Tratamiento y seguimiento clnico - bioqumico de las principales acidemias orgnicas

M.D. Lluch Fernndez

Departamento de Pediatra. Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla

Resumen

Palabras clave

El trmino acidemia orgnica se aplica a Errores Congnitos del Metabolismo (ECM), cuyo aspecto ms relevante es el acmulo de cidos orgnicos en fluidos del organismo. Las acidemias propinica, metilmalnica, el dficit mltiple de carboxilasas, la acidemia isovalrica y la enfermedad de orina de jarabe de arce son las entidades ms clsicas. Las manifestaciones clnicas tienen muchos aspectos similares, y en relacin con la naturaleza del dficit enzimtico se describen tres formas clnicas: severa de presentacin neonatal o tipo intoxicacin, intermitente de comienzo tardo, y crnica lentamente progresiva. En todas las acidemias orgnicas, se observan: una tendencia a la acidosis metablica, habitualmente con cetosis, y la presencia en orina de cidos orgnicos y acilcarnitinas, especficos para cada entidad. Los estudios enzimticos y la gentica molecular confirman la sospecha diagnstica. El tratamiento en las formas agudas ha de ser urgente y enrgico para preservar la vida del paciente y prevenir secuelas irreversibles. La intervencin diettica es relevante a largo plazo. Acidemia orgnica; Acidosis metablica; Nios.

Abstract

Key words

TREATMENT AND CLINICAL-BIOCHEMICAL FOLLOW-UP OF THE PRINCIPAL ORGANIC ACIDEMIAS The term organic acidaemias is used for inherited metabolic diseases (IMD) when accumulation of organic acids in body fluids is the most relevant manifestation. Propionic Aciduria (PA), Methylmalonic Acidaemia (MMA), Multiple Carboxilase Deficiency (DMC) Isovaleric Acidaemia (IV), and Maple Syrup Urine disease (MSUD), are the most important. Clinical symptoms can be common with variations in order to enzymatic deficiency and can be divided into three forms of presentation: a severe neonatal onset, an acute intermittent and late-onset progressive form. The metabolic disturbances are metabolic acidosis with ketosis, wich exceptionally may be absent, and the presence of organic acids and acylcarnitines in urine, specific for each one. The enzymatic and molecular study confirm diagnosis. Treatment in acute forms are an emergence, and long term dietary treatment is of relevance. Organic acidaemia; Metabolic acidosis; Children. Pediatr Integral 2002;6(8):687-698.

INTRODUCCIN Se denominan genricamente acidemias orgnicas a las entidades clnico-bioqumicas resultantes del acmulo de cidos orgnicos en tejidos y fluidos del organismo (plasma, LCR y orina). Su origen est en una produccin en cantidades excesivas o no degradacin adecuada de dichos cidos orgnicos, que secundariamente ocasionan desajustes en los procesos bioqumicos intracelulares.

Los cidos orgnicos, la mayora cidos carboxlicos, se van a generar en rutas muy variadas del metabolismo intermediario de aminocidos, carbohidratos, y la oxidacin de los lpidos; tambin, pueden derivar de acciones de la microflora sobre el contenido intestinal y de la ingesta de algunos frmacos. En circunstancias normales, los cidos orgnicos se metabolizan a productos no cidos y se excretan por la orina, pero

en determinadas situaciones patolgicas, se acumulan en tejidos y fluidos del organismo, ocasionando un aumento de H+ y una acidosis metablica. La patognia de las entidades clnicas resultantes est en relacin tanto con exceso de produccin de metabolitos txicos, como con la disminucin en la produccin y utilizacin de los substratos energticos, que conlleva, el acmulo de cidos orgnicos.

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Los procesos patolgicos que producen acmulo de cidos orgnicos, pueden ser de dos tipos: 1. Enfermedades adquiridas en las que aumenta la produccin endgena, especialmente de cido lctico y cetocidos. As ocurre en la hipoxia, descompensacin de la diabetes y otros procesos sistmicos severos. 2. Errores congnitos del metabolismo (ECM) con acidemia orgnica aguda o crnica. Entre ellas, los grupos ms clsicos y que trataremos en este artculo son: Deficiencias en la metabolizacin del propionil coenzima A (CoA), metabolito en el que confluyen: el catabolismo de varios aminocidos esenciales (leucina, valina e isoleucina y treonina), la beta oxidacin de cidos grasos con cadena de numero impar de tomos de carbono y la metabolizacin de la cadena lateral del colesterol. Las ms frecuentes son la acidemia metilmalnica (AMM), con una prevalencia prxima a 1/50.000 nacidos, le siguen en frecuencia, la acidemia propinica (APP) y el dficit mltiple de carboxilasas. Deficiencias enzimticas especficas en el catabolismo de los aminocidos de cadena ramificada: leucina, valina e isoleucina. Entre ellas, describiremos la acidemia isovalrica (AIV), por haber sido la primera descrita y la enfermedad de jarabe de arce (MSUD), que tambin cursa con acidosis metablica, aunque predomina en el cuadro clnico la toxicidad por la leucina.

No incluiremos el grupo de acidemias orgnicas que cursan con sntomas neurolgicos progresivos, y el exceso de cidos orgnicos que se eliminan por orina, pero sin acidosis metablica. Entre estas la acidemia glutrica tipo I es la entidad ms caracterstica. Tampocoincluiremos los defectos primarios en la cetolisis y los defectos en la -oxidacin mitocondrial de cidos grasos, entidades en las que tambin se acumulan cidos orgnicos, y que se tratan en otro apartado de esta revista, ni otros ECM que cursan con acidosis lctica como hallazgo ms significativo. PRINCIPALES ACIDEMIAS ORGNICAS Las acidemias orgnicas por ECM en la va comn de la metabolizacin del propionato y las deficiencias enzimticas especficas en el catabolismo de los aminocidos de cadena ramificada son entidades de transmisin autosmica recesiva. En estas enfermedades, la cetoacidosis es la responsable fundamental de la toxicidad neurolgica. ACIDEMIA PROPINICA (AP) La AP es debida a una deficiencia en la actividad de la propionil-coA carboxilasa, enzima mitocondrial que cataliza el paso de propionil-CoA a metilmalonil-CoA, y que requiere biotina como cofactor. La enzima est compuesta por subunidades , y , codificadas en genes distintos PCCA, en localizacin 13q22 para las , y PCCB en localizacin 3q22-23 para las , con mltiples mutaciones identificadas. Existen dos formas clnicas de AP, una sen-

sible a la biotina ligada a defectos de sntesis de este cofactor, que conlleva asociado dficit de otras carboxilasas, y otra resistente, por deficiencia aislada de la propionil-coA carboxilasa. Alteraciones bioqumicas: Como consecuencia del bloqueo en su metablizacin, se produce un gran incremento en las concentraciones en sangre y orina de cido propinico libre, 3-hidroxipropinico, propionilcarnitina y metilcitrato, metabolitos producidos en su oxidacin alternativa. ACIDEMIA METILMALNICA (AMM) Deficiencia en la actividad de la metilmalonil-coA mutasa, enzima de la matriz mitocondrial que cataliza el paso final de la va propinico-metilmalnico, transformando el metil-malonil-coA en succinil-coA. Basndose en los estudios de complementacin, se han definido distintos tipos de acidemia metilmalnica, con diferentes defectos bioqumicos: la mitad de los pacientes corresponden al grupo de mutaciones en genes que codifican la mutasa, con locus en el brazo corto del cromosoma 6, y divididos en grupo mut0 (con carencia de la actividad mutasa en las lneas celulares y no respondedores a la B12) y grupo mut- (con actividad parcial de la mutasa, si se aaden grandes cantidades de cobalamina). Los dems pacientes presentan mutaciones en los genes requeridos para la sntesis de cobalaminas (defectos Cbl). Alteraciones bioqumicas: como consecuencia del bloqueo metablico, se produce acumulacin intracelular de metilma-

lonil-CoA y la presencia en plasma y orina del cido metilmalnico. Por la inhibicin secundaria de la piruvato- carboxilasa, se acumulan propionilCoA y sus metabolitos (cido propinico, 3-OH-propinico, propionil-carnitina y metilcitrato). Otras alteraciones metablicas secundarias en AMM y APP El acmulo de propionil-CoA tiene un efecto inhibitorio del metabolismo intermediario de la glicina, de la piruvato deshidrogenasa y de la acetil-glutamato sintetasa. Adems, el exceso de metilmalonil-CoA y propionil-CoA compite con el acetil-CoA en el paso inicial de la sntesis de novo de los cidos grasos, con formacin, no fisiolgica, de cidos grasos de cadena larga impar. Estos efectos explicaran la hipoglucemia, hiperglicinemia hiperlactacidemia e hiperamoniemia encontradas en estas dos entidades. DEFICIENCIA MLTIPLE DE CARBOXILASAS La biotina acta como grupo prosttico en humanos, convirtiendo las carboxilasas dependientes de la biotina (acetil-CoA carboxilasa, propionil-CoA carboxilasa, metilcrotonil-CoA carboxilasa y piruvato carboxilasa), en formas activas (holocarboxilasas). Deficiencias en la actividad enzimtica de la holocarboxilasa-sintetasa (HCS) y de la biotinidasa, ambas implicadas en el metabolismo propio de la biotina, ocasionan secundariamente una deficiencia de holocarboxilasas. La herencia es autosmica recesiva para ambas, y el gen de la HCS se ha clonado en el cromosoma

21q22, con diferentes mutaciones, el de la biotinidasa en el 3p21. Alteraciones bioqumicas: en orina el 3-hidroxi-isovalrico es el metabolito ms caracterstico, tambin aparecen propinico, 3-hidroxipropionico, 3metilcrotonil glicina y metilctrato. En plasma en los casos severos hay un incremento de lctico y amonio con cetosis, y descenso de carnitina. Algunos pacientes solo presentan los metabolitos especficos en LCR. ACIDEMIA ISOVALRICA (AIV) Deficiencia en la actividad de la isovaleril-CoA-deshidrogenasa, enzima que cataboliza el paso de isovaleril-CoA, a metilcrotonil-CoA en la va de la decarboxilacin oxidativa de la leucina. A nivel molecular, han sido descritos diferentes puntos de mutacin y delecin en el gen localizado en el cromosoma 15q14-q15, pero no han sido definidos grupos de complementacin. Alteraciones bioqumicas: acmulo intracelular de isovaleril-CoA con aparicin en lquidos biolgicos del cido isovalrico (que da el olor a pies sudados a estos pacientes) y de sus metabolitos producidos en vas alternativas: isovaleril-glicina, isovaleril-carnitina y 3-hidroxivalrico, este ltimo presente siempre en orina. ENFERMEDAD DE LA ORINA CON OLOR A JARABE DE ARCE (MSUD) Deficiencia en la actividad del complejo multienzimtico deshidrogenasa de los -cetocidos de cadena ramificada, producidos por transaminacin en el paso inicial del cata-

bolismo de los tres aminocidos: valina, leucina e isoleucina. El complejo enzimtico tiene varios componentes, codificadas por genes diferentes, que explican la diversidad en la expresin clnica y bioqumica de la enfermedad Alteraciones bioqumicas: el defecto enzimtico conlleva un incremento, en todos los fluidos corporales (plasma, orina y LCR), de los aminocidos ramificados precursores, en especial de la leucina y aloisoleucina que es patognomnico. Tambin de hidroxicidos, especialmente el hidroxi-isovalerico, y otros cetocidos de cadena ramificada (2-ceto-isocaprico, 2-cetoisovalrico), que son los responsables del olor dulce de estos pacientes y de la reaccin positiva de 2-4 dinitrofenilhidracina (DNPH). MANIFESTACIONES CLNICAS COMUNES Los sntomas de las acidemias orgnicas son relativamente inespecficos y bastante comunes en todas. Vara la severidad y la edad de presentacin, en relacin a la naturaleza del dficit enzimtico, y la existencia de circunstancias externas que pueden descompensarlas. En ausencia de otra explicacin clnica evidente, la agrupacin sintomtica de manifestaciones digestivas (rechazo de la alimentacin, vmitos a pesar de un adecuado aporte en calidad y cantidad), junto a un cuadro neurolgico progresivo (hipotona, afectacin del nivel de conciencia, convulsiones), debe sugerir una acidemia orgnica. En algunas entidades, se encuentra un olor caracterstico producido por el aire ex-

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halado, la perspiracin o la orina, y evolutivamente, un retraso estturo-ponderal. Para las acidemias orgnicas previamente referidas, podemos considerar tres formas clnicas de presentacin: Forma neonatal de tipo intoxicacin. Forma crnica intermitente de comienzo tardo. Forma crnica lentamente progresiva. La forma neonatal severa es la ms frecuente. Se debe establecer su sospecha diagnostica ante todo nio normal al nacimiento, que recibiendo alimentacin y despus de un perodo asintomtico variable, generalmente en el curso de la primera semana, presenta un rpido deterioro del estado general, de causa no claramente definida, y que no responde al tratamiento sintomtico habitual. La sospecha aumenta si existen antecedentes en la familia de enfermedades metablicas, o en la fratria se refiere algn recin nacido fallecido de forma tormentosa, sin diagnstico etiolgico claro. La consanguinidad entre los padres es factor de riesgo. Los sntomas iniciales son problemas en la alimentacin (succin pobre, rechazo del alimento, vmitos), tendencia al adormecimiento y un olor especial en algunas entidades (dulce en el MSUD, a pies sudados en la AIV). En fases ms avanzadas, los vmitos, a veces incoercibles, junto a la cetoacidosis, pueden llevar a la deshidratacin, con respiracin acidtica e hipotermia. Las manifestaciones neurolgicas dominan el cuadro con hipotona axial y posteriormente tendencia

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al opisttonos e hipertona de miembros, temblor y crisis generalmente de tipo mioclnico. En la fase final, la letargia evoluciona al coma, y pueden aparecer verdaderas convulsiones, disrregulacin neurovegetativa con distrs respiratorio, apneas, bradicardia, hipotermia y fallo multisistmico. La forma crnica intermitente es de comienzo tardo, y menos grave que la anterior, con un perodo libre de sntomas generalmente mayor de un ao. La desarrollan un tercio de los pacientes, y cursa con episodios agudos y recurrentes, precipitados unas veces por infecciones o excesiva ingesta proteica, y otras sin causa aparente. En las crisis, se asocian sntomas digestivos (vmitos cclicos acetonmicos) y neurolgicos (signos extrapiramidales, ataxia y letargia progresiva que puede evolucionar al coma. La forma crnica lentamente progresiva, con comienzo generalmente despus del ao, se manifiesta con sntomas persistentes: digestivos (anorexia, vmitos), deficiente desarrollo pondero-estatural, y retraso del desarrollo psicomotor. Los nios, inicialmente hipotnicos, desarrollan lentamente signos extrapiramidales y piramidales en la APP, y ataxia en la AIV. El retraso mental no aparece como signo relevante. Algunos casos son oligosintomticos (vrtigo intermitente, ataxia truncal o trastornos de visin) y excepcionalmente, totalmente asintomticos. En todas ellas, pueden presentarse complicaciones clnicas, a pesar de un correcto tratamiento:

La ms habitual es el episodio de cetoacidosis, como manifestacin de descompensacin. La anorexia rebelde es frecuente en todas. La pancreatitis se ha descrito en pacientes con APP, AMM y DMC. La miocardiopata que parece secundaria al dficit de carnitina, en APP y AMM. Lesiones cutneas que se asocian a defectos nutricionales (acrodermatitis enteroptica), especialmente por deficiencias en isoleucina en APP y AMM. La erupcin cutnea y alopecia son manifestaciones del DMC. Las lesiones renales, como la nefritis tbulo-intersticial y la acidosis tubular son complicaciones frecuente en AMM, por el efecto nefrotxico del a.metilmalnico. La osteoporosis es frecuente. Los dficits inmunolgicos con disminucin de clulas T y B aparecen en DMC. DIAGNSTICO BIOQUMICO DE LAS ACIDEMIAS ORGNICAS Ante la sospecha clnica de un ECM hemos de programar un estudio metablico ordenado, con niveles sucesivos de complejidad. Inicialmente, en el caso de las acidemias orgnicas, el sntoma ms relevante es la tendencia a la acidosis metablica, con brecha inica aumentada. El diagnstico especfico se realizar al identificar los metabolitos anormales en muestras de plasma y orina, que se recogern siempre congelndolas si no es posible procesarlas de inmediato, antes de comenzar cual-

quier tratamiento. El diagnstico definitivo se basa en el estudio enzimtico y anlisis molecular. Hemos de buscar una acidemia orgnica en cualquier nio, especialmente en el neonato, que de forma brusca presente un deterioro del estado general, y en el que se ha descartado patologa ms habitual (sepsis, cardiopata, hemorragia cerebral), con los exmenes complementarios adecuados (hematimetra, radiologa, ecografa). El estudio metablico se ha de programar ordenadamente, con niveles sucesivos de complejidad. PRIMER NIVEL DE INVESTIGACIN: ANALTICA BSICA DE ORIENTACIN En sangre: glucosa, equilibrio cido-base, electrolitos (anin gap), calcio, cido lctico, balance heptico y amonio. En orina: olor y color, pH, cuerpos cetnicos y sustancias reductoras. Hallazgos ms frecuentes son: La acidosis metablica con hipocarbia (pH < 7,25; CO3H < 15), cuando es inexplicable, nos debe llevar a realizar el anin gap {diferencia entre los cationes y los aniones, medidos por la frmula [Na srico - (Cl + HCO3)]}. Un valor > 20 meq/L, nos sugiere que hay cidos ocultos y orienta a una acidemia orgnica. La determinacin de cido lctico es el siguiente paso, para distinguir entre elevaciones importantes (acidosis lcticas) y los valores normales (< 2,5 mmol/L) o moderadamente elevados que

presentan las acidemias orgnicas. Los cuerpos cetnicos (CC), derivados de los cidos orgnicos en su decarboxilacin oxidativa, debemos determinarlos, al menos con tiras de labstix, en orina (cetonuria). La glucemia: puede estar normal, descendida, o elevada con glucosuria, por la alteracin que los metabolitos txicos producen en los mecanismos glucostticos. La amoniemia puede estar secundariamente elevada (>80 mmol/L), especialmente en AMM, AP y AIV, lo que nos obliga al diagnstico diferencial con los trastornos del ciclo de la urea. La calcemia es normal o moderadamente descendida. El balance heptico suele ser normal, excepto en raros casos que se presentan como un sndrome de Reye-like, o durante la evolucin, cuando los tratamientos no estn adecuadamente ajustados. Puede existir depresin de mdula sea con neutropenia, que es la observacin ms habitual, y anemia no regenerativa en la forma neonatal, debidas a efectos txicos.

SEGUNDO NIVEL DE INVESTIGACIN: DETERMINACIN DE METABOLITOS PATOLGICOS Una vez que se ha orientado el cuadro bioqumico sindrmico, el siguiente paso es la identificacin de los cidos anormales en muestras de plasma (fresco o congelado) y orina (recin emitida o congelada). La combinacin de la cromatografa de gas espectrometra de

masa (GC-MS) ha sido la tcnica clsica, hoy la espectrometra de masa en serie o secuencial (tanden masa, MS-MS) ofrece mayor precisin y rapidez. El perfil de cidos orgnicos en fluidos biolgicos, tiene especial inters, ya que es especfico de cada entidad (metabolitos previamente referidos en apartado de bioqumica de las distintas entidades). La cuantificacin de aminocidos en plasma y orina: slo es diagnstica en el MSUD (elevacin de leucina, valina, isoleucina y aloisoleucina y relacin aloisoleucina / isoleucina > 0,6). En las dems, podemos encontrar elevaciones de glicina en la AMM, AP y DMC, y disminucin de dicho aminocido en la AIV, o ser normal. La cuantificacin de CC, si es posible, en plasma (cetonemia), tienen espacial valor en situaciones de hipoglucemia (valores normales: 3OH-butirato > 0,4 mM, acetoacetato > 2 mM), y orientan el diagnstico diferencial de los distintos grupos de ECM con acidosis inicialmente referidos. Estn moderadamente elevados en ECM de aminocidos de cadena ramificada y DMC, los defectos en la cetolisis son hipercetticas y los trastornos de la -oxidacin hipocetticos. Tiene inters la relacin cidos grasos libres (FFA) y CC, (cociente FFA / CC normal 0,5-1,2). La carnitina libre se observa disminuida en plasma, por consumo como detoxificadora, y sus derivados, las acilcarnitinas, aumentados en plasma y orina.

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TERCER NIVEL DE INVESTIGACIN: DIAGNSTICO ENZIMTICO Y ANLISIS MOLECULAR La confirmacin diagnstica se realiza mediante estudio enzimtico, combinado con estudios de gentica molecular, estos ltimos son tiles, adems, para identificar portadores entre los familiares, en aquellos casos en los que se han descrito. En la APP, se puede determinar la actividad propionil-CoA carboxilasa (PCC) en fibroblastos o en linfocitos. En la AMM, la incorporacin de [1-14C] propionato a protenas, en fibroblastos cultivados, con presencia o ausencia de hidroxicobalamina en el medio de cultivo, permite el diagnstico de las distintas formas. Es posible tambin la determinacin de la actividad metilmalonil-CoA mutasa en fibroblastos. En las deficiencias de biotinidasa, sta se encuentra descendida en plasma. En la deficiencia de holocarboxilasa sintetasa, la respuesta in vivo e in vitro a la administracin de biotina, con biotinidasa en plasma normal, orienta el diagnstico, que se confirma con la determinacin de la actividad de las carboxilasas en linfocitos de sangre perifrica. Estudios de imagen En la RNM cerebral se aprecia, en muchos casos, un retraso en la mielinizacin y degeneracin esponjosa de sustancia blanca en ganglios basales. Recientemente, se estn aplicando nuevas tecnologas al diagnstico de estas acidemias, como la resonancia nuclear magntica protnica spectroscpica en muestras de orina.

La autopsia metablica se debe solicitar siempre en caso de fallecimiento del paciente. El diagnstico prenatal. Se puede realizar a partir de la 12 semana de gestacin, mediante la determinacin de metabolitos anormales en el lquido amnitico, o estudio enzimtico en cultivo de clulas amniticas o de vellosidades corinicas. TRATAMIENTO Las acidemias orgnicas referidas, en su forma de presentacin neonatal o durante las descompensaciones, constituyen una urgencia vital, que obliga a tomar decisiones rpidas para preservar la vida del paciente y prevenir secuelas irreversibles. Una serie de medidas teraputicas enrgicas van a ser comunes, aunque hemos de individualizar cada paciente, en relacin con su situacin clnica y la precisin diagnstica que hallamos alcanzado. TRATAMIENTO DE LA FASE METABLICA AGUDA SIN DIAGNSTICO ESTABLECIDO Ante un cuadro de deterioro metablico, con sospecha de ECM, an sin diagnstico establecido, es aconsejable iniciar un protocolo de tratamiento de emergencia: 1. Medidas generales de sostn, segn el estado clnico del paciente: Ingreso en UCI, monitorizacin y cateterizacin de va central. Hidratacin, aportando lquidos abundantes, especialmente en casos de deshidratacin, 150-200 mL/ kg/da las primeras 24 horas, con o sin diurticos para mantener una diuresis

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> 1 mL/kg/hora. Es importante mantener niveles adecuados de electrolitos, calcio y fsforo, evitando soluciones hipotnicas que pueden llevar al edema cerebral. Correccin lenta de la acidosis con bicarbonato, si es intensa (pH < 7,20), evitando una correccin excesiva que pudiera provocar hipernatremia o alcalosis y que aumentara la toxicidad del amonio al favorecer su desviacin. Soporte circulatorio con medidas farmacolgicas y respiratorio con ventilacin asistida, si es necesario. Tratamiento de las infecciones intercurrentes, que son causa de catabolismo y favorecen el disbalance metablico. 2. Medidas nutricionales: Inicialmente y hasta tener el diagnstico especfico, suspender el aporte proteico (no ms de 4872 horas), para evitar la produccin de substratos patolgicos. Superada la fase aguda, en cuanto se normalicen los niveles de amonio (<80 mol/L) y desciendan los cidos orgnicos, se debe reintroducir. Adems de las protenas naturales, se pueden necesitar mezclas exentas de los aminocidos esenciales problema, especficos para cada enfermedad. Mantener un aporte calrico para favorecer el anabolismo: en fases iniciales, la alimentacin parenteral es necesaria en la mayora de los casos, apor-

tando 100 cal/kg/da y subiendo en das sucesivos hasta 120-150 cal/kg/da, con soluciones glucosadas con electrolitos y asociando lpidos. Evitar la hiperglucemia asociando insulina 0,05-0,2 u/kg/hora, si en necesario en casos de acidosis. La va enteral continua es considerada de gran utilidad y debe ser utilizada precozmente. El aporte de micronutrientes se realiza segn recomendaciones internacionales. 3. Eliminacin de toxinas de forma rpida con diuresis forzada, exanguinotransfusin, hemofiltracin o dilisis. Debe seleccionarse una o varias de estas tcnicas segn la situacin del paciente, la orientacin diagnstica y la experiencia de cada centro: En la AIV en el recin nacido puede ser necesaria la exanguinotransfusin. En la AMM debido a que al a. metilmalnico tiene importante aclaramiento renal, puede ser til forzar la diuresis, con las ya referidas soluciones glucosadas al 10%, al mismo tiempo que se rehidrata y favorece el anabolismo con electrolitos aadidos. En algn caso, puede ser necesaria la exanguinotransfusin. En la APP, la eliminacin renal de propinico no es efectiva, por lo que el neonato necesita tcnicas de depuracin extrarrenal, como exanguinotransfusiones mltiples con sangre fresca, para que no contenga amonio.

En el MSUD los nios necesitan depuracin extrarrenal. La dilisis peritoneal, la exanguinotransfusin continua, hemodilisis o hemofiltracin son tcnicas efectivas, que permitirn introducir alimentacin tan pronto como el nivel de leucina sea igual o < 1 mmol/L. 4. Valorar la respuesta a grandes dosis de todas las vitaminas, que actuaran como cofactores, en la etapa inicial del tratamiento. Biotina, 20 g/da (i.m., oral), es cofactor en DMC, por s sola hace desaparecer la sintomatologa en esta entidad al normalizar la actividad de las carboxilasas en leucocitos. Riboflavina, 100-200 mg/ da (e.v.), es cofactor en trastornos de la -oxidacin. Tiamina, 300 mg/da (e.v.) es cofactor en MSUD. Hidroxicobalamina, 1 mg/ da (e.v., i.m.), es cofactor en determinadas formas de AMM. 5. Medidas especiales L-carnitina acta como detoxicante de los grupos propinicos, liberando CA y restaurando la sntesis de ATP. En las descompensaciones, 100-400 mg/ kg/da para evitar su deplecin. Si se llega al diagnstico de AIV, la glicina reduce la acumulacin de cidos orgnicos, ayudando a la depuracin al ser excretados como acilcarnitinas. En las descompensaciones, est indicada en grandes dosis (250-600 mg/kg/da), va oral.

La administracin de metronidazol a dosis de 1020 mg/kg/da, en las AMM y APP reduce la produccin de propinico, al actuar sobre las bacterias intestinales que lo producen cuando metabolizan las protenas no absorbidas, en la luz intestinal. TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO CON DIAGNSTICO ESTABLECIDO El tratamiento a largo plazo, una vez establecido el diagnstico especfico, debe plantear los siguientes objetivos: Evitar, en lo posible, el acmulo de metabolitos txicos con aporte proteico modificado. Mantener una nutricin para promover el anabolismo, permitiendo un crecimiento y desarrollo normales. Evitar el catabolismo, que lleva a la movilizacin de protenas endgenas y consiguientes descompensaciones, especialmente en situaciones de estrs metablico. La va oral, con tomas frecuentes, es la ms idnea, aunque durante los primeros meses, y ante problemas de anorexia, hay que recurrir a alimentacin enteral nocturna. Aporte modificado y equilibrado de nutrientes El aporte energtico elevado es fundamental para conseguir un adecuado incremento ponderal. En general, es algo mayor que en nios normales, con amplias variaciones individuales, pudiendo en ocasiones requerir productos modulares de energa para favorecer al anabolismo.

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Ingesta proteica limitada, con restriccin de aminocidos precursores. Se ha comprobado que en general, los nios con acidemias orgnicas tienen necesidades proteicas menores que las recomendadas internacionalmente para nios normales. El nivel crtico debe individualizarse en cada nio, para conseguir un equilibrio nitrogenado positivo, y se mantienen en condiciones habituales entre 0,75 y 1,5 g/kg/da. Lo ideal es proporcionar este aporte con el mximo posible de alimentos naturales, adecuados a la edad de los pacientes. Slo si es necesario completar las necesidades con frmulas especiales exentas de los aminocidos precursores. En la prctica, las frmulas son mal aceptadas por su sabor, y en su preparacin se ha de cuidar el adecuado aporte hdrico (concentracin de 0,7-0,9 kcal/mL), y osmolaridad (< 450 mosmol/kg) para evitar la deshidratacin; ya que, estos pacientes pueden tener baja capacidad de concentracin renal. El exceso va a ser degradado en metabolitos txicos, pudiendo incrementar la produccin de nitrgeno, mientras que las carencias van a impedir un adecuado crecimiento. Los micronutrientes y vitaminas han de ser ajustados a las necesidades recomendadas internacionalmente, excepto para los cofactores especficos: La hidroxicobalamina se administra 1 mg/da oral o 1 mg/semanal i.m. en la forma de AMM sensible a la B12.

La Biotina 10-20 mg/da, en el DMC y la APP incluso en pacientes que responden mal. La Tiamina (B1) a dosis de 5 mg/kg/da puede mejorar la tolerancia de BCAA en el jarabe de Arce. La carnitina se administra en dosis individualizadas, para cada nio segn el control analtico, inicialmente a 50100 mg/kg/da. El trasplante heptico es una opcin para las formas severas con descompensaciones frecuentes. La terapia gnica est an en fase experimental. Indicadores de tratamiento excesivo La deficiencia de protenas naturales, por restriccin excesiva, produce prdida de apetito, vmitos, fallo de medrar, anomalas en la piel y anemia. En plasma, se observa un descenso de protenas y de aminocidos, con aumento de transaminasas y metabolitos especiales. Su diagnstico obliga a incrementar la ingesta proteica. Indicadores de tratamiento insuficiente El fallo de medrar y los vmitos, asociados a letargia, hipotona muscular e hiperventilacin, orientan a tratamiento insuficiente. Se confirma por la presencia de cetoacidosis, anemia neutropenia, trombopenia, descenso de carnitina libre, aumento de acilcarnitinas en plasma (cociente acilcarnitina/carnitina libre > 2-3) y aumento de metabolitos especiales en orina. Su diagnstico obliga a reducir protenas naturales, incrementar caloras y usar carnitina y metronidazol.

SEGUIMIENTO Las grandes dificultades que conlleva el seguimiento de estos nios, requiere una estrecha colaboracin entre los padres y equipos de salud, tanto en los niveles de atencin primaria, como especializada. Hemos de estar seguros, en entrevistas repetidas con los padres, que conocen las pautas de actuacin y las cumplen. Los controles clnicos y bioqumicos han de ser rigurosos y frecuentes, especialmente en fase inicial, etapa en la que los cambios en la alimentacin son habituales, luego la estabilidad de cada paciente, marcar el ritmo de revisiones. 1. Los controles clnicos se orientan a evaluar el desarrollo fsico. Es importante llevar una meticulosa curva estturo-ponderal y de permetro craneal y valorar, especialmente, el desarrollo y tono de las masas musculares y los pliegues cutneos. El nio bien controlado se debe mantener en percentiles adecuados a su edad, y las desviaciones obligan a recalcular la ingesta de nutrientes. 2. Los controles bioqumicos, durante el seguimiento, se proponen dos objetivos: Valoracin bioqumica del estado nutricional, con determinacin de los parmetros habituales para este objetivo usados en nios normales. Valoracin de la estabilidad metablica de la enfermedad: La realizacin de equilibrio cido-base, glucemia y cuerpos cetnicos en orina, puede proporcionar una orientacin inicial en

cualquier servicio de urgencia. Ante sospecha de descompensacin. La cuantificacin de metabolitos especiales corresponde a la Unidad hospitalaria de seguimiento, y sus desviaciones son indicativas de las distintas alteraciones posibles: Los metabolitos patolgicos solamente disminuyen, respecto a los niveles del diagnstico, durante el tratamiento diettico. Por el contrario, si desaparecen los metabolitos producidos en las vas secundarias alternativas, como los cuerpos cetnicos. Conviene controlar los niveles preprandriales de aquellos aminocidos restringidos en la dieta, para evitar niveles deficientes. La hiperglicinuria suele ser una constante en estos pacientes en tratamiento. El porcentaje de cidos grasos de cadena impar (OLCFA) en plasma es ligeramente elevado en perodos de adecuado control 2-3,5% (normal 0,2-1%), subiendo en perodos de descompensacin, > 5%. La excrecin de urea alta es indicador de catabolismo proteico endgeno. Los niveles de carnitina libre se normalizan en AMM y AIV; sin embargo, en APP se suelen mantener en los lmites bajos de la normalidad. El cido lctico y el amonio aumentan en las descompensaciones. 3. Identificar complicaciones es tambin importante: Valoracin neurolgica con la posibilidad de realizar va-

loracin del desarrollo psicomotor e inteligencia, EEG y estudios de imagen (RNM cerebral). Valoracin de funcin heptica, renal y cardiolgica. Valoracin de la mineralizacin sea. SITUACIONES ESPECIALES 1. Actitud en problemas digestivos La anorexia constituye un problema frecuente, que puede requerir completar el aporte diurno con un aporte nocturno por sonda nasogstrica, evitando forzar al nio, especialmente en la APP. Los vmitos obligan a fraccionar la alimentacin en pequeas tomas, incluso al uso de sonda nasogstrica para alimentacin continua. Si son incoercibles, hospitalizar. La diarrea obliga, entre otras medidas, a revisar la preparacin y composicin de la frmula. El estreimiento debe ser evitado, con dieta rica en fibra; en algn caso, puede ser necesario metronidazol para evitar la produccin de propinico por la flora intestinal. 2. Actuacin en descompensaciones agudas Las descompensaciones puede poner la vida del nio en peligro y/o conllevar complicaciones severas, por lo que es importante identificar situaciones de riesgo, e intensificar la vigilancia ante ellas. El pediatra, en el centro de salud, ante cambios de dieta, infecciones, inmunizaciones, traumas, ciruga, o cualquier otra situacin

no habitual, que pueda descompensar al paciente, ha de realizar una cuidadosa valoracin clnica, y ante la sospecha del inicio de una descompensacin, introducir cambios en la dieta: La ingesta de protenas naturales, puede ser reducida a la mitad, incluso suprimida 24 horas. Simultneamente, la ingesta calrica se refuerza, con frmulas con hidratos de carbono y lpidos, en pequeas tomas, cada 2-4 horas, da y noche, con aporte nasogstrico si el nio rechaza el alimento, incluso con alimentacin enteral continua. Asegurar una hidratacin y diuresis adecuada. Puede incrementar la dosis de carnitina, como detoxicante. Debe decidir si procede acudir al Hospital, para estudio metablico inicial (gasometra, glucemia, cuerpos cetnicos en orina y transaminasas). Si la situacin se estabiliza, tras 12-24 horas, se deben reintroducir aportes crecientes de protenas naturales, carbohidratos y lpidos, hasta llegar paulatinamente a la alimentacin habitual. Es importante saber que en fase de descompensacin no pueden utilizarse las frmulas especiales solas, sin aporte de protenas naturales; ya que, al no permitir al anabolismo proteico, se convierten en fuentes de nitrgeno que empeoran la hiperamoniemia. 3. Ante la presencia de los primeros signos de deshidratacin, especialmente con fetor cetnico, se debe hospitalizar al nio y actuar como en la fase aguda inicial.

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PRONSTICO A pesar del adecuado control y de todas las medidas teraputicas propuestas, el pronstico a largo plazo en las formas precoces severas puede no ser bueno, asocindose frecuentes complicaciones, especialmente crecimiento escaso, secuelas neurolgicas y en la AMM, fracaso renal. En las formas tardas o sensibles a vitaminas, el pronstico es ms esperanzador. Una excepcin la constituye el DMC, donde el tratamiento con biotina hace desaparecer los sntomas y el pronstico es bueno. BIBLIOGRAFA
Los asteriscos reflejan el inters del artculo a juicio del autor. 1.*** Campistol J, Bveda MC, Couce ML, Lluch MD, Merinero B. Protocolo de diagnstico y tratamiento de las acidemias propinica, metilmalnica e isovalrica. An Esp Pediatr 1989, Supp 89: 9-14. Protocolos bsicos de diagnstico y tratamiento, aceptados en el 1er Congreso Nacional de ECM celebrado en nuestro pas, como guas de actuacin, para la atencin a nios con estas entidades, por lo que los consideramos de mxima utilidad prctica. 2.** Dalmau Serra J. Enfermedad de orina de jarabe de arce. En: Sanjurjo P, Baldellou A (eds). Diagnstico y Tratamiento de las Enfermedades Metablicas Hereditarias. Madrid: Ergon SA, 2001. p. 239-46. Captulo de el primer texto amplio sobre ECM, editado en castellano, por autores

espaoles, portugueses e hispanoamericanos. El texto es de lectura fcil y hace especial nfasis en el diagnstico tratamiento y seguimiento, por lo que puede ser fcilmente utilizado como consulta para ampliar conocimientos sobre el tema. 3.** Fenton W A, Gravel RA, Rosenbblatt DS. Disorders of propionate and methylmalonate metabolism. En: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D (eds). The metabolic and molecular bases of inherited disease. 8th ed. McGraw-Hill, New York, 2001. p. 2165-94. Captulo del ms amplio tratado sobre ECM, en lengua inglesa, muy actualizada, con ltima edicin del 2001. En l podemos encontrar descripcin exhaustiva sobre estas acidemias y otras relacionadas. Es un referente para todos los que trabajan en el tema. Tiene el inconveniente de ser un tratado muy extenso y caro, idneo para unidades especializadas. 4.*** Fernndez Snchez A, Dalmau Serra J, Garca Gmez AM, Cabello Tomas ML,Martnez Pardo M. Protocolo de diagnstico y tratamiento de la enfermedad de Jarabe de Arce. An Esp Pediatr 1998, Supp 114: 9-13. Protocolos bsicos de diagnstico y tratamiento, aceptados en el 1er Congreso Nacional de ECM celebrado en nuestro pas, como guas de actuacin, para la atencin a nios con estas entidades, por lo que los consideramos de mxima utilidad prctica. 5.** Martnez Pardo M. Acidemias orgnicas. Libro de Actas del XXVIII Congreso Espaol de Pediatra. An Esp Pediat 1998; 140-3. La autora, Dra. Martnez Pardo, de gran experiencia prctica, nos ofrece una visin global del diagnstico diferencial de las principales entidades que cursan con acidemia orgnica,aunque sin entrar en detalles sobre cada entidad.

6**. Ogier H, Saudubray JM. Branchedchain organic acidurias. In: Fernandes I, Saudubray JM, van den Berghe G (eds). Inbom Metabolic Diseases (2 ed). Springer Verlag, 2000. p. 195-212. Captulo de gran inters, en un libro en lengua francesa, ya clsico en ECM. En l los autores, con gran experiencia clnica, por pertenecer a un importante centro de referencia europeo en el tema, el Hospital Necker-Enfants Malades de Pars, nos ofrecen una exposicin clara, con medidas prcticas de tratamiento. 7***. Prez-Cerda C, Marinero B. Acidemia isovalrica y otras alteraciones en el catabolismo de leucina y valina. Dficit mltiple de carboxilasas. En: Sanjurjo P, Baldellou A (eds). Diagnstico y Tratamiento de las Enfermedades Metablicas Hereditarias. Madrid: Ergon SA, 2001. p. 26374. Captulo de el primer texto amplio sobre ECM, editado en castellano, por autores espaoles, portugueses e hispanoamericanos. El texto es de lectura fcil, y hace especial nfasis en el diagnstico tratamiento y seguimiento, por lo que puede ser fcilmente utilizado como consulta para ampliar conocimientos sobre el tema. 8***. Sanjurjo Crespo P. Acidemias metilmalnica y propinica En: Sanjurjo P, Baldellou A (eds). Diagnstico y Tratamiento de las Enfermedades Metablicas Hereditarias. Madrid: Ergon SA, 2001. p. 247-56. Captulo de el primer texto amplio sobre ECM, editado en castellano, por autores espaoles, portugueses e hispanoamericanos. El texto es de lectura fcil, y hace especial nfasis en el diagnstico tratamiento y seguimiento, por lo que puede ser fcilmente utilizado como consulta para ampliar conocimientos sobre el tema.

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Caso clnico
Nia de 26 meses, que ingresa en el hospital por presentar, desde 48 horas antes, rechazo de la alimentacin y posteriormente vmitos alimenticios repetidos, palidez cutnea y tendencia a la letargia. La familia refiere que durante el primer ao de vida ha presentado vmitos episdicos y escasa ganancia ponderal. Desde los 14 meses presenta de forma intermitente, cada 15-40 das episodios similares al que motiva su ingreso, generalmente precedidos de procesos infecciosos leves de vas areas superiores. Antecedentes personales: Segunda hija de padres jvenes, sanos, no consanguneos. Primer hijo fallecido en perodo neonatal con diagnsticos de sepsis, deshidratacin y posible hemorragia craneal. Embarazo: controlado, no se refiere patologa. Parto: en centro hospitalario, eutcico. Perodo neonatal: recin nacida a trmino, ictericia fisiolgica, hipoglucemia transitoria. Desarrollo psicomotor: adquiere deambulacin a los 18 meses, slo utiliza bislabos.

Exploracin fsica: Peso 10.850 kg (percentil 25), permetro craneal 49,4 cm (percentil 75), longitud 81 cm (percentil 10), temperatura axilar 36,2 centgrados, decaida, facies ojerosa, lengua saburral, deshidratacin moderada con fetor cetnico, respiracin taquipneica con buen murmullo vesicular en ambos campos pulmonares, tonos cardiacos claros y rtmicos, no visceromegalia, tono pasivo escaso, no signos focales neurolgicos. Exmenes complementarios: Hemograma: normal. Equilibrio cido base: PH: 7,2, P CO2 33 mmHg, exceso de bases -17 mEq/L, bicarbonato actual 10 mEq/L. Plasma: glucemia: 53 mg/dL; uremia: 89 mg/dL; sodio:143 mEq/L; potasio: 4,3 mEq/L; cloro: 104 mEq/L; anion gap [143 - (104 + 10)] = 34 mEq/L; calcio 9,3 mg/dL; amoniemia 108 g/dL. Cuerpos cetnicos en orina ++++. Juicio diagnstico inicial: acidosis metablica con deshidratacin, con sospecha de acidemia orgnica: se suspende alimentacin, iniciando hi-

dratacin IV con solucin glucosada al 10% con aporte de iones y se solicita al laboratorio de enfermedades metbolicas de nuestro centro completar el estudio, obteniendo los siguientes resultados: Aminograma plasmtico: niveles elevados de glicina (480 M), niveles bajos de isoleucina (33 M) y leucina (49 M), metionina y otros aminocidos normales. Aminocidos urinarios: no eliminacin de homocistina. Acidos orgnicos en plasma: cido lctico 2,4 mM, cido pirvico 0,13 mM, cido metilmalnico 471 moles/L. Acidos orgnicos en orina: metilmalnico 21.743 moles/g de creatinina, propinico 41.750 moles/g de creatinina. Carnitina plasmtica: 19 nmol/mL. Estos hallazgos permiten confirmar el diagnstico. La administracin de hidroxi-B12 1 mg/da tres das IM, consigue un descenso moderado de los niveles de cidos orgnicos en orina. Se decide instaurar dieta hipoproteica con suplementos especiales, asociada a la administracin de hidroxi-B12 y administrar carnitina oral 1 g/da.

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ALGORITMO: DIAGNSTICO

RECHAZO DE LA ALIMENTACIN, VMITOS, LETARGIA, COMA

Enfermedad metablica

Infeccin

Determinar equilibrio cido-base e iones

Acidosis metablica

No acidosis

Determinar Anin Gap

Anin Gap < 20 mEq/L Prdida de bicarbonatos - Renal - GEA - Hiperplasia suprarrenal Hiperproduccin

Anin Gap > 20 mEq/L

Falta de depuracin: insuficiencia renal

ECM

Diabetes mellitus Hipoxia severa Intoxicacin

Determinar cuerpos cetnicos y a. lctico

Cetoacidosis + A. lctico normal

Cetoacidosis + A. lctico muy elevado

Cetoacidosis + A. lctico poco elevado

A. piroglutmica A. glicrica

Acidosis lctica

Defectos del metabolismo del propionato y de los aminocidos a de cadena ramificada

Determinar cidos orgnicos

AIV

MSUD

AP

AMM

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EAB: equilibrio cido-base; ECM: error conjunto del metabolismo; AIV: acidemia isovalrica; MSUD: enfermedad de jarabe de arce; AP: acidemia propinica; AMM: acidemia metilmalnica.