Pr-Reitoria de Graduao Curso de Farmcia Pr-Projeto de Concluso de Curso

Pr-Projeto de concluso do Curso de Farmcia

DESENVOLVIMENTO DE MTODOS ANALTICOS POR QUIMIOMETRIA PARA QUANTIFICAO DA DEGRADAO DA FUROSEMIDA EM COMPRIMIDOS

Autor: Satuza Pimentel Silva Orientadora: Dr Slvia Keli de Barros Alcanfor

Braslia DF 2011

SATUZA PIMENTEL SILVA

DESENVOLVIMENTO DE MTODO ANALTICO POR QUIMIOMETRIA PARA QUANTIFICAO DA DEGRADAO DA FUROSEMIDA EM COMPRIMIDOS

Pr-projeto apresentado ao curso de graduao em Farmcia da Universidade Catlica de Braslia, como requisito parcial para aprovao na disciplina de Trabalho de Concluso de Curso I Orientadora: Prof Dr Slvia Keli de Barros Alcanfor

Braslia 2011

AGRADECIMENTOS

A professora Dr Slvia Keli Alcanfor pela contribuio e orientao no desenvolvimento desse trabalho. Aos meus pais que me proporcionaram a oportunidade de estar cursando farmcia. Enfim, a todas as pessoas que de alguma foram contriburam para a realizao desse pr-projeto.

SUMRIO

1. 2.

INTRODUO .................................................................................................................. 4 OBJETIVO .......................................................................................................................... 6 2.1 GERAL ............................................................................................................................. 6 2.2 ESPECFICOS .................................................................................................................. 6

3.

REVISO DA LITERATURA........................................................................................... 7 3.1 FUROSEMIDA ................................................................................................................. 7 3.2 IDENTIFICAO E DOSAGEM DA FUROSEMIDA E DO SEU PRINCIPAL PRODUTO DE DEGRADAO ......................................................................................... 10 3.3 ANLISE QUIMIOMTRICA NO CONTROLE DE QUALIDADE DE FRMACOS .............................................................................................................................................. 13 3.3.1 Quimiometria na anlise de frmacos ...................................................................... 14 3.3.2. Calibrao Multivariada .......................................................................................... 14

4.

METODOLOGIA ............................................................................................................. 18 4.1 PESQUISA TERICA ................................................................................................... 18 4.2 TENTATIVA DE ISOLAMENTO DO PRINCIPAL PRODUTO DE DEGRADAO DA FUROSEMIDA .............................................................................................................. 18 4.3 DESENVOLVIMENTO DE UM MODELEO QUIMIOMTRICO CLS PARA DERTERMINAO DO PRINCIPAL PRODUTO DE DEGRADAO DA FUROSEMIDA EM PRESENA DA PRPRIA FUROSEMIDA POR MEIO DE ESPECTROFOTOMETRIA UV VIS ................................................................................. 19 4.4 AVALIAO DO MODELO NO ACOMPANHAMENTO DO PROCESSO DE DEGRADAO DE COMPRIMIDOS DE FUROSEMIDA .............................................. 19

REFERNCIAS ....................................................................................................................... 20

DESENVOLVIMENTO DE MTODO ANALTICO POR QUIMIOMETRIA PARA QUANTIFICAO DA DEGRADAO DA FUROSEMIDA EM COMPRIMIDOS Palavras chaves: Furosemida, degradao, quantificao, mtodo analtico.

1. INTRODUO

A furosemida, diurtico de ala, mais potente que os tiazdicos, sendo escolhida em situaes de hipertenso moderada a intensa, quando a passagem de solutos de pequenas dimenses moleculares pela barreira de filtrao do glomrulo renal est reduzida ou quando outros diurticos se mostraram ineficazes. o preferido do grupo, pois apresenta menores danos ao sistema coclear, absoro rpida e oral, uma relao entre a dose e a proporo da populao que responde com um efeito quntico ampla, ao imediata aps a administrao, menores efeitos adversos e causa elevadas concentraes de bicarbonato no sangue menos freqente (SILVA, 1994/2002). Vrios mtodos de determinao da furosemida so citados na literatura, entre eles destacam-se os mtodos titulomtricos, espectofotomtricos, de fluorescncia, cromatogrficos, potenciomtricos, quimiomtricos, entre outros. Alguns dos mtodos evidenciam vantagens como sensibilidade, eficincia, simplicidade e economia e outros apresentam desvantagens como substncias interferentes e baixa seletividade. Entretanto existem poucas alternativas de determinao do seu principal produto de degradao, um exemplo a cromatografia lquida de alta eficincia (CLAE) (ROJAS et al., 2008). Para que as pesquisas sobre o produto de degradao sejam concludas, considerando que produtos de degradao so impurezas resultantes de alteraes qumicas que surgem durante a sntese do frmaco e/ou durante o armazenamento do medicamento necessrio que se atinja os objetivos dos estudos de estabilidade, como a fixao do prazo de validade associado a identificao prvia dos produtos de
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degradao e sua investigao quanto ao potencial txico. A legislao brasileira preconiza trs estudos: o estudo da estabilidade acelerada, o estudo de estabilidade de longa durao e o estudo de estabilidade de acompanhamento (BRASIL, 2005). A literatura destaca que o produto de degradao da furosemida se precipita em meio cido, formando seu principal produto,o cido 4-cloro-5-aminosulfamoilantranlico, e o lcool furfurlico, que posteriormente se decompe em cido levulnico, alm de favorecer a formao do cido 4-cloro-5-sulfoantranlico, quando presentes agentes oxidantes. Pretende-se com essa pesquisa, obter um mtodo analtico por quimiometria que possa determinar o principal produto de degradao da furosemida na presena do principio ativo no degradado (SILVA, 1994/2002).

2. OBJETIVO

2.1 GERAL

- Propor um mtodo analtico por quimiometria alternativo para quantificao da degradao da furosemida em comprimidos.

2.2 ESPECFICOS

- Realizar uma comparao das tcnicas analticas para determinao da furosemida j disponveis na literatura. - Analisar e dosear o produto de degradao da furosemida, j que se trata de um medicamento de grande expresso para a economia e para a populao hipertensa. - Elaborar um mtodo alternativo de anlise para determinao da furosemida em comprimidos que apresente baixo custo, que oferea resultados seletivos, seja simples e ambientalmente menos agressivo. - Submeter o mtodo a validao, por meio de estudos experimentais, para que apresente informaes confiveis sobre o resultado. Os parmetros a serem avaliados sero a especificidade, linearidade, intervalo, exatido e robustez.

3. REVISO DA LITERATURA

3.1 FUROSEMIDA

Em 1949, a partir de estudos sobre a ao inibitria da sulfonilamida, a furosemida foi pela primeira vez descrita. Esta linha de pesquisa resultou na introduo da furosemida como sulfonamida aromtica no mercado. A furosemida com exceo do tbulo distal age na unidade morfofuncional do rim (nfron), principalmente no ramo ascedente da ala de Henle. Tem propriedade que induz a secreo de gua e eletrlitos, resultando em diurese profusa (SILVA, 1994/2002). De acordo com Silva et al. (2002), a Organizao Mundial de Sade diz que a furosemida tem sido amplamente utilizada para o tratamento da hipertenso por ser um agente salurtico com ao muito potente. O nmero de hipertensos, no Brasil, estimado em 30 milhes, dos quais 36% so em homens e 30% mulheres. As principais consequncias da hipertenso so doenas cardiovasculares fatais e no fatais como acidente vascular cerebral e o infarto do miocrdio (SILVA, 1994/2002; NOBRE, 2010). Ela sintetizada quando o cido 2,4 diclorobenzico sofre reao com o cido clorossulfnico a 150C, resultando no composto cloreto de sulfonila. Este ento sofre a amenlise e posteriormente se obtm o cido 4-cloro-5sulfamoilantranlico, que ao reagir com grupos furfurilamina a temperatura alta e por algumas horas forma a furosemida, devido ao deslocamento aromtico nucleoflico do cloro (SILVA, 1994/2002). No Brasil, o medicamento comercializado sob vrias formas, comprimidos, cpsula, em associaes, sob as formas comprimidos e cpsula e frascos-ampola para diminuir a congesto em pacientes com edema e tambm na medicina veterinria (KOROLKOVAS et al., 1988; DIAS et al., 2004; FERRARO et al., 2001)
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Alm da sua utilizao na insuficincia cardaca congestiva, a furosemida pode ser utilizada no tratamento de hepatopatias em situaes acompanhadas de oligria por insuficincia renal e em casos de emergncias, como no tratamento intensivo neonatal, pois a mesma age promovendo diurese eficaz no estado de sobrecarga fluda, sendo o medicamento um dos mais usados pelo setor neonatal. Tem tambm utilidade no combate a sndrome da angstia respiratria (SARA), estudos demonstraram varivel sucesso na terapia, encurtando dessa forma a evoluo clnica da SARA (ARANDA, 1986). Ela tambm considerada um agente de dopagem no esporte, portanto a comisso mdica do comit olmpico internacional proibiu o seu consumo quando em atividades do gnero. Tal conduta justificada pelo fato do medicamento proporcionar perda de peso aguda, alm de dificultar a confirmao de outros agentes dopantes, diminuindo sua concentrao na urina (ROJAS et al., 2008). Diante dessa situao, tcnicas que determinassem a presena do diurtico na urina foram surgindo. Rojas et al. (2008) citaram Ventura et al. (1996) como os pesquisadores que iniciaram tais tcnicas, de acordo com as normas de controle de doping. Mais recentemente, outros pesquisadores descreveram uma nova tcnica, cromatografia lquida de alta eficincia de fase revertida (RP-HPLC), com basicamente o mesmo princpio, ou seja, com o objetivo de determinar furosemida em fludos do corpo humano. (ROJAS et al., 2008; VENTURA et al., 1996) Os efeitos adversos dos diurticos variam de acordo com a classe do medicamento. A furosemida quase sempre apresenta efeitos despresveis, como fraqueza, irritao digestiva entre outros efeitos raros, porm pode apresentar distrbios hidroeltricos relevantes, como hiponatremia, hipopotassemia e hipomagnesemia, alcalose hipocloremica, hipocalcemia, que geralmente representa 24% dos efeitos adversos, alm de efeitos graves e at mesmo fatais, quando, por exemplo, administrados anticonvulsivantes comitantemente (SILVA, 1994/2002; MARTINS, 2010). Quando administrada por via oral seus efeitos mximos ocorrem dentro das primeiras quatro horas, ao contrrio da via intramuscular e intravenosa que tem ao
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imediata e dura em torno de uma a duas horas, sendo possvel a utilizao de grandes doses. Outros parmetros farmacocinticos observados so biodisponibilidade de 4060%, inicio da resposta diurtica ente 30-60 minutos (oral) e 2-5 minutos (intravenosa), volume de distribuio (l/kg) de 0,015, T () (h) de 1,7 com durao da ao de 4-6 horas (oral) e 2 horas (intravenosa), so capazes de promover excreo de 15-25% do sdio filtrado. No tratamento de pacientes com hipertenso arterial outros valores so observados. Geralmente a dose habitual (mg/dia) e 6-12, com durao de ao variando de 1-48h, absoro de 65%, ligaes proticas 94,2%, com eliminao renal de 73% e eliminao heptica no metabolizado (SILVA, 1994/2002; MARTINS, 2010). A furosemida (Figura 1) (cido 5-(aminosulfonil)-4-cloro-2-[(2-furanilmetil) amino]-benzico, ou cido 4-cloro-N-furfuril-5-sulfamoilantranlico), um slido de colorao branca, comprimidos circulares, no-sulcados (SILVA, 1994).

FIGURA 1. Estrutura Qumica da Furosemida Fonte: [DUARTE, Lvia Teixeira et al. Desenvolvimento e validao de mtodo analtico
espectrofotomtrico para doseamento de furosemida matria-prima. Revista Eletrnica de Farmcia - ISSN 1808-0804 Vol. VI (2), 72 - 84, 2009]

Alguns fatores como a exposio emisso de luz ultravioleta, pH e solventes podem afetar a estabilidade do frmaco. Sabe-se que em condies cidas a furosemida degrada, gerando cinco produtos de degradao. A hidrlise cida promove clivagem do grupo furfuril, formando o cido 4-cloro-5- amino-sulfamoilantranlico ou saluamina (2) e o lcool furfurlico (3), que posteriormente decompe em cido levulnico (4), alm da produo do cido 4-cloro-5-sulfoantranlico (5) que decompe o grupo sulfamoil na presena de agentes oxidantes. Estes produtos de degradao da furosemida so demonstrados na Figura 2 (DIAS et al., 2004).

FIGURA 2. Produtos degradao da Furosemida Fonte: [DIAS, Iara Lcia Tescarollo, NETO, Graciliano de Oliveira, MARTINS, Jorge Luiz
Seferin - Metodologias analticas para a determinao da furosemida. Lecta- USF, v. 22, n. 1/2, p. 19-26, jan./dez. 2004.]

3.2 IDENTIFICAO E DOSAGEM DA FUROSEMIDA E DO SEU PRINCIPAL PRODUTO DE DEGRADAO

Existem diversas tcnicas propostas na literatura para a identificao, caracterizao e quantificao da furosemida e seus derivados. A identificao, determinao e quantificao podem ser realizadas atravs da espectrofotometria na regio do visvel (utilizada na determinao de furosemida em preparaes farmacuticas), espectrofotometria na regio do UV (mtodo descrito na Farmacopia Britnica), cromatografia, titulometria entre outras tcnicas analticas (SOUZA et al. 2006; GOTARDO, 2006). Por ser insolvel em meio cido, para que seja observado um bom resultado na tirulometria necessrio utilizar soluo de dimetilformamida e azul de bromitol. Esse um mtodo que no pode ser utilizado na determinao da furosemida em forma injetvel, devido ao pH 7 das mesmas. Somente em sua forma pura ou em medicamentos (DIAS et al., 2005; OKADA et al., 2006).

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Segundo a Farmacopia Brasileira (2001), o mtodo titulomtrico possui menor sensibilidade e pode sofrer maior nmero de interferncias quando comparado ao mtodo espectrofotomtrico. Porm quando utilizados compostos insturados a espectrofotometria na regio do ultravioleta (leitura a 271nm) tambm se apresenta pouco seletiva, devido as dificuldade de deteco das bandas no espectro (FARMACOPIA BRASILEIRA, 2001). Em 1964, dois pesquisadores utilizaram a espectrofotometria na regio do visvel para identificar e dosear a furosemida. O mtodo baseou-se na hidrlise do frmaco em meio cido e na reao com dicloridrato de N-(1-naftil) etilenodiamina (FERRARO et al., 2001). Como lembra Duarte (2009), o mtodo espectrofotomtrico para dosagem de furosemida matria-prima, representa uma escolha para a determinao de furosemida, uma vez que apresenta resultados confiveis requisitados para um mtodo analtico (DUARTE, 2009) De forma geral, os maiores problemas envolvendo a utilizao da espectrofotometria na determinao da furosemida em medicamentos, est relacionado necessidade de extrao ou presena de substncias interferentes, o que dificulta muitas vezes a utilizao dos mtodos na rotina dos laboratrios (DIAS et al., 2005; VIDOTTI et al., 2006). No entanto, a espectroscopia no infravermelho aparece como um mtodo de primeira opo quando se deseja obter um controle de qualidade adequado. Alm de favorecer resultados rpidos, precisos e seguros, mesmo na presena de grande diversidade de matrizes de interesse (OKADA et al., 2008).

Outra alternativa, a espectrofotometria derivativa que vm sendo considerada como um mtodo analtico adicional que auxilia na determinao e quantificao de substncias em misturas, no sendo necessrio realizar separao prvia das espcies a serem determinadas, simplificando o procedimento analtico e aumentando a velocidade da anlise (VIDOTTI et al. 2006)

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Os mtodos numricos, como o PLS-1, so uma boa alternativa para anlises de misturas complexas com alta velocidade e boa preciso. Dias et al, (2005) propuseram um mtodo por espectrofotometria derivativa na regio do UV para a determinao de furosemida em medicamentos na presena de seus produtos de fotodegradao. Esse mtodo j vem sendo aplicado nas indstrias farmacuticas, sendo uma alternativa para o uso da cromatografia (DIAS et al, 2005; ROJAS et al. 2008). H pouco tempo, a espectroscopia na regio do infravermelho era pouco utilizada em anlises quantitativas em consequncia de algumas limitaes inseparveis tcnica. Os mtodos de anlise multivariada se aplicam na modelagem de informaes qumicas para minimizar essas implicaes, pois permitem a obteno de dados de absorbncia associados a uma ou mais frequncias ao mesmo tempo (OKADA et al., 2008). Estes mtodos tm recentemente tornado possvel modelar propriedades qumicas e fsicas de dados simples e complexos, a partir de dados espectroscpicos, pois permitem a determinao de todos os parmetros de interesse com exatido e preciso (SOUZA et al., 2006; GOTARDO, 2006; OKADA et al, 2008). Regresso por mnimos quadrados parciais (PLS) um mtodo desenvolvido nos anos 70 que se mostra mais eficiente para contornar problemas associados a rudo instrumental e colinearidade. De acordo com pesquisa de Okada et al. (2008) em procedimentos analticos primeiro desenvolve-se um modelo de calibrao. Os modelos multivariados de calibrao foram desenvolvidos por uma rotina de regresso de mnimos quadrados parciais (PLSR), aplicada com software (GOTARDO, 2006; OKADA et al, 2008). Segundo Souza et al. (2006) para que o mtodo seja eficiente, tem que ser capaz de determinar da melhor maneira possvel o resultado real, levando em conta possveis variaes. Quanto maior o nmero de fatores no modelo, maior ser o rudo e os erros de modelagem e menor ser o desvio da reta de calibrao (MARTINS, 2010; SOUZA et al., 2006).

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Devido a sua seletividade e sensibilidade, a cromatografia lquida uma das tcnicas mais utilizadas para a separao e determinao de frmacos (DIAS et al., 2004; FERRARO et al., 2001). Algumas vantagens descritas na literatura quanto a utilizao de tcnicas cromatogrficas so a capacidade das mesmas de realizar separaes, de ser til em vrios tipos de amostras, apresentar alta resoluo e ser bastante eficiente. Porm, como a maioria das tcnicas anteriormente descritas, apresenta algumas dificuldades nos procedimentos pr-analticos, alto custo dos materiais e a necessidade de grande quantidade de solventes para a realizao dos testes, gerando uma maior quantidade de resduos txicos (DIAS et al., 2004) Uma alternativa seria o mtodo de potenciometria com eletrodos on-seletivo, til quando utilizado em amostras complexas, nestes casos a anlise pode ocorrer em uma nica fase de dissoluo. Alguns estudos demonstraram que fatores como produtos de decomposio, veculos, excipientes e at mesmo a presena de outros frmacos no intervem no mtodo (DIAS et al., 2004). Muitas metodologias tradicionais se mostram incompatveis com as novas diretrizes ambientais, dando lugar busca por novos mtodos igualmente confiveis (GOTARDO, 2006).

3.3 ANLISE QUIMIOMTRICA NO CONTROLE DE QUALIDADE DE FRMACOS

Como descrito na literatura os mtodos multivariados so escolhidos de acordo com os propsitos da pesquisa, pois se sabe que a anlise multivariada baseada em hipteses, embora algumas situaes possa ser usada para a confirmao de alguns dados (VICINI, 2005; DIAS et al., 2005).

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3.3.1 Quimiometria na anlise de frmacos

Os mtodos de anlise multivariada aplicados na correo de informaes qumicas fazem parte da rea da quimiometria, e so assim chamados, pois no caso da espectroscopia permitem manobrar dados de absorbncia espectrais associadas a uma ou mais frequncias ao mesmo tempo (SOUZA et al., 2006) Estes mtodos tm sido alvo de grandes estudos atualmente, pois ambas so

capazes de determinar espcies sem sinal analtico. Consiste em verificar e analisar a separao fsica das espcies em questo pela separao quimiomtrica de seus sinais. Alm de serem tcnicas relativamente de baixo custo, que apresentam rapidez e por serem de fcil preparo (SENA et al., 2006) Nos ltimos 20 anos, tm crescido o numero de metodologias que empregam mtodos de calibrao multivariada na resoluo de misturas com multicomponentes, seja em matrizes simples ou complexas. Mtodos de primeira ordem como o PLS (regresso por mnimos quadrados parciais), PCA (anlise de componentes principais) e CLS (regresso linear mltipla por mnimos quadrados clssicos) empregam dados vetoriais (com todos os comprimentos de onda de um espectro), com as vantagens de produzir robustez anlise, identificar a presena de interferentes e amostras com erros elevados ou ainda, os desvios de um processo. Nesses casos, a quantificao possvel, mesmo na presena de interferentes, desde que esses sejam levados em considerao na construo do modelo de calibrao. (DA SILVA; TREVISAN; POPPI, 2007)

3.3.2. Calibrao Multivariada

A calibrao multivariada empregada nos casos nos quais existe superposio de sinais analticos e para determinaes simultneas. Um modelo produzido, baseado em todas as informaes disponveis, que consegue fazer uma relao entre todo o sinal
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analtico e a propriedade de interesse, na maioria das vezes a concentrao das espcies (BARROS et al., 2006). So trs as etapas envolvidas: - Calibrao: Conjunto de amostras cujas propriedades a serem determinadas sejam conhecidas. (no caso concentrao) - Validao: Conjunto de amostras com propriedades a serem determinadas tambm conhecidas para averiguar se o modelo desenvolvido est adequado. - Aplicao ou teste: Novas amostras para determinar a propriedade de interesse a partir do modelo desenvolvido e validado. Extenso direta dos modelos univariados: Regresso linear mltipla por mnimos quadrados clssicos (CLS) A organizao dos dados se d conforme a Figura 3.

FIGURA 3. Representao da organizao dos dados Onde: - Cada amostra (espectro) representa uma linha da matriz de dados. - Cada coluna representa os valores de uma varivel para as amostras. Abaixo so ressaltadas algumas caractersticas da CLS:
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- Relao direta entre resposta instrumental e propriedade de interesse. - Espectro = funo (composio) - Em espectroscopia expressa a relao fsica definida pela Lei de Beer. - Modelo: X = KC +E - Espectros de uma mistura de n espcies obtido em n diferentes comprimentos de onda: A1= k11c1 + k12c2 + k13c3 + . . . + k1ncn A2= k21c1 + k22c2 + k23c3 + . . . + k2ncn ... ... ... ... ... ...

An= kn1c1 + kn2c2 + kn3c3 + . . . + knncn Representao esquemtica em termos matriciais: - Para construo do modelo X e C devem ser conhecidos para um conjunto de amostras (amostras de calibrao), conforme Figura 4.

FIGURA 4. Disposio das matrizes para a calibrao do mtodo. - Soluo por mnimos quadrados: Encontram-se os valores para a matriz K utilizando os valores conhecidos de Xcal e Ccal das amostras de calibrao, ou seja, as amostras utilizadas para a construo do modelo. K = (CTC)-1CTX
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Utilizando os valores de K, obtidos pelas amostras de calibrao, e os espectros das amostras de validao (matriz Xval) encontrar os valores de Cval. Xteste = KTC + E Isolando C: C = (KKT)-1K(Xteste)T importante lembrar que todo mtodo tem vantagens e desvantagens, que devem ser avaliadas antes da sua seleo. A Tabela 1. relaciona algumas informaes importantes. Tabela 1. Vantagens e desvantagens do CLS. Vantagens Obtm os espectros puros Mtodo baseado em espectro total Desvantagens Necessita do conhecimento da concentrao de todas as espcies presentes nas amostras

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4. METODOLOGIA

4.1 PESQUISA TERICA

Trata-se de uma reviso analtica que busca evidenciar um novo mtodo para a determinao da furosemida. Banco de dados eletrnicos: Portal Capes e Scielo, nas lnguas inglesa e portuguesa, em livros, trabalhos acadmicos e artigos publicados a partir da dcada dos anos noventa, com as metodologias e informaes mais relevantes foram consultados. Especial ateno ser dada aos artigos que prope uma metodologia para a determinao do produto da furosemida em presena da mesma.

4.2 TENTATIVA DE ISOLAMENTO DO PRINCIPAL PRODUTO DE DEGRADAO DA FUROSEMIDA

O produto de degradao ser obtido em condies recomendadas pelo International Conference on Harmonization (ICH), utilizando hidrlise cida (0,1N, 1,0N e 2,0N de HCl com e sem temperatura de 80C por 2 horas), e fotoestabilidade por 14 dias. O estudo de fotodegradao ser realizado em uma cmara de reao composta por uma cmara de 100 cm de comprimento, 16 cm de altura e 16 cm de profundidade, espelhada internamente, equipada com lmpada germicida "Phillips TUV lamp - UVC long life", de 30 W de potncia e 96 V de voltagem. A temperatura interna ser mantida em 28 C 1 C. O produto obtido ser caracterizado por IR, e sua propriedades fsicoqumicas determinadas. Estudos espectrofotomtricos por derivada de primeira e segunda ordens e por meio de calibrao multivariada. Espectros de absoro no UV sero obtidos para cada substncia isoladamente assim como para misturas (produto da degradao acida e fotodegradao), aps derivaes de primeira e segunda ordens, averiguar-se- a possibilidade de um teste alternativo para a identificao dos produtos
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de degradao da furosemida em presena da mesma (MULLER et al., 2004; ICH, 2003).

4.3 DESENVOLVIMENTO DE UM MODELEO QUIMIOMTRICO CLS PARA DERTERMINAO DO PRINCIPAL PRODUTO DE DEGRADAO DA FUROSEMIDA EM PRESENA DA PRPRIA FUROSEMIDA POR MEIO DE ESPECTROFOTOMETRIA UV Vis

Inicialmente so necessrias 10 misturas binrias de Furosemida e seu principal produto de degradao com concentraes em intervalo de concentrao conhecido. Os espectros UV-Vis so obtidos. Tendo as concentraes conhecidas das 10 misturas, sero utilizadas para estimar os espectros puros de cada componente para efeito de comparao com os espectros puros. Os espectros estimados foram obtidos atrves de clculos de matriz (COSTA et al., 2011). Para validao do modelo sero preparadas 8 novas misturas binrias de concentraes conhecidas, na mesma faixa que a anterior, com o objetivo de calcular as concentraes de cada componente atravs dos espectros puros estimados e compar-los com os valores obtidos utilizando o procedimento para anlise de misturas binrias (SKOOG; HOLLER; CROUCH, 2009)

4.4 AVALIAO DO MODELO NO ACOMPANHAMENTO DO PROCESSO DE DEGRADAO DE COMPRIMIDOS DE FUROSEMIDA

Nesta etapa o modelo ser aplicado para o monitoramento de processos de degradao da furosemida.

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REFERNCIAS

ARANDA, Jacob; CHEMTOB, Sylvain; LAUDIGNON Nicole; SASYNIUK, Betty. Clnicas peditricas da Amrica do Norte O Recm-nascido II. Toxicologia II. V. 3, p. 611-613, 1986.

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