacin de la incidencia de los cuatro efectos secundarios. Pueden encontrarse tablas semejantes en la mayora de las obras de referencia, pero tienen bastantes discrepancias en las estimaciones de la importancia de cada efecto. Hemos tratado de recoger la opinin mayoritaria para cada frmaco. En la tabla se ha seguido la clasificacin tradicional de antipsicticos segn su estructura qumica, recogiendo en el epgrafe OTROS los no incluibles en los grupos principales. Esta divisin qumica tradicional no tiene repercusin en la prctica clnica. Otra clasificacin utilizada a veces es la que distingue entre antipsicticos de baja potencia (dosis del orden de 50 mg: clorpromazina, tioridazina, etc.) y de alta potencia (dosis del orden de 1-2 mg: haloperidol, flufenazina, trifluoperazina, etc.). La potencia no es significativa, porque las dosis se ajustan para conseguir en cualquier caso el efecto deseado, pero la clasificacin tiene un cierto valor porque los antipsicticos de baja potencia suelen tener accin sedante elevada y bajo potencial de reacciones extrapiramidales, mientras que los de alta potencia son poco sedantes pero con alta incidencia de efectos extrapiramidales.

tabla i. principales antipsicoticos

MEDICAMENTO FENOTIAZINAS Clorpromazina Flufenazina Levomepromazina Perfenazina Pipotiazina Tioproperazina Tioridazina Trifluoperazina BUTIROFENONAS Haloperidol TIOXANTENOS Zuclopentixol ORTOPRAMIDAS Sulpirida Tiaprida OTROS Loxapina Pimozida SEDACION +++ + +++ ++ + + ++ + + +++ + + + + EFECTOS EFECTOS HIPOTENSION EXTRAPIRAMIDALES ANTICOLINERGICOS ORTOSTATICA + +++ + ++ + +++ + +++ +++ +++ ++ + + + +++ + +++ ++ +++ + +++ + + + + + + + +++ + +++ + +++ + +++ + + + + + + +

antipsicoticos atipicos La clozapina es el medicamento que, por sus especiales caractersticas, ha dado origen al grupo: tiene una eficacia muy alta, que incluye las esquizofrenias resistentes a los antipsicticos tpicos (responden el 30%-50%), y apenas produce efectos extrapiramidales. El importante inconveniente es que puede producir neutropenia o agranulocitosis. La clozapina se usa exclusivamente en casos resistentes al tratamiento convencional o con cuadros extrapiramidales severos que contraindican otro tratamiento. Es un medicamento de uso restringido que slo puede ser prescrito por especialista, haciendo controles hematolgicos peridicos, cuyos resultados deben researse en una cartilla especial que debe ser presentada para la dispensacin del medicamento. El descubrimiento de las propiedades atpicas de la clozapina fue causal y accidentado, pero ha servido de modelo para el desarrollo de una serie de nuevos antipsicticos. De momento hay tres disponibles: larisperidona, la olanzapina y el sertindol. Ambos frmacos cumplen nuestra definicin de antipsicticos atpicos: bloquean los receptores D2 y 5-HT2, tienen eficacia en los sntomas negativos de la esquizofrenia y en cuadros resistentes al tratamiento convencional; los efectos extrapiramidales aparecen a dosis algo ms altas que las teraputicas (con ms de 6 mg/da de risperidona o ms de 10-15 mg/da de olanzapina).

Pero dentro de esta semejanza bsica hay bastantes diferencias entre los miembros del grupo. Una importante es que, a diferencia de la clozapina, los nuevos antipsicticos atpicos no parecen tener efectos adversos hematolgicos. La farmacologa bsica es diferente tambin, y la tabla II muestra las particularidades en el bloqueo de receptores de neurotransmisores.

tabla ii. perfiles de bloqueo de neurotransmisores de los antipsicoticos atipicos

Neurotransmisor TIPO DE RECEPTOR Clozapina Olanzapina Risperidona
+ Bloquean el receptor

Dopamina D1 D2 + + + + +

Serotonina 5-HT2 + + +

Noradrenalina 1 2 + + + + +

Histamina Acetilcolina H1 M1-3 + + + + +

No hay bloqueo

La tabla II es meramente indicativa porque omite un dato importante: la afinidad por el receptor, que define la potencia de bloqueo y que es muy variable entre los tres medicamentos para cada receptor. De todas formas en estos momentos del perfil farmacolgico no pueden deducirse diferencias teraputicas. Para esto son necesarios ensayos clnicos comparativos que de momento no se han efectuado. Un criterio prctico de seleccin ms fcil de deducir de la farmacologa bsica (pero tampoco totalmente) es el perfil de efectos adversos. Figura recogido en la tabla III, aunque debemos hacer notar la poca experiencia con la olanzapina.

tabla iii. perfiles de efectos secundarios de los antipsicoticos atipicos

Agranulocitosis Efectos extrapiramidales Hipotensin ortosttica Convulsiones Sedacin Efectos anticolinrgicos Clozapina Olanzapina Risperidona Si No No No A dosis A dosis altas altas Alta Baja Moderada Si No Raras Alta Baja Baja Si Si No

Taquicardia Aumento de peso Hipersecrecin de prolactina

Si Si No

No Si No

Si Si Si

seleccion de tratamiento Las caractersticas favorables (eficacia en sntomas positivos y negativos, efectos extrapiramidales mnimo) convierten tericamente a los antipsicticos atpicos en el tratamiento de eleccin. En la prctica, el grupo est constituido en estos momentos por un medicamento que necesita controles hematolgicos estrictos y por frmacos poco experimentados que parecen intermedio entre la clozapina y los antipsicticos tpicos. Estas circunstancias (y consideraciones de coste de tratamiento) aconsejan iniciar los tratamientos con un antipsictico tpico y reservar los atpicos a casos que no respondan a los primeros o que desarrollen cuadros extrapiramidales severos o incontrolables. Un esquema de tratamiento podra ser el siguiente:

Tratar con antipsicticos tpicos No responde* o efectos extrapiramidales Tratar con risperidona o con olanzapina No responde Tratar con clozapina
*No responde en este escaln puede definirse como falta de respuesta a dos antipsicticos tpicos sucesivos.

No se puede recomendar un antipsictico tpico de eleccin. La eficacia de todos es prcticamente la misma pero hay gran variabilidad individual de la respuesta. La seleccin suele hacerse por criterios como historial de respuesta del paciente o sus familiares prximos a un determinado medicamento, el perfil de efectos adversos y la familiaridad del mdico con las caractersticas del frmaco. Es preferible conocer bien dos o tres antipsicticos diferentes que usar toda la gama. La tabla IV recoge recomendaciones de seleccin de antipsicticos tpicos en base a la patologa a tratar.

tabla iv. recomendaciones particulares de antipsicoticos tipicos

Indicacin Primera eleccin en Antipsictico Comentarios Pimozida Combina una incidencia baja de efectos secundarios

general Uso como antiemtico

Sndrome de Gilles de la Tourette Corea de Huntington Hipo intratable Episodios manacos agudos en psicosis manaco-depresivas

con una semivida muy larga que permite dosificacin diaria o cada varios das. Clorpromazina Otras muchas fenotiazinas tienen accin antiemtica Perfenazina potente. Las citadas son las ms usadas. Evitar tioridazina. Ver otras fenotiazinas especficamente antiemticas en el grupo A04A1A. Haloperidol Comenzar con dosis bajas y aumentar rpidamente Pimozida hasta controlar los sntomas. Clorpromazina Alivian los movimientos coreiformes, pero no Haloperidol influyen en la evolucin de la demencia. Haloperidol Puede ser til tambin el cido valproico (ver grupo N03A1A). Haloperidol Asociados a carbonato de litio, que servir de Perfenazina terapia de mantenimiento. Clorpromazina

tratamiento de deposito Debido a la notoria dificultad de conseguir que los enfermos tomen regularmente la medicacin, tienen inters los medicamentos de muy larga duracin de accin. Se han desarrollado preparaciones inyectables de depsito que liberan lentamente el frmaco desde el punto de inyeccin intramuscular, consiguiendo efecto sostenido durante varias semanas. Los medicamentos depot disponibles en Espaa son:

PREPARADO

NOMBRE COMERCIAL

Decanoato MODECATE de flufenazina CISORDINOL Decanoato LONSEREN dezuclopentixol Palmitato de pipotiazina

INTERVALO DE ADMINISTRACION (SEMANAS) 2-4 2-4 4

Debe recordarse que la medicacin de depsito no es susceptible, como la oral, de suspensin rpida en caso de aparicin de efectos secundarios. Por lo general la incidencia de efectos extrapiramidales es ms alta con estos preparados que con las formas orales. Antes de comenzar un tratamiento depot, debe ensayarse el uso de preparados no retardados del mismo frmaco con el fin de establecer: 1) La dosis ptima. 2) La tolerancia del paciente a la medicacin.

La primera inyeccin depot debe ser una pequea dosis de prueba para ensayar definitivamente la tolerancia. No administrar nunca ms de 2 ml de solucin oleosa en el mismo punto de inyeccin.

tabla v principales reacciones extrapiramidales por antipsicoticos

Incidencia Aparicio Desaparici Aliviad Otros n tras on al o por tratamientos inicio suspender anticoli farmaco nergico s Parkinsonism Rigidez, Alta Gradual S S o* bradiquinesia 5 a 30 lentamente s, temblor, das andar caracterstico . Distona Espasmos Baja Rpida S S Diazepam I.V. aguda musculares Se da 1 a 5 rpidamente en lengua, especialmen das cara, cuello y te en nios y espalda. adolescente s Acatisia Agitacin Alta Gradual S S BENZODIAZEPIN motora, sin 5 das a en varios AS, sintomatolog 3 meses das Propranolol a psquica. Discinesia Movimientos Alta Lenta Generalmen No Sin tratamiento tarda faciales de Se da varios te no conocido. Mejora mascado y especialmen meses o Puede sintomtica con chupado, te en aos incluso vitamina E. movimientos ancianos agravarse Muy importante la coreiformes prevencin. en extremidad distal, distona del tronco. Temblor Movimiento Baja Lenta S S perioral rpido de los varios sndrome labios hacia meses o del conejo delante y aos atrs Cuadro iatrogenico Caracteristicas

* Los

antiparkinsonianos tipo anticolinrgico alivian la mayora de los cuadros, pero pueden agravar la discinesia tarda. No se recomienda su uso rutinario como preventivos de reacciones extrapiramidales.