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EVALUATION DU LIEN ENTRE ENVIRONNEMENT CHIMIQUE, OBESITE ET DIABETE (Projet ECOD)

Andr Cicolella, Conseiller scientifique lINERIS Gilles Nalbone, Directeur de Recherche mrite INSERM Sylvie Laot-Cabon, charge de mission la HAS

Mars 2012
Projet ralis avec le soutien de la Fdration Nationale de la Mutualit Franaise

VALUATION DU LIEN ENTRE ENVIRONNEMENT CHIMIQUE, OBSIT ET DIABTE (ECOD)

RESUM
Lpidmie mondiale de maladies mtaboliques Les maladies non transmissibles sont responsables de la mort de 36 millions de personnes en 2008, soit 60% des dcs dans le monde (contre 40 % pour les maladies infectieuses), dont 80% dans les pays revenu faible ou intermdiaire. La proportion relative sera lchance de 2015 selon lOMS de 70 %/30 %. Cette situation a conduit lOrganisation Mondiale de la Sant organiser loccasion de lAssemble Gnrale de lONU, les 19 et 20 septembre 2011, une confrence de haut niveau pour faire face ce qui est qualifi par elle dpidmie mondiale. Les Etats membres ont adopt cette occasion une dclaration visant mettre en uvre des politiques de prvention et de traitement de ce type de maladies et reconnu que ces maladies constituent lun des principaux dfis pour le dveloppement au 21me sicle . Dans un document prparatoire de cette confrence, Margaret Chan, directrice gnrale de lOMS, considrait que pour certains pays, il nest pas exagr de dcrire la situation comme une catastrophe pour la sant, pour la socit et surtout pour les conomies nationales (qui) peut submerger mme les nations les plus riches si les causes profondes de l'pidmie, qui sont principalement lies aux modes de vie, ne sont pas abordes . Au premier rang de ces maladies, se trouvent les maladies mtaboliques. L'OMS estime prs de 700 millions le nombre de personnes obses d'ici 2015, avec une augmentation de 75% en 10 ans. Le diabte est une des consquences majeures de lobsit, mais a aussi ses causes propres. En 1995, il touchait 30 millions dans le monde. Aujourdhui il affecte prs de 220 millions de personnes et les prvisions sont de 366 millions d'ici 2030. En France, selon ltude ObEpi (2009), 32% des plus de 18 ans, soit 14 millions de personnes, sont en surpoids et 14,5%, soit 6,5 millions, sont considres comme obses, cette proportion ayant doubl entre 1997 et 2009. En France, selon les chiffres des Affections de Longue Dure du Rgime Gnral, lincidence du diabte a presque doubl entre 2000 et 2008 (+93%). En 2007, la prvalence du diabte trait pharmacologiquement en France a t estime 3,95%. Le diabte de type 2 est la forme la plus frquente puisquil reprsente environ 92 % des personnes diabtiques contre 6% pour le diabte de type 1. Diabte et obsit sont souvent lis mais sont cependant considrer sparment. En effet, tous les obses ne deviennent pas systmatiquement diabtiques puisquun tiers environ dveloppe un diabte, le plus souvent de type 2, alors que plus de 80% des diabtiques de type 2 sont en surcharge pondrale avec 40% dobses. Le cot annuel supplmentaire du diabte est en France de 1 milliard deuros. Le syndrome mtabolique (SM) est caractris par la conjonction de troubles dorigines glucidique et lipidique associs une surcharge graisseuse, un tat pro-inflammatoire, une hypertension, le tout prdisposant au diabte de type 2 et aux maladies cardiovasculaires. Le SM nest pas en soi une pathologie mais reprsente un ensemble danomalies mtaboliques et fonctionnelles annonciatrices du diabte. En
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France, la prvalence tait estime en 2004 entre 16 % et 22,5 % (homme) et 11 % et 18,5 % (femme) selon les dfinitions et les tudes. La pollution chimique comme facteur explicatif supplmentaire des maladies mtaboliques Depuis les annes 80, laccent a t mis sur les mesures hygino-dittiques pour lutter contre lobsit et le diabte. Cette stratgie reposait sur lanalyse que lobsit tait la consquence dun dsquilibre entre une alimentation de plus en plus nergtique et une activit physique de plus en plus restreinte, processus aggrav chez certains sujets par des polymorphismes gntiques de susceptibilit. Diffrents programmes daction ont t mis en place depuis plusieurs annes sur la base de cette analyse. Bien quune stabilisation de lobsit soit observe en France chez les jeunes enfants (7-9 ans) et tend se ralentir chez les adultes aux Etats-Unis, force est de constater que ces mesures ont t insuffisantes pour vraiment inverser la tendance. Paralllement, des donnes scientifiques de plus en plus nombreuses ont mis en vidence le rle important jou par la pollution chimique dans cette pidmie, notamment celle provenant de substances de type perturbateur endocrinien. La notion de perturbation endocrinienne a t formule, il y a 20 ans, dans la dclaration de Wingspread publie la suite de la rencontre dun groupe de scientifiques autour de Theo Colborn, dont le livre LHomme en voie de disparition relate la gense de cette ide. Laccent a t mis au dpart sur limpact de ces substances sur la reproduction, mais on sest aperu au cours de la dernire dcennie, que limpact sanitaire tait beaucoup plus large que celui portant sur la seule reproduction. Plus particulirement, le tissu adipeux ne peut plus tre considr comme un simple lieu de stockage de rserve calorique, mais doit tre galement considr comme un organe sous contrle hormonal, luimme assimilable une vritable glande endocrine par les nombreux mdiateurs actifs quil scrte. A ce titre, il est donc susceptible dtre perturb par laction de substances dites obsognes et/ou diabtognes, dont lusage sest dvelopp dans laprs-guerre et qui ont contamin lHomme et lensemble de lcosystme. Ce sont principalement des substances organochlores baptises Polluants Organiques Persistants (POP) du fait de leur grande stabilit, qui ont t dveloppes dans des usages de type pesticides, comme le DDT, ou dagents ignifugeants comme les PCB. Bien quinterdites aujourdhui dutilisation, ces molcules se retrouvent aujourdhui encore dans lenvironnement avec leurs produits de dgradation comme les dioxines. Les produits de substitution comme les polybroms se sont avrs avoir les mmes proprits, mais ce jour, seule une partie a t retire du march. Les perfluors sont mis en cause partir dtudes montrant un lien avec lhyperuricmie, bioindicateur dont laugmentation est implique dans le dveloppement du diabte.

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Dautres perturbateurs endocriniens, notamment le bisphnol A et les phtalates, sont encore aujourdhui trs prsents dans la sphre domestique, via les matires plastiques, mais aussi via lalimentation, notamment en raison de la contamination provenant des contenants alimentaires. Un certain nombre de pesticides comme les organophospors et latrazine sont galement des perturbateurs endocriniens. La contamination de la population humaine par ces substances est quasi-totale quels que soient les pays. Le changement de paradigme des Perturbateurs Endocriniens Il est maintenant bien dmontr que les perturbateurs endocriniens ne suivent pas le principe classique de la toxicologie qui a fond la rglementation actuelle des substances chimiques et est rsum dans le paradigme nonc au 16me sicle par le mdecin-alchimiste Paracelse : Cest la dose qui fait le poison . Les PE agissent selon un nouveau paradigme synthtis par lEndocrine Society aux Etats Unis en juin 2009 autour du principe Cest la priode qui fait le poison . Les effets toxiques concernent en priorit ceux qui la suite dune exposition pendant la gestation se manifestent, pendant lenfance et lge adulte, voire mme sur les gnrations suivantes. La relation dose-effet nest pas linaire et on observe dune faon gnrale un effet plus fort faible dose qu forte dose, celui-ci pouvant de plus tre amplifi en cas de coexposition (leffet cocktail), laquelle correspond la ralit des expositions humaines. Leffet transgnrationnel sexplique par des mcanismes pigntiques scellant les bases des origines toxiques dveloppementales des pathologies chez ladolescent et ladulte dsormais mises en avant par de nombreux scientifiques. Le distilbne (DES), mdicament utilis dans laprs-guerre jusquau dbut des annes 70 comme hormone de synthse a apport la preuve que les impacts observs exprimentalement chez les animaux pouvaient ltre galement chez lHomme. Ce changement de paradigme a t adopt par lANSES dans son dernier rapport relatif au bisphnol A et tout rcemment par lAcadmie de Mdecine dans son rapport sur cancer et perturbateurs endocriniens. Substances obsognes et diabtognes : des preuves exprimentales et pidmiologiques Les donnes exprimentales sont de plus en plus nombreuses pour mettre en vidence une perturbation du mtabolisme glucido-lipidique sous leffet de ces perturbateurs endocriniens, notamment aux niveaux dimprgnation correspondant ceux de la population humaine. Le BPA et les phtalates ainsi que les composs de la famille des organotains, gnrent faible dose une obsit chez les animaux exposs in utero ou pendant la lactation. La rsistance linsuline est galement augmente suite lexposition faible dose ces substances. De nombreuses donnes in vitro et in vivo suggrent que les POP se stockent dans le tissu adipeux, partir duquel ils peuvent indirectement impacter la scrtion de linsuline et interfrer avec ladipognse. Les mtaux comme le cadmium, le mercure ou larsenic et les particules fines (PM2,5) perturbent le
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mtabolisme glucido-lipidique via un mcanisme principalement de stress oxydant. On parle dsormais de polluants obsognes et diabtognes pour caractriser les effets physiopathologiques de toutes ces substances. Les tudes pidmiologiques ralises dans le cadre de grands programmes, notamment comme ltude de la cohorte NHANES aux Etats Unis, ont permis de mettre en vidence, aprs ajustement sur lIndice de Masse Corporelle (IMC), un excs de diabte au niveau dimprgnation de la population gnrale pour les POP et le cadmium ou au niveau dexposition atmosphrique pour les particules fines (PM2,5). Dans les pays les plus impacts par la pollution de leau par larsenic, le lien entre pollution hydrique et diabte est avr. Un excs de diabte a t galement trouv dans une population professionnellement expose certains pesticides organochlors ou organophospors. Lextrapolation la population gnrale reste encore dmontrer pour ces derniers. La co-exposition entre alimentation hypercalorique et polluants chimiques peut potentialiser lobsit ou le diabte (BPA, atrazine, POP, arsenic). Dautres composs, qui nagissent pas par le mme mcanisme de perturbation endocrinienne, comme les dulcorants de synthse peuvent galement favoriser de manire indirecte lobsit et le diabte en perturbant le contrle de la satit. Le tabagisme maternel induit obsit et diabte chez lenfant. Ceci peut tre un cofacteur de risque. En conclusion Mme sil est encore ncessaire de dvelopper la recherche en ce domaine, les donnes sont cependant suffisantes pour prendre en considration la pollution chimique comme un axe complmentaire aux deux axes classiquement retenus (alimentation et sdentarit) dans la comprhension de lpidmie dobsit et de diabte. Ce sujet devrait faire lobjet dun examen commun aux plans nationaux PNSE, PNNS, Plan Obsit et Plan Alimentation, qui, ce jour, ne le prennent pas en considration. Un important effort de recherche est dvelopper pour dcouvrir dautres polluants, en priorit en examinant spcifiquement limpact sur le mtabolisme glucido-lipidique des perturbateurs endocriniens actuellement rpertoris, ainsi que pour mieux identifier les effets transgnrationnels lis la coexposition des trois facteurs alimentation, sdentarit et polluants chimiques.

La question de la protection des diabtiques et des obses du point de vue de leur exposition aux substances obsognes et diabtognes devrait lobjet de recommandations de la part de la Haute Autorit de Sant complmentaires des recommandations hygino-dittiques.
Plus largement, la question de la lutte contre lobsit et le diabte vient conforter la ncessit de traiter la question des PE dans lesprit qua rsum le snateur amricain John Kerry, ancien candidat dmocrate la prsidence des Etats Unis, dans son projet de loi dpos devant le Snat amricain ( Endocrine

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Disrupters Prevention Act ): lorganisme daucun parent ne doit tre contamin par un perturbateur endocrinien .

REMERCIEMENTS
Les auteurs remercient chaleureusement les Prof. A. Basdevant, S. Czernichow, S. Hercberg, et P. Jouannet pour leurs commentaires prcieux et leurs remarques constructives apports ce rapport. Un grand merci au Dr Laurent Chevallier, prsident de la commission alimentation du Rseau Environnement Sant.

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PLAN
RESUM ________________________________________________________________________ 1 Remerciements ___________________________________________________________________ 5 GLOSSAIRE ET ACRONYMES _______________________________________________________ 8 INTRODUCTION _________________________________________________________________ 12 PARTIE 1 LES TROUBLES METABOLIQUES_________________________________________ 13
I.
1. 2. 3. 4.

SYNDROME METABOLIQUE _______________________________________________________ 13


Dfinition ______________________________________________________________________________ 13 Epidmiologie __________________________________________________________________________ 14 Morbidit et mortalit attribuables au SM ___________________________________________________ 14 Physiopathologie du SM __________________________________________________________________ 15

II.
1. 2. 3. 4.

OBESITE ET SURPOIDS ___________________________________________________________ 17


Dfinition ______________________________________________________________________________ 17 Epidmiologie __________________________________________________________________________ 18 Morbidit et mortalit attribuables lobsit et au surpoids ____________________________________ 21 Physiopathologie _______________________________________________________________________ 25

III.
1. 2. 3. 4.

DIABETE ______________________________________________________________________ 26
Dfinition ______________________________________________________________________________ 26 Epidmiologie __________________________________________________________________________ 27 Morbidit et mortalit dues au diabte ______________________________________________________ 30 Physiopathologie _______________________________________________________________________ 31

IV. V.
1. 2.

CONSEQUENCES ECONOMIQUES _______________________________________________ 31 ANALYSE DES CAUSES ___________________________________________________________ 32


Analyse classique _______________________________________________________________________ 32 La mise en cause du paradigme nergtique classique et lmergence de la pollution chimique ________ 32

PARTIE 2 - CHANGEMENTS DE PARADIGME EN TOXICOLOGIE _________________________ 36


I.
1.

LES PERTURBATEURS ENDOCRINIENS _____________________________________________ 36


Historique _____________________________________________________________________________ 36

II.
1. 2. 3.

EPIGENETIQUE __________________________________________________________________ 39
Dfinition et donnes gnrales ___________________________________________________________ 39 Epigntique et maladies mtaboliques _____________________________________________________ 42 Mcanismes daction des polluants chimiques ________________________________________________ 45

PARTIE 3 - LES GRANDES FAMILLES DE POLLUANTS OBESOGENES ET DIABETOGENES __ 46


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I.
1. 2. 3.

DISTILBENE _____________________________________________________________________ 47
Utilisation _____________________________________________________________________________ 47 Exposition _____________________________________________________________________________ 47 Effets sur le mtabolisme glucido-lipidique __________________________________________________ 47

II.
1. 2.

COMPOSES ORGANIQUES NON PERSISTANTS ______________________________________ 48


Bisphnol A (BPA) _______________________________________________________________________ 48 Phtalates ______________________________________________________________________________ 57

III.
1. 2. 3. 4.

POLLUANTS ORGANIQUES PERSISTANTS ________________________________________ 61


Utilisation _____________________________________________________________________________ 61 Exposition _____________________________________________________________________________ 63 Imprgnation ___________________________________________________________________________ 65 Effets sur le mtabolisme glucido-lipidique __________________________________________________ 65

IV.
1. 2.

PESTICIDES ___________________________________________________________________ 71
Composs organophosphors (OP) _________________________________________________________ 71 Atrazine _______________________________________________________________________________ 75

V.
1. 2.

METAUX ET COMPOSES ORGANOMETALLIQUES ____________________________________ 77


Gnralits ____________________________________________________________________________ 77 Effets sur le mtabolisme glucido-lipidique __________________________________________________ 78

VI.
1. 2. 3. 4.

POLLUTION DE LAIR ___________________________________________________________ 82


Gnralits ____________________________________________________________________________ 82 Donnes exprimentales _________________________________________________________________ 83 Donnes pidmiologiques _______________________________________________________________ 83 Mcanismes daction ____________________________________________________________________ 85

Partie 4 - COFACTEURS DE RISQUE ________________________________________________ 86


I.
1.

TABAGISME _____________________________________________________________________ 86
Exposition _____________________________________________________________________________ 86

II.
1. 2. 3. 4.

ALIMENTATION ET POLLUANTS CHIMIQUES ________________________________________ 89


Effet synergique ________________________________________________________________________ 89 Influence sur le choix dalimentation ________________________________________________________ 91 Les dulcorants _________________________________________________________________________ 91 Phytohormones_________________________________________________________________________ 94

III.

ENVIRONNEMENT SOCIO-PROFESSIONNEL ______________________________________ 95

CONCLUSION ___________________________________________________________________ 99 ANNEXES _____________________________________________________________________ 103 REFERENCES __________________________________________________________________ 116


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GLOSSAIRE ET ACRONYMES
ADN : Acide DsoxyriboNuclque AHS : Agriculture Health Study (Etude sur la Sant des Agriculteurs) ANSES : Agence Nationale de Scurit sanitaire de lalimentation, de lEnvironnement et du travail ATDSR : Agency for Toxic Substances and Disease Registry (Agence pour le Registre des Substances Toxiques et des Maladies) ATP III : Adult Treatment Panel III (guide dexperts sur la dtection, lvaluation et le traitement de lhypercholestrolmie) Bta HCH : Bta-hexachlorocyclohexane (organochlor sous-produit de linsecticide lindane) BPA : Bisphnol A CERHR : Center for the Evaluation of Risks to Human Reproduction (Centre pour lEvaluation des Risques sur la Reproduction Humaine) ; Centre de recherche li au NIEHS (National Institute of Environmental Health Sciences, Institut National des Sciences de la Sant Environnementale) , institut en charge de la sant environnementale au sein des Instituts Nationaux de la Sant des Etats Unis. CNAM : Caisse Nationale dAssurance Maladie DDT : Dichlorodiphnyltrichlorothane DEHP : Di(2-EthylHexyle) Phtalate DEP : Diethyl Phtalate DES : DiEthylstilbestrol ou Distilbne DJA : Dose Journalire Admissible EFSA : European Food Safety Authority (Autorit Europenne de Scurit des Aliments) ELFE : Etude Longitudinale Franaise depuis lEnfance EPA : Environmental Protection Agency (Agence de Protection de lEnvironnement des Etats Unis) EPIC : European Prospective Investigation of Cancer (Etude Prospective Europenne sur le Cancer et la nutrition)
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EWAS : Environment Wide Association Study (Etude des associations environnementales) FDA : Food and Drug Administration (Agence de lAlimentation et des Mdicaments des Etats Unis) GABA : (acide Aminobutyrique) : neurotransmetteur non peptidique ayant un rle comme inhibiteur de la dcharge neuronale GLP-1 : Glucagon-like Peptide (polypeptide effet anorexigne) GWAS : Genome Wide Association Study (Etude des associations gnomiques) Glucocorticodes : strodes, naturels ou de synthse, ayant une action sur le mtabolisme protidique et glucidique. HbA1c : Hmoglobine glycosyle ou glyque HOMA : Homeostasis Model Assessment (indice dinsulino rsistance dfinie comme la diminution de la sensibilit ou de la ractivit aux actions mtaboliques de linsuline). IAC : Indice dAdiposit Corporelle IC 95% : Intervalle de Confiance 95 % (LIC95% signifie quil y a 95 % de probabilit pour quune valeur se trouve dans un intervalle donn). IDF : International Diabetes Federation (Fdration Internationale du Diabte - reprsente plus de 200 associations dans 160 pays) IMC : Indice de Masse Corporelle INERIS : Institut National de lEnvironnement Industriel et des Risques INRA : Institut National de Recherche Agronomique INRS : Institut National de Recherche et de Scurit INSERM : Institut National de la Sant et de la Recherche Mdicale IPCS : International Program on Chemical Safety (Programme International sur la Scurit Chimique) MetS ou SM : Syndrome mtabolique MOT DOT : mono-n-octyltains (MOT) et les di-n-octyltains (DOT) MSA : Mutualit Sociale Agricole
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NCEP : National Centers for Environmental Prediction (Centres Nationaux de Prvisions environnementales des Etats Unis) NHANES : National Health and Nutrition Examination Survey (http://www.cdc.gov/nchs/nhanes.htm) (Enqute Nationale sur la Nutrition et la Sant) NIEHS : National Institute of Environmental Health Sciences (Institut National des Sciences de la Sant et lEnvironnement) NTP : National Toxicology Program (Programme National de Toxicologie des Etats-Unis) ObEpi : Etude ObEpi-Roche ; Etude pidmiologique Nationale sur le surpoids et lobsit OMS : Organisation Mondiale de la Sant ONU : Organisation des Nations Unies OP : Pesticides Organophosphors p,p-DDE : Dichlorodiphnyldichlorothylne (mtabolite du DDT) PAI-1 : Plasminogen activator inhibitor-1 (inhibiteur des activateurs du plasminogne) PAH : Polycyclic Aromatic Hydrocarbone (Hydrocarbures Aromatiques Polycycliques) PBDE : Ethers diphnyles polybroms ou PolyBromoDiphnylEthers PCDD : Polycyclic dibenzo-p-dioxins (Polychlorodibenzo-p-dioxines) PCB : Polychlorobiphnyles (biphnyles polychlors) PE : Perturbateurs Endocriniens PFC : Perfluorocarbures (Composs Perfluors) POP : Polluants Organiques Persistants PPAR : protine de la superfamille des rcepteurs nuclaires liant naturellement les lipides et agissant comme facteur de transcription des gnes cibles impliqus notamment dans le mtabolisme et l'adipognse. PVC : PolyVinylChloride (Polychlorure de vinyle)

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REACH : Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction of Chemical substances - Rglement sur lenregistrement, lvaluation, lautorisation et les restrictions des substances chimiques Reprotoxique : substance exogne toxique pour la reproduction TEQ : Toxic Equivalent Quantity (quantit toxique quivalente : application dun coefficient de toxicit chaque compos) TBT : TriButyl Tin (Tributyltain) TNF : Tumor Necrosis Factor (Facteur de ncrose tumorale la cytokine TNF- intervient dans laltration du mtabolisme du glucose lie lge) VTR : Valeur Toxicologique de Rfrence

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INTRODUCTION
Les 19/20 septembre derniers New York, lAssemble Gnrale des Nations Unies a tenu un Sommet de Haut niveau consacr la prvention et au contrle des Maladies non transmissibles. Les maladies non transmissibles sont responsables de la mort de 36 millions de personnes en 2008, soit 60% des dcs dans le monde (contre 40 % pour les maladies infectieuses), dont 80% dans les pays revenu faible ou intermdiaire. La proportion relative sera lchance de 2015 selon lOMS de 70 %/30 %. Les Etats membres ont adopt cette occasion une dclaration visant mettre en uvre des politiques de prvention et de traitement de ce type de maladies. Lensemble des 193 Etats ont ainsi reconnu que ces maladies constituent lun des principaux dfis pour le dveloppement au 21me sicle . Dans sa dclaration davril 2011, la Directrice Gnrale de lOrganisation Mondiale de la Sant Margaret Chan estimait que la catastrophe au ralenti des maladies non transmissibles peut submerger mme les nations les plus riches si les causes profondes de l'pidmie, qui sont principalement lies aux modes de vie, ne sont pas abordes . (Annexe 1). La confrence de New York tait principalement cible sur 4 grands groupes de maladies chroniques : cancers, diabte, maladies cardio-vasculaires et maladies respiratoires, et 4 grands facteurs de risques : tabac, alcool, alimentation et sdentarit. L'pidmie d'obsit n'tait pas spcifiquement prise en compte, mais elle tait bien videmment mise en cause comme une source principale de ces maladies. Classiquement, lpidmie de diabte et dobsit, est attribue deux facteurs : le comportement alimentaire et la sdentarit. Cest ce que lOMS a pris en compte, mais cette analyse apparat aujourdhui insuffisante pour expliquer tout le phnomne. Les donnes scientifiques sont en effet de plus en plus nombreuses pour montrer la ncessit aujourdhui de considrer lensemble des causes pouvant expliquer cette pidmie et notamment la pollution chimique. Le prsent rapport vise dresser un tat des lieux des connaissances scientifiques relatives l'impact des expositions environnementales sur le dveloppement de lobsit et du diabte. Il sappuie sur le sminaire, qui a t organis par le National Toxicology Program aux Etats-Unis en janvier 2011, Raleigh, et a runi les meilleurs experts mondiaux du sujet (Annexe 2).

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PARTIE 1 LES TROUBLES METABOLIQUES


Cette partie vise donner un simple rappel des donnes de base sur les principaux troubles mtaboliques du point de vue pidmiologique et physiopathologique, pour permettre de mieux comprendre comment lmergence de la pollution chimique arrive aujourdhui en complment du paradigme nergtique classique. Pour une vision complte sur le sujet, on se reportera des ouvrages rcents comme Mdecine et chirurgie de l'obsit (Basdevant, 2011) ou Trait de diabtologie (Grimaldi, 2009).

I.

SYNDROME METABOLIQUE
1. DEFINITION

Le syndrome mtabolique (SM) a t dcrit ds le dbut du 20e sicle et dfini en 1988 par Reaven (1988). Il est caractris par la conjonction de troubles dorigine glucidique, lipidique associs une surcharge graisseuse, un tat pro-inflammatoire, une hypertension, le tout prdisposant au diabte de type 2 et aux maladies cardiovasculaires. Chez les adolescents, les critres sont dpendants de lge et du sexe pour la pression artrielle, lobsit abdominale et les dyslipidmies. Le SM nest pas en soi une pathologie mais reprsente un ensemble danomalies mtaboliques et fonctionnelles annonciatrices de la pathologie. Il nexiste pas de dfinition harmonise, du fait dun manque dinformation quant lensemble de ses mcanismes physiopathologiques (tableau 1). Il est caractris si au moins 3 des 5 facteurs qui le dfinissent sont runis.

Figure 1 : Critres de dfinition du SM (Junquero, 2005)

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En 2004, un rapport de 3 associations amricaines (American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute/American Diabetes Association) souligne la ncessit dajouter la dfinition du SM ltat proinflammatoire et prothrombotique et confirme que les maladies cardiovasculaires et le diabte de type 2 sont les issues cliniques majeures du SM (Grundy, 2004). Une nouvelle dfinition du SM a t propose par lInternational Diabetes Federation (ref. IDF) dans laquelle les seuils dinclusion concernant la localisation centrale de la masse grasse sont plus restrictifs puisque le tour de taille doit tre > 94 cm chez les hommes et 80 cm chez les femmes, avec des ajustements en fonction des diffrences ethniques. Cette nouvelle dfinition permet dtablir une plus forte prvalence du SM par rapport aux critres du NCEP (Ford, 2005). Plusieurs indices dont lHomeostasis Model Assessment (HOMA-IR), sont couramment utiliss pour valuer la rsistance linsuline, qui est le signe prpondrant du SM.

2. EPIDEMIOLOGIE
Le SM touche aux Etats-Unis selon la dfinition NCEP 34,5 % des adultes (33,7 % des hommes et 35,4 % des femmes) et selon la dfinition IDF qui prend en compte la graisse centrale 39,0% (39,9 % chez les hommes et 38,1 % chez les femmes. En France, la prvalence tait estime en 2004 16 % (homme) et 11 % (femme) selon ltude Desir (Data Epidemiological Study on the Insulin Resistance syndrome), et 22,5 % (homme) et 18,5 % (femmes) selon ltude Monica. Cette dernire met galement en exergue une grande disparit nord/sud : environ 26 % pour les Lillois, contre 15 % pour les Toulousains (Junquero, 2005). Chez ladolescent, et plus particulirement chez lenfant, la quantification de ce risque est plus difficile tablir en raison du faible nombre dtudes pidmiologiques sur la survenue dvnements cardiovasculaires majeurs. Cependant, une relation est tablie entre une obsit dans lenfance et le niveau du risque cardiovasculaire lge adulte et de rcentes tudes ont identifi les dysfonctionnements endothliaux comme les prmices de complications lge adulte (Junquero, 2005). Laugmentation de la prvalence du SM chez les adolescents a conduit lATP III adapter sa dfinition : les critres sont, chez les adolescents, dpendants de lge et du sexe pour la pression artrielle, lobsit abdominale et les dyslipidmies.

3. MORBIDITE ET MORTALITE ATTRIBUABLES AU SM


Chez ladulte, la prsence dun SM double pratiquement le risque daccidents cardiovasculaires (1,7 1,9 selon la dfinition du NCEP ou de lOMS partir dune mta-analyse) et triple le risque de survenue dun diabte de type 2 (Liu, 2007).
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La figure 2 tire de Junquero (2005) rsume les principaux impacts attribuables au SM : diabte, vnements coronaires (ensemble et svres), maladies cardio-vasculaires.

Figure 2 : Risques lis la prsence du SM dfini selon le NCEP ATP III (Junquero, 2005)

4. PHYSIOPATHOLOGIE DU SM
SM et diabte de type 2

Le SM est en partie secondaire une diminution de la sensibilit linsuline (ou rsistance linsuline) qui ne parvient plus rguler correctement la glycmie, induit des perturbations du mtabolisme des lipides mais galement des anomalies de la fonction vasculaire associant hypertension artrielle, dysfonction endothliale, inflammation et une susceptibilit la formation de thrombi artriels ou veineux. Ce syndrome est galement li une accumulation de tissu adipeux blanc dans les territoires profonds (graisse viscrale). Le SM prcde le plus souvent linstallation dun diabte de type 2 plusieurs annes avant son apparition. La rsistance linsuline sinstalle suite une altration du signal insulinique normalement dclench par la fixation de linsuline sur son rcepteur prsent sur les cellules utilisatrices de glucose des tissus tels que le foie et les muscles squelettiques. Linactivation du signal a pour consquences une diminution de la translocation du rcepteur GLUT4 au glucose la surface cellulaire et par consquent une baisse de la captation cellulaire de glucose. Il sen suit une augmentation de la glycmie. Pour compenser ce dfaut de captation, le pancras scrte plus dinsuline, mais cause de la dficience persistante du signal insulinique, linsuline produite ne parvient pas contrler la glycmie, qui reste leve, ce qui se traduit galement par une hyperinsulinmie puis, in fine, par un puisement puis une destruction des cellules du pancras cherchant produire toujours plus dinsuline.
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Diffrents mcanismes non exclusifs sont mis en avant pour rendre compte de linsulino-rsistance. Laccumulation de triglycrides dans les adipocytes contribue entretenir un niveau lev dacides gras libres qui sont, suite un dsquilibre mtabolique (perturbations hormonales, facteurs environnementaux), relchs directement dans la veine porte et capts par les cellules du muscle, foie et pancras. Ces acides gras libres seraient impliqus, travers des effets lipotoxiques et proapoptotiques, dune part dans le dveloppement de linsulino-rsistance, particulirement aux niveaux hpatique et musculaire, et dautre part dans le dysfonctionnement des cellules beta pancratiques. Un autre mcanisme implique la cytokine TNF, dont on sait quelle participe linflammation bas bruit low grade inflammation (ut infra) dans lobsit. Le TNF inactive certaines kinases impliques dans le signal insulinique dclench par le rcepteur linsuline, altrant par la suite le mcanisme de capture du glucose par la cellule, quelle soit hpatique ou musculaire. SM et maladies cardiovasculaires

Il est bien tabli que le risque cardiovasculaire est augment par linstallation dun diabte. Mais les troubles rencontrs dans le SM prdisposent dj au risque cardiovasculaire du fait dune lvation des triglycrides et de la pression artrielle, dun cholestrol HDL abaiss et dune tendance dvelopper un tat prothrombotique et pro-inflammatoire caractris par une hypercoagulabilit (activation du facteur VII), une hyperactivit plaquettaire (hyperagrgation), une hypofibrinolyse (augmentation du PAI-1), une inflammation vasculaire (diminution de ladiponectine qui est une adipokine anti-inflammatoire). (Grundy, 2004 ; Alessi, 2008).

Malgr les limitations lies labsence de dfinition accepte internationalement, le SM est un outil permettant de dceler les stades prcliniques et dagir en prvention primaire sur les facteurs de risques impliqus dans les diffrents indicateurs biologiques en empchant ainsi une volution vers des stades irrversibles. Les facteurs gntiques et pigntiques, le type dalimentation, lactivit physique, le tabagisme et, nous le verrons dans ce rapport, lexposition aux polluants de type PE, favorisent lmergence de dsordres glucido-lipidiques et fonctionnels assimilables ceux du SM qui, par la suite, prdisposent au diabte, lathrosclrose coronaire et crbrale et aux maladies vasculaires priphriques.

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II.

OBESITE ET SURPOIDS
1. DEFINITION

Le surpoids et lobsit se dfinissent comme une accumulation anormale ou excessive de graisse corporelle qui peut nuire la sant. Il existe deux types de tissus adipeux : le blanc (surtout la graisse profonde viscrale) et le brun (surtout localis le long de la colonne vertbrale et des clavicules) et donc deux types correspondants dadipocytes. On attribue au tissu adipeux blanc une fonction de stockage des lipides alors que le tissu adipeux brun aurait une fonction de combustion des lipides ce qui en fait une cible thrapeutique potentielle. Lobsit est considre comme une maladie par lOMS depuis 1997 (Basdevant, 2011). Plusieurs indicateurs ont t proposs pour mesurer le surpoids et lobsit. Indice de Masse Corporelle (IMC)

Pour les adultes, la plus communment utilise est lindice de masse corporelle (IMC) un indice simple qui permet destimer le surpoids et lobsit chez les populations et les individus adultes. Il correspond au poids en kilogrammes divis par le carr de la taille exprime en mtres (kg/m2).

Idal

Surpoids

Obsit

Figure 3 : Classes dIndice de masse corporelle (IMC)

LIMC sapplique aux deux sexes, toutes les tranches dge adultes ainsi quaux enfants (Wardle, 2006 ; Buchan, 2007). La Haute Autorit de Sant a dit un guide destin valuer chez lenfant et ladolescent le surpoids et lobsit afin dadopter les mesures hygino-dittiques appropries (ref. HAS). Des recommandations similaires sont faites par le PNNS (ref. PNNS). LIMC doit toutefois tre considr comme une indication approximative, car il ne correspond pas ncessairement au mme pourcentage de masse graisseuse selon les individus. Un surpoids est dfini par un IMC suprieur 25, et une obsit, par un IMC suprieur 30. LIMC est un indicateur simple obtenir, mais il est aujourdhui considr comme insuffisant pour rendre compte des consquences sanitaires lies lobsit et au surpoids. Dautres indicateurs ont donc t proposs en consquence.

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Mesure de lobsit abdominale par le tour de taille

Tour de taille Idal Elev trop lev

Femmes jusqu' 80 cm de 80 88 cm plus de 88 cm


Figure 4 : Classes de Tour de taille

Hommes jusqu' 94cm de 94 103 cm plus de 103 cm

La mesure du tour de taille permet didentifier un excs de graisse au niveau abdominal et en consquence de qualifier le type dobsit. Diffrents seuils ont t tablis pour analyser le tour de taille, le seuil IDF o le sujet ne doit pas grossir (94 cm pour lhomme et 80 cm pour la femme) et le seuil NCEP o le sujet doit perdre du poids (102 cm pour lhomme et 88 cm pour la femme). Lorsque le tour de taille est suprieur 90 cm chez la femme (en dehors de la grossesse) ou 100 cm chez lhomme, on considre quil sagit dune obsit abdominale. Ce type dobsit est considr comme un facteur de risque de diabte et de maladie cardiovasculaire, car reprsentant, la fois un critre dobsit, et de susceptibilit de rsistance linsuline. Indice dadiposit corporelle, rapport taille sur hanche

Afin de pouvoir mieux explorer et affiner limportance du rle endocrine du tissu adipeux, il est apparu important de pouvoir valuer la dangerosit de ladiposit par un indice. Ainsi, la rpartition de la graisse (gynode ou androde) dans le surpoids et lobsit peut tre value par le rapport taille/hanche qui pour les femmes ne doit pas dpasser 0,7 et chez les hommes 0,9. Cet indice serait un bon indicateur du risque cardiovasculaire ischmique chez les obses (Yusuf, 2005 ; Czernichow, 2011). LIndice dAdiposit Corporelle (IAC) ou Body Adipose Index (BAI) a t cr par des chercheurs de lUniversit de Californie du Sud Los Angeles pour amliorer lindice de masse corporelle (IMC) en tant plus rvlateur dune obsit risque pathologique (Bergman, 2011). Nanmoins, LIAC na pas encore t reconnu internationalement.

2. EPIDEMIOLOGIE
Dans le monde

Selon lOMS, lchelle mondiale, le nombre de cas dobsit a doubl depuis 1980 (OMS, 2011). En 2008, le surpoids concernait 35 % des adultes (34 % des hommes et 35 % des femmes) soit 1,5 milliard de personnes de 20 ans et plus, parmi lesquelles 205 millions dhommes et 297 millions de femmes taient obses, soit respectivement 10 % et 14 %, contre 5 et 8 % en 1980.
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Environ 65% de la population mondiale habitent dans des pays o le surpoids et lobsit tuent plus de gens que linsuffisance pondrale. La prvalence la plus leve est dans la rgion OMS Amrique (62% de personnes en surpoids, dont 26 %dobses) et la plus faible dans la rgion Sud-Est Asiatique (14 % de personnes en surpoids, dont 3 %dobses). Dans les rgions OMS Europe, Mditerrane Est et Amrique, plus de 50 % des femmes sont en surpoids, dont la moiti sont obses (23 % en Europe, 24 % en Mditerrane Est, et 29 % en Amrique) (figures 5 et 6).

Figure 5 : Prvalence du surpoids standardise sur lge des adultes (> 20 ans) par rgions OMS et groupes de revenus de la Banque Mondiale, en 2008

Figure 6 : Prvalence de lobsit standardise sur lge des adultes (> 20 ans) par rgions OMS et groupes de revenus de la Banque Mondiale, en 2008

Cette proportion est peut-tre sous-estime, car selon une tude rcente, mene en France, aux USA et aux Pays-Bas, il existe, pour une personne donne, une surestimation gnrale de sa taille et une sousestimation de son IMC, mais avec des diffrences importantes observes entre pays, sexes et groupes dge (Niedhammer, 2000 ; Krul, 2011).

Figure 7 : Tendances du surpoids chez lenfant de 1990 2015 selon les groupes de revenus de la Banque Mondiale

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En 2010, le monde comptait plus de 42 millions denfants de moins de 5 ans en surpoids dont prs de 35 millions vivent dans des pays en dveloppement. La prvalence la plus leve se trouve dans les pays intermdiaires suprieurs ( upper-middle ) (figure 7). Les enfants en surpoids et obses risquent de rester obses une fois adultes et sont plus susceptibles de contracter des maladies non transmissibles telles que diabte et maladies cardiovasculaires un ge plus prcoce. Chez ladulte La France, bien quen retrait par rapport aux autres pays dvelopps, est galement touche par lpidmie. Celle-ci est apprhende par ltude Obpi mise en place depuis 1997 auprs dun chantillon de lordre de 25 000 adultes de 18 ans et plus, et ralise tous les 3 ans (Obpi, 2009). La dernire enqute en 2009 montre que 14,5% des adultes sont obses et 32% des adultes en surpoids contre respectivement 8,5% et 29,8 % en 1997. La proportion de Franais ayant un poids normal est passe de 57,5 % 50 %. LIMC moyen est pass de 24,3 kg/m2 en 1997 25,3 kg/m2 en 2009 (p < 0,01) soit une augmentation moyenne de lIMC de 1 kg/m2 depuis 1997 (figures 8A et B). En France

Figure 8 A : Rpartition de la population franaise en fonction de son IMC Figure 8 B : Rpartition de la population franaise en fonction de son niveau dIMC depuis 1997 (Obpi, 2009)

Le tour de taille de la population a augment, passant de 85,2 cm en 1997 89,9 cm en 2009, soit +4,7 cm au total en 12 ans. Ltude montre une hausse plus rapide et plus importante de la prvalence de lobsit chez les femmes (+64%) que chez les hommes (+40%). Depuis 2000, le taux de sujets dpassant la valeur du seuil NCEP o le sujet doit perdre du poids (102 cm pour lhomme et 88 cm pour la femme) est pass de 25,3% 33,5% (augmentation relative de +8,8% depuis 2006).
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Chez lenfant et ladolescent Cette augmentation est particulirement visible chez les moins de 18-24 ans : 11,8% (augmentation relative de +43,9% depuis 2006) et les 25-34 ans : 17,8% (augmentation relative de +29,2% depuis 2006). 14,5% des enfants sont en surpoids et 3,5% des enfants prsentent une obsit. Cependant, on note que la tendance au surpoids et lobsit baisse pour les enfants de 5-6 ans, selon ltude de la Drees publie en septembre 2010 et mene sur les enfants de grande section de maternelle entre 2005 et 2006 (DREES, 2010). Les chiffres de la surcharge pondrale et de lobsit sont passs de 14,4 % en 1999-2000 (surcharge pondrale) et de 3,4 % (obsit), respectivement 12,1 % et 3,1 % en 2005-2006. Les filles sont plus nombreuses tre en excs pondral que les garons : 13,8 % contre 10,5 %. Cette baisse conciderait avec la mise en place du PNNS 2001. Cependant, ces moyennes masquent de fortes ingalits entre catgories sociales (Voir partie 4). La prvalence de lobsit est diffrente selon les catgories socioprofessionnelles Cest ce qui a t observ dans une tude ralise en France qui montre que la prvalence de lobsit entre 2000-2005 sest stabilise voire lgrement abaisse dans les catgories professionnelles leves (cadres de bureau) affectant similairement hommes et femmes, alors que la prvalence globale de lobsit augmentait (Czernichow, 2009). Le statut socioconomique est un dterminant de lobsit comme le montre ltude franaise (ENNS) ralise en 2006/2007 sur des sujets gs de 17 74 ans. Le statut est associ la surcharge pondrale et lobsit centrale. Nanmoins dans cette tude, des disparits existent entres les hommes et femmes (Vernay, 2009).

3. MORBIDITE ET MORTALITE ATTRIBUABLES A LOBESITE ET AU SURPOIDS


Selon lOMS, le surpoids et lobsit sont le cinquime facteur de risque de dcs au niveau mondial. Au moins 2,8 millions dadultes en meurent chaque anne. En outre, le surpoids et lobsit seraient responsables de plus de 30% de la charge du diabte, 23% de la charge des cardiopathies ischmiques et de 7% 41% de la charge de certains cancers. Un IMC lev est un important facteur de risque de pathologies comme : les maladies cardiovasculaires (principalement les cardiopathies et les accidents vasculaires crbraux), qui taient dj la premire cause de dcs en 2008. Environ, 42 % des obses ont de lhypertension, et 8,5% une maladie coronarienne. Lobsit augmente de 50% le risque de faire un infarctus. Les tudes HOPE et INTERHEART ont montr que la prsence dune obsit abdominale, plus quun IMC lev, aggrave le pronostic des patients haut risque cardiovasculaire (Dagenais, 2005 ; Yusuf, 2005). le diabte, mais pas systmatiquement
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les troubles musculo-squelettiques, en particulier larthrose une maladie dgnrative des articulations, trs invalidante La majorit des cancers en particulier de lendomtre, du sein et du clon conscutif un retard de diagnostic.

Ltude prospective europenne EPIC, ralise sur prs de 520 000 hommes et femmes de 10 pays entre 1992 et 2000, a galement montr, sur une sous-cohorte, un risque major de mortalit des personnes diabtiques obses, particulirement en cas dobsit abdominale (risque de mortalit multipli par 1,43) (Sluik, 2011). Un groupe coopratif a analys 57 tudes prospectives portant sur 900 000 participants, principalement en Amrique du Nord et Europe (Whitlock, 2009) (figures 9 et 10). La mortalit la plus basse tait dans le groupe dIMC (22,525 kg/m2). Au-del, une association positive tait multiplie pour chaque augmentation de 5 kg/m2 dun facteur : 1,29 pour la mortalit globale (IC 95% =1,271,32) ; 1,41 pour la mortalit vasculaire (IC 95% =1,371,45); 2,16 pour la mortalit diabtique (IC 95% =1,892,46), pour la mortalit rnale 1,59 (IC 95% =1,27 1,99 et 1,82 pour la mortalit hpatique (IC95% =1,592,09) ; 1,10 pour la mortalit noplasique (IC 95% =1,061,15) 1,20 pour la mortalit respiratoire (IC 95% =1,071,34) et pour les autres causes de mortalit (IC 95% =1,161,25). Lexcs de mortalit li lIMC et au tabagisme tait additif. Des rsultats comparables bass sur une mta-analyse de 9 cohortes reprsentant plus de 82 000 sujets montre que le rapport taille/hanche est significativement associ aux risques coronariens (Czernichow, 2011).

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Figure 9 : Relation IMC-Mortalit selon le sexe (3579 ans (exclusion des 5 premires annes de suivi). A partir des rsultats de 57 tudes menes sur 900 000 adultes (Whitlock , 2009).

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Figure 10 : Relation IMC-Mortalit (Maladies Cardio-vasculaires, cancers, maladies respiratoires) selon le sexe (3579 ans) (exclusion des 5 premires annes de suivi). A partir des rsultats de 57 tudes menes sur 900 000 adultes (Whitlock , 2009)

En France, ltude Obpi 2009 met en vidence une prvalence de lhypertension artrielle traite de 18,4%, augmente par rapport 2006 o elle tait de 16,9% (p < 0,01). Le risque dtre trait pour lhypertension artrielle est multipli par 2,5 chez les sujets en surpoids et par 4 chez les obses (par rapport aux sujets dont lIMC est infrieur 25 kg/m2). Chez les enfants, si la situation est installe la pubert, le risque de rester en surpoids ou obse est lev (entre 20 et 50% avant la pubert et entre 50 et 70% aprs la pubert). Lobsit de lenfant est associe un risque accru de dcs prmatur et dincapacit lge adulte. Mais en dehors de ces risques futurs, lobsit entrane chez lenfant des difficults respiratoires, un risque accru de fracture, une hypertension artrielle, lapparition des premiers marqueurs de maladie cardiovasculaire, une rsistance linsuline et des problmes psychologiques.

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4. PHYSIOPATHOLOGIE
Parmi les consquences physiopathologiques majeures de lobsit, on insistera sur lexistence dun tat inflammatoire persistant que lon dnomme inflammation bas bruit et laugmentation de la libration dacides gras libres dans la circulation issus de la lipolyse adipocytaire, lensemble facilitant comme nous lavons voqu au-dessus linstallation du SM en agissant la fois sur les cellules utilisatrices de glucose et les cellules bta productrices dinsuline. Le tissu adipeux : une glande endocrine qui participe ltat inflammatoire Ltat inflammatoire rencontr dans lobsit est d la libration par le tissu adipeux de cytokines proinflammatoires comme lIL-6 et le TNF et la prsence accrue de macrophages dans ce tissu. Le TNF inhibe le signal insulinique entrainant, nous lavons vu prcdemment, la diminution de la captation du glucose circulant. On sait, depuis le dbut des annes 1990, que le stockage des lipides par les adipocytes nest pas la seule fonction du tissu adipeux. Les recherches ont permis en effet de montrer que celui-ci se comporte comme une vritable glande endocrine car, en plus de la scrtion de cytokines proinflammatoires, le tissu adipeux libre aussi des adipokines et des facteurs de croissance. On identifie des adipokines telles que la leptine qui contrle la prise alimentaire, ladiponectine qui rgule la sensibilit linsuline et exerce des effets antiinflammatoires sur le vaisseau, la rsistine qui contrle la rsistance linsuline, ladipsine qui contrle lactivation du complment et la visfatine qui mime laction de linsuline. Ce rapport nayant pas la prtention dexhaustivit, nous ne pouvons exposer dans le dtail les proprits et la physiopathologie associes chacune de ces molcules, dautant que pour certaines, leurs rles et les mcanismes qui les sous-tendent ne sont pas encore bien compris (voir Rabe, 2008). Ltat inflammatoire persistant est donc non seulement prjudiciable lhomostasie glucido-lipidique mais aussi lintgrit endothliale vasculaire, prdisposant linstallation de lsions vasculaires fibro-lipidiques, puis lathrosclrose. Les acides gras libres Des tudes sur le mode daction de lhormone leptine ont montr que la teneur cellulaire en triglycrides tait rgule. Si elle slve trop, les triglycrides excdentaires deviennent lipotoxiques par la libration dacides gras libres qui peuvent induire une apoptose cellulaire. Des acides gras tels que lacide palmitique et lacide starique sont des composants importants des triglycrides dont laccumulation induit la statose hpatique. Si cette accumulation lipidique affecte les cellules bta pancratiques, ltat apoptotique qui sen suit, peut causer leur destruction et donc participer linstallation de ltat diabtique. Les cellules bta ragissent tout dabord un accroissement de leur teneur en triglycrides en se multipliant activement, ce qui augmente transitoirement la production dinsuline. Lorsque le stock lipidique de llot a largement dpass sa valeur normale, les cellules bta entrent en apoptose, ce qui fait chuter la production dinsuline et conduit au diabte. Des travaux indiquent que les acides gras libres
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pourraient induire un stress cellulaire au niveau du rticulum endoplasmique responsable peut-tre du dfaut de signalisation insulinique dans les cellules concernes. La lipidose cellulaire induisant lapoptose sexerce galement sur dautres types cellulaires que les cellules bta. Ainsi, les hpatocytes et les cellules musculaires squelettiques et cardiaques peuvent galement souffrir de ces phnomnes de lipotoxicit. La statose hpatique non alcoolique pourrait par exemple tre un des facteurs prdisposant ltablissement de la rsistance linsuline dans les hpatocytes.

Ce quil est important de retenir ici pour la suite de ce rapport est que le tissu adipeux est un tissu sous contrle hormonal et quil scrte lui-mme, sous ce contrle, des mdiateurs. La mise en vidence de ces mcanismes au dbut des annes 90 a conduit gnrer lhypothse que cette rgulation hormonale pouvait tre perturbe par des facteurs environnementaux. Celle-ci est aujourdhui conforte par les rsultats des tudes pidmiologiques et exprimentales.

III.

DIABETE
1. DEFINITION

Selon lOMS, le diabte est une maladie chronique qui apparat lorsque le pancras ne produit pas suffisamment dinsuline et/ou que lorganisme nutilise pas correctement linsuline quil produit. Linsuline est une hormone qui rgule la concentration de sucre dans le sang. Lhyperglycmie, ou concentration sanguine leve de sucre, est un effet frquent du diabte non contrl qui conduit avec le temps des atteintes graves de nombreux systmes organiques et plus particulirement des nerfs et des vaisseaux sanguins. Le critre biologique retenu par le Comit des Experts de l'OMS et de l'ANAES pour le diagnostic du diabte sucr est le suivant : constatation deux reprises au moins d'une glycmie jeun suprieure ou gale 7 mmol/l (1,26 g/l) dans le plasma. Diabte de type 1

Le diabte de type 1 (prcdemment connu sous le nom de diabte insulino-dpendant ou juvnile) est caractris par une production insuffisante dinsuline et exige une administration quotidienne de cette dernire. Ce type de diabte prend son origine suite une destruction progressive des cellules bta du pancras qui produisent linsuline. Cette destruction est le rsultat dune agression auto-immune impliquant les lymphocytes T, observe chez des sujets gntiquement prdisposs. Nanmoins, la composante gntique ne suffit pas expliquer la progression de ce diabte et on reconnat que les facteurs environnementaux jouent un rle certain dans ltablissement dun diabte de type 1 (MacFarlane, 2009). Compte-tenu du caractre spcifique de ce diabte et de la nature des facteurs
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environnementaux en cause, notamment nutritionnels et infectieux, le prsent rapport ne traitera pas de ce type de diabte. Diabte de type 2

Le diabte de type 2 (prcdemment appel diabte non insulino-dpendant ou diabte de la maturit) rsulte dun dfaut de la signalisation insulinique empchant ainsi une rgulation correcte de la glycmie ainsi quune destruction progressive des cellules beta du pancras. Nous avons vu prcdemment que le SM est annonciateur dun diabte de type 2 et comment lobsit travers la mise en place dun tat inflammatoire chronique et de la libration excessive dacides gras libres participe ltablissement dun diabte. Le diabte de type 2 reprsente environ 90% des diabtes rencontrs dans le monde. Ses symptmes peuvent tre les mmes que ceux du diabte de type 1 mais sont souvent moins marqus. De ce fait, la maladie peut tre diagnostique plusieurs annes aprs son apparition, une fois les complications dj prsentes. Rcemment encore, ce type de diabte ntait observ que chez ladulte mais on le trouve dsormais aussi chez lenfant. Ce sont les causes environnementales de ce type de diabte qui font lobjet de ce rapport. Diabte gestationnel

Le diabte gestationnel est un trouble de la tolrance glucidique de gravit variable. On distingue : Les diabtes " pr-gestationnels " non-diagnostiqus avant le dbut de la grossesse, le diagnostic sera fait pendant ou aprs l'accouchement par la persistance du trouble. Les troubles directement lis la grossesse pouvant disparatre en post-partum.

La prvalence du diabte gestationnel est de l'ordre de 3 6% de toutes les grossesses. A long terme, les femmes risquent de dvelopper un diabte de type 2 (dans 15 60% des cas selon les groupes tudis et la dure de suivi), et les enfants sont plus souvent atteints d'obsit et de diabte de type 2. Des donnes plus compltes sur les causes de ce diabte et son traitement sont consultables dans le rapport du Collge National des Gyncologues et Obsttriciens Franais et de la Socit francophone du diabte (CNGOF, 2011).

2. EPIDEMIOLOGIE
Dans le monde

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Le nombre de diabtiques dpend du critre diagnostic. Les estimations varient donc selon la rfrence choisie. Selon lOMS, le nombre de personnes diabtiques dans le monde tait de 135 millions en 1995 et est aujourdhui de 356 millions. La prvalence mondiale tait de 10 % des adultes gs de plus de 25 ans. Celle-ci tait plus leve dans les zones Mditerrane Est et Amrique (11 % pour les 2 sexes) et plus basse dans les zones Europe et Pacifique Ouest (9% pour les 2 sexes). Lpidmie touche plus particulirement les pays intermdiaires suprieurs upper-middle (10% pour les 2 sexes), les pays les plus pauvres tant les moins touchs (8% pour les 2 sexes) (OMS, 2011).

Figure 11 : Prvalence du diabte standardise sur lge des adultes (> 25 ans) par rgions OMS et groupes de revenus de la Banque Mondiale, en 2008

Un groupe collaboratif anglais a collig, standardis et analys les tudes pidmiologiques et observationnelles ralises entre 1980 et 2008 et portant sur plus de 2,7 millions de personnes, rparties entre 199 pays et territoires (Danaei, 2011). La prvalence du diabte, calcule aprs prise en compte de lge, tait, respectivement chez les hommes et chez les femmes, de 9,8% et 9,2% en 2008, contre 8,3% et 7,5% en 1980. Le nombre de diabtiques est pass de 153 347 millions entre 1980 et 2008. Cette analyse met aussi en lumire dimportantes variations entre les diverses parties du monde. Pour les pays riches, on peut opposer lEurope de lOuest, qui connat une faible augmentation de lincidence (+0,007 et +0,03 mmol/l par dcennie pour les hommes et les femmes) lAmrique du Nord o la hausse est importante (+0,18 et +0,14 mmol/l). En ce qui concerne le reste du monde, la situation est particulirement proccupante en Ocanie, qui enregistre les taux de glycmie les plus levs du monde (6,09 mmol/l chez les hommes et 6,08 mmol/l chez les femmes), avec laugmentation la plus forte entre 1980 et 2008; la prvalence du diabte y est galement leve : 15,5% chez les hommes et 15,9% chez les femmes (on remarque que les femmes sont particulirement touches dans cette partie du monde). Les incidences et leurs volutions sont galement mauvaises en Asie du Sud et centrale, en Amrique latine, aux Carabes, en Afrique du Nord et au Moyen-Orient. La pauvret fait que lAfrique et lAsie du Sud-Est sont relativement pargnes.
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Enfin, la progression de la pandmie est plus ou moins rapide selon les endroits du globe, une certaine stabilit tant enregistre en Europe centrale et de lEst, en Asie de lEst et du Sud-Est. En France

En 2007, selon les chiffres de la CNAM, on comptait 2,5 millions de patients diabtiques alors quils taient 1,8 millions en 2001, soit une augmentation de prs de 40%. 12% des personnes de plus de 60 ans sont traites pour le diabte. En 2006, environ 178 000 personnes ont t admises en ALD-diabte en France mtropolitaine. Globalement, le nombre dadmissions a augment entre 2000 et 2006 (+ 32%), quels que soient lge et le sexe. Le taux standardis dadmissions en ALD-diabte a galement augment, de 236/100 000 en 2000 286/100 000 en 2006. La prvalence du diabte trait est estime 4,39% de la population et est en forte augmentation (+ 6,0% par an) (Ricci, 2010) (figure 12). Plus leve chez les personnes de niveau socio-conomique moins favoris, la prvalence du diabte augmente davantage dans les dpartements conomiquement les moins favoriss, comme les dpartements et territoires doutre-mer, o elle apparat lie la fois un risque gntique lev, des conditions socio-conomiques dfavorables et au passage dun mode de vie traditionnel un mode de vie occidental (Papoz, 2002).

Figure 12 : Evolution de la prvalence du diabte trait entre 2000 et 2009 (rgime gnral de lassurance maladie, France)

Un rapport commun Inserm-InVS Surveillance pidmiologique du diabte de lenfant crit que la prvalence du diabte de lenfant a t estime en 1998, par lAssurance maladie, 0,95 pour mille, soit
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environ 15 000 enfants gs de moins de 20 ans, et lincidence 9,5 cas pour 100 000, soit environ 1 400 nouveaux cas par an dans le registre ferm en 1997. Le diabte de type 1 est en augmentation chez le jeune enfant (3 % par an) pour lequel il y aurait des causes multiples telles que les infections, les protines alimentaires et la rsistance linsuline (Forlenza, 2011), alors que le diabte de type 2 apparat chez ladolescent, consquence de lpidmie dobsit. Or, le diabte de type 2, considr comme le diabte de ladulte dge mr, est apparu chez lenfant amricain il y a 10 ans, et y est maintenant aussi frquent que le type 1 (Levy-Marchal, 2007).

3. MORBIDITE ET MORTALITE DUES AU DIABETE


En 2004, le diabte a tu environ 3,4 million de personnes dans le monde. Plus de 80% des dcs par diabte se produisent dans des pays revenu faible ou intermdiaire. Selon les projections de lOMS, le nombre de dcs par diabte devrait doubler entre 2005 et 2030 (OMS, 2011). Le diabte augmente le risque de cardiopathie et daccident vasculaire crbral. La moiti des diabtiques meurent dune maladie cardio-vasculaire (principalement cardiopathie et accident vasculaire crbral). Environ 60% des diabtiques sont obses, mais lobsit ne conduit pas systmatiquement au diabte puisque, par exemple, parmi les obses franais, seuls 25% sont diabtiques. Le risque athrothrombotique du diabtique est similaire celui des sujets coronariens permettant dassimiler le diabte une pathologie quivalente aux pathologies coronaires. Selon lOMS, les complications chez le diabtique sont : Diminution du dbit sanguin qui touche les pieds, augmente la probabilit dapparition dulcres des pieds et, au bout du compte, damputation des membres. La rtinopathie diabtique est une cause importante de ccit et survient par suite des lsions des petits vaisseaux sanguins de la rtine qui saccumulent avec le temps. Au bout de 15 ans de diabte, prs de 2% des sujets deviennent aveugles et environ 10% prsentent des atteintes visuelles graves. Le diabte figure parmi les principales causes dinsuffisance rnale. 10 20% des diabtiques meurent dune insuffisance rnale. La neuropathie diabtique fait suite aux lsions nerveuses dues au diabte et touche jusqu 50% des diabtiques. Bien que de nombreux problmes diffrents puissent rsulter dune neuropathie diabtique, les symptmes courants sont les suivants: fourmillement, douleur, engourdissement ou faiblesse au niveau des pieds et des mains. Le risque gnral de dcs chez les diabtiques est au minimum deux fois plus important que chez leurs pairs qui nont pas de diabte.

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Une tude collaborative portant sur 123 205 dcs sur 820 900 personnes dans 97 tudes prospectives (Seshasai, 2011) montre quaprs ajustement sur lge, le sexe, le tabagisme et lIMC, le statut fumeur et lIMC, le risque pour les diabtiques par rapport aux non-diabtiques est : 1,80 (IC 95% =1,71 1,90) pour toutes causes de dcs 1,25 (IC 95% =1,19 - 1,31) pour les dcs par cancer 2,32 (IC 95%= 2,11 2,56) pour les dcs pour des causes vasculaires 1,73 (IC 95% =1,62 1,85) pour les autres causes de dcs.

4. PHYSIOPATHOLOGIE
Comme cela a t dit prcdemment, le diabte de type 2 rsulte dun dfaut de la signalisation insulinique empchant ainsi une rgulation correcte de la glycmie (ut supra). Une autre hormone joue un rle important dans lhomostasie glucidique et lapparition du diabte de type II, le glucagon-like peptide-1 (GLP-1). Cest une hormone intestinale scrte en rponse au repas qui exerce diverses actions mtaboliques favorables, dont une stimulation glucose-dpendante de la scrtion d'insuline, une inhibition de la scrtion de glucagon, un ralentissement de la vidange gastrique et un effet anorexigne central.

IV.

CONSEQUENCES ECONOMIQUES

Les maladies mtaboliques ont des rpercussions conomiques considrables sur les personnes, les familles mais aussi sur les systmes de sant et les conomies nationales. Par exemple, lOMS estime quentre 2006 et 2015, la Chine va perdre 558 milliards de dollars de revenu national cause des seuls accidents vasculaires crbraux, cardiopathies et diabte. En France, en 2007, les remboursements de soins aux patients diabtiques se sont levs 12,5 milliards deuros, une hausse de 80 % entre 2001 et 2007, soit en euros constants de 5,4 milliards. Ce montant reprsente lensemble des remboursements verss aux personnes diabtiques, quil sagisse de soins pour le diabte mme, ses complications ou pour toute autre maladie. Ces remboursements de soins pour les personnes diabtiques reprsentent eux seuls 9% des dpenses globales de lAssurance Maladie et chaque anne, les dpenses de lAssurance Maladie pour les soins de ces malades augmentent dun milliard deuros environ (Ricci, 2010). Les maladies cardiovasculaires reprsentaient la mme date 15 milliards deuros et les cancers 11,6 milliards deuros. Selon les mthodes de calcul, le cot de lobsit en couts mdicaux peut varier dun facteur 4 (Cawley, 2011). Un ditorial du journal de rfrence The Lancet estimait que les projections pour 2030 aux USA et en Grande-Bretagne conduisent si rien nest fait, des dpenses annuelles supplmentaires conscutives lobsit respectives de 4866 milliards de dollars et 1,92 milliards de livres. Il concluait : Sans
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prvention et sans contrle des facteurs de risque pour lobsit maintenant, les systmes de sant vont atteindre leur point de rupture (The Lancet, 2011).

V.

ANALYSE DES CAUSES


1. ANALYSE CLASSIQUE

Lanalyse classique des causes des maladies mtaboliques repose sur le constat dun dsquilibre entre dune part, une alimentation trop nergtique, riche en graisses et en sucres, mais pauvre en vitamines, minraux et autres micro-nutriments sains et, dautre part, une activit physique insuffisante. Ce dsquilibre est amplifi par les facteurs socio-conomiques (stress, revenu, ducation...). Il ny a pas galit des individus face cette volution. Il existe, en effet, une susceptibilit gntique individuelle supporte par certains polymorphismes gntiques qui, associs aux facteurs environnementaux, contribuent acclrer ou aggraver lvolution de lobsit. Des travaux soulignent galement le rle de la composition de la flore intestinale sur labsorption des lipides et leur utilisation et stockage par lorganisme. Les mesures de prvention prconises par lOMS dcoulant de cette analyse sont donc de nature hygino-dittiques. parvenir un poids corporel normal et le maintenir; faire de lexercice physique au moins 30 minutes par jour dun exercice rgulier dintensit modre. Une activit physique plus intense est ncessaire pour perdre du poids; avoir un rgime alimentaire sain compos de trois cinq fruits et lgumes par jour et rduire lapport en sucre, sel et en graisses satures; arrter le tabac la cigarette augmente le risque de maladie cardio-vasculaire

2. LA MISE EN CAUSE DU PARADIGME ENERGETIQUE LEMERGENCE DE LA POLLUTION CHIMIQUE

CLASSIQUE

ET

Lanalyse classique des causes en termes de dsquilibre de la balance nergtique repose sur les concepts des annes 90. En 1995, A. M. Prentice et S. A. Jebb du Centre de Nutrition de Cambridge publiaient un article intitul Obesity in Britain : gluttony or sloth ? (Obsit en Grande-Bretagne: glouttonerie ou paresse ?) (Prentice, 1995). Les auteurs constataient que la prvalence de lobsit clinique avait doubl dans la dcennie et sinterrogeaient sur les incertitudes concernant ltiologie de lpidmie. Il est gnralement admis, constataient-ils, que laccs facile une nourriture agrable au got induit une consommation excessive et que lobsit est en consquence cause par la simple gloutonnerie. Certes, la nourriture contenu lev
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en graisse dborde les mcanismes de contrle de la satit, mais le fait est que la consommation nergtique en Grande-Bretagne a dclin substantiellement alors mme que le taux dobsit augmentait. En soulignant le problme de la sdentarisation croissante de la population mesure par des indicateurs comme la possession dune voiture et le temps pass devant la tlvision, ils concluaient que le style de vie moderne est au moins aussi important que la nourriture dans le dveloppement de lobsit, la composante sociale apparaissant moindre du point de vue alimentation que du point de vue inactivit physique.

Figure 13 (Prentice, 1995) : A. Tendance sculaire de la relation obsit, alimentation et activit en Grande-Bretagne B. Relation obsit, classe sociale et activit en Grande-Bretagne

Le grand spcialiste anglais de lobsit Ravussin (1995) ragissant cette analyse a mis lhypothse que lpidmie dobsit tait aussi la rsultante dun pathoenvironnement . Baillie-Hamilton a publi en 2002 la premire synthse montrant que certains polluants perturbaient le systme hormonal et contribuaient ainsi aggraver le phnotype dobsit (Baillie-Hamilton, 2002). Les
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connaissances scientifiques actuelles ont largement valid cette hypothse et permettent aujourdhui daffirmer que la pollution chimique, principalement celle lie aux perturbateurs endocriniens (PE), reprsente un facteur causal supplmentaire des maladies mtaboliques. Cela est la consquence logique de la prise de conscience que le tissu adipeux nest pas seulement un lieu de stockage nergtique mais est sous contrle hormonal et libre lui-mme des adipokines et cytokines. Il nest donc pas surprenant que certains PE agissent ce niveau et altrent le fonctionnement de cet organe. Le terme de polluants environnementaux obsognes et diabtognes , apparu il y a 7-8 ans pour qualifier limpact quexercent les PE sur le fonctionnement du tissu adipeux et les drglements glucidolipidiques qui sen suivent, sest donc au fil des annes renforc (Gluckman, 2004; Grn, 2006; Carpenter, 2008; Newbold, 2009; Ben-Jonathan, 2009; Nadal, 2009). Dans son dernier numro de fvrier 2012, la revue Environmental Heath Perspective (Holtcamp, 2012) consacre son focus sur les polluants obsognes dans lequel on peut lire au sujet de lvolution de lobsit : Des vidences convaincantes suggrent que le rgime alimentaire et lactivit physique ne sont pas les seuls en cause dans cette volution [lpidmie dobsit]. Les substances chimiques obsognes peuvent modifier le mtabolisme chez lHomme et prdisposer certains sujets prendre du poids. Lexposition aux polluants obsognes durant les priodes ftales et nonatales peut, chez certains individus, perturber irrversiblement le mtabolisme et la fabrication des cellules graisseuses. . Les figures 14 et 15 rsument les connaissances sur le mode daction des substances chimiques.

Figure 14 : Modle prsentant une vue intgre des diffrents facteurs affectant le SM li lobsit (Ben-Jonathan, 2009).

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Figure 15 : Perturbation du mtabolisme de linsuline (Hectors, 2011)

Nous verrons dans la suite de ce rapport comment ces polluants PE altrent dune part la fonction endocrine du tissu adipeux et dautre part lquilibre glucido-lipidique en agissant sur la production dinsuline par les cellules pancratiques et sur le mcanisme de la rsistance linsuline. Nous verrons aussi comment dautres mcanismes daction comme le stress oxydant ont aussi aujourdhui t mis en vidence pour expliquer laction diabtogne de composs comme les mtaux (cadmium, mercure, nickel, arsenic) ou les particules atmosphriques (PM2,5).

Un nombre croissant de donnes scientifiques montre que la pollution chimique potentialise laction des deux facteurs classiques dexplication de lpidmie de maladies mtaboliques que sont lalimentation et la sdentarit. Il est donc essentiel de bien identifier dans la population lexposition ce facteur supplmentaire afin de dvelopper des stratgies de prvention visant rduire significativement lincidence de lobsit et du diabte.

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PARTIE 2 - CHANGEMENTS DE PARADIGME EN TOXICOLOGIE


Avant dexaminer les donnes scientifiques disponibles par grande catgorie de polluants, il est important dvoquer ici les changements de paradigme en toxicologie que reprsente lmergence de la catgorie des PE ainsi que le rle croissant attribu aujourdhui lpigntique, support de leffet transgnrationnel observ avec les PE, mais aussi avec la nutrition. On parle dans ce cas dpigntique nutritionnelle transgnrationnelle (Junien, 2002). La combinaison des deux facteurs (PE + nutrition) pourrait conduire une amplification du phnomne.

I.

LES PERTURBATEURS ENDOCRINIENS


1. HISTORIQUE

En 1991, 21 scientifiques de disciplines allant de la zoologie la psychiatrie en passant par la biologie, la toxicologie ou lanthropologie se runissaient l'initiative de Theo Colborn, responsable scientifique du World Wildlife Fund (WWF) des Etats-Unis, pour rdiger ce qui sera appele ultrieurement la Dclaration de Wingspread (Colborn, 1996). Celle-ci affirmait quun certain nombre de substances chimiques mises dans lenvironnement ont le potentiel de perturber le systme endocrinien des espces animales, y compris donc celui de lespce humaine, et peuvent tre lorigine dimpacts sanitaires, notamment sur la reproduction. Cest cette occasion que lexpression perturbation endocrinienne a t utilise pour la premire fois. Prs de vingt ans aprs, des milliers darticles ont t publis dans la littrature scientifique. Cela montre la fcondit de cette hypothse et conduit aujourdhui considrer que la perturbation endocrinienne reprsente un important sujet de proccupation pour la sant publique, mais aussi, plus largement pour la sant des cosystmes. Conscration de la prise de conscience plus large de cette question, lexpression perturbation endocrinienne a fait son entre dans ldition 2012 du Larousse. Dfinition

Lattention a t porte au dbut sur la perturbation des hormones sexuelles, mais il est vite apparu que cest lensemble du systme hormonal qui pouvait tre ainsi perturb. La perturbation des hormones thyrodiennes se traduit ainsi par des troubles du comportement. De mme, le tissu adipeux qui a t pendant longtemps considr comme un simple lieu de stockage de rserve calorique, apparat lui aussi tre sous contrle hormonal et est donc sensible laction des PE.

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Aujourdhui, la dfinition a volu en consquence. Pour lUnion Europenne, un perturbateur endocrinien est une substance exogne ou un mlange qui altre la ou les fonction(s) du systme endocrinien et cause en consquence des effets adverses sur la sant dun organisme dans son ensemble ou de sa progniture ou encore dans des populations ou des sous-populations (Union Europenne, 2011). Il manque encore cependant une dfinition faisant lunanimit au niveau international. Le paradigme de Paracelse

Les concepts classiques de la toxicologie reposent sur le paradigme labor par lalchimiste-mdecin Paracelse (1493-1541) : Cest la dose qui fait le poison . La formulation la plus rcente sur laquelle se fonde aujourdhui la rglementation des substances chimiques a t faite dans le rapport princeps de lAcadmie des Sciences des tats-Unis publi en 1983 et reconfirm en 1994 qui a codifi la dmarche dEvaluation des Risques (EDR) (Cicolella, 2009). LUnion Europenne a intgr pour la premire fois lEDR dans les rglements publis en 1993 et 1994 pour valuer les substances chimiques existantes et nouvelles. Ceux-ci ont t remplacs depuis par le rglement REACH, mais les principes sont rests les mmes. Lapport principal de lEDR a t de faire apparatre une phase scientifique intermdiaire entre la production de donnes et la gestion du risque. La caractrisation des risques est diffrente selon que leffet est de type dterministe (effet systmique avec un effet de seuil) ou de type probabiliste (effet cancrogne sans effet de seuil). Pour les substances avec effet de seuil, celui-ci est dtermin partir des donnes exprimentales obtenues chez lanimal, en appliquant des facteurs de scurit (au minimum de 100). On dtermine ainsi une valeur toxicologique de rfrence (VTR), considre comme le seuil deffet toxique de la substance considre chez lHomme. Pour les substances sans effet de seuil, cest--dire les substances cancrognes de type gnotoxique, on exprime le potentiel cancrogne via lExcs de Risque Unitaire (ERU). Celui-ci correspond lexcs de cas de cancers attendus dans une population expose sur une vie entire (fixe 70 ans) lunit de mesure du polluant concern. Pour toutes les substances, quelles soient de type cancrogne ou non cancrogne, cest in fine le mme paradigme qui sapplique, celui formul par Paracelse au 16me sicle: Cest la dose qui fait le poison . Cest cela qui est aujourdhui remis en cause pour les PE. Le changement de paradigme des PE : Cest la priode qui fait le poison

LAppel de Prague, document sign par plus de 200 scientifiques en 2005, loccasion dune confrence organise lissue de divers travaux de recherche mens sous lgide de lUnion Europenne, avait commenc rpertorier les diffrents items diffrenciant les PE des autres substances chimiques (Appel
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de Prague, 2005). La Socit Amricaine dEndocrinologie (Endocrine Society) a formalis ce changement de paradigme autour de 5 points principaux (Diamanti-Kandarakis, 2009) : Lge dexposition La priode dexposition in utero apparat dterminante, ce qui se traduit par la formulation du principe la priode fait le poison . Par exemple, pour le Bisphnol A (BPA), tous les effets observs chez lanimal sont conscutifs une exposition pendant la gestation : cancer du sein, cancer de la prostate, diabte de type 2 et obsit, troubles de la reproduction et neuro-comportementaux. Nous le verrons plus loin, lpigntique commence fournir des explications intressantes sur les modes daction des polluants in utero et la transmission gnrationnelle de leurs effets toxiques. Le temps coul entre lexposition et ses effets Selon lAppel de Prague, l'identification des produits chimiques en cause est complique parce qu'il est possible que les troubles puissent se manifester longtemps aprs que l'exposition a eu lieu. Les agents pathognes peuvent alors avoir disparu des tissus, occultant ainsi l'identification des risques . Ces effets retardement ont t observs chez lanimal mais aussi chez lHomme avec le distilbne (DES). Le DES a t prescrit comme mdicament pour prvenir les fausses couches entre 1948 et 1971 aux Etats Unis (mais jusquen 1977 en France). Ces expositions maternelles limites quelques semaines se sont traduites chez les filles par des anomalies du dveloppement de l'appareil reproducteur, de la strilit, des cancers de l'appareil reproducteur et, trs rcemment, des cancers du sein alors que chez les garons on observe des malformations gnitales (hypospadias et cryptorchidie) et des anomalies du spermogramme. Les interactions entre les substances chimiques Selon lAppel de Prague, des tudes rcentes ont montr que " l'effet cocktail " peut se produire mme lorsque chaque composant est prsent une dose qui, individuellement, ne produit pas d'effets. Ces observations affaiblissent encore la conviction que les doses seuil peuvent tre appliques isolment au cours de l'valuation du risque sanitaire li aux substances chimiques. Une dose d'un seul produit chimique jug sr isolment aprs examen peut donner un faux sentiment de scurit lorsque l'exposition comprend un grand nombre d'autres actifs endocriniens qui peuvent interagir les uns avec les autres . Par exemple, une exposition un mlange de quatre substances anti-androgniques [un plastifiant [di(2EthylHexyl) Phtalate (DEHP)], deux fongicides prsents dans lalimentation (vinclozoline et prochloraz) et une substance pharmaceutique (finastride)] induisent des effets (rduction de la distance ano-gnitale) des doses qui, individuellement, ninduisent pas deffet .

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La dynamique de rponse la dose Jusqu ces dernires annes, llment fondamental dans l'valuation de la scurit chimique reposait sur l'hypothse de l'existence d'une dose seuil en-dessous de laquelle il n'y avait pas d'effets. Pour les scientifiques de lAppel de Prague, il se peut que cela ne soit pas dfendable lorsqu'il s'agit des PE. En effet, les donnes de la littrature saccumulent montrant quun PE peut exercer des effets plus forts faibles doses qu des doses plus leves, ce qui remet srieusement en question la notion de DJA pour ce type de polluants. Les substances chimiques ayant une activit hormonale agissent de concert avec les hormones naturelles dj prsentes dans les organismes exposs. Ainsi, mme de petites quantits de produits chimiques peuvent s'ajouter aux effets d'ensemble, indpendamment des seuils qui pourraient exister pour ces substances en l'absence d'hormones naturelles. Les effets transgnrationnels LEndocrine Society aux USA estime que les effets des PE peuvent tre transmis a posteriori aux futures gnrations travers les modifications pigntiques (cf. infra) sur les cellules germinales ou travers une exposition environnementale continue de la descendance . Un exemple rcent est celui de lexposition au BPA de rates pendant la gestation aux doses de 1,2 et 2,4 g/ kg/j (soit des doses correspondant aux doses auxquelles la population humaine est expose) qui a induit une baisse de la fertilit et de la qualit du sperme sur la gnration des fils, des petits-fils et des arrire petits-fils, bien que ceux-ci naient pas t eux-mmes exposs aprs leur naissance. Ce changement de paradigme a t pris en compte pour la premire fois par lANSES dans son dernier rapport relatif au BPA (ANSESb, 2011) et tout rcemment par lAcadmie de Mdecine dans son rapport Cancer et PE (Acadmie, 2011).

II.

EPIGENETIQUE
1. DEFINITION ET DONNEES GENERALES

La notion dpigntique date du 19e sicle, mais elle ne fut clairement dfinie quen 1942 par Conrad Waddington (Inserm, 2011). Elle dsigne ltude des influences de lenvironnement cellulaire ou physiologique sur lexpression de nos gnes sans quil y ait altration de la squence nuclotidique de lADN. Lpigntique correspond, en quelque sorte, au contrle de la lecture des gnes. On parle de code pigntique pour dcrire ce qui permet certains gnes dtre actifs ou pas, un peu comme un commutateur dactivit. Ce code intresse la mthylation de lADN, le code des histones

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(mthylation, actylation, phosphorylation), code des co-activateurs et co-rpresseurs de la transcription avec en particulier la production de microARN librs dans le cytoplasme. La mthylation de lADN est un processus pigntique dans lequel une cytosine peut tre modifie par l'addition d'un groupement mthyle. Elle est programme au cours du dveloppement embryonnaire et joue un rle dans divers processus cellulaires, notamment au niveau de lexpression du gne (figure 16). La modification des histones permet de rguler laccessibilit des facteurs de transcription la rgion promotrice des gnes (figure 17). Les microARN (miRNA) inhibent la traduction des ARNm soit en reconnaissant les squences complmentaires des ARNm soit en activant leur dgradation.

Figure 16 : Mthylation de lADN (Barros, 2009)

Figure 17 : Code pigntique des histones et activation des gnes (Barros, 2009)

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Contrairement aux mutations qui affectent la squence de lADN et qui sont irrversibles, les modifications pigntiques sont, en principe, instables et rversibles et peuvent varier au cours de la vie, de la journe, suivant la modulation de lexpression des gnes, en fonction des signaux molculaires, nutritionnels, des rythmes circadiens, de lge, ou dexpositions environnementales. Lpigntique permet depuis quelques annes de commencer comprendre les bases molculaires et cellulaires de maladies qui prendraient leurs origines trs tt dans la vie, voire ds le stade ftal. Ce concept a t nonc par les anglo-saxons sous le terme de DOHaD (Developemental Origins of Health and Diseases) ou encore Barkers hypothesis du nom de celui qui, ds les annes 1990, est parti de lobservation quune faible croissance ftale et un petite taille la naissance prdisposent plus tard dans la vie aux accidents cardiovasculaires, au diabte de type 2 et lostoporose (Barker,1989 ; Barker,1993) Lhypothse tait que ces troubles mtaboliques prenaient leurs origines suite un dsquilibre nutritionnel in utero et durant les premires annes de la vie. Ce concept sest enrichi depuis quelques annes dune nouvelle dimension qui est celle de laction des polluants lors du dveloppement in utero et dont les consquences pathologiques sexpriment ladolescence et/ou lge adulte. Si la majorit des gnes (30 000) sont identiques dans les gnomes paternel et maternel, 80 sont soumis des empreintes pigntiques et ces gnes ne s'expriment qu' travers le chromosome paternel ou maternel ; ces 80 gnes " s'expriment dans le placenta " et l'expression est diffrente selon que l'allle est hrit de la mre ou du pre (Junien, 2005). Par exemple, les gnes expression maternelle sont impliqus dans le dveloppement du cortex et du striatum, tandis que les gnes paternels contribuent au dveloppement de l'hypothalamus, du septum, de l'aire proptique et du noyau basal de la stria. Les modifications pigntiques associes lempreinte parentale pourraient se comporter comme un systme tampon, permettant une adaptation rapide aux conditions environnementales. Elles sont galement requises pour assurer ladaptation mtabolique post-natale du nourrisson son alimentation (figure 18).

Figure 18 : Effets des gnes soumis empreinte sur lacquisition des ressources par le ftus et le nourrisson (Junien 2005)

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La vieille opposition entre les deux thoriciens volutionnistes des espces que furent Lamarck et Darwin peut tre r-analyse au regard des connaissances scientifiques actuelles comme tant dpasse : gntique et pigntique ne sopposent pas mais sont de fait complmentaires pour expliquer ladaptation des espces leur environnement (figure 19).

Figure 19 : Lien environnement sant via les facteurs gntiques et pigntiques (Bollati, 2010)

2. EPIGENETIQUE ET MALADIES METABOLIQUES


En 2002, Claudine Junien de lInserm U383 Gntique, Chromosome et Cancer de lUniversit Paris V, Hpital Necker - Enfants Malades, publie un des premiers articles en langue franaise sur le lien entre pigntique et maladies mtaboliques : Obsit et diabte de type 2 : l'hypothse de la transmission pigntique . Elle crit, en voquant l'pidmie d'obsit-diabte de plus en plus prcoce et de plus en plus svre : La situation actuelle pourrait tre la rsultante non seulement d'interactions entre le terrain gntique et l'environnement, alimentation, dpense nergtique et effets maternels, mais aussi de modifications pigntiques qui seraient apparues chez les anctres et auraient t transmises tout en tant accentues, aux gnrations actuelles par un effet progressif, transgnrationnel. Il ne s'agirait donc pas uniquement d'un effet direct touchant les individus atteints eux-mmes d'obsit mais galement d'un effet progressif, transgnrationnel.

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Des donnes chez l'Homme et chez l'animal montrent que les consquences d'une sous-alimentation subie par des individus peuvent tre transmises aux gnrations suivantes . Elle fait ainsi rfrence notamment aux tudes montrant que les enfants ayant subi in utero les consquences de la famine aux Pays-Bas pendant la guerre ont dvelopp une obsit lge adulte (Heijmans, 2008). Elle conclue que l'empreinte gnomique ou parentale, grce la flexibilit de modifications pigntiques rapides et rversibles, pourrait reprsenter le support logistique ncessaire aux adaptations de l'espce son environnement, pour rpondre rapidement un stimulus donn. Ces altrations de l'expression de gnes permettraient l'espce de rpondre rapidement une pression de slection, sans avoir attendre la slection Darwinienne, salvatrice mais beaucoup trop lente. La transmission des effets transgnrationnels sur plusieurs gnrations, remettrait ainsi au got du jour le dbat sur l'hritabilit des caractres acquis, une sorte de pseudo-lamarckisme . En 2005, elle publie un nouvel article pignomique nutritionnelle du syndrome mtabolique dans lequel elle affirme : Outre l'hritage progressif d'un gnotype conome , accumul au cours de sicles ponctus par les famines, les individus des gnrations actuelles ont subi des altrations de leur programmation pigntique, d'une part au cours de leur dveloppement ftal et postnatal, en liaison avec une nutrition dsquilibre et des dsordres mtaboliques maternels et, d'autre part, au cours de leur vie, en liaison avec leurs excs alimentaires et l'insuffisance de leur activit physique . Plusieurs exemples de rgulation pigntique en relation avec la nutrition in utero ou durant la priode postnatale ont t mis en vidence. Une faible mthylation favorise la transcription mais une forte mthylation, au contraire, l'inhibe. Il semble que linadquation entre les apports et les besoins des diffrents processus pourrait entrainer des altrations des processus homostasiques. Cependant, ce rle ne sexerce que pendant une fentre trs troite de la priode nonatale. Les premires preuves exprimentales de limpact des perturbations pigntiques de type nutritionnel sur le phnotype des descendants ont t apportes de faon remarquable en 1998 par les expriences menes sur la souris Agouti (Wolff, 1998). Le degr de mthylation du gne agouti conditionne la couleur du pelage (jaune brun fonc) et la susceptibilit dvelopper le diabte et lobsit. En modifiant le degr de cette mthylation lors de la gestation par la teneur en folates du rgime, les auteurs ont pu montrer que la couleur du pelage et lapparition des troubles mtaboliques de la descendance dpendaient de lexposition aux folates in utero, donc du niveau de mthylation du gne agouti. Ces effets ont t dcrits aussi suite une exposition in
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utero au BPA (Dolinoy, 2007) (figure 20). Ces donnes sont importantes car elles montrent comment lalimentation et la contamination chimique peuvent sinfluencer. Par ailleurs, la leptine, qui contrle lquilibre nergtique par la modulation lectrophysiologique des neurones responsables de la rgulation de la prise alimentaire, a galement un rle sur certains neurones de lhypothalamus impliqus dans la rponse aux aliments.

Figure 20 : Effet du BPA et de la supplmentation alimentaire sur le phnotype et lpignotype de souris Agouti (Bernal, 2010)

Un travail rcent ralis pour la premire fois chez lhumain, dans deux cohortes denfants, apporte des donnes intressantes sur le lien entre ltat pigntique la naissance et lapparition de ladiposit chez le jeune enfant (Godfrey, 2011). Le niveau de mthylation mesur partir du cordon ombilical se rvle significativement associ ladiposit mesure lge de 9 ans. Dans les deux cohortes est impliqu le gne du rcepteur RXRA (rcepteur alpha X acide rtinoque) et dans une seule cohorte celui de la NO synthase. Le degr de mthylation pourrait expliquer plus de 25% de la variance de prsence de masse grasse chez les enfants. Ceci plaide pour une vulnrabilit individuelle aux maladies non transmissibles pouvant surgir au cours du dveloppement. Umberto Simeoni de lInserm UMR 608 lUniversit de la Mditerrane Marseille considre que ces modifications pigntiques expliquent la " programmation prcoce des maladies qui affectent les pays industrialiss sur un mode quasi pidmique telles que les maladies cardiovasculaires ou le diabte de type2 " (Simeoni, 2010).

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Pour Gluckman (2011), il y a maintenant suffisamment de preuves, la fois chez lanimal et chez lhumain, que les mcanismes pigntiques expliquent la plasticit du dveloppement et sont lorigine des consquences ultrieures pour la sant. Pour lui, ceci ne devrait plus tre ignor dans le milieu mdical et celui de la sant publique, comme cest encore largement le cas, malgr lvidence scientifique, au vu du dveloppement rapide de la prvalence de lobsit et des maladies mtaboliques.

3. MECANISMES DACTION DES POLLUANTS CHIMIQUES


La figure 21 rsume les diffrents mcanismes (inflammation, perturbation endocrinienne, slection clonale, stress oxydatif, interfrences avec les modifications pigntiques) par lesquels les polluants chimiques peuvent agir sur lpignome via les trois rgulations pigntiques connues ce jour que nous avons dcrites plus haut.

Figure 21 : Mcanismes potentiels liant expositions environnementales et effets pigntiques (Baccarelli, 2009)

Un certain nombre de PE altre laction des hormones censes rguler le fonctionnement des organes qui contrlent directement ou indirectement le mtabolisme nergtique, lipidique, et glucidique (foie, tissu adipeux, pancras, intestin, cerveau). Ils activent des voies de signalisation qui modifient le niveau de transcription des gnes et induisent aussi, indpendamment des gnes, des dysfonctionnements cellulaires, ce qui contribue acclrer ou aggraver ces pathologies. En 2007, deux revues de la littrature (Newbold, 2007) (Gross,2007) concluent quil existe suffisamment darguments pour penser que lembryon expos aux PE pourrait subir des altrations de lpignome qui le programmeraient dans sa vie future dvelopper de lobsit, limpact des PE pouvant se combiner celui de lalimentation et dautres facteurs environnementaux notamment de stress. On parle dsormais dorigines toxiques dveloppementales des pathologies chez lenfant, ladolescent ladulte (Newbold 2007, Gross 2007, Diamanti-Kandarakis, 2009, Holtcamp, 2012).
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PARTIE 3 - LES GRANDES FAMILLES DE POLLUANTS OBESOGENES ET DIABETOGENES


Dans cette partie, seront examins les facteurs de risques chimiques qui peuvent tre considrs comme dterminants en raison de leur mode daction et de leur utilisation massive. Cela correspond la liste examine lors du workshop tenu en janvier dernier Raleigh par le National Toxicology Program des Etats Unis (NTP, 2011). Laccent est mis en priorit sur les PE, en raison de ce qui a t dit prcdemment sur le fait que le tissu adipeux peut tre aujourdhui considr comme un tissu sous contrle hormonal. Il est vraisemblable que le nombre de substances concernes est plus lev, car le nombre rel de PE volue rapidement. Peu de substances ont fait, pour linstant, lobjet dtudes spcifiques et lensemble des hormones susceptibles dtre perturbes est encore loin davoir fait lobjet dinvestigations. La dernire estimation faite par Theo Colborn sur son site The Endocrine Disruptors Exchange donne un chiffre de 870 substances PE la date du 18 juillet 2011 (Colborn, 2011). Le mcanisme de la perturbation endocrinienne nest pas le seul susceptible dinduire ces effets. Plusieurs mtaux prsentent un caractre de PE, mais leur effet obsogne ou diabtogne apparat plus tre la consquence dautres mcanismes comme le stress oxydant. Dautres substances ayant un large usage comme les dulcorants peuvent galement tre aujourdhui mises en cause, via vraisemblablement dautres mcanismes. Le distilbne (DES) est prsent en premier, bien que ntant plus utilis, mais il est intressant de lvoquer ici, car cest une molcule pour laquelle on dispose de donnes, la fois chez lanimal et chez lhumain, avec un recul sur plusieurs dcennies. Cet exemple du DES permet de conclure avec une forte probabilit que, pour les PE, les effets observs chez lanimal sont transposables lHomme. On se limitera ensuite au BPA et aux phtalates, car ces sont les polluants organiques non persistants les plus reprsentatifs de la famille des PE, tant du point de vue multiplicit des usages, que de la toxicit. Ce sont ceux pour lesquels on dispose dune littrature scientifique abondante en ce qui concerne leur caractre obsogne et diabtogne. Les synthses les plus rcentes concernant les donnes pidmiologiques sont fournies en Annexe : 3- PE-Obsit (Tang-Pronard, 2011) ; 4- PE-Diabte de type 2 (Hectors, 2011) ; 5- Mtaux et Diabte (+ bilan des connaissances exprimentales) (Chen, 2009) ; 6- Edulcorants, gain de poids et mtabolisme du glucose (chez lenfant) (Brown, 2010) ;
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7- Tabagisme maternel et maladies mtaboliques chez lenfant (NTP, 2011) ; 8- Position socio-conomique et diabte de type 2 (Agardh ,2011)

I.

DISTILBENE
1. UTILISATION

Le dithylstilbestrol (DES) est un diphnol de synthse plus couramment connu sous le nom de Distilbne . Il a t utilis comme mdicament pour prvenir avortements rptition et accouchements prmaturs entre 1948 et 1971 aux Etats-Unis (1977 en France). Le Distilbne a t utilis galement comme hormone de croissance en levage (1942-1979 aux Etats Unis, 1984 en France).

2. EXPOSITION
Lexposition via le mdicament est approximativement connue tant du point de vue du temps dutilisation (quelques semaines pendant la grossesse) que de la dose utilise ( partir de 5 mg/kg/j).

3. EFFETS SUR LE METABOLISME GLUCIDO-LIPIDIQUE


Donnes exprimentales (Newbold, 2009)

Des souris ont t exposes une faible dose de DES durant les 5 premiers jours de la priode nonatale (1g/kg/jour). Cette dose n'a pas eu d'incidence sur le poids corporel pendant le traitement, mais a t associe une augmentation significative du poids corporel lge adulte, chez les femelles uniquement (figure 22).

Figure 22 : Souris exposes au DES la dose de 1 g/kg/j pendant la priode nonatale (1 5 j) et tmoins 6 mois dge (Newbold, 2009)

Une dose plus leve (1mg/kg/jour) administre pendant la gestation a provoqu une diminution significative du poids corporel au dbut du traitement, mais celle-ci a t suivie par un rattrapage durant la pubert. A 2 mois, les souris exposes prsentaient une augmentation de poids corporel par
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rapport aux souris contrle. Cette diffrence entre les effets des deux doses pourrait sexpliquer par limplication de plusieurs mcanismes. Lun dentre eux suggre, qu faible dose, le DES drgle certains circuits hormonaux, essentiels au contrle du dveloppement du tissu adipeux, alors qu forte dose, la prise de poids pourrait tre une raction compensatrice lamaigrissement initial, d une toxicit aigu du produit. Ces travaux montrent que des effets toxiques peuvent tre observs distance de lexposition. Ils montrent galement quil existe des diffrences entre les doses utilises, suggrant lintervention de plusieurs mcanismes toxiques dose-dpendants, pouvant eux-mmes engendrer des ractions compensatrices de lorganisme. Ces rsultats exprimentaux confirment les observations chez lHomme sur la gense dune obsit conscutive une restriction alimentaire pendant la grossesse. Le DES est responsable de mthylations anormales dans certains lots CpG de gnes cl impliqus dans le cancer utrin (Li, 2003). Ces modifications perdurent lors de la gamtogense, ce qui expliquerait sa transmission la descendance (Ruden, 2005) et pourraient rendre compte du risque accru de cancers chez celle-ci (Giusti, 1995, Newbold, 2006). Donnes pidmiologiques

Il ny a pas de donnes pidmiologiques montrant un lien entre une exposition au DES et un risque de diabte ou dobsit. Cependant, cela apparat possible au vu de la concordance observe par ailleurs entre donnes animales et donnes humaines en ce qui concerne dautres impacts comme la reproduction et le cancer (Newbold, 2004) (Kalfa, 2011).

II.

COMPOSES ORGANIQUES NON PERSISTANTS


1. BISPHENOL A (BPA)
Utilisation

Le bisphnol A (BPA), ou phnol, 4,4-(1-mthylthylidne) bis-, est un des composs les plus utiliss dans le monde (production mondiale de 3,8 M tonnes en 2006) (Plastics Europe, 2011). Il sert la fabrication : du polycarbonate (66%).

Les sources de contamination humaine proviennent des contenants pour aliments et boissons (bouteilles deau, rcipients de stockage, biberons, petit lectromnager de cuisine), du matriel mdical
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(oxygnateurs du sang, incubateurs et appareils doxygnothrapie), ou autres usages susceptibles de gnrer des expositions par contact direct comme les anches dinstruments de musique vent. Les autres utilisations sont moins susceptibles dengendrer des contaminations directes, mais peuvent par contre contaminer la ressource en eau via les dchets ou engendrer des poussires domestiques : matriel de sport et de scurit (casques de moto), appareils lectroniques tels des avertisseurs, botiers de tlphone cellulaire et des ordinateurs, pices dautomobile (phares, pare-chocs et clairage intrieur) des rsines polypoxydes (30%). Celles-ci sont utilises comme revtement de protection dans les conserves et canettes (y compris pour les prts lemploi, les concentrs et les prparations en poudre pour nourrissons) et sont une source majeure de contamination humaine. Il y a dautres applications en revtement alimentaire dont la contribution une exposition humaine reste encore largement inexplore : cuves alimentaires (vin), rservoirs et adductions deau potable, des papiers thermosensibles (tickets de caisse) susceptibles dengendre une exposition par voie cutane, significative pour certaines professions. dautres plastiques (2%) du type polychlorure de vinyle (PVC) et polystyrne (PS) comme copolymre. des composs base de BPA (2%). Le bis-glycidyldimthacrylate et le BPA-dimthylacrylate sont utiliss dans les cments dentaires. En fonction de certaines conditions physico-chimiques externes (temprature, acidit, vieillissement des matriaux), le BPA peut se dpolymriser conduisant la libration de sa forme libre dans lenvironnement. Exposition

Lexposition peut rsulter dune exposition par voie alimentaire de produits de consommation et galement dans une moindre mesure dun contact avec un milieu environnemental (air ambiant, air intrieur, eau potable, sol et poussires). La consommation daliments constitue la principale voie dexposition au BPA pour la population en gnral (migration partir demballages alimentaires et de contenants en polycarbonate rutilisables). La revue Que Choisir ? a publi dans son N de Mai 2010 les rsultats des analyses de BPA dans les biberons au polycarbonate, leau en bonbonne, les botes de conserve et les canettes (Que Choisir ? avril 2010). Le BPA est retrouv de faon quasi-systmatique. A partir de ces donnes, il est possible de calculer selon un scnario Femme Adulte une Dose Journalire dExposition (DJE) pouvant aller jusqu 2 g/kg/j. Lutilisation dun biberon en BPA donne pour un nourrisson de 2 mois une exposition de 0,4 g/kg/j.

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Des travaux rcents indiquent que les poussires domestiques peuvent contenir plus de 15 mg/kg de BPA et que cette valeur peut tre 5 fois plus leve pour des poussires collectes sur les lieux professionnels (bureaux) (Geens, 2009). Le BPA est prsent dans 95% des chantillons de poussire intrieure analyss, ce qui conduit une exposition pour les adultes de 0,35 ng/kg/j et pour les enfants en bas ge de 5,63 ng/kg/j, soit cependant des doses trs infrieures celles provenant de lalimentation (Loganathan, 2011). LINRA Toulouse a montr que la peau constitue probablement une autre porte dentre du BPA au sein de lorganisme. Sur des explants doreilles de porc, les auteurs ont observ quenviron les deux tiers du BPA dpos la surface de la peau traversaient la barrire cutane, quelle que soit la dose dpose (50 800 nmoles). Dans un deuxime temps, une comparaison a t ralise avec des explants de peau humaine, dmontrant des rsultats similaires (Zalko, 2010). Une quipe de lINRS a montr que le BPA atteint un niveau maximum sanguin une heure aprs pntration percutane. Une heure dexposition sur une surface de peau quivalente celle des mains et des avant-bras peut conduire une absorption de BPA de lordre de 4 g/kg/j (Marquet, 2011). Les rsultats dune tude mene partir de papiers dimprimerie analyss, dont 11 contenaient 8 17 g/kg de BPA, suggrent quil peut entrer dans la peau une profondeur telle quil ne peut plus tre limin par lavage des mains (Biedermann, 2010). Les amalgames dentaires sont aujourdhui mis en cause du fait de la toxicit du mercure qui en est le composant principal et du relarguage de ce mtal dans lorganisme. Parmi les alternatives proposes figurent des matriaux composites base de BPA (bis-glycidyldimthacrylate et de BPAdimthylacrylate). Dans certains cas, des concentrations salivaires et urinaires importantes en BPA ont t mises en vidence (Joskow, 2006). Ltude longitudinale franaise Elfe montre que les niveaux de BPA sont suprieurs dans le cas daccouchements par csarienne ou par utilisation de forceps (MG= 4,5 g/L contre 2 g/L pour les femmes ayant accouch normalement). Ltude met galement en vidence des taux levs de mtabolites de phtalate de Di-(2-thylhexyle) chez ces femmes enceintes, suggrant une contamination en maternit par le matriel mdical (Vandentorren, 2011). Une tude des CDC montre que les prmaturs sont plus exposs que les enfants : MG= 30,3 g/L contre 3,7 g/L chez les enfants de plus de 6 ans de la cohorte NHANES (Etendue de 1,6 946 g/L). Ces prmaturs taient encore plus exposs aux phtalates et dautres PE (parabnes, benzophnone 3) (Calafat, 2009). Au Canada, la dose dexposition de la population gnrale varie de 0,08 4,30 g/kg de poids corporel/jour. Chez les bbs de moins de 18 mois, la sous-population la plus expose, la dose dexposition
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varie de 0,27 4,30 g/kg de poids corporel/jour (Sant Canada, 2008). Lestimation de lexposition moyenne des Europens faite par la Commission Europenne en 2002 tait la suivante : Adulte : 0,4 g/kg/j ; Enfant : 1,2 g/kg/j ; Nourrisson : 1,6 g/kg/j (Commission Europenne, 2002). Une rvaluation des valeurs dexposition a t apporte par lEFSA en 2006, lestimation est la suivante : nourrissons de 0-3 mois nourris au biberon en polycarbonate : entre 4 et 11 g/kg/j ; nourrissons de 0-3 mois nourris au sein : de l'ordre de 0,2 g/kg/j ; nourrissons de 6-12 mois : entre 8,3 et 13 g/kg/j ; enfants 12 ans : 5,3 g/kg/j ; adultes : 1,5 g/kg/j (EFSA, 2006). Imprgnation de la population humaine

Une tude des CDC effectue auprs dun chantillon reprsentatif de la population amricaine ge de plus de 6 ans a montr que des niveaux quantifiables de BPA taient dtects chez 93% des personnes testes. La concentration moyenne tait de 2,6 g/L avec une tendue de 0,4 g/L 149 g/L. Les femmes taient plus exposes que les hommes, les bas revenus plus que les hauts revenus, les enfants plus que les adolescents et ces derniers plus que les adultes (Calafat, 2008). Une tude de Sant Canada montre une imprgnation de 91% des Canadiens entre 6 79 ans et une concentration moyenne gomtrique de 1,16 g/l durine et une moyenne arithmtique de 2,31 g/L avec un 95me percentile 7,01 g/L (Sant Canada, 2010). Le maximum dexposition est dans la tranche dge 12-19 ans, puis dans la tranche dge 20-39 ans, les femmes tant plus exposes que les hommes dans ces tranches dge. La contamination par le BPA nest pas limite aux pays du Nord. Une tude effectue auprs dun chantillon de 48 femmes mexicaines donne un taux de 80,0% avec une moyenne de 152 g/L (Cantonwine, 2010). Un bilan portant sur plusieurs pays asiatiques (Chine, Inde, Japon, Core, Koweit, Malaisie et Vietnam), donne un taux de population imprgne de 94,6%, avec une moyenne maximum en Malaisie (3,05 g/L) et un minimum de 0,95 g/L au Japon (Zhang, 2011). En France, dans la cohorte Elfe, le BPA (total et libre) a t dtect respectivement dans 96% et 74% des chantillons urinaires. Les concentrations en bisphnol total allaient de 0,033 598,8 g/L, avec une concentration mdiane de 2,5 g/L (moyenne gomtrique) et les concentrations en bisphnol libre de 0,0006 512,8 g/L, avec une concentration mdiane de 0,4 g/L (moyenne gomtrique) (Vandentorren, 2011). De nombreuses imprgnations humaines au BPA ont t recenses aux USA, en Europe et Japon, avec des niveaux dtects allant de 0,3 5 g/L (environ 10 20 nM) dans le lait maternel et le srum (Welshons, 2006). Bien que le BPA soit rapidement limin de lorganisme, des niveaux mesurables ont t dcrits dans le tissu adipeux chez lHomme (Fernandez, 2007).

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Le BPA imprgne donc vraisemblablement la quasi-totalit des populations des pays du Nord, mais aussi vraisemblablement du Sud au vu de la nature des usages de cette substance et des donnes fournies par les tudes disponibles. Effets sur le mtabolisme glucido-lipidique Donnes exprimentales In vivo Les premires donnes obtenues sur la prise de poids induite par le BPA ont mis en avant limportance des faibles doses et de la fentre dexposition. Chez la rate gestante expose des doses modres (100 g/kg/j) et fortes (1,2 mg/kg/j) de BPA on constate que la masse corporelle des descendants examins ds le 3me j et jusquau 110me j aprs la naissance est significativement plus leve chez les animaux exposs aux faibles doses mais pas chez ceux exposs aux fortes doses, phnomne plus marqu chez les descendantes (Rubin, 2001). De mme, une autre tude montre que la descendance de rates exposes au BPA (70g/kg/j) durant leur gestation prsente une augmentation sensible du poids la naissance avec une accumulation de tissu adipeux blanc et une hypertrophie adipocytaire associe une augmentation de la transcription des gnes lipogniques, modifications observes uniquement chez les femelles (Somm, 2009). Ces modifications induites par le BPA prdisposent les descendantes femelles une prise de poids plus importante sous linfluence dun rgime gras. Chez la souris, lexposition prinatale (gestation et lactation) des doses modrment leves de BPA (0,26 mg/kg/j) augmente la masse corporelle chez les descendants mles et femelles, dans le mois qui suit la naissance, en mme temps que lon observe une augmentation de la masse adipeuse, du cholestrol et des triglycrides (Miyawaki, 2007). Un travail rcent montre que lexposition de souris exposes in utero des doses faibles modres de BPA (10g et 100g/kg/j) se traduit chez les femelles jusqu 6 mois aprs leur naissance par une mauvaise tolrance au glucose, des perturbations de la signalisation insulinique et du mtabolisme glucido-lipidique. De plus, les mres exposes au BPA examines 4 mois post-partum prsentent un profil glucido-lipique altr caractristique du SM (Alonso-Magdalena, 2010). On vrifie ici une des caractristiques des PE : leffet est plus fort faible dose (10 g/kg/j) qu forte dose (100 g/kg/j) (figure 23).

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Figure 23 : Intolrance au glucose constate chez la souris (Alonso-Magdalena, 2010).

Une seule tude montre que lexposition de souris gestantes des doses faibles de BPA (0,25g/kg/j) induit chez les descendants une augmentation de la taille et de la masse encore observable 28 jours aprs la naissance, mais sans prsenter les phnotypes caractristiques du SM et de lobsit. Ces augmentations de la taille sestompent ensuite avec lge, que les souris soient nourries ou pas avec un rgime gras. Ces divergences de rsultats restent inexpliques (Ryan, 2010). La sensibilit du pancras au BPA pourrait expliquer les perturbations du mtabolisme glucidique observes aprs imprgnation en ce polluant. Chez la souris, une hyperinsulinmie suivie dune rduction de la glycmie apparat 30 min aprs lexposition en aigu au BPA. Cependant, ce processus en apparence bnfique, annonce un drglement ultrieur de la fonction pancratique puisque une accumulation excessive dinsuline est note dans les cellules des lots de Langerhans aprs 2 j de traitement. Il sen suit aprs 4 j de traitement une rsistance linsuline et une intolrance au glucose marques (AlonsoMagdalena, 2006). Limplication du rcepteur lstrogne ER liant le BPA suivie dune activation de la MAP kinase Erk1/2 activant la transcription du gne de linsuline est le mcanisme mis en avant (Alonso-Magdalena, 2008). In vitro Les donnes in vitro c'est--dire obtenues partir de cellules en culture montrent que le BPA perturbe les fonctions cellulaires du tissu adipeux et du pancras. Des explants de tissu adipeux humain (viscral, souscutan) incubs en prsence de BPA voient leur production dadiponectine fortement rduite par de faibles doses de BPA pour revenir ensuite des niveaux normaux des doses plus leves, suivant ainsi une courbe non monotonique en U (Hugo, 2008). Un phnomne comparable est observ dans des adipocytes matures isols partir de tissu adipeux viscral et dans des fibroblastes murins diffrencis en adipocytes. Le BPA acclre la diffrenciation
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adipocytaire de fibroblastes murins, processus associ une activation de lexpression des gnes de ladipognse. Toujours dans un modle murin dadipocytes diffrencis, le BPA des doses modrment leves induit une augmentation de lexpression du transporteur du glucose GLUT4 ce qui pourrait rendre compte partiellement de laugmentation observe de la captation du glucose dans ces cellules et donc dune augmentation de la lipogense dpendante du glucose sous linfluence du BPA (Masuno, 2002 ; Sakurai K, 2004 ; Masuno, 2005). Dautres mcanismes nimpliquant pas les rcepteurs ER ont t proposs pour rendre compte de leffet activateur du BPA sur la synthse de linsuline. Leffet du BPA sur les cellules pancratiques du rat donne des rsultats divergents de ceux observs chez la souris. Lexposition des lots de Langerhans des doses croissantes de BPA pendant un temps bref ne provoque pas daugmentation de la scrtion dinsuline alors quon note, aprs un temps long (24h), une augmentation sensible de cette scrtion. Les conditions exprimentales et/ou lexpression diffrentielle de rcepteurs oestrogniques chez le rat et la souris pourraient rendre compte de ces diffrences dans les cintiques deffets du BPA sur la scrtion dinsuline (Nadal, 2004 ; Adachi, 2005 ; Ropero, 2008). Dautres effets du BPA sur le pancras ont t dcrits. Il agirait de trs faibles doses (nmolaire) sur les cellules et modulerait lexpression de gnes sous le contrle du facteur de transcription CREB dont lactivation dpend de la signalisation calcique. Il a t montr par ailleurs, dans ce mme type cellulaire, que le BPA supprime les oscillations calciques induites par le glucose. Ce phnomne a permis de mettre en vidence limplication dun rcepteur diffrent des rcepteurs ER, certainement un rcepteur coupl aux protines G (Quesada, 2002 ; Alonso-Magdalena, 2005). En revanche, dans un rcent travail, ralis sur des ilots de Langerhans et des cellules beta, le BPA est capable dinduire de trs faibles concentrations (1 nM) une action insulinotrope rapide et de potentialiser le signal calcique induit par le glucose, en empruntant le rcepteur ER (Soriano 2012). Ces rsultats soulignent lextrme complexit de laction du BPA au niveau cellulaire pouvant induire des effets cellulaires opposs suivant le type de rcepteur concern. Une tude rcente montre que sur six substances examines sur cellules bta de souris (benzo [a] pyrne, BPA, propylparabne, mthylparabne, acide perfluorooctanoque (PFOA) et perfluoro octyle sulfone), seul un traitement au BPA a affect la scrtion de linsuline. De plus, une exposition chronique au BPA a modifi lexpression de protines cl impliques dans la rponse au stress du rticulum endoplasmique. Ces donnes suggrent que lexposition long terme au BPA pourrait tre nfaste la fonction des cellules bta et finalement tre un contributeur important ltiologie du diabte de type 2 (Makaji, 2011). Lensemble de ces rsultats indique que le BPA modifie sensiblement la fonction des cellules pancratiques, ce qui pourrait expliquer en partie les modifications de lhomostasie glucidique quil provoque.
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Effets transgnrationnels et modifications de lpignome

Les mcanismes molculaires la base des modifications du mtabolisme glucido-lipidique et du dveloppement dun phnotype obse chez la descendance dont la mre a t expose au BPA, ne sont pas encore lucids, mais les modifications de lpignome que nous avons dcrites plus haut constituent sans nul doute une piste srieuse dexplications aux phnomnes observs. Le BPA a t un des premiers polluants environnementaux qui a t tudi pour ses capacits de modifications de la programmation pigntique (Ho, 2006 ; Dolinoy, 2007). Le processus de transmission transgnrationnelle des altrations fonctionnelles induites par lexposition in utero au BPA a t dcrit pour le systme reproducteur (Adewale, 2009 ; Salian, 2009a, b, c ; Bosquiazzo, 2010; Bromer, 2010) et le systme neuroendocrinologique (Nakagami, 2009 ; Yaoi, 2008 ; Tian, 2010; Zhou, 2009) (figure 24).

Figure 24 : Effets transgnrationnels du BPA sur la qualit du sperme F1, F2, F3 et sur la fertilit. Le tmoin positif est le DES (Salian, 2009a).

Ces donnes sont rapprocher de celles du distilbne dont nous avons vu limpact sur le dveloppement de lobsit chez la descendance lge adulte. De manire intressante, quelques rsultats rcents mettent en vidence des modifications pigntiques induites par le BPA qui sont dune faon gnrale responsables de pathologies dans la descendance (Avissar-Whiting, 2010 ; Weng, 2010). Bien que de telles modifications soient fortement suspectes contribuer ltablissement des troubles du mtabolisme glucido-lipidique ladolescence et lge adulte, cela reste dmontrer.
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Donnes pidmiologiques Chez lenfant ayant t expos in utero Ltude Plagie mene par lINSERM montre sur un chantillon de 191 femmes enceintes, recrutes de 2002 2006, une relation entre taux de BPA urinaire mesur aux semaines 6 et 30 de la grossesse et poids la naissance chez les nouveau-ns de sexe masculin (Philipat, 2011). Chez ladulte Limprgnation en BPA chez lHomme est associe aux maladies cardio-vasculaires, au diabte et au phnotype obse. Les tudes pidmiologiques ralises ce jour sont issues principalement des diffrentes cohortes de la grande enqute nord-amricaine NHANES. Celle ralise durant la priode 2003-2004 comprend 1455 adultes gs de 18 74 ans et montre que les niveaux de BPA urinaire sont positivement associs un risque accru de +39% de maladies cardiovasculaires et de diabte, aprs ajustement avec lge, le sexe, lethnie, le tabagisme, lIMC et le tour de hanche, le niveau social, et les revenus (Lang, 2008). De manire intressante, le BPA est associ aux niveaux plasmatiques des enzymes hpatiques LDH et GT. Cependant, les niveaux levs de GT associs au BPA ne sont pas observs uniquement chez les patients diabtiques, indiquant une altration de la fonction hpatique indpendamment de lexistence dun diabte. Dans une tude plus rcente, ralise par la mme quipe toujours avec la cohorte NHANES (1493 sujets) mais durant la priode 2005-2006 (Melzer, 2009), les auteurs confirment les rsultats prcdents montrant que les niveaux urinaires de BPA sont positivement associs au risque cardiovasculaire (+33%). En revanche, pour cette mme priode, lassociation entre les niveaux de BPA et laugmentation du risque de diabte natteint pas le seuil de significativit. Nanmoins, elle demeure significative sur lensemble des deux cohortes 2003-2006 (+24%). Les auteurs expliquent ces diffrences par le fait que les niveaux urinaires de BPA dans la cohorte 2005-2006 sont plus bas que ceux de 2003-2004, ce qui pourrait avoir affaibli le lien statistique. Une rcente tude de suivi longitudinal pendant 10 ans (tude EPIC), dans laquelle des sujets coronariens ont t compars des sujets exempts de pathologies coronariennes, confirme les prcdentes tudes transversales NHANES. Les niveaux urinaires de BPA sont significativement associs la survenue dvnements coronariens mme chez des sujets apparemment sains (Melzer 2012). Trs rcemment, Carwile a mis en vidence, dans ltude NHANES 2003-2006, un risque dobsit multipli par 1,85 en cas de taux urinaire lev en BPA. En cas dobsit abdominale, situation plus

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susceptible dinduire un diabte, le risque est multipli par 1,62 par rapport aux tmoins non obses (Carwile, 2009). Une autre tude mene sur la cohorte NHANES 2003-2008 observe une association positive entre la concentration urinaire en BPA et le diabte, indpendamment des facteurs de confusion tels que lge, le genre, lethnicit, lIMC et le taux de cholestrol srique (Shankar, 2011). Le taux dans le quartile suprieur compar au 1er quartile est plus lev dun facteur 1,50 de faon statistiquement significative (IC 95%= 1,05-2,14) (p = 0,03). Lassociation est retrouve parmi les personnes en surpoids, mais aussi parmi celles de poids normal, ce qui tend prouver que le BPA est un inducteur de diabte par lui-mme. Tout rcemment, une tude ralise en Chine chez des sujets moyennement gs et gs montre que les niveaux de BPA urinaire sont positivement associs lobsit gnrale et plus spcifiquement lobsit abdominale et la rsistance linsuline. Chez les sujets de poids normal, la plus forte imprgnation en BPA est associe la rsistance linsuline confirmant les rsultats de Shankar et al. dcrits ci-dessus. On notera nanmoins que dans cette tude les critres retenus pour lobsit sont plus restrictifs que ceux du NECP (Wang, 2012).

2. PHTALATES
Utilisation

Les phtalates sont des composs chimiques drivs de lacide phtalique dont la production mondiale est de 3 millions de tonnes par an, dont prs de 100 000 tonnes pour la France. Ils sont couramment utiliss depuis les annes 1950, comme plastifiants pour assouplir les plastiques, principalement de type PVC souple duquel ils peuvent constituer une part importante de la composition (du % plusieurs dizaines de %). On les trouve dans les produits pour automobile, les revtements pour les planchers et murs, isolants pour cbles et fils souples, matriel mdical, peintures, laques, encres dimprimeries, cramiques, emballages alimentaires, fournitures scolaires, sex toys. Plusieurs font lobjet dune restriction en UE interdisant leur usage dans les jouets et articles de puriculture. Les cosmtiques sont le deuxime domaine d'application des phtalates o ils sont notamment incorpors comme agents fixateurs, agents texturants ou co-solvants. On rencontre aussi les phtalates en usage pharmaceutique comme excipients mdicamenteux. Exposition

Les phtalates sont prsents partout des niveaux diffrents dans notre environnement quotidien. L'exposition, souvent difficile valuer en raison de la multiplicit des sources potentielles et des situations, peut se produire par inhalation, par contact ou par ingestion.

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Ils sont prsents partout dans notre environnement (520 tonnes de rejets pour lEurope de lOuest en 1994). Bien que biodgradables, ils ont tendance, du fait de leur caractre hydrophobe, passer dans les sdiments o ils peuvent persister plus longtemps (INRS, 2011). Lexposition sur les lieux de travail a t value aux USA par le NIOSH sur la base de limprgnation urinaire auprs de 156 travailleurs travaillant avec des matriaux base de dithyl phthalate (DEP), dibutyl phthalate (DBP), et/ou di(2-thylhexyl) phthalate (DEHP) (Hines, 2011). Lexposition au DEHP variait de 0,6 850g/kg/j avec les 2 moyennes gomtriques (MG) les plus leves dans la fabrication de film en PVC (17g/kg/j) et de mlanges PVC (12g/kg/j). Toutes les industries, lexception de la fabrication des phtalates, avaient des travailleurs dont le niveau dexposition au DEHP dpassait la dose de rfrence aux Etats Unis de 20 g/kg/j. Quelques travailleurs dpassaient la dose de rfrence Europenne de 50g/kg/j. Lexposition au DEP variait de 0,5 170g/kg/j, la MG la plus leve tant dans la fabrication des phtalates (27g/kg/j). Lexposition au DBP variait de 0,1 76g/kg/j, avec la MG la plus leve dans la fabrication de joint en caoutchouc et de fabrication des phtalates (17g/kg/j). Selon les chiffres fournis par le rapport de lOPECST de juillet 2011, lexposition des adultes au DEHP est estime 2 g/kg/j. Lexposition des enfants de moins de trois ans serait 3 5 fois suprieure (OPECST, 2011). Sur la base des mtabolites urinaires, une tude effectue auprs de 102 sujets allemands entre 6 et 80 ans, la dose mdiane est, exprime en g/kg/j, de 2,7 pour le DEHP, 2,1 pour le DinBP, 1,5 pour le DiiBP, 0,6 pour le DiNP et 0,3 pour le BBP. En gnral, les enfants ont une exposition suprieure celle des adultes (Wittasek, 2008). Lalimentation reprsente une partie majeure de la contamination. Une tude effectue sur 27 femmes et 23 hommes gs entre 14 et 60 ans dont la nourriture a t collecte sur 7 jours dtecte la prsence sur 11 phtalates recherchs, des mtabolites du DEHP (dose = 2,4 g/kg/j, du DnBP (dose= 0, 3 g/kg/j), du DiBP (Dose= 0,6 g/kg /j) et du DEHA (dose= 0,7 g/kg/j). Lalimentation est dterminante pour le DEHP, alors que dautres sources existent pour DnBP et DiBP (Fromme, 2007). Selon une tude mene auprs dun chantillon de la cohorte NHANES 2003-2004., les mtabolites du DEHP et des phtalates de haut poids molculaire taient associs avec la consommation de volaille. Le MEP, mtabolite du DEP, tait associ la consommation de lgumes, plus particulirement de tomates et de pommes de terre. La raison de ces contaminations reste lucider (Colacino, 2010).

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Le European Chemicals Bureau, organisme de la Commission Europenne, estimait en 2008 quelle pouvait atteindre 3 000 g/kg/j chez les adultes hmodialyss et 1 700 g/kg/j chez des nouveau-ns transfuss. Ces chiffres sont vrifis par les dosages urinaires (cf ut infra). Il ne semble pas quil y ait de bioaccumulation chez lHomme du fait de llimination relativement rapide, de quelques heures quelques jours, mais cest lexposition ubiquiste qui conduit une prsence permanente dans lorganisme. Imprgnation

Les donnes de lenqute NHANES, auprs de 268 femmes amricaines enceintes, ont montr la prsence de 9 parmi 13 mtabolites des phtalates (nombre mdian). Par contre, ces rsultats taient similaires ou infrieurs ceux rencontrs chez les femmes non enceintes (Woodruff, 2011). Les prmaturs sont plus exposs que les enfants : MG de 30,3 g/L contre 3,7 g/L chez les enfants de plus de 6 ans de la cohorte NHANES (tendue de 1,6 946 g/L). Ces prmaturs taient par ailleurs exposs au BPA et dautres PE (parabnes, benzophnone 3) (Calafat, 2009). En France, dans ltude ELFE, mene auprs de femmes enceintes, les mtabolites du DEHP [2-thyl-5hydroxy-hexylphtalate (5-OH-MEHP) ; 2-thyl-5-oxo-hexylphtalate (5-oxo-MEHP) ; mono-2-thyl-5hexylphtalate (MEHP)] ont t dtects dans la quasi-totalit des 279 chantillons durine. Leurs concentrations ont montr des valeurs de 0,3 768,1 g/l (concentration mdiane 13,7 g/l) pour le MEHP ; de 0,3 1 587,9 g/l (concentration mdiane de 50,7 g/l) pour le 5-OHMEHP, et de 0,2 924,5 g/l (concentration mdiane de 28,3 g/l) pour le 5-oxo-MEHP. Les rsultats ont montr des taux de phtalates significativement suprieurs pour les accouchements par csarienne aux taux mesurs pour les accouchements naturels (respectivement 22,9 g/l vs. 10,2 g/l pour le MEHP ; 50,7 vs. 32,3 g/l pour le 5-OH-MEHP et 33,9 vs. 23,7 g/l pour le 5-oxo-MEHP). Au vu des rsultats, lhypothse dune contamination via les poches urinaires chez les femmes accouches sous csarienne a t formule (Vandentorren, 2011). Ltude mene par une quipe de lInserm auprs de 287 femmes enceintes de la cohorte Eden a collect des chantillons durine et dtect les 11 mtabolites des phtalates dans la quasi-totalit des chantillons (Philippat, 2011). Lexposition via les mdicaments a t value loccasion dune biosurveillance de 7999 personnes, parmi lesquelles 6 dentre elles avaient des taux particulirement levs. Le taux de monobutyl phthalate, mtabolite du DBP, chez les utilisateurs de msalamine tait 50 fois plus lev que la moyenne chez les non-utilisateurs (2,26 g/L contre 46 g/l).

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Un constat similaire a t fait en ce qui concerne une contamination en dithyl phthalate (DEP) lie aux mdicaments didanosine, omeprazole et thophylline (Hernandez-Diaz, 2009). Une tude polonaise retrouve dans le sang les deux phtalates prdominants, di(2-thylhexyl)phtalate (DEHP) (concentration de 49 293 ng/g de sang) diisobutyle phtalate (DIBP) (concentration de 10 63 ng/g de sang). Les valeurs les plus leves sont trouves avec le MEP (95me percentile 1490,0 g/L), MBP (95me percentile 398,0 g/L) (Strucinski, 2006). La contamination est retrouve dans les pays du Sud. Une tude mene au Prou auprs de 72 femmes enceintes trouve la prsence de tous les mtabolites des phtalates dans plus de 40% des chantillons, certains tant prsents dans plus de 90% des chantillons (mono-n-butyl phtalate, mono (2-ethyl-5carboxypentyl) phtalate et monothyl phtalate). Les taux taient plus bas pour 5 sur 9 des mtabolites que dans la population amricaine (Irvin, 2010). Dans une tude mene au Mexique, les taux taient par contre similaires ceux trouvs aux Etats-Unis (Meeker JD, 2009). Une tude mene en Egypte auprs de filles de 10-13 ans en milieu rural et urbain trouve galement des taux similaires aux taux mesurs aux USA aux mmes ges (Colacino, 2011). Au vu de ces tudes, il apparat que la contamination par les phtalates est mondiale. Elle affecte les travailleurs, mais aussi les consommateurs. Les donnes les plus proccupantes concernent lexposition des prmaturs via le matriel mdical. Effets sur le mtabolisme glucido-lipidique Donnes exprimentales Chez la descendance expose pendant la gestation et la lactation Du DEHP aux doses de 1,25 et 6,25 mg/kg/j a t administr des rates en gestation puis au cours de la lactation (Lin, 2011). Lors du sevrage, ltude montre une modification anormale de lultrastructure des cellules , ainsi quune rduction de leur masse, une diminution de linsuline pancratique, ainsi quune altration dans lexpression des gnes du dveloppement du pancras et des cellules . Chez ces mmes animaux, les rsultats observs lge adulte sont les suivants : les femelles prsentent une glycmie leve, une insuline srique abaisse, une intolrance au glucose et une altration de la scrtion dinsuline. les mles prsentent un taux dinsuline plus lev, mais pas de diffrence du point de vue glycmie. Les 2 sexes avaient un poids plus faible, jusqu lge de 27 semaines.

Ces rsultats suggrent que l'exposition in utero au DEHP peut favoriser le dveloppement dun diabte chez ladulte.
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Chez ladulte Un lien entre une exposition au DEHP forte dose (7,50 mg/kg/j) et une augmentation de la glycmie, une baisse du taux dinsuline plasmatique, une baisse du niveau de triglycrides plasmatiques, et une baisse de poids a t dmontr chez le rat. Les rsultats ont t inverss lorsque l'administration de DEHP a t arrte (Martinelli, 2006). Donnes pidmiologiques Ltude NHANES pour la priode 1999-2002 sur un chantillon de population masculine met en vidence un lien entre le tour de taille et 4 mtabolites des phtalates (MBzP, MEHHP, MEOHP et MEP), entre 3 mtabolites (MBP, MBzP, and MEP) et lindicateur HOMA. Selon les auteurs, ces rsultats suggrent un lien dans la population gnrale entre limprgnation par les phtalates, lobsit abdominale et la rsistance linsuline (Stalhut, 2007). Une autre exploitation de la cohorte NHANES 1999-2002 auprs de 4369 participants montre une association consistante chez les hommes de la tranche dge 20-59 ans entre IMC, tour de taille et mtabolites des phtalates (MBzP, MEOHP, MEHHP, MEP et MBP). Chez les femmes, IMC et tour de taille augmentent avec le taux de MEP chez les adolescentes et dans la tranche dge 20-59 ans. A linverse, MEHP tait inversement reli lIMC chez les adolescentes et les femmes entre 20 et 59 ans (Hatch, 2008). Une tude rcente mene au Mexique a mis en vidence une association entre diabte et exposition aux phtalates. Les diabtiques avaient des concentrations plus leves de mtabolites du DEHP, mais des taux plus faibles de mtabolite du BBP aprs ajustement sur des variables de confusion (Svensson, 2011). Ltude Inserm ayant analys 11 mtabolites des phtalates chez 287 femmes enceintes ne trouve pas de relation monotonale entre cette imprgnation et le poids la naissance (Philippat, 2011).

III.

POLLUANTS ORGANIQUES PERSISTANTS


1. UTILISATION

Historiquement, le vocable de Polluants Organiques Persistants (POP) est apparu pour dsigner des substances chimiques organochlores reconnues comme problmatiques du fait de leurs trois caractristiques : la persistance dans l'environnement, leur capacit saccumuler dans les tissus des organismes vivants travers la chane alimentaire, leur capacit voyager lchelle plantaire via des mcanismes atmosphriques.

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Ces caractristiques expliquent quils puissent tre dposs loin de leur site dorigine et saccumuler dans les cosystmes terrestres et aquatiques. Par exemple, la demi-vie des PCB dans lenvironnement varie, selon les congnres, de 94 jours 2700 ans. Cela a conduit la convention de Stockholm, un trait international sign le 22 mai 2001 par 151 pays, sous lgide du Programme des Nations Unies pour lEnvironnement. Celle-ci concernait 12 substances (ou groupes de), dont lusage a t soit interdit (aldrine, chlordane, dieldrine, endrine, hexachlorobenzne, heptachlore, mirex, biphnyles polychlors et toxaphne), formation et leur rejet. Dautres groupes de substances chimiques halognes ont t ajouts depuis cette liste dans le cadre du suivi de cette convention. Sont interdits les composs chlors (alpha-hexachlorocyclohexane, btahexachlorocyclohexane, lindane, endosulfan, chlordcone, pentachlorobenzne), broms (hexabromodiphnylther, hepta-bromodiphnylther, ttrabromodiphnylther, pentabromodiphnylther, hexabromobiphnyle). Un usage limit est prvu pour les perfluors [acide perfluorooctane sulfonique (PFOA) et fluorure de perfluorooctane sulfonique (PFOS)]. Dautres substances sont en cours dexamen : naphtalnes chlors, hexachlorobutadine et pentachlorophnol, hexabromocyclodcane (HBCD) et les paraffines chlores chane courte. Les organochlors de ces listes ont principalement t utiliss comme pesticides ou substances ignifugeantes. Linterdiction dutilisation des PCB dans ce dernier emploi a eu pour consquence le dveloppement dans les mmes usages des PBB (PolyBromoBiphnyls) jusquen 1976, puis des PBDE (Polybromodiphnylthers). Tous ces derniers ne sont pas rglements et certains (deca-BDE) restent encore utiliss dans le plastique des appareils lectroniques, des voitures, les systmes dclairage, les tissus synthtiques (tapis, moquettes) et le rembourrage des meubles. Les composs perfluors ou PFC ont t dvelopps principalement comme antiadhsifs et anti-tche (ustensiles de cuisine, vtements, tapis, emballages alimentaires). Seuls font lobjet de rglementation le PFOA et le PFOS, mais le nombre potentiel est de plusieurs centaines. Certains substituts perfluors commencent dailleurs tre retrouvs dans les cours deau. Les dioxines et furanes sont formes lors de la combustion des composs halogns. Historiquement, cest la catastrophe de Seveso qui a attir lattention sur la toxicit des dioxines chlores, mais les composs broms donnent naissance aussi des dioxines bromes. La prsence conjointe de composs chlors et broms lors de lincinration donne naissance aux dioxines chlorobromes dont les caractristiques et la toxicit sont similaires aux dioxines chlores, mme si elles ne font pas actuellement lobjet de soit restreint (DDT). Pour les polychlorodibenzo-p-dioxines et polychlorodibenzofuranes, lobjectif a t de prvenir et de rduire leur

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rglementation particulire (Birnbaum, 2003). Il existe 75 PBDD, 135 PBDF, 1550 dioxines bromo-chlores et 3050 furanes bromo/chlores. Du point de vue du risque toxicologique, une partie des PCB est assimile aux dioxines (PCB dioxin-like ou PCB-DL). On utilise des indicateurs dquivalent toxique pour juger du risque li lexposition lensemble de ces molcules.

2. EXPOSITION
Alimentation

Bien que la fabrication et lutilisation des PCB soient interdites en France depuis 1987, la contamination de lenvironnement subsiste et induit une contamination de lalimentation. Cest dailleurs, la premire source d'exposition aux dioxines et aux PCB (90% de lexposition totale, surtout via des produits dorigine animale : poisson, viande, ufs, produit laitiers). Lestimation faite pour les organochlors vaut pour les composs broms et fluors. On dispose en France de donnes provenant du rapport tude de lalimentation totale franaise 2 (EAT 2) publi par lANSES (2011). Dioxines, furanes et PCB ont t dtects dans 86 % des 20 000 analyses. Les rsultats montrent une rduction importante des expositions aux dioxines et PCB de la population franaise (environ dun facteur 4) par rapport aux prcdentes valuations de 2005 et 2007. Ceci est observ dans tous les pays, ce qui traduit lefficacit des mesures dinterdiction prises. Une proportion de consommateurs faible mais significative (< 5%) prsente des valeurs dexposition qui dpassent les VTR. Les congnres de Hexabromocyclododcane (HBCD), Polybromobiphnyls (PBB), Polybromodiphnylethers (PBDE) ont t dtects respectivement dans 49%, 8% et 76% des analyses. Lexposition de la population aux PBDE apparat 12 15 fois plus basse que lestimation faite en 2006 par lAgence. Seize composs perfluors ont t analyss. Quatorze ont fait lobjet dune valuation, et ont t dtects, dans 0 9% des analyses, selon le congnre considr. Eau

Depuis les annes 1930, les PCB ont t utiliss dans lindustrie comme isolants dans les transformateurs lectriques et les condensateurs, comme lubrifiants dans les turbines et les pompes ou comme composants dhuiles, de soudures, dadhsifs, de peintures et de papiers autocopiants. On estime que sur les 1 300 millions de tonnes produites dans le monde, 400 000 tonnes ont t disperses dans lenvironnement faisant de cette pollution un problme sanitaire lchelle plantaire.

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La carte publie par le Ministre de lEnvironnement souligne lampleur nationale du problme et montre quen France les grands bassins hydrologiques (Rhin-Meuse, Rhne-Mditerrane, Artois-Picardie et Seine), les grands fleuves, certains estuaires (Seine, Rhne) et de nombreuses rivires sont pollus par les PCB (MEEDDAT, 2011). Les mesures effectues sur 852 sites montrent que les PCB sont prsents dans prs de 40 % des sites, parmi lesquels 10% prsentent une forte contamination (Meunier, 2008). Cette contamination se retrouve dans les poissons, surtout les espces qui se nourrissent dans le fond des rivires et lacs (espces benthiques). Comme les PCB, les polybroms se retrouvent dans les sdiments et sur les particules en suspension. Comme pour les PCB, la voie de contamination principale est lalimentation. Pour les perfluors, leau de boisson est considre comme la voie principale dexposition, mais les sources dexposition ne sont pas encore clairement comprises (Steenland, 2010). Les donnes collectes sous lgide de lUnion Europenne montre une contamination quasi-totale par les perfluors dans leau de surface [PFOA (97% Max : 174 ng/l) PFOS (9%, Max : 1371 ng/l)], mais aussi dans leau de nappe [PFOA (66%; Max :39 ng/L) et PFOS (48%, Max :135 ng/L)] (Loos, 2009 ; Loos,2010). Les produits de remplacement (PFHxS, PFHpA) sont retrouvs de faon significative. Ces donnes expliquent la contamination quasi-totale de lcosystme. Exposition arienne

Lmission de dioxines dans lair est principalement due aux incinrateurs de dchets mnagers, en raison de combustion incomplte, lindustrie mtallurgique et sidrurgique et la pratique de l'cobuage des vgtaux en raison des produits phyto-sanitaires rmanents, mais aussi de la chlorophylle prsente naturellement. Dose totale

En France, l'exposition moyenne aux dioxines chez les adultes est infrieure la DJA fixe par l'OMS. Cependant cette DJA repose sur un modle dextrapolation avec seuil. LUS EPA considre de son ct quil nexiste pas de seuil. Lexposition moyenne en France est estime 1,8 pg TEQ OMS/kg /j et chez les enfants, 2,8 pg TEQ OMS/kg/j. Ces niveaux d'exposition alimentaire calculs pour la vie entire sont infrieurs la DJT de 2,33 pg TEQ OMS/kg/j. Cependant, 28% de la population prsente une exposition suprieure la DJA, rapporte la vie entire. Mais, pour les dioxines prises isolment, la DJA n'est dpasse ni par les enfants ni par les adultes.

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L'exposition aux seules dioxines ne contribue que pour 1/3 l'exposition totale. La diminution de l'exposition de la population franaise mtropolitaine aux dioxines peut tre estime prs de 60% par rapport 2000. L'absorption quotidienne moyenne au Canada de dioxines et de furannes sur la dure d'une vie est value 2,0-4,2 pg d'quivalence de la toxicit de la 2,3,7,8 TCDD / kg/j (Sant Canada, 2010).

3. IMPREGNATION
Les PCB saccumulent prfrentiellement dans les graisses des tres vivants, en particulier le tissu adipeux blanc. La majorit de la contamination humaine par les PCB (>95%) vient de lalimentation (poissons gras, viandes grasses, produits laitiers, ufs). Il faut plusieurs annes pour liminer les PCB de lorganisme (demi-vie de 4 9 ans dpendante du type de PCB et de lge), les moins chlors tant plus rapidement limins. Les PCB sont retrouvs en quantit plus importante chez les personnes ges. Une tude en Catalogne a recherch 19 POP chez 919 personnes gs de 18 74 ans en Catalogne (DDT, DDE, PCB, HCB et bta HCH) et les a dtects chez plus de 85% des sujets. Les concentrations les plus leves concernaient p,p'-DDE, HCB et bta-HCH (MG=399, 159 et 92 ng/g lipides, respectivement). De grandes variations interindividuelles taient mises en vidence (jusqu 7700 fois) et selon le genre, lge, lIMC, le niveau dducation et la parit (Porta, 2010). Les composs broms saccumulent galement dans le tissu adipeux et ont t dtects dans le lait, mais aussi chez les mammifres et les poissons. Les niveaux mesurs ne montrent pas de signes de dclin. Les tudes rcentes chez l'humain confirment une imprgnation quasi-totale de la population par les composs perfluors y compris dans les pays du Sud (98% aux Etats Unis, 98 100% des chantillons d'une population de parturientes vietnamiennes). Les niveaux dtects en g/l dans le sang au Canada sont pour PFOS (MG = 8.85 ; Max 27,53) et PFOA (MG = 2.52 ; Max =5,50). Aux Etats Unis, les chiffres sont plus levs : pour PFOS (MG=17,4 ; Max= 49,6) et pour PFOA (MG=3,97 ; Max=11,6) (Sant Canada, 2010).

4. EFFETS SUR LE METABOLISME GLUCIDO-LIPIDIQUE


Les donnes disponibles concernent principalement les organochlors. La proximit de composs broms et perfluors devrait conduire tudier leur toxicit propre sur ce mtabolisme. Donnes exprimentales

De nombreuses donnes in vitro et in vivo suggrent que les POP se stockent dans le tissu adipeux, partir duquel ils peuvent impacter la scrtion de linsuline et interfrer avec ladipognse (Mllerova, 2007). Les donnes exprimentales montrent dans leur ensemble que les PCB, en modifiant lexpression de gnes impliqus dans la gluconognse, la lipognse, le mtabolisme des lipides et de linsuline, et en
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augmentant le statut oxydatif et pro-inflammatoire, sont capables de perturber les mcanismes inflammatoires et mtaboliques responsables du dveloppement du SM et du diabte (Carpenter, 2008). Une quipe franco-norvgienne a mis en vidence chez des rats nourris avec une alimentation calorique charge en huile de saumon dlevage contamins par des POP une rsistance linsuline (Ruzzin, 2010). Une quipe norvgienne a utilis un protocole proche et a soumis des souris un rgime alimentaire calorique comprenant des filets de saumons chargs en POP. Celles-ci dveloppent de faon exacerbe rsistance linsuline, obsit viscrale et intolrance au glucose (Ibrahim, 2011) (figures 25 A et B). Ces donnes sont particulirement intressantes car elles tendent montrer que la contamination par les POP via une alimentation riche en poisson gras, mais nanmoins courante aujourdhui, amplifie de faon importante diabte et obsit, alors que le mme phnomne est moins prononc avec la seule alimentation sans saumon.

Figure 25 A : Obsit et rgime alimentaire calorique ocidental (Western Diet) sans saumon (WD) et avec saumon (WD/S) (Ibrahim, 2011).

Figure 25 B : Obsit et rgime alimentaire calorique sans saumon (VHF) et avec saumon (VHF/S) (Ibrahim, 2011).

Les PBDE sont classs comme PE en raison de leur effet sur les hormones thyrodiennes. Ce sont aussi des agonistes et des antagonistes des rcepteurs des strognes. Les effets des PBDE sur linsuline ont t peu tudis, mais une tude chez le rat montre quils sont vraisemblables (Hoppe, 2007).

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Donnes pidmiologiques POP

Obsit Les POP contenus dans le tissu adipeux et le srum sont corrls avec des marqueurs biologiques des dysfonctionnements lis lobsit. Une tude a t mene en France auprs de 71 femmes obses ayant subi une opration de chirurgie bariatrique compares 18 femmes minces. Le niveau de POP dans le tissu adipeux et le srum tait 2 3 fois plus lev chez les obses. La perte de poids drastique sest traduite dans les 6 12 mois par une diminution de 15 % de la charge en PCB. Le niveau de POP dans le srum tait corrl positivement aux marqueurs de toxicit hpatique et paramtres lipidiques indpendamment de lge et de lIMC (Kim, 2011). Une tude a t mene Minorque dans un environnement sans source industrielle identifie auprs de 482 enfants. HCB tait mesur dans le sang de cordon. Le poids et la taille taient mesurs la naissance et lge de 6 mois. Les enfants ayant un taux de HCB > 1,03 ng/mL dans le sang de cordon taient 1,14 kg plus lourds et avaient un IMC plus lev que ceux de niveau HCB < 0,46 ng/mL (Smink, 2008). Diabte Dans un chantillon de population de 2016 personnes reprsentatives de la population amricaine de ltude NHANES, 6 POP (2,2',4,4',5,5'-hexachlorobiphenyl, 1,2,3,4,6,7,8-heptachlorodibenzo-p-dioxin, 1,2,3,4,6,7,8,9-octachlorodibenzo-p-dioxin, oxychlordane, p,p'-dichlorodiphenyltrichloroethane, et transnonachlor) ont t slectionns en raison de leur prsence dans plus de 80 % des chantillons (Lee, 2006). Aprs ajustement sur lge, le sexe, lethnicit, le niveau de pauvret, lIMC et le tour de taille, la prvalence du diabte tait fortement corrle avec la concentration dans les lipides du srum des 6 POP. Quand les participants taient classs selon la somme des 6 POP, les Odds Ratio taient de 1,0, 14,0, 14,7, 38,3 et 37,7 (p < 0,001). Dans une tude poursuivie par la mme quipe sur un chantillon de la cohorte NHANES, lanalyse a montr que les classes de POP les plus fortement associes au diabte taient les PCB dioxin-like et les pesticides organochlors (Lee, 2007). En 1968, de fvrier octobre, une contamination accidentelle du riz par les PCB survenue au Japon sest traduit chez plusieurs milliers de personnes par la survenue de la maladie, dite Yusho maladie de lhuile . Le bilan le plus rcent sur la priode 1968-2002 montre un taux plus lev de mortalit par diabte statistiquement significatif de 2,1, mais uniquement pendant les premires annes (Kashima, 2011). Un accident de mme nature est survenu Tawan (maladie de Yucheng) sest traduit par un excs de diabte chez les femmes exposes (OR=2,1, IC95% : 1,14,5) (Wang, 2008).
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Laccident de Seveso en Italie survenu en 1976 a contamin la population environnante en dioxines, ce qui sest traduit par un taux de diabte lev dans les 5 ans aprs laccident (OR=2,42, IC95%: 1,145,17) (Consonni, 2008). On a observ, chez les vtrans du Vietnam contamins par la dioxine prsente dans lagent orange utilis comme dfoliant un diabte apparaissant plus prcocement que la normale avec une augmentation significative de linsulinmie (Michalek, 2003) et dun marqueur biologique reprsentatif de ltat diabtique des sujets (Fujiyoshi, 2006). Une tude sur leffet multiple de 5 polluants persistants (PCB, DDE, DDT, HCB et bta HCH) sur 2047 personnes en Slovaquie, montre un effet cumulatif de l'ensemble des 5 POP avec une prvalence de pr diabte, pour le quintile suprieur compar au 1er quintile, multiplie par un facteur suprieur 3 et par 6 pour le diabte (Ukropec, 2010) (figure 26).

Figure 26 : Prvalence du pr diabte relative aux niveaux de concentrations sriques de Polluants Organiques Persistants (Ukropec, 2010) (Black circles, PCBs (15 congeners); black squares, p,p-DDE; white squares, p,p- DDT; black diamonds, HCB; white diamonds, -HCH; white circles, POLL5)

Une tude belge mene sur une population de 257 personnes trouve chez les diabtiques aprs ajustement sur lge et autres covariables, un taux 5,1 plus lev pour les dioxines et 7,6 fois plus lev pour 12 PCB considrs dans leur ensemble (Fierens, 2003) (figure 27).

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Figure 27 : Contamination de diabtiques par les POP (Fierens, 2003)

Ces 2 tudes sont intressantes dans la mesure o elles montrent bien que cest la coexposition qui est dcisive. Ce type dassociation a t aussi rapport chez des pcheurs sudois et leurs femmes forts consommateurs de poissons pollus (196 hommes et 184 femmes) entre prvalence du diabte et imprgnation en PCB 153 et p DDE mtabolite du DDT (Rylander 2005). Une tude proche a port sur une population dIndiens Mohawks qui vivent le long de la Rivire SaintLaurent (Qubec/Ontario), zone contamine par dimportants rejets en PCB affectant aussi bien la rivire dans laquelle pchent ces Indiens, que latmosphre contaminant la chane alimentaire. Dans cette population o la prvalence du diabte est de 20%, un excs de risque (OR = 3,9) de dvelopper le diabte est observ pour le tertile le plus lev en PCB, mme aprs ajustement avec plusieurs facteurs de confusion (ge, sexe, IMC, tabagisme, lipmie). Cette relation est plus forte chez les diabtiques obses, mais le risque de dvelopper le diabte reste lev aprs ajustement avec lIMC. Cette incidence sur le diabte est cohrente avec les donnes obtenues sur limpact des PCB sur les perturbations mtaboliques (Lee, 2007). Lexposition des pesticides organochlors, et plus spcifiquement au -HCH et lheptachlore, peut tre associe de faon significative, au SM chez lHomme non diabtique. Malgr la petite taille des chantillons (50 sujets exposs), les auteurs de ltude suggrent que le risque dapparition dun SM est multipli respectivement jusqu un facteur 4,4 et 6, et, jusqu un facteur de 4,6 pour lheptachlore, aprs ajustement sur lIMC (Park, 2010). La grande tude amricaine Agricultural Health Study mene auprs de 33 457 applicateurs de pesticides sur la priode 1993-2003 met en vidence un lien avec le diabte pour 7 pesticides dont 4 organochlors (aldrine, chlordane, heptachlore, alachlore). Les applicateurs qui avaient utilis laldrine, le chlordane et lheptachlore plus de 100 jours sur la dure de vie avaient une augmentation du risque respectivement de

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51%, 63% et 94%. Les associations observes sont indpendantes de lge, de lIMC et de lEtat de rsidence (Montgomery, 2008). Polybroms Les donnes concernant les polybroms sont nettement moins nombreuses. Les donnes sur un chantillon de 1 367 adultes de ltude NHANES pour 2003-2004 ont mis cependant en vidence la prsence de 5 PBDEs et un PBB chez plus de 60% des participants et une association entre concentrations de PBB-153 et de PBDE-153 dans le srum et prvalence du SM (Lim, 2008). Dans une autre tude mene sur un chantillon de population de la cohorte Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) constitue en 1987-1988 auprs de 90 cas et 90 tmoins, tous exempts de diabte au dbut de ltude, on a dtect 8 pesticides organochlors, 22 PCB et un PBB (Lee, 2010). Une association non linaire tait mise en vidence entre POP et risque de diabte. Le risque dans le second sextile par rapport au sextile le plus bas tait de 5,3 et de 20,1 pour un IMC > ou = 30 kg/m2. Les auteurs concluent, ce qui pourrait fournir la conclusion gnrale de ce chapitre : plusieurs POP des doses basses similaires celles dtectes dans la population peuvent accrotre le risque de diabte, possiblement via la perturbation endocrinienne. Certains POP peuvent jouer un rle dans lpidmie de diabte qui a t attribue lobsit . A partir de cette mme cohorte, une rcente tude montre des associations non linaires (courbe en cloche) entre les quartiles dimprgnation en organochlors (pesticide, PCB) et la triglycridmie, lIMC et la tolrance linsuline (Lee, 2011). Perfluors Les donnes concernant ces composs sont encore trs limites. Ceux-ci doivent cependant tre pris en considration, comme le fait le projet Obelix visant valuer le lien entre exposition aux PE pendant la priode prinatale et obsit (Legler, 2011). Exprimentalement, il a t montr que lexposition de souris gestantes des doses faibles de PFOA (0.01-03 mg/kg/j pendant 17j) augmente significativement le poids et linsulinmie des descendants jusqu respectivement 37 et 33 semaines (Fig. 27bis). Nanmoins, 72 semaines le poids est redevenu normal. Aucun effet nest observ aprs exposition de souris adultes au PFOA ce qui souligne limportance de la fentre dexposition aux polluants, ici le PFOA (Hines, 2009).

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Figure 27bis : Effets sur le poids de ladministration de PFOA chez la souris gestante (Hines, 2009). A gauche, souris expose in utero au PFOA, droite souris non traite. Photo issue de larticle focus de Holtcamp, EHP, 2012.

Sur le plan pidmiologique, lacide urique reprsente un bioindicateur dont laugmentation est implique dans le dveloppement du diabte, mais aussi de lhypertension, des maladies cardiovasculaires et des maladies rnales. Une tude mene sur un chantillon de 3 883 personnes provenant des tudes NHANES de 1999-2000 et 2003-2006 montre que les sujets du 4me quartile compars ceux du 1er quartile ont un taux dhyperuricmie multipli par 1,97 (IC 95% = 1,44-2,70 ; P < 0,0001) pour le PFOA et par 1,48 pour le PFOS (IC 95%= 0,99-2,22 ; P = 0,0433). Une relation a t trouve par ailleurs avec llvation du taux de cholestrol. Pour PFOA, le taux dans le 4me quartile tait multipli par 1,40 (IC 95% = 1,29-1,51) par rapport au 1er quartile. Les taux taient similaires pour PFOS (Steenland, 2009). La population environnante dune usine dont leau a t contamine a prsent des taux sanguins corrls aux taux dhyperuricmie. Pour le PFOA, le taux du 5me quintile tait multipli par 1,47 (IC 95%, 1,37-1,58). La tendance estime sur les 5 quintiles tait trs significative (p < 0,0001) (Steenland, 2010).

IV.

PESTICIDES

Dans cette partie, le choix a t fait de cibler sur 2 familles de pesticides, les organophosphors (OP) et les triazines, pour lesquelles on dispose de donnes suffisamment nombreuses et valides sur leur effet sur le mtabolisme glucido-lipidique, notamment au plan pidmiologique.

1. COMPOSES ORGANOPHOSPHORES (OP)


Utilisation

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Les composs organophosphors reprsentent 50% de la consommation mondiale de pesticides. La France tait le 3me consommateur mondial de pesticides en 2006. Les usages sont agricoles et domestiques.

Figure 28 : Organophosphors dans les produits domestiques (Bouvier, 2005)

Exposition

Lexposition aux pesticides se fait pour une partie de la population via une profession (agriculteur ou famille dagriculteur, manipulateur de produit, jardinier, fleuriste, vtrinaire) et pour lensemble de la population via lingestion deau et de fruits ou lgumes traits, mais aussi via les poussires domestiques issues du traitement des animaux et des plantes. Une revue de la littrature a analys 36 tudes ayant recherch les mtabolites urinaires des insecticides au cours des 20 annes prcdentes (Bouvier, 2005). La contamination de lalimentation apparat tre
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prdominante suivie par la contamination rsidentielle, surtout dans le cas des enfants. Les niveaux les plus levs sont lis aux utilisations dans les logements, la proximit dun jardin ou de champs. Lexposition professionnelle des parents, principalement des agriculteurs, semble tre un facteur prdictif de lexposition des enfants. LANSES a rendu un rapport sur la contamination de lalimentation, notamment par les rsidus de pesticides (283 substances recherches) (ANSES, 2001).On retrouve dans les OP, par ailleurs signals comme induisant un effet sur le mtabolisme glucido-lipidique, le chlorpyrifos, qui figure parmi les substances les plus retrouves, le phorate et le parathion. Ltude EXPOPE montre galement que 5 organophosphors sont retrouvs dans les poussires des sols (dichlorvos, fenthion, malathion, mthyl-parathion, diazinon) (Bouvier 2006). Cette mme tude a estim galement lexposition aux pesticides prsents dans lenvironnement intrieur des logements chez 130 enfants (gs de 6 7 ans) dIle-de-France. Au moins un pesticide tait dtect dans 94% des foyers, la majorit tant constitue dinsecticides. Parmi les OP, le diazinon et le dichlorvos sont les plus frquemment dtects et prsentent les concentrations les plus leves (Bouvier, 2005). Certains OP (malathion) se retrouvent dans les traitements anti-parasitaires, contre les poux notamment. Les organophosphors reprsentent 13,2% des substances utilises pour lutter contre les insectes de lhabitat. Selon le Service de lObservation et des Statistiques du Ministre charg de lcologie, en 2007, 82% des prlvements slectionns prsentent une concentration en pesticides totaux infrieure 0,5 g/l en moyenne. 164 dentre elles (soit 9%) nayant mme aucune quantification releve dans lanne (Service de lObservation et des Statistiques, 2010). Les pesticides les plus quantifis sont des herbicides, en priorit de la famille des triazines. Imprgnation

Les OP sont moins persistants dans lorganisme que les organochlors. Ltude EXPOPE (2002-2005) a compar lexposition de 41 personnes professionnellement et non professionnellement exposes via des mesures dans lair, sur les mains et des dosages de mtabolites urinaires de 7 pesticides OP. Tous les chantillons de lair intrieur en milieu de travail et 1/3 de ceux collects dans les logements contenaient au moins un des 7 pesticides recherchs. Presque tous les participants avaient des OP sur les mains (Bouvier, 2006). Effets sur le mtabolisme glucido-lipidique

Un certain nombre dOP sont des PE dont fenitrothion, malathion, parathion, chlorpyrifos (Colborn, 2011).

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Donnes exprimentales In vivo Chez la descendance expose pendant la priode nonatale

Des rats nouveau-ns ont t exposs entre le 1er et le 4me jour des doses de chlorpyrifos, diazinon ou parathion ninduisant pas de signes de toxicit aigu et de lordre du seuil dinhibition des cholinestrases (par ex 0,1 ou 0,2 mg/kg/j pour le parathion) (Slotkin, 2011). Les animaux dveloppent un dysfonctionnement mtabolique assimilable un prdiabte. Quand ces animaux arrivs lge adulte, consomment une alimentation riche en graisse, ces dficiences mtaboliques sont exacerbes et leur gain de poids est suprieur celui des animaux soumis au mme rgime alimentaire, mais qui nont pas t exposs in utero. Lauteur estime en guise de conclusion que lexposition des insecticides communs peut contribuer laugmentation mondiale de lobsit et du diabte. Chez lanimal adulte Effet sur la glycmie

Le diazinon favorise une augmentation de la glycmie, persistant plusieurs jours. Des souris ont t exposes 20,75, 100, 150 ou 250 mg/kg de diazinon durant 200h. La glycmie mesure 1,5 heures aprs le traitement tait significativement plus leve 75, 100, 150 ou 250 mg/kg de diazinon, mais pas 20 mg/kg. Aprs 3h de traitement 150mg/kg, il a t observ une augmentation de la glycmie (3,24 fois plus leve que les valeurs tmoins). Cette augmentation a persist 6 jours (Seifert, 2001). Le diazinon a une toxicit augmente chez les rats porteurs dun diabte de type 1, et dtriore galement la tolrance au glucose chez le rat porteur dun diabte de type 2 (Ueyama, 2008). Une exposition du rat pendant 6h de lacphate entraine une augmentation de glycogne 3,5 fois plus importante que chez les tmoins non exposs, mais avec une hyperglycmie rversible pour une exposition sur une dure plus courte sur (2h). Par ailleurs, les rsultats ont mis en vidence des niveaux levs de corticostrone plasmatique ainsi quune hyperglycmie chez les rats traits avec une dose unique de 140 mg/kg dacphate par gavage oral (Joshi, 2009). Le malathion a t administr des doses de 100, 200 et 400 ppm pendant 4 semaines. A la fin du traitement, aprs 18h de repos, la concentration en glucose dans le plasma tait augmente significativement respectivement de 25% (P < 0,01), 17% (P < 0,01) et 14% (P < 0,01) par rapport aux tmoins. Les auteurs concluent que lexposition au malathion des doses subchroniques proches de
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lexposition humaine peut induire du diabte associ avec la stimulation de la gluconogense hpatique et la glycognolyse (Abdollahi, 2004). Une autre tude utilisant le mme protocole observe aux doses de 200 et 400 ppm une augmentation du glucose sanguin de 44,4 et 60,6% respectivement ainsi quune augmentation de linsuline sanguine de 36,6 et 143,2% (Pournourmohammadi, 2005). Pour Montgomery (2008), ce rsultat peut sexpliquer par le fait que les OP sont des inhibiteurs de lactylcholinestrase, lenzyme responsable de la dgradation de lactylcholine. Lexposition un haut niveau dOP conduit une accumulation dactylcholine, qui se traduit par une surstimulation et une rgulation ngative de ses rcepteurs rduisant en consquence la production de linsuline. Ceci expliquerait lhyperglycmie observe chez lanimal et lHomme (Seifert, 2001). Effet sur le poids

La plupart des tudes ont examin leffet sur le poids et non ladiposit. Les tudes avec le parathion et le chlorpyrifos ont montr une variation du poids de 5% chez le rat et de 10% chez la souris. Lvolution du poids, suite une exposition in utero au chlorpyrifos, ne suit pas une courbe linaire et atteint un maximum dose modre (Lassiter, 2008 ; Adigun, 2010). Le chlorpyrifos perturbe le rle hormonal de la graisse blanche et peut, chez le rat, tre lie lobsit par des mcanismes dinflammation du tissu adipeux. Ces mcanismes induisent un affaiblissement du rle de la leptine (adipokine) sur la rgulation des rserves en graisses, et de lapptit (Lassiter, 2010). Dautres rsultats montrent, chez le rat, une augmentation de la graisse priphrique (masse multiplie par 2,8) aprs une exposition 5mg/kg/jour de chlorpyrifos (par injection sous-cutane) durant 4 mois (Meggs, 2007). Mcanismes Linflammation est un mcanisme de dfense face aux toxiques de lenvironnement. Lobsit est ellemme une rponse inflammatoire. La drgulation nergtique pourrait tre lie une inflammation du cerveau, plus particulirement au niveau de lhypothalamus. Ce dernier mcanisme est mis en vidence pour plusieurs OP, par exemple chez le rat expos pendant la priode nonatale des doses relativement faibles de 0,1 0,2mg/kg/j de parathion (Lassiter, 2010).

2. ATRAZINE
Utilisation

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Latrazine appartient la famille des triazines. Elle a t utilise dans un grand nombre de pays pour le traitement en pr et post-mergence des mauvaises herbes dans de nombreuses cultures annuelles ou prennes. L'atrazine est l'un des herbicides les plus couramment utiliss et selon lAgence de protection de l'environnement des Etats-Unis (EPA) les tats-Unis ont utilis 35 000 tonnes d'atrazine en 2003. C'est probablement lherbicide le plus rpandu dans le monde. Exposition

En France, l'utilisation de l'atrazine est interdite par la rglementation depuis 2003, et par l'Union Europenne depuis 2007 avec la dcision 2004/141/CE (l'interdiction tant plus ancienne en lAllemagne). Mais ce produit y a t trs utilis, et il peut tre rmanent dans les sols et labri des UV solaires. Il est retrouv dans leau de surface et de nappe en Europe (Loos, 2009 ; Loos, 2010) et en France (Service de lObservation et des Statistiques, 2010). Celui-ci note que latrazine est cinq fois moins quantifie en 2007 quen 1997, mais ses mtabolites sont trs prsents, mme si galement en baisse, limage de latrazine desthyl, ce qui prouve sa forte persistance et sa lente dgradation. Imprgnation

Ltude PELAGIE mene en Bretagne dans une population de 579 femmes enceintes retrouve une prsence datrazine dans 40 % des chantillons urinaires (Chevrier, 2011). Effets sur le mtabolisme glucido-lipidique Donnes animales Chez le rat, lexposition durant 5 mois de faibles concentrations (30 ou 300 g/kg/jour) l'atrazine contribue au dveloppement du poids, de la graisse intra-abdominale et de la rsistance linsuline sans changer la consommation alimentaire ou lactivit physique. Un rgime alimentaire hypercalorique exacerbe lobsit et la rsistance linsuline (Lim, 2009). Donnes pidmiologiques La grande tude amricaine Agricultural Health Study fournit des donnes pidmiologiques relatives ces 2 groupes de pesticides OP et triazines. La 1re tude porte sur le diabte gestationnel, lequel est considr comme un stade prcoce du diabte de type 2, auprs de 506 femmes ayant t exposes aux pesticides agricoles pendant 25 ans (Saldana, 2007). Le risque de diabte gestationnel (OR =2,2 ; IC95% =1,5-3,3) tait associ lutilisation rgulire, pendant les 3 premiers mois de la grossesse, de quatre herbicides dont latrazine et 3 insecticides dont 2 OP (diazinon, phorate). Aucun lien na t trouv avec lutilisation de pesticides domestiques.
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La 2nde tude a port sur 33 457 applicateurs de pesticides, suivis sur la priode 1993-2003 (Montgomery, 2008). Sur les 10 OP insecticides investigus, aprs ajustement sur les facteurs de confusion, dont lge et lIMC, 7 (chlorpyrifos, coumaphos, diazinon, dichlorvos, phorate, terbufos, and trichlorfon) sont associs une augmentation du taux de diabte, dont 3 (chlorpyrifos, diazinon et trichlorfon) de faon dose dpendante. 3 triazines (cyanazine, atrazine et mtribuzine) montraient une dose-rponse positive.

V.

METAUX ET COMPOSES ORGANOMETALLIQUES


1. GENERALITES

Les mtaux sont prsents ltat naturel dans lair, leau, le sol. Ils sont utiliss dans de nombreux procds industriels, voire des dispositifs mdicaux (mercure dentaire par ex) ce qui a contribu accrotre la pollution des milieux et par voie de consquence des aliments. Leur prsence est retrouve dans la totalit des organismes humains. Sant Canada et le programme NHANES des USA fournissent des donnes biologiques pour les mtaux cadmium, mercure et arsenic (Sant Canada, 2010).
Mtal Matrice Canada en g/l Moyenne Gomtrique 95me percentile Etats Unis (NHANES) en g/l Moyenne Gomtrique 95me percentile

Cadmium Cadmium Mercure (total) Mercure mtallique

Sang Urine Sang Sang

0,35 0,35 0,69

3,63 1,65 4,70 0,88

0,31 0,19 0,86

1,53 1,05 4,64 0,66

Arsenic (total)

Urine

12,00

70,63

9,29

66,7

Figure 29 : Donnes biologiques pour les mtaux cadmium, mercure et arsenic (Sant Canada, 2010)

Les mtaux, pour lesquels les connaissances sont les plus nombreuses, sont le cadmium, le mercure et le nickel. Nous nous limiterons ce groupe en y rattachant larsenic, comme cela est gnralement fait, bien que du point de vue chimique, ce ne soit pas un mtal, mais un mtallode. Les organotains seront traits sparment des prcdents en raison de leur diffrence du point de vue des effets et des mcanismes daction.

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Les mtaux toxiques peuvent contribuer lobsit en influenant diffrents aspects du mtabolisme, via notamment la substitution aux micronutriments essentiels ou aux mtaux dimportance vitale ou en induisant un stress oxydatif. Dautres mtaux peuvent aussi agir via leur dficience dans lorganisme comme le zinc et le fer (Garcia, 2009). Cette question est videmment importante, mais elle sort du cadre de ce rapport, qui est cibl principalement sur les substances toxiques.

2. EFFETS SUR LE METABOLISME GLUCIDO-LIPIDIQUE


Obsit Organotains Les organotains sont des contaminants lipophiles, comportant au moins une liaison tain-carbone rsistante. Ils saccumulent dans les sdiments et les organismes aquatiques o ils sont relativement persistants (poissons, palourdes...). Ils sont, par ailleurs, utiliss comme stabilisants des plastiques, particulirement le PVC (butyltains, octyltains) ou pour le traitement anti-acarien et anti-moisissure. Biocides, ils ont t utiliss ds les annes 60 dans les peintures marines dites antifouling , principalement le tributyltain (TBT). La production annuelle mondiale dorganotains est estime 50 000 tonnes dont prs de 20% de TBT. Considrs dj comme toxiques partir des annes 80, ils ont alors t interdits en France, (premier pays prendre cette dcision), puis dans lUnion Europenne depuis 1999. Lalimentation est considre comme une voie importante de la contamination humaine (0,5g/kg). Les composs organotains sont des PE, induisant un phnomne dImposex cest--dire de dveloppement dorganes mles chez les femelles principalement chez les gastropodes. In vitro, il a t mis en vidence une diffrenciation acclre des adipocytes aprs exposition au TBT (Grn, 2009). In vivo, il induit galement, une augmentation de la masse adipeuse (Grn, 2006). Chez la souris, une exposition prnatale au TBT prdispose les descendants au phnotype obse , phnomne expliqu par une susceptibilit des cellules souches du tissu adipeux se diffrencier plus facilement en adipocytes (Kirchner, 2010). Les mcanismes pigntiques sont particulirement mis en avant dans ce travail. Lexposition au tributyltain exerce une action adipognique sur les souris pripubertaires et sexuellement matures. La dure et l'ampleur de ces effets dpendent du sexe et de la dose du compos, des doses proches de la consommation humaine estime (0,5g/kg). In vitro et in vivo, des doses plus leves (50500g/kg), le TBT a galement un effet sur lactiv des rcepteurs aux strognes (RE) dans les adipocytes (Penza, 2011).
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Autres mtaux Une tude transversale, utilisant les donnes du programme NHANES 1999-2002, mene sur prs de 4 000 personnes ges de 6 60 ans, a montr un lien entre le taux sanguin et la prsence dune obsit value par lIMC, mais aussi le tour de taille. Un effet statistiquement significatif tait observ, soit pour un gain de poids (baryum et thallium), soit pour une perte de poids (cadmium, cobalt, csium et plomb) (Padilla, 2010). Les effets ntaient pas significatifs pour les autres mtaux valus (molybdne, antimoine tungstne). Ces associations surviennent des niveaux dimprgnation qui sont infrieurs ceux induisant des effets toxiques. Les effets contrasts de certains mtaux sur lobsit demeurent inexpliqus et soulignent la complexit des mcanismes cellulaires mis en jeu par chacun des mtaux. Diabte

La capacit des mtaux perturber la scrtion de linsuline a t rapporte dans les annes 70. La synthse la plus rcente et la plus complte a t publie en Nov-Dc 2009 (Chen, 2009) (Voir en Annexe les tableaux rsumant les donnes exprimentales et chez lHomme). Les donnes prsentes ci-dessous non rfrences sont reprises dans cette synthse. Le lien est clairement dmontr pour cadmium, mercure et arsenic, mais encore discut pour le nickel. Le fait que ce lien subsiste aprs ajustement sur lIMC signifie que linduction de diabte nest pas une simple consquence de lobsit mais repose sur un mcanisme spcifique, qui apparat dans la plupart des cas tre le stress oxydant. Cadmium Une premire tude en 1990 a mis en vidence chez lanimal une augmentation du glucose dans le sang la dose de 0,84 mg/kg/j (Bell, 1990). Chez des diabtiques hommes gs de 31 60 ans, non-fumeurs et fumeurs, la concentration en cadmium taient significativement plus leve (4,37.1 g/L et 7,7810,23 g/L) que chez les tmoins (3,135,31 g/L et 4,026,68 g/L) respectivement (Afridi, 2008). Une tude pidmiologique auprs de travailleurs dune fonderie a indiqu une augmentation de la glycmie dans le sang et une diminution de linsuline srique par rapport des tmoins. Le mcanisme nest pas encore clairement lucid, mais apparat tre la consquence du stress oxydatif et du dysfonctionnement des cellules bta du pancras (Lei, 2006). Une tude a t mene sur 8 722 adultes de plus de 40 ans provenant de la cohorte NHANES III (19881994). Aprs ajustement sur lge, lethnicit, le sexe et lIMC, le taux de diabte dans les catgories dont le taux de cadmium urinaire tait le plus lev (> ou =2 g/g cratinine et 1,00-1,99 g/g cratinine) tait de 1,45 (IC95% =1,07-1,97) et 1,24 (IC95% = 1,06-1,45) respectivement par rapport la catgorie la moins imprgne (0-0,99 g/g cratinine). Le prdiabte donne des rsultats similaires 2.05 (IC95%= CI 1.422.95) et 1.48 (IC95%= 1,21-1,82), respectivement.
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Mercure De nombreuses tudes exprimentales montrent que le mercure est un facteur de diabte, sous forme minrale ou organique. Le mercure organique agit sur les cellules des lots pancratiques en modifiant la scrtion dinsuline, le transport et loxydation du glucose, la permabilit de la membrane cellulaire et son ultrastructure. Le chlorure mercurique altre le potentiel de membrane et le niveau de calcium intracellulaire dans les cellules . La toxicit du mercure sur les cellules in vivo et in vitro est lie au stress oxydatif (Chen, 2006). Les malades de Minamata intoxiqus entre 1986 et 1994 par le mthylmercure ingr via consommation de poissons contamins (ge moyen 63 ans) avaient des taux significativement levs de glucose urinaire par rapport aux tmoins (Uchino, 1995). Nickel Les donnes exprimentales montrent que le nickel induit une drgulation de la glycmie via un mcanisme de stress oxydant. Une donne contradictoire montre que le chlorure de nickel a un effet protecteur contre le stress oxydant. La question de la relation nickel diabte est donc encore controverse en ltat actuel des connaissances (Chen, 2009). Arsenic Les donnes exprimentales montrent que larsenic peut perturber le mtabolisme du glucose. Quelques tudes montrent une perturbation de la scrtion de linsuline dans les cellules . Dans les annes 90 ont t rapportes les premires donnes pidmiologiques relatives au lien avec le diabte, auprs de populations vivant dans des zones haute concentration en arsenic hydrique. Lexposition chronique larsenic par leau de boisson a t tudie au Mexique. La prvalence du diabte tait associe la prsence darsenic dans l'eau de boisson (risque augment de 1,13). Par ailleurs les rsultats ont mis en vidence une concentration augmente de dimthylarsinite (DMAsIII) dans les urines (risque augment de 1,24). Parmi les 8 tudes menes Tawan et au Bangladesh, sur les effets de larsenic prsent dans leau, 7 dentre elles ont dmontr une association entre la prsence dun niveau darsenic suprieur 150 g/L et le dveloppement dun diabte de type 2, pouvant tre doubl par rapport une exposition moins de 150 g/L. Une dentre elles a montr une relation dose-effet entre lexposition une accumulation darsenic et laugmentation de la prvalence du diabte, avec un risque multipli par 6,6 pour des niveaux < 15ppm/an et mme jusqu 10,05 pour des niveaux dexposition > 15 ppm/an, en tenant compte des facteurs de confusion (ge, IMC). Aux doses de 10 150 g/L, il existe un risque major en cas de surpoids ou chez les femmes enceintes.
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Parmi les 15 tudes pidmiologiques connues, 6 ont rapport une association significative entre de larsenic inorganique et un diabte de type 2 ou un dsordre du mtabolisme glucidique. Leffet est dautant plus prsent que lIMC est important. Il a, par ailleurs, t montr une relation positive entre une exposition de larsenic et le dveloppement dun diabte gestationnel. Une tude a port sur un chantillon de 788 adultes gs de plus de 20 ans de la cohorte NHANES 20032004 (Navas-Acien, 2008). Les dosages urinaires ont t faits pour larsenic total, le dimthylarsinate et larsenobtane (Moyenne 7,1 ; 3,0 ; et 0,9 g/L, respectivement). La prvalence du diabte de type 2 tait 7,7%. Aprs ajustement sur les facteurs de risque du diabte et les marqueurs de consommation de fruits de mer (gnralement chargs en arsenic organique), les diabtiques avaient un niveau statistiquement significatif darsenic total 26% plus lev que les non diabtiques. Lexcs ntait pas significatif pour le dimthylarsinate et le niveau tait similaire pour larsenobetaine. Aprs un ajustement similaire, lOR pour le nombre de diabtiques entre le 80me percentile et le 20me percentile tait statistiquement significatif pour larsenic total OR= 3,58 (IC95% = 1,18-10,83) et non significatif pour dimthylarsinate OR= 1,57 (IC 95% = 0,89-2,76) et arsenobtane OR= 0,69 (IC95% =0,331,48). Aprs ajustement sur la consommation de fruits de mer, larsenic total urinaire tait associ une prvalence du diabte de type 2. Les auteurs concluent que ce rsultat supporte lhypothse que les faibles niveaux dexposition larsenic inorganique dans leau de boisson, ce qui est une exposition mondiale, peut jouer un rle dans la prvalence du diabte . Des tudes prospectives sont cependant ncessaires pour dterminer le caractre causal de cette association. Mcanismes daction

Les mcanismes daction pour cadmium, mercure, nickel et arsenic sont dcrits en Annexe 5. Le stress oxydant apparat tre prdominant (figure 30). Parmi les mcanismes cellulaires impliqus dans la cytotoxicit des mtaux lourds, on retiendra essentiellement laltration du statut red-ox avec une augmentation de la production de radicaux libres tels que lanion superoxyde et le radical hydroxyle et lactivation des voies pro-apoptotiques et proinflammatoires dont nous avons soulign le rle dans le diabte et le SM. Nanmoins, ce mcanisme nest pas ubiquitaire tous les mtaux pour expliquer les causes des troubles mtaboliques et cette question est encore lobjet de nombreuses recherches (Valko, 2005 ; Flora, 2007, Chen, 2009).

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Figure 30 : Mcanismes daction du cadmium, du nickel, du mercure et de larsenic sur les cellules bta du pancras (Chen, 2009).

VI.

POLLUTION DE LAIR
1. GENERALITES

La pollution de lair tue prmaturment 40 000 personnes par an en France, 400 000 en Europe (Aphekom, 2011) et plus de 2 millions dans le monde ce qui selon lOMS la range au 13me rang des causes de mortalit chez lHomme. Les consquences majeures de la pollution atmosphrique sont les maladies respiratoires (insuffisance respiratoire, broncho-pneumopathie chronique obstructive et asthme) et surtout les pathologies cardiovasculaires (athrosclrose, troubles de lhmostase, thrombose veineuse profonde, AVC, infarctus). Il existe plusieurs types de polluants ariens tels que le SO2, le NO2, les Composs Organiques Volatils (benzne, HAP), lozone et les particules atmosphriques (PM) qui sont les polluants qui posent le plus de problmes sanitaires. La toxicit des PM dpend de leur taille (diamtre arodynamique < 10m et <2.5 m), et plus elles sont fines plus elles sont toxiques. Elle dpend aussi de leur composition chimique qui varie suivant lorigine de production des PM (moteur essence, diesel, sidrurgie, centrales thermiques, incinrateurs).

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Les PM sont de ce fait de vritables vecteurs de polluants dans lorganisme. En effet, les PM les plus fines peuvent infiltrer le systme respiratoire jusquau niveau alvolaire, y crant une raction immunoinflammatoire. Cela a deux consquences majeures : le franchissement de la barrire pithliale alvolaire par, dune part, les mdiateurs proinflammatoires crant une inflammation systmique et, dautre part, les PM qui se distribuent ensuite dans les diffrents organes (foie, cur, tissu adipeux, paroi vasculaire etc.). Ce dernier processus a t longtemps controvers mais des donnes exprimentales in vivo semblent le confirmer (Shimada, 2006). Nous nous attacherons dans ce chapitre dcrire limpact de la pollution uniquement dans le contexte physiopathologique des troubles mtaboliques. Limpact sur les pathologies cardiovasculaires est expos en dtail dans des revues rcentes consacres ce sujet. (Brook, 2010; Nalbone, 2010 ; Franchini, 2011 ; Gill, 2011). Les donnes exprimentales sont cohrentes avec les donnes pidmiologiques. Aprs ajustement sur les facteurs de risque connus, comme lobsit, une relation subsiste, qui, mme de faible ampleur, nest pas secondaire du point de vue sant publique, en raison de limportance de la population expose.

2. DONNEES EXPERIMENTALES
Une tude sur la souris a valu limpact de lexposition en dbut de vie aux PM(2,5) et montre un dveloppement de la rsistance linsuline, de ladiposit et de linflammation. Le stress oxydant apparat tre impliqu dans le mcanisme daction (Xu, 2010). Des souris nourries avec une alimentation hypercalorique, ont t exposes 24 semaines aux PM(2,5) une concentration moyenne de 13,0 g/m3, proche de la norme annuelle recommande aux Etats-Unis de 15 g/m3 (Sun, 2009). Lexposition aux PM(2,5) favorise la rsistance linsuline, linflammation viscrale et laugmentation de la masse grasse.

3. DONNEES EPIDEMIOLOGIQUES
Une enqute mene sur la rgion de la Ruhr sur une priode de 16 ans (1990-2006), montre aprs ajustement sur lIMC, la situation socio-conomique et dautres facteurs de risque, une augmentation du diabte de 15% lie aux PM mais aussi au NO2 provenant du trafic automobile (OR=1,15 ; IC95%= 1,04 1,27) (Krmer, 2010). Si on prend en considration la distance entre le lieu de rsidence et une route frquente (< 100 m), le taux est multipli par 2,54 pour la catgorie femmes ges de faible niveau dducation [OR=2,54 ; IC95%=1,314,91) p=0,0057], mais le phnomne disparat si le niveau dducation est lev (OR= 0,92 ; IC95%=0,581,47). On trouve l une illustration de limportance du lien facteurs sociaux / facteurs physico-chimiques.

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VALUATION DU LIEN ENTRE ENVIRONNEMENT CHIMIQUE, OBSIT ET DIABTE (ECOD)

Ltude la plus rcente aux Etats Unis a utilis deux cohortes prospectives [Nurses' Health Study (NHS) et Health Professionals Follow-Up Study (HPFS)], regroupant plus de 4 000 diabtiques (Puett, 2011). Aprs ajustement sur lIMC et dautres facteurs de risque, laugmentation de la pollution par les PM (+ 4 g/m3 pour PM(2.5)+ PM(10)) au cours des 12 mois prcdents induit une augmentation, la limite de la signification statistique, de 4 % des cas de diabte [OR=1,04 (IC 95% =0,99-1,09). Le phnomne est plus marqu chez les femmes lorsquon considre la proximit des routes (< 50 m versus 200 m) avec une augmentation statistiquement significative de 14 % (OR=1,14 ; IC95%= 1,03-1-27). Lexcs est faible, mais il sapplique sur une population importante et est donc important du point de vue sant publique. Une tude de corrlation montre sur le territoire des Etats-Unis que la prvalence du diabte augmente de 1% pour une augmentation de la concentration en particules fines (PM2.5) de 10g/m3 (Pearson, 2010). Mme pour les rgions ayant adopt des mesures de limitations dmission de particules, celles ayant les niveaux les plus levs montrent un niveau de prvalence du diabte suprieur de 20% celles ayant les niveaux de PM2.5 les plus bas (figure 31).

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Figure 31 : Prvalence du diabte et concentration moyenne annuelle en PM2.5 aux USA (Pearson, 2010)

Enfin soulignons que limpact de la pollution atmosphrique, du point de vue des pathologies cardiovasculaires, est plus important chez les diabtiques, les obses et ceux porteurs dun SM que chez les sujets normaux, aggravant de ce fait ces troubles mtaboliques (Baja, 2010 ; Kannan, 2010 ; Park, 2010) Par exemple, une augmentation interquartile sur une moyenne de 5 jours de PM2.5 de 6.1 g/m3 est associe une augmentation dun marqueur dinflammation (CRP) de 14% pour tous les individus, mais de 81% (95% CI, 21 to 172%) pour les personnes prsentant un diabte, de lobsit et de lhypertension (Dubowsky, 2006).

4. MECANISMES DACTION
Ces phnomnes pourraient trouver une explication travers, dune part, laugmentation du statut inflammatoire systmique gnre par les PM et mdiateurs proinflammatoires qui dclenchent une raction immuno-inflammatoire au niveau des diffrents organes atteints (poumons en premier, foie, tissu adipeux, etc.) et, dautre part, du stress oxydatif suite la gnration importante de radicaux libres de loxygne induite par les mtaux lourds de transition transports par les PM.

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PARTIE 4 - COFACTEURS DE RISQUE


I. TABAGISME

Il nentre pas dans ce rapport cibl sur les polluants de dvelopper plus largement la question du lien entre maladies mtaboliques et tabac. Cependant la question du tabagisme passif est partie intgrante de celle du tabagisme actif. De plus, elle peut influer sur limpact des polluants eux-mmes, notamment pendant la priode sensible de la gestation. La fume de cigarettes contient plus de 4 000 composs parmi lesquels des mtaux lourds, dont le cadmium et contribue la charge globale en polluants impliqus dans lpidmie de maladies mtaboliques.

1. EXPOSITION
En France, on observe sur la longue dure une diminution du tabagisme, mais les dernires donnes sur la priode 2005-2010 montrent une augmentation y compris chez les femmes en ge de procrer (Beck, 2011). Environ 45% des femmes arrtent de fumer pendant la grossesse. Le pourcentage des femmes enceintes qui fument est pass de 10% en 1972 28% en 2000. Une enqute PMI et Inserm ralise en 1992-1993 sur un chantillon de 349 femmes enceintes dans le Val-de-Marne, avait montr que 35% des femmes fumaient avant la grossesse, 25% fumaient encore pendant la grossesse et 30% fumaient aprs la grossesse. La moiti des femmes qui avaient arrt de fumer pendant la grossesse reprenaient le tabac aprs la grossesse (Ducret, 2005).

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Figure 32 : Evolution de lusage quotidien du tabac A : Femmes ; B : Hommes (Beck, 2011)

Effets sur le mtabolisme glucido-lipidique Donnes exprimentales

Lexposition prnatale la nicotine induit, chez le rat de 7 jours, une diminution de la taille et du nombre des lots de Langerhans du pancras. Les rsultats suggrent une diminution de lexpression gntique des facteurs de transcription dhormones comme le glucagon et linsuline et dautres dans le pancras et le duodnum. Lexposition prnatale a galement conduit une augmentation du poids du tissu adipeux au niveau de lpididyme et une hypertrophie marque des adipocytes. Ces rsultats sont en faveur dune association directe entre l'exposition la nicotine et le SM chez le ftus (Somm, 2008). Donnes pidmiologiques Chez lenfant Le tabagisme durant la grossesse est un facteur de risque de petit poids de naissance (diminution de 300 g), de scores de naissance infrieurs chez les nouveau-ns, de malformations du ftus des risques de grossesse extra-utrine (Aagard-Tillery, 2008). Comme cela est dmontr par ailleurs, le faible poids la naissance peut ensuite se traduire via un mcanisme compensatoire par une augmentation du poids, comme le montrent de nombreuses tudes chez lanimal et chez lHomme. Le lien entre tabagisme parental et obsit/surpoids de lenfant, mais aussi dans une moindre mesure le diabte, apparat tabli comme le montre la synthse des tudes prsente par lors de la confrence tenue Raleigh en janvier 2011 sous lgide du National Toxicology Program (Annexe 2) (NTP, 2011).

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Une tude rcente a analys une cohorte de 247 enfants ns de femmes travaillant en serres agricoles pendant la grossesse, dont 168 ont t exposs prnatalement aux pesticides pandus dans les serres (Wohlfahrt-Veje, 2011). Les enfants ont eu un examen clinique et une prise de sang 3 mois et de 6 11 ans pour l'analyse de GF-I, IGFBP3 et des hormones thyrodiennes. Le poids la naissance des enfants exposs tait plus faible, mais la prise de poids tait ensuite plus rapide entre la naissance et lge scolaire. La combinaison exposition aux pesticides et tabagisme augmentait le phnomne. Chez ladulte La revue de littrature la plus rcente met en vidence limpact contrast du tabac sur le poids : diminution pendant la priode du tabagisme et augmentation en cas de cessation (Audrain-McGovern, 2011).

Figure 33 : Gain de poids pendant la 1re anne dessai darrt du tabac (Audrain-McGovern, 2011)

Figure 34 : Changement dIMC sur 10 ans selon le statut de tabagisme (Audrain-McGovern, 2011)

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II.

ALIMENTATION ET POLLUANTS CHIMIQUES

Ce chapitre a pour objectif dvaluer les interactions dltres potentielles pouvant exister entre une alimentation dsquilibre et la prsence de polluants dans cette alimentation.

1. EFFET SYNERGIQUE
Arsenic

Lexposition larsenic agit en synergie avec une obsit induite par un rgime riche en graisses pour majorer une intolrance au glucose, quels que soient les niveaux de dose (Paul, 2011). Les animaux taient exposs via une eau 25 or 50 ppm dAs proche des niveaux environnementaux (la norme OMS est 10 ppm) (figure 35).

Figure 35 : Intolrance au glucose suivant lexposition larsenic et un rgime normal (LFD) ou riche en graisses (HFD) (Paul, 2011). HOMA-IR (homeostatic model assessment of insulin resistance) est utilis comme indicateur de sensibilit linsuline.

BPA

Lexposition prinatale 50 g/kg/j de BPA (actuelle DJA), altre la tolrance au glucose chez des rats adultes avec un rgime alimentaire normal, et prdispose la progniture un SM lge adulte avec une alimentation riche en graisses (Wei, 2011) (figure 36). Aucun effet nest observ aux doses plus leves de 250 g/kg/ et 1250 g/kg/j, ce qui confirme un des lments du changement de paradigme des PE, savoir que leffet peut tre plus fort faible dose qu forte dose.

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Figure 36 : Evolution du poids en fonction du type dalimentation normale (ND, Normal Diet) ou riche en graisses (HFD, High Fat Diet), chez les nouveau-ns mles et femelles, exposs 50 g/kg/j de BPA (Wei, 2011).

Atrazine

De latrazine administre des rats pendant la gestation induit obsit et rsistance linsuline. Le phnomne est amplifi en cas de coexposition une alimentation hautement nergtique (Lim, 2009).

Figure 37 : Chez le rat trait lAtrazine (ATZ) : A) Induction dobsit. B) Induction de rsistance linsuline. Leffet est amplifi par un rgime calorique (High fat) (Lim, 2009).

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2. INFLUENCE SUR LE CHOIX DALIMENTATION


Une exposition nonatale, chez le rat, 3 insecticides organophosphors (chlorpyrifos, diazinon ou parathion) des doses ninduisant pas deffet aigu et de lordre du seuil dinhibition des cholinestrases influence ensuite le choix dune alimentation riche en graisses (Slotkin, 2011) (figure 38). Lauteur conclue que des insecticides communs peuvent vraisemblablement contribuer de cette faon lpidmie dobsit et de diabte en conditionnant le choix alimentaire ds la gestation.

Figure 38 : Schma de linfluence de lexposition in utero des OP sur le choix dalimentation lge adulte et lien avec le diabte et lobsit (Slotkin, 2011).

3. LES EDULCORANTS
Lobjet de ce chapitre sinscrit dans la problmatique du lien entre alimentation et troubles mtaboliques. Il ne sagit pas ici de comparer les dulcorants avec les PE dont les mcanismes daction sont trs certainement distincts, mais simplement dattirer lattention du lecteur sur le dbat scientifique qui sest instaur sur limpact rel des dulcorants censs ralentir lvolution de lobsit. Historique

Les dulcorants ont t mis sur le march dans le but de freiner lpidmie de maladies mtaboliques, en partie due, nous lavons dit, un apport nergtique excessif, dont le sucre. Pour autant, lpidmie dobsit se poursuit, mme aprs introduction des diffrents dulcorants, comme le montre la figure cidessous sur lvolution compare de lobsit et de la consommation ddulcorants aux Etats Unis depuis 1960 (Yang, 2010) (figure 39). Aujourdhui, aux Etats-Unis, 3 648 produits contenant un ou plusieurs dulcorants ont t rpertoris. Le National Household Nutritional Survey estimait en 2004 que 15% de la population utilisait rgulirement
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des dulcorants. La consommation des boissons light chez les enfants varie selon les tudes de 4 18% de la population et est en augmentation.

Figure 39 : Evolution de lobsit et de la consommation ddulcorants aux Etats Unis depuis 1960 (Yang, 2010)

En France, lvolution ne montre pas de signes dinflchissement (ut infra). On peut donc sinterroger sur la vritable efficacit des dulcorants dans la lutte contre lpidmie de troubles mtaboliques. Les donnes pidmiologiques suggrent mme le contraire. Donnes pidmiologiques Obsit La San Antonio Heart Study a suivi 3 682 adultes sur une priode de 6 7 ans dans les annes 80 (Fowler, 2008). Aprs ajustement sur lIMC initial, le genre, lethnicit, et la nourriture, les consommateurs de
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boissons avaient un IMC plus lev la fin du suivi : +1,01 kg/m2 pour les tmoins contre 1,78 kg/m2 du 3me quartile des consommateurs de boissons avec dulcorants (Fowler, 2008). LAmerican Cancer Society Study a conduit une tude au dbut des annes 80 sur un groupe de 78 694 femmes, homogne du point de vue ge, ethnicit, statut socio-conomique (Stellman, 1986). Aprs un suivi dun an, entre 2,7 % et 7.1 % des consommateurs rguliers avaient gagn du poids de faon statistiquement significative par rapport aux tmoins qui taient apparis sur le poids. Lutilisation de la saccharine a t associe avec un gain de poids dans la cohorte NursesHealth Study regroupant 31 940 femmes (Colditz, 1990). Dix-huit tudes pidmiologiques ont t identifies concernant le lien entre consommation de boissons avec dulcorants et obsit de lenfant. Six tudes en aigu sur 6 montrent une surconsommation aprs exposition. Trois tudes interventionnelles ne montrent aucune diffrence du point de vue prise de poids sur des priodes de 12-25 semaines. Sur 9 tudes observationnelles, 7 montrent une prise de poids en cas de consommation ddulcorants (Voir Annexe) (Brown 2010). Diabte Plusieurs grandes tudes de cohorte prospectives ont montr, chez ladulte, des associations entre la consommation d'dulcorants et une augmentation de l'incidence du SM et de ses composants, y compris le tour de taille, la pression artrielle et la glycmie jeun (Lutsey, 2008 ; Nettleton 2009). Certaines dentre elles ont mis en vidence des liens entre la consommation d'dulcorant artificiel et la rsistance l'insuline, l'incidence du diabte de type 2, et un mauvais contrle glycmique chez les patients avec un diabte prexistant (Mackenzie 2006, McNaughton 2008), tandis que d'autres n'ont trouv aucune association avec l'incidence du diabte ou de contrle de la glycmie (Palmer 2008, Grotz 2003) (Rfrences et revue dans Brown 2010). Effet sur lapptit Plusieurs mcanismes ont t proposs pour expliquer lassociation entre la consommation ddulcorants et le gain de poids. Certaines tudes ont suggr que la dissociation du got sucr un apport calorique pourrait stimuler lapptit, favorisant une augmentation de la consommation alimentaire et dun gain de poids. Ces rsultats pourraient sexpliquer par le fait que les dulcorants nactiveraient pas les rcepteurs au glucose, habituellement activs par lingestion de glucose, et ne pourraient alors pas apporter un signal de satit. Ils pourraient altrer limpression de faim et la scrtion dinsuline.

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De plus la consommation ddulcorants conjugue celle daliments ou boissons sucrs pourrait favoriser une absorption plus rapide, une scrtion dinsuline et de GLP-1, influenant le gain de poids, lapptit et la glycmie (Yang, 2010 ; Brown, 2010). En conclusion, limpact nutritionnel des dulcorants de synthse sur lobsit loin dtre positif, comme cela devrait tre le cas, savre dans lensemble ngatif. A cela sajoutent des risques, qui sortent du cadre de ce rapport, mais quil est nanmoins utile dvoquer, sagissant de substances qui devraient tre dnues de toxicit, tels que des accouchements provoqus prmaturment comme la montr une grande tude danoise auprs de 60 000 femmes (Halldorsson, 2011) et un effet cancrogne dmontr chez le rat et la souris (Soffritti, 2007 ; Soffritti, 2010).

4. PHYTOHORMONES
La question des phytohormones mrite un dveloppement particulier qui ne peut tre trait compltement dans le cadre de ce rapport. Comme le note Newbold dans son article de synthse sur PE et obsit (Newbold, 2010), la recherche dun mode de vie plus sain sest traduite ces dernires annes par une consommation accrue de soja et par voie de consquence des phytoestrognes. Une alimentation riche en phytoestrognes est considre comme un moyen de prvention de lobsit, mais il se peut que cela aboutisse leffet inverse. Gnistine et daidzine sont 2 des phytoestrognes les plus abondants dans la nourriture humaine et la gnistine, en raison de son activit oestrognique, est considre comme jouant un rle dans la maintenance de la sant en rgulant lhomostasie des lipides et des carbohydrates. Cependant, une tude rcente a montr que la gnistine aux doses leves (200 mg/kg/j) inhibe le dpt de graisse dans le tissu adipeux, alors qu faible dose (50 g/kg/j), correspondant aux doses trouves dans lalimentation occidentale, mais aussi orientale, par exemple dans le lait de soja ou dans les inverse, aliments plus supplments en soja, elle induit le phnomne particulirement chez les mles (Penza, 2006) (figure 40).

Figure 40 : Effet de la gnistine sur le poids de graisse au niveau du rein et de lpididyme (Penza, 2006).

De plus, cette augmentation du tissu adipeux induite par la gnistine est corrle avec une lgre rsistance linsuline. La gnistine naffecte pas significativement la consommation de nourriture, ce qui
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suggre une programmation anormale des facteurs impliqus dans lhomostasie pondrale. On retrouve l les caractristiques du changement de paradigme des PE les effets forte dose diffrent des effets faible dose et que la question de la priode dexposition est dterminante. De mme, il est ncessaire de prendre en considration les effets de coexposition avec les PE dorigine industrielle, effet cocktail caractristique galement des PE. Par exemple, la coexposition BPA et gnistine des doses environnementales durant la priode de lorganognse chez le rat se traduit par un effet de synergie sur les malformations (Xing, 2010). Les auteurs concluent que les femmes enceintes pendant le 1er trimestre de la grossesse ne devraient pas consommer des aliments haute concentration de soja. Cette question ncessite dtre examine plus en dtail ultrieurement.

III.

ENVIRONNEMENT SOCIO-PROFESSIONNEL

Ltude Obpi 2009 montre des disparits importantes de la prvalence de lobsit selon la profession, le niveau dducation et les revenus (Obpi, 2009).

Figure 41 : Rpartition de la population adulte obse par catgorie socio-professionnelle (Obpi, 2009)

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Figure 42 : Rpartition de la population adulte obse par niveau dinstruction depuis 1997 (Obpi, 2009)

Figure 43 : Rpartition de la population adulte obse par niveau de revenus mensuels (Obpi, 2009)

Le statut socioconomique est un dterminant de lobsit comme le montre ltude franaise (ENNS) ralise en 2006/2007 sur des sujets gs de 17 74 ans. Le statut est associ la surcharge pondrale et lobsit centrale (Vernay, 2009).

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Une tude mene sur 11 pays de lOCDE montre que le risque de diabte et dobsit est largement major selon le niveau dducation et le genre (Devaux, 2011). Les diffrences les plus marques entre les moins duqus et les plus duqus taient observes : pour les hommes en France et en Sude, avec un ratio respectif de 3,2 et 2,8 pour les femmes en Espagne et en Core avec un ratio respectif de 18 et 17

Une tude sur 19 pays europens mene auprs de 127 018 personnes ges de 25 44 ans montre quune augmentation du PIB par tte de 10 000 euros se traduit par une augmentation de lobsit et du surpoids de 3% chez les hommes de faible ducation et une diminution de 4 % chez les hommes dducation leve (Roskam, 2010). Les ingalits taient les plus fortes parmi les femmes mditerranennes. La composante niveau dducation traduit la capacit de rsister au modle publicitaire de consommation. La prvalence de lobsit se stabilise chez les cadres dirigeants comme le montre ltude ralise dans le cadre du PNNS en 2001 dans le centre-ouest de la France sur prs de 400 000 personnes (Czernichow, 2009). Une meilleure prise de conscience dune alimentation de bonne qualit chez les couches sociales aises peut rendre compte de ce rsultat. Les ingalits en matire de diabte sont de mme ampleur. Une mta-analyse a t conduite sur les tudes de cohorte et cas-tmoins publies entre 1966 et janvier 2010 dans le monde (Agardh, 2011). Sur les 23 tudes analyses incluant 41 mesures dassociations, une augmentation du risque de diabte est associ de faon significative avec des faibles niveaux dducation [RR=1,41 ; IC95% =1,28-1,51], de travail [RR=1,31 ; IC95%= 1,09-1,57] et de revenu [RR=1,40 ; IC95%= 1,04-1,88]. Ces risques accrus sont indpendants des niveaux de revenu par pays. Les donnes sont consistantes pour les pays revenu lev et plus limites pour les pays de faible et moyen revenus.

Figure 44 : Carte du diabte en France (Ricci, 2010)

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Un autre clairage sur ces ingalits est donn par les ingalits gographiques. Cest le cas trs clairement en France (Ricci, 2010). Les plus fortes prvalences sont observes dans le nord-est (taux standardis Nord-Pas-de-Calais : 5,4% ; Picardie : 5,3% ; Champagne-Ardenne et Alsace : 5,0%) et dans les rgions doutre-mer (Runion : 8,8% ; Guadeloupe : 8,1% ; Martinique : 7,7% ; Guyane : 7,3%). Les taux les plus faibles sont en Bretagne (3,0 %) et Pays-de-Loire (3,6%). Les ingalits peuvent aussi tre au sein mme des rgions comme en Ile-de-France avec Paris (3,2%) et Seine-Saint-Denis (5,8%). Ces ingalits gographiques recoupent partiellement les ingalits sociales et il est important danalyser les autres facteurs susceptibles de les expliquer, comme les disparits du point de vue des pollutions. Les tudes de biomonitoring mettant en vidence des disparits importantes selon le sexe, lge, les revenus, lethnicit ou le niveau dducation apportent un lment de cette rponse (Voir partie 4).

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CONCLUSION
La proportion de personnes atteintes dobsit et de diabte na cess daugmenter dans la plupart des pays. Lanalyse classique de cette pidmie repose sur le constat dun dsquilibre croissant entre une alimentation trop nergtique et une dpense physique insuffisante, aggrav chez certains sujets par une susceptibilit gntique. Les stratgies de lutte sont en consquence bases sur des mesures de nature thrapeutique et hygino-dittiques. Au vu de la littrature scientifique, il apparat aujourdhui ncessaire de prendre en considration un autre facteur, qui est celui de la pollution chimique, principalement celle engendre par les substances chimiques de type perturbateur endocrinien, susceptibles dimprgner notre organisme. Un nouveau paradigme incluant la pollution chimique a t propos sur ce fondement (Nalbone, 2011) (figure 45).

Figure 45 : Schma du nouveau paradigme pour les maladies mtaboliques (Nalbone, 2011)

La notion de perturbation endocrinienne a t formalise initialement par rapport la mise en vidence des effets sur la reproduction. Il est apparu, il y a une dizaine dannes, que le tissu adipeux ne pouvait pas tre considr comme un simple lieu de stockage nergtique, mais devait tre lui-aussi considr comme un organe sous contrle hormonal. Fort logiquement, il nest donc pas surprenant que les PE interfrent aussi sur le fonctionnement de ce tissu. Cela a t dmontr chez lanimal, pour des substances de nature trs varie. Certaines (PCB, polybroms, perfluors, organotains...) ont t trs largement utilises ou sont gnres par la dgradation des premires (dioxines). Leur longue dure de vie fait qu'elles contaminent encore largement l'cosystme, et que par voie de consquence elles peuvent encore atteindre l'Homme.

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D'autres (BPA, phtalates) sont encore largement utilises dans des usages domestiques (matires plastiques, cosmtiques...). Mme si leur dure de vie biologique est brve, leur large utilisation fait qu'elles se retrouvent en permanence dans l'cosystme et contaminent la chaine trophique. Certains pesticides organophosphors semblent agir via un mcanisme inflammatoire, mais si leur impact sur la population professionnellement expose apparat dmontr, celui sur la population en gnral a besoin dtre confirm. Les mtaux comme le cadmium, le mercure et larsenic induisent incontestablement un effet diabtogne via un mcanisme de type stress oxydant, sans passer par un effet obsogne. Cest galement celui qui est fortement suspect dans le cas de la pollution urbaine via les particules fines PM2,5. Les rsultats dtudes pidmiologiques sont videmment moins nombreux que les donnes exprimentales, mais ils apportent dune faon gnrale de solides arguments pour proposer un lien causal entre limprgnation humaine ces substances et laugmentation du risque de diabte et dobsit. Les donnes exprimentales montrent, par ailleurs, que les PE suivent un autre rfrentiel que le rfrentiel classique suivi par les autres substances chimiques. La rglementation actuelle concernant les produits chimiques repose sur le principe de linarit de la relation dose-effet, ce qu'avait formalis en son temps Paracelse avec la phrase : La dose fait le poison . Ce principe qui sert de base la rglementation actuelle des substances chimiques pour dfinir les DJA, ne sapplique pas aux PE. Le nouveau paradigme synthtis par la Socit Amricaine dEndocrinologie en juin 2009 considre que Cest la priode qui fait le poison , la priode de gestation tant la priode la plus sensible. Un point majeur de ce changement est que leffet dose/rponse nest pas linaire, cest--dire que les effets peuvent tre plus forts faible dose qu forte dose. Une autre caractristique majeure est que les effets peuvent tre transmis dune gnration lautre par un mcanisme de type pigntique, conduisant lexistence dorigines toxiques dveloppementales des pathologies chez ladolescent et ladulte . La dmonstration en a t faite chez lanimal et lexemple du Distilbne est venu confirmer la validit de ces donnes galement chez lHomme. Celui-ci est donc vraisemblable en ce qui concerne le diabte et l'obsit. Cela vaut pour la coexposition plusieurs substances chimiques, mais aussi en cas de coexposition, aujourd'hui trs frquente, entre alimentation nergtique et PE ou encore le tabagisme. La modification de l'pignome par les polluants fournit le fondement biologique pour expliquer limpact des coexpositions, sur une et mme sur plusieurs gnrations, permettant davancer avec plus de certitude le concept dorigines toxiques dveloppementales des pathologies. Linda Birnbaum, directrice de l'Institut National des Sciences de la Sant Environnementale et du Programme National de Toxicologie des EtatsUnis, nhsite pas en consquence qualifier de colossal le problme de sant publique pos par les PE (Birnbaum, 2010).
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La formulation de lhypothse de la pollution chimique dans lpidmie dobsit et de diabte a maintenant prs de 10 ans. La recherche en ce domaine est encore dvelopper, car bien que le nombre de substances identifies comme PE commence tre consquent (870 selon Colborn, 2011), peu dentre elles ont t testes par rapport leur caractre obsogne et/ou diabtogne. Plus largement, seul un petit nombre de substances chimiques sur les 100 000 commercialises ou au moins sur les 12 000 produites ou importes plus de 10 t en Union europenne ont t testes. Notamment, la comprhension des mcanismes en jeu notamment dans le cas des coexpositions reste encore largement amliorer. Le programme amricain NHANES a commenc apporter des rponses majeures en analysant la relation entre imprgnation diffrents polluants et impact sur la sant, notamment de lenfant. En France, le programme ELFE a commenc fournir des informations de mme nature. Un grand programme europen comme le programme Obelix (early life exposure to endocrine disruptors and obesity) (Legler, 2011 ; Annexe 9) devrait lui aussi apporter des informations essentielles. Les lments dvelopps dans ce rapport montrent cependant que lon sait aujourdhui suffisamment de choses pour agir. La pollution chimique constitue un facteur supplmentaire majeur de risque de maladies mtaboliques que lon ne peut plus ignorer. Lampleur de celles-ci et le constat quelles continuent de progresser dans la majorit des pays font quil est ncessaire davoir une politique daction sur lensemble des causes identifies en y incluant les substances chimiques obsognes et/ou diabtognes. Le snateur amricain John Kerry, ancien candidat dmocrate la prsidence des Etats Unis, a soumis une loi devant le Snat amricain Endocrine Disrupters Prevention Act qui formule de faon ramasse lobjectif : lorganisme daucun parent ne doit tre contamin par un PE (Kerry, 2011). Lobjectif est dfini par rapport lensemble des impacts sanitaires chez lenfant conscutifs une exposition parentale, ce qui inclue bien videmment la question de lobsit et du diabte. En France, les votes mis par les parlementaires franais en ce qui concerne le bisphnol A (Loi Bapt), les phtalates, les alkylphnols et les parabnes (Loi Lachaud) traduisent la prise de conscience des responsables politiques, par del les clivages partisans, de la ncessit de sattaquer au problme. Le changement de paradigme des PE a commenc dtre act par lANSES comme rfrentiel de son action dans lanalyse de la littrature scientifique concernant le BPA. La question des dulcorants devrait aujourdhui tre traite galement comme un facteur de risque, au vu du dveloppement de leur utilisation, principalement par les femmes en ge de procrer. Leur usage sest rpandu dans lalimentation dans le but de lutter contre les maladies mtaboliques, mais dont il semble aujourdhui, sur la base dune majorit dtudes pidmiologiques, quelles gnrent plutt leffet inverse. Le mcanisme d'action apparat tre la gnration dune surconsommation par labsence de signalisation envoye au cerveau par la consommation de glucose. Etant donn limportance de la population expose,

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cette source dexposition doit galement tre prise en considration dans une politique de prvention de l'obsit et du diabte. Les facteurs de risque du type mtaux et particules atmosphriques ne doivent pas tre ngligs au vu des impacts sanitaires quil est possible aujourdhui de quantifier. Cest lenjeu de ladoption de la norme OMS recommande pour les PM2,5 10 g/m3, mais aussi cela renvoie la question des sols pollus, dont limpact sanitaire est aujourdhui encore assez mal valu. Mme sil est encore ncessaire de dvelopper la recherche en ce domaine, les donnes sont cependant suffisantes pour considrer quil est ncessaire aujourdhui de prendre en considration la pollution chimique comme un axe complmentaire aux deux axes classiquement retenus (alimentation et sdentarit) dans la comprhension de lpidmie dobsit et de diabte. Ce sujet devrait faire lobjet dun examen commun aux plans nationaux PNSE, PNNS , Plan Obsit et Plan Alimentation, qui ce jour, ne le prennent pas en considration.

la question de la protection des diabtiques et des obses du point de vue de leur exposition aux substances obsognes et diabtognes devrait lobjet de recommandations de la part de la Haute Autorit de Sant complmentaires des mesures hygino-dittiques.
Un important effort de recherche est faire pour identifier dautres polluants, en priorit en examinant spcifiquement limpact des PE dj identifis sur le mtabolisme glucido-lipidique. Un axe important de recherche devrait tre danalyser limpact de la coexposition aux trois facteurs de risque des maladies mtaboliques (pollution chimique, alimentation et sdentarit), notamment pour mieux identifier les effets transgnrationnels qui ont t identifis sparment pour lalimentation et les PE.

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ANNEXES
Annexe 1 : Confrence OMS de New York sur lpidmie de maladies non transmissibles, 17-18 septembre 2011 ________________________________________________________________ 104 Annexe 2 : Plaquette dinvitation latelier du National Toxicology Program Role of Environmental Chemicals in the Development of Diabetes and Obesity Raleigh, 11-13 Janvier 2011 __________________________________________________________________________ 105 Annexe 3 : Donnes pidmiologiques Obsit PE (Tang-Pronard, 2011) _________________ 106 Annexe 4 : Donnes pidmiologiques Diabte type 2 Polluants environnementaux (Hectors, 2011) _________________________________________________________________________ 108 Annexe 5 : Diabte et Mtaux (Arsenic, Cadmium, Mercure, Nickel) Bilan des connaissances exprimentales et chez lhumain (Chen, 2009) _______________________________________ 111 Annexe 6 : Revue des tudes pdiatriques sur le lien entre dulcorants, gain de poids et mtabolisme du glucose (Brown, 2010). _____________________________________________ 112 Annexe 7 : Tabagisme maternel et maladies mtaboliques chez lenfant (NTP, 2011) ________ 113 Annexe 8 : Incidence du diabte de type 2 et position socio-conomique: revue systmatique et mta-analyse (Agardh, 2011) ______________________________________________________ 114 Annexe 9 : Le Projet Europen OBELIX (OBesogenic Endocrine disrupting chemicals: LInking prenatal eXposure to the development of obesity later in life) (Legler, 2011) _______________ 115

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Annexe 1 : Confrence OMS de New York sur lpidmie de maladies non transmissibles, 17-18 septembre 2011

Maladies non transmissibles : l'OMS appelle agir face une "catastrophe au ralenti"

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Annexe 2 : Plaquette dinvitation latelier du National Toxicology Program Role of Environmental Chemicals in the Development of Diabetes and Obesity Raleigh, 11 -13 Janvier 2011

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Annexe 3 : Donnes pidmiologiques Obsit PE (Tang-Pronard, 2011) A) Par substance

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Annexe 3 : Donnes pidmiologiques Obsit PE (Tang-Pronard, 2011) B) par niveau de dose

C) par sexe

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Annexe 4 : Donnes pidmiologiques Diabte type 2 Polluants environnementaux (Hectors, 2011)

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Annexe 5 : Diabte et Mtaux (Arsenic, Cadmium, Mercure, Nickel) Bilan des connaissances exprimentales et chez lhumain (Chen, 2009)

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Annexe 6 : Revue des tudes pdiatriques sur le lien entre dulcorants, gain de poids et mtabolisme du glucose (Brown, 2010).

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Annexe 7 : Tabagisme maternel et maladies mtaboliques chez lenfant (NTP, 2011)

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Annexe 8 : Incidence du diabte de type 2 et position socio-conomique: revue systmatique et mta-analyse (Agardh, 2011)

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Annexe 9 : Le Projet Europen OBELIX (OBesogenic Endocrine disrupting chemicals: LInking prenatal eXposure to the development of obesity later in life) (Legler, 2011)

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