LEUCEMIAS AGUDAS INFANTILES Las leucemias Agudas son cuadros anatomoclnicos de etiologa desconocida, caracterizados por la proliferacin incontrolada

de clulas sanguneas inmaduras, las cuales invaden la mdula sea (dando lugar a una insuficiencia medular), sangre perifrica y otros rganos. Las Leucemias Agudas se clasifican globalmente segn la lnea celular donde se localiza siendo de dos tipos: linfoblstica y mieloblstica . ANTECEDENTES HISTORICOS En 1845 Virchow realiz las que se consideran las primeras descripciones de los cuadros leucmicos, luego un ao despus public algunos detalles sobre las caractersticas anatomopatologicas de las leucemias interpretando que tales enfermedades tenan su origen en aumentos incontrolados de la produccin de clulas sanguneas por parte de la mdula sea , previamente a esta fechas se consideraba a la mdula sea como rgano que daba calor, energa y que alimentaba al hueso. Luego otros cientficos definieron a la mdula sea como rgano importante formador de sangre. En 1891, Ehrlich describi algunas tcnicas rudimentarias para teir clulas sanguneas en sangre pelifrica, lo cual hizo posible los primeros intentos para clasificar las leucemias en distintas variedades. Posteriormente, con mayor conocimiento del interior celular, se desarrollaron tcnicas de tincin que se basaban en la coloracin de distintas sustancias qumicas dentro de las clulas que servan para distinguir lneas celulares (peroxidasas, PAS, fosatasas cidas, etc.) Tcnicas que se aplicaron en mdula sea los aos 20 en las primeras punciones de mdula sea. As naci la citoqumica, conjunto de tcnicas que permitan el diagnstico y clasificacin de las leucemias agudas de una forma rpida, si como la aplicacin de un tratamiento especfico para cada tipo de leucemia. Las tcnicas diagnsticas desarrollaron hasta llegar al inmunofenotipo llegaron junto con el conocimiento de los anticuerpos monoclonales hace ms de dos dcadas. En los ltimos aos se han desarrollado una serie de tcnicas que se basan en detectar alteraciones cromosmicas en l se de las clulas leucmicas acercndose ms a la base gentica de las mismas, siendo citogentica. En 1948 Farber empleo con gran xito la aminopterina en el tratamiento de pacientes con leucemia siendo la supervivencia de 5 meses. En la dcada de los 50 drogas como la mercaptopurina, ciclofosfamida y corticosteroides se aadieron al tratamiento, en los sesenta y setenta se introdujeron nuevos frmacos antineoplsicos, como antracclicos, asparaginasa, y epipodofilotoxinas tanto en forma de monoterapia y se inicia paralelamente la poliquimioterapia y en los aos ochenta se aplican d +e manera extensa los protocolos de quimioterapia. LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA (LLA) CUADRO CLINICO: Como cualquier tipo de LA, las manifestaciones clnicas dependen, por una parte, de la insuficiencia medular provocada por la proliferacin blstica y, por otra, de la infiltracin de los distintos rganos y tejidos. El comienzo es casi siempre agudo y las

manifestaciones clnicas no suelen preceder al diagnstico en ms de 3 meses. Aunque en ocasiones la LAL puede diagnosticarse al practicar una analtica por cualquier otro motivo, lo habitual es que los enfermos presenten sntomas. Con frecuencia refieren as-tenia anorexia y prdida de peso. En la mitad de los pacientes se detecta fiebre, en general a causa de una infeccin, aunque en el 25% de los casos su origen es tumoral. En el 50% de los enfermos se objetiva ditesis hemorrgica cutnea o mucosa. Existen dolores osteoarticulares en un tercio de los pacientes, nios, lo que en ocasiones ha motivado falsos diagnsticos de enfermedades reumticas. Aunque cualquier rgano puede estar infiltrado por linfoblastos, ello ocurre ms a menudo en el hgado, el bazo y los ganglios linfticos. En ellos la frecuencia de infiltracin de estos rganos es del 80, 70 y 60%, respectivamente, mientras que es algo menor en los adultos. En el 10% de los casos hay ensanchamiento mediastnico, lo que a veces provoca un sndrome de la vena cava superior. En menos del 5% de los enfermos se detecta infiltracin del SNC, que se manifiesta en forma de parlisis de pares craneales y/o de sndrome de hipertensin intracraneal. Ciertas variedades de LAL tienen una presentacin clnica caracterstica. Las LAL-B suelen cursar con hepatosplenomegalia de gran tamao, masa abdominal y afectacin temprana del SNC. A su vez afecta con frecuencia a varones, en general adolescentes. EPIDEMIOLOGIA: La incidencia de las LA es de 2-3 casos/100.000 personas y ao. Contituyen las neoplasias ms frecuentes en la infancia (30%). Predominan ligeramente en los varones (60%). Con respecto a su distribucin por edades cabe sealar que las congnitas y neonatales son poco frecuentes, existe un pico de frecuencia entre los 2 y 5 aos (debido sobre todo a LANL). No parece haber diferencias sustanciales en la prevalencia de LA entre las distintas razas o reas geogrficas, el entorno rural o urbano, ni entre las distintas clases sociales. Las diferencias registradas en algn estudio se deben fundamentalmente a variaciones en el registro de los casos o a diferencia en el nivel mdico entre los distintos pases o regiones. DATOS DE LABORATORIO: La anemia es un dato prcticamente constante. Por lo general es normo crmica, normo citica, arregenerativa y no suele acompaarse de alteraciones morfolgicas de los hemates. La cifra de leucocitos se halla aumentada en el 75% DE LOS ENFERMOS Y ES SUPERIOR A 5010 9/L en el 25% de los casos. El 15-20% de los pacientes presentan leucopenia. La cifra de plaquetas es inferior a 5010 9/L en dos tercios de los casos. El examen de la mdula sea suele demostrar una celularidad aumentada. La infiltracin por linfoblastos es por lo general absoluta y la celularidad hematopoytica residual no presenta signos displsicos. En algunos pacientes no se obtiene grumo al afectuar el aspirado medular, o ms rara vez, a la presencia de fobrosis. En esta situacin deben efectuarse varios aspirados medulares en distintas localizaciones o practicar una biopsia de mdula sea. Los trastornos bioqumicos que se registran con mayor frecuencia son hiperuricemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, hiperpotasemia e incremento de la actividad srica de la lctico-deshidrogenasa.

DIAGNOSTICO: Para establecer el diagnstico de LAL se requiere la presencia de ms de un 30% de linfoblastos en la mdula sea. En la gran mayora de los casos, el aspecto morfolgico y la citoqumica suelen ser suficientes para el diagnstico, aunque en general este se confirma mediante el estudio inmunofenotpico de los blastos. Es asimismo aconsejable practicar el examen citogentico por el significado pronstico que confiere a la LAL el tipo de anomalas cromosmicas. CLASIFICACIN CELULAR Y VARIABLES PRONOSTICAS. Los nios con leucemia linfoblstica aguda por lo general reciben tratamiento segn grupos de riesgo definidos por caractersticas tanto clnicas como de laboratorio. La intensidad del tratamiento requerido para obtener resultados favorables vara de manera substancial entre los subgrupos de nios con LLA; de manera que los nios que parecen obtener buenos resultados con una terapia modesta, puedan ser librados de los tratamientos mas intensos y txicos mientras que a los nios que parecen tener menos probabilidades de una vida ms larga, se les administra un tratamiento ms agresivo. Factores pronostico al momento del diagnstico: Edad del paciente Cuenta de leucocitos 10,000 10,000 a 100,000 100,000 Enfermedad FAB masiva Estudio Citomorf L L L Marcadores Inmunolgicos Nulo T-B y comn

0-1 A A A A A A A A 1-1 B A A A B A B A 2-5 B B A A B A B A 5-10 B A A A B A B A 10 A A A A A A A A B= Bajo riesgo A= Alto riesgo **Enfermedad extra medular (SNC, masa mediastinal, hgado bazo, etc.) INDICADORES CLINICOS Y DE LABORATORIO AL MOMENTO DEL DIAGNOSTICO 1. EDAD AL MOMENTO DEL DIAGNOSTICO: La edad al momento del diagnstico es de gran importancia pronostica y refleja las diferentes caractersticas biolgicas subyacentes de la LLA en los diferentes grupos de edades. Los nios menores de dos aos con LLA corren un riesgo particularmente alto de no responder al tratamiento el cual es mayor entre nios y aquellos con respuesta precaria y temprana a la prednisona, un resultado precario entre nios menores de dos aos con LLA est estrechamente relacionado a la presencia del reordenamiento de gen MLL. Los nios ms jvenes (1-9 aos de edad) tienen un resultado ms favorable en comparacin a nios mayores o adolescentes o en comparacin a nios menores de dos aos de edad.

2. RECUENTO DE GB AL MOMENTO DEL DIAGNOSTICO Un recuento alto de GB al momento del diagnstico representa un aumento en el riesgo de que el tratamiento fracase en pacientes con LLA de precursor B. Generalmente se usa un recuento de GB de 50,000/uL como umbral operacional entre un mejor o peor pronstico, a pesar de que la relacin entre un recuento de GB y el pronstico es ms bien una funcin continua y no un paso. Un recuento de GB elevado est relacionado a otros factores pronsticos de alto riesgo, entre los que se encuentran desplazamientos cromosmicos desfavorables tales como t(4;11) y t(9;22).81,2,3,7)

3. ESTADO DEL SNC AL MOMENTO DEL DIAGNOSTICO El estado del SNC al momento del diagnstico tiene significado pronstico. Los pacientes con diagnstico de puncin lumbar no traumtica, pueden colocarse en tres categoras acorde al estado de sus SNC. SNC1: CSF <5 WBC/ul con citospina negativa para blastos. SNC2: CSF <5 WBC/ul con citospina positiva para blastos. SNC3: CSF _5 WBC/ul con citospina positiva para blastos.

Los nios con LLA que presentan enfermedad del SNC al momento del diagnstico tienen un mayor riesgo de fracaso ante el tratamiento en comparacin con los pacientes que no llenan el criterio de enfermedad del SNC al momento del diagnstico. Los pacientes con nmero reducido de clulas leucmicas en el lquido cefalorraqudeo al momento del diagnstico, por debajo del nmero necesario para un diagnstico de enfermedad del SNC podran estar en mayor riesgo de una recada del SNC a pesar de que esta observacin podra no ser pertinente en todos los regmenes de tratamiento. 4. GENERO El pronstico en las nias con LLA es ligeramente mejor que en los nios. Una de las razones de porque las nias tienen un mejor pronstico que los nios se debe a los episodios de recadas testiculares entre estos ltimos, pero los nios tambin parecen tener un riego mayor de recada de mdula sea y SNC debido a factores que an no se comprenden en su totalidad. 5. RAZA Las tazas de supervivencia entre nios negros e hispanos con LLA han sido un poco ms bajas que entre nios blancos, a pesar de que esta diferencia podra depender de la terapia. A los nios asiticos con LLA les va un poco mejor que a los nios blancos. Se

desconoce las razones por la que los nios blancos o asiticos tienen un resultado ms positivo que los nios negros e hispanos, pero no pueden ser explicadas en base a factores pronsticos conocidos. CARACTERISTICAS DE LAS CLULAS LEUCMICAS 1. MORFOLOGIA CELULAR: En el pasado los linfocitos LLA estuvieron clasificados mediante la utilizacin del criterio Franco-Britnico-estadounidense como de morfologa L1, morfologa L2 o morfologa L3. Debido a la carencia de un pronstico independiente significativo y la naturaleza subjetiva de este sistema de clasificacin, ya no se usa en los Estados Unidos. La mayora de los casos de LLA que muestran morfologa L3 expresan inmunoglobulina de superficie y tienen un desplazamiento gentico C-MY idntico a los hallazgos del linfoma de Burkitt. El tratamiento especfico para esta forma poco comn de LLA (LLA de clulas B) es completamente diferente de otras formas de LLA infantil. 2. INMUNOFENOTIPO: LLA DE PRECURSOR B: La clulas de precursor B o LLA (de linaje B) definidas mediante la expresin CD19, HLA-DR, CD10 (cALLa) y otros antgenos asociaos de las clulas B representan del 80% al 85% de la LLA infantil. Aproximadamente el 80% de la LLa de precursores de clulas B expresan el antgeno cALLa, CD10. Tambin se ha mostrado en algunas series que la falta de expresin de cALLa est relacionada con un pronstico precario. ETAPA DE MADURACIN DE LAS CELULAS B: Existen tres grandes sutipos de LLA de linaje B: Pre-B temprana (inmunoglobulina no citoplsmica o de superficie). Pre-B (presencia de inmunoglobulina citoplsmica). Clulas B (presencia de inmunoglobulina de superficie). Aproximadamente tres cuartos de los pacientes con LLA de precursor B, tendrn el fenotipo pre B temprano y tendrn el mejor pronstico. Las clulas leucmicas de pacientes con LLA Pre-B contienen inmunoglobulina citoplsmica (clg), una etapa intermediaria de clulas B diferenciadas. El 25% de los pacientes de LLA pre-B, tienen el desplazamiento t(1;19) Aproximadamente un 3% de los pacientes presentan pre-B LLA expresin transcisional de la superficie de la inmunoglobulina de cadena pesada sin cadena liviana, sin implicacin del gen C-MYC o morfologa L3. Los pacientes con este fenotipo, responden bien a la terapia utilizada para las clulas B precursoras de LLA. Aproximadamente el 2% de los pacientes presentan LLA con clulas B (expresin lg de superficie generalmente con morfologa FAB L3 y desplazamiento del gen c-myc). La LLA de clulas B es del similar a Burkitt, y su tratamiento es completamente diferente del de otras formas de LLA infantil.

LLA DE CELULAS T: La LLA de clulas T se define mediante la expresin de clulas leucmicas de las clulas T relacionadas a los antgenos CD2, CD7, CD5 o CD3 y est con frecuencia relacionada con una constelacin de caractersticas clnicas entre las cuales se encuentran el sexo masculino, la edad avanzada, la leucocitosis y la masa mediastnica. Aproximadamente el 12% de los nios recin diagnosticados con LLA presentan el fenotipo de clulas T.

EXPRESIN DEL ANTGENO MIELOIDE: Hasta un tercio de los casos de LLA peditrico contienen clulas leucmicas que expresan antgenos de superficie relacionados con la mieloide. Esta expresin parece estar vinculado con subgrupos especficos de LLA y de manera notable a aquellos con el reordenamiento gentico TELAML1. No existe un pronstico independiente adverso significativo en la expresin del antgeno de superficie mieloide.

3. CITOGENTICA: NMERO DE CROMOSOMA o HIPERDIPLOIDIA: Hiperdiploidia (>50 cromosomas por clula o ndice de ADN >1,16) es la presencia de copias adicionales de cromosomas de LLA de precursores B, pero raras veces en los casos de LLA de clulas T. La hiperploidia se puede evaluar midiendo el contenido celular de ADN o mediante cariotipo. Esta generalmente se presenta en casos con factores de pronstico favorable (de 1-9 aos de edad y un recuento de GB bajo), y est en si misma relacionada con un pronstico favorable. Sin embargo, el resultado en nios con hoperploidia es heterogneo y depende de la edad, sexo y trisomas especficas. Las clulas de leucemia hiperdiploide son particularmente susceptibles de atravesar por apoptosis, y acumulan metotrexato y altos niveles de sus metabolitos de poliglutamato activo, lo cual podra explicar los resultados favorables comnmente observados en estos casos. o TRISOMIA: Las copias extras de ciertos cromosomas parecen estar relacionadas especficamente con un pronstico favorable en los casos de LLA hiperdiploide. o HIPODIPLOIDE: Aproximadamente un 1% de los nios con LLA presentan clulas leucmicas que son hipodiploide con menos de 45 cromosomas. Estos pacientes corren un riesgo alto de no responder al tratamiento. Existe una tendencia significativa entre los resultados que empeoran con una disminucin en el nmero de cromosoma, de forma tal que los casos con 24 a 28 cromosomas tienen los peores resultados.

DESPLAZAMIENTOS CROMOSMICOS: Los desplazamientos cromosmicos recurrentes se pueden detectar en un nmero substancial de casos de LLA peditrica, tienen importancia pronstica. TEL-AML1 (t(12,21) desplazamiento crptico): La fusin del gen TEL (ETV6) en el cromosoma 12, a el gen AML1 (CBFA2) en el cromosoma 21 se puede detectar en el 20% al 25% de los casos de LLA de precursor B, pero raras veces observado en el LLA de clulas T, los nios generalmente tienen de 2 a 9 aos de edad. Los pacientes con fusin TEL AML1 tienen excelente resultado, as tambin despus de una recaida que otros pacientes, a pesar de que debido al pequeo nmero la diferencia no resulta estadsticamente significativa. El cromosoma Filadelfia t(9;22) est presente aproximadamente en el 3% de las LLA peditricas y confiere un pronstico desfavorable, sobre todo cuando se relaciona ya sea con un recuento alto de GB o una respuesta inicial lenta al comenzar la terapia. La LLA positiva al cromosoma Filadelfia es ms comn entre los pacientes mayoreees con LLA de precursor By un recuento alto de GB.

4. RESPUESTA TEMPRANA AL TRATAMIENTO La rapidez con la que son eliminadas las clulas despus de iniciado el tratamiento, tambin est relacionada con el tratamiento. Esta medida debe tener un fuerte significado pronstico, debido a que la sensibilidad a los frmacos de las clulas leucmicas y el husped frmaco dinmico y farmacogenmico influye en la respuesta del tratamiento. Han estudiado varias formas de evaluar la forma en que responden las clulas leucmicas al tratamiento entre las que tenemos: a) La respuesta de la mdula sea en el sptimo y catorceavo da Los pacientes con una reduccin rpida de clulas leucmicas en su mdula sea en un plazo de 7 a 14 das despus de iniciarse una quimioterapia multifrmaca, tienen un pronstico mas favorable que los pacientes que desechan las clulas. b) Respuesta sangunea perifrica a la prefase esteroide Leucemicas de la mdula sea ms lentamente. Los pacientes con una reduccin del conteo de blastos de menos de 1000/ul despus de una prefase de induccin de siete das con pednisona y una dosis de metotrexato intratecal tienen un pronstico ms favorable que los pacientes cuyo conteo de blastos perifrico permanece por encima de 1000/ul c) Respuesta sangunea perifrica a la terapia de induccin multiframaca

Los pacientes con circulacin persistente de clulas leucmicas despus de 7 a 10 dias despus de iniciada la quimioterapia multifrmaca, corren un riesgo mayor de recada en comparacin de iniciado el tratamiento. Se ha determinado que la tasa de eliminacin de los blastos perifricos. Tienen importancia pronstica en las LLA tanto de linaje T como B ENFERMEDAD RESIDUAL MNIMA Los pacientes en remisin clnica despus de una terapia de induccin podran presentar enfermedad residual mnima, que solo pueden detectarse mediante tcnicas sumamente sensitivas como la de la cadena de reaccin de la polimerasa o citometra de flujo especializada. Concordancia con las medidas MRD utilizando mdula sea. GRUPOS PRONSTICOS: Estudios realizados por el antuguo CCG asignaron inicialmente a los pacientes como de riesgo promedio o riesgo alto basado en el consenso de edad del NCl y el criterio de GB (1,2) La categora de riesgo promedio incluye a pacientes de 1 a 9 aos de edad que tiene al momento del diagnstico un recuento de GB de menos de 50,000/ul. El resto de los pacientes estn clasificados como LLA de riesgo alto. Defini el grupo de bajo riesgo basado en el consenso de edad del NCI y el criterio de GB para bajo riesgo, y adicionalmente requiri la ausencia de desplazamiento adverso, ausencia de enfermedad testicular y del SNC y la presencia de ya sea del desplazamiento TEL/AML1 o la trisoma de los cromosomas 4 y 10. El grupo de alto riesgo requiere de la ausencia de desplazamientos favorables y la presencia de leucemia testicular o del SNC, o del reordenamiento del gen MLN, o edad y recuento del GB desfavorable. La categora estndar consta de pacientes que no llenan el criterio de inclusin en ninguna de las categoras de otros grupos de riesgo. La categora de riesgo muy alto G, se define de manera que uno de los siguientes toma presidencia sobre las dems consideraciones; presencia de la mdula M3; en el duodcimo noveno da o medula M2 o M3 en el cuadragsimo tercer da; o hipo diploides. En el COG los casos de trazado B sern clasificados en grupos basados en las anteriormente mencionadas caractersticas clinicobiolgicas, al igual que las respuestas al tratamiento temprano: bajo riesgo (cerca del 35%) riesgo estndar (cerca del 45%), alto cerca del 15% ) y el riesgo muy alto (cerca del 5%). Los nios menores de dos aos con LLA se consideran de riesgo alto y se tratan en protocolos especiales diseados especficamente para nios menores de dos aos. Los nios de LLA con clulas T, son mucho ms propensos que los nios con LLA de prepulsor B, de

cumplir con el criterio de edad GB de alto riesgo (75% de LLA de clulas T versus 32% de LLA del prepulsor B). LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA INFANTIL NO TRATADA QUIMIOTERAPIA DE INDUCCION: El rgimen de induccin del frmaco (Vincristina, Prednisona/dexametasona y Nasparaginasa) adems de terapia intratecal ha dado resultados en las tasas de remisin completas de ms de 95% en pacientes considerados de alto riesgo, un rgimen de induccin ms intenso da un mejor resultado de supervivencia libre de eventos; y los pacientes de alto riesgo generalmente reciben terapia de induccin que incluye una antraciclna ( por ejemplo una daunomicina), adems de la vincristina, dexametasona y N-asparaginasa. Para los pacientes que tienen un riesgo promedio de no responder a la terapia, una terapia de induccin de cuatro frmacos no parece ser necesario para obtener unos resultados favorables, siempre y cuando se administre una terapia intensificada pos remisin adecuada. Debido a las probabilidades que no ocurra un aumento en los efectos secundarios, por la terapia de induccin de cuatro frmacos, la mayora de los centros trata a los pacientes de riesgo promedio o de bajo riesgo con prednisona/dexametasona, vencristina y N-asparaginasa y reserva el uso de los regmenes de induccin que usan cuatro o ms agentes para pacientes de mayor riesgo. Los pacientes lograrn una remisin completa en las primeras cuatro semanas. Los pacientes que requieren ms de cuatro semanas para lograr una remisin tienen un pronstico precario El resultado tambin es menos favorable para los pacientes que muestran mas del 25% de blastos en la mdula sea y blastos persistentes en la sangre perifrica despus de una semana de terapia de induccin intensiva, y los protocolos del antiguo Grupo de Cncer infantil basan su decisin de tratamiento en la respuesta de la mdula sea en elo 7mo da (para protocolos de alto riesgo) o en la respuesta de la mdula sea en el 14avo dia (para protocolos de riesgo promedio). TERAPIA SANTUARIO DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL (SNC) La institucin temprana de una terapia santuario del SNC adecuada, es critica para prevenir la recada del SNC. La meta actual del diseo de la terapia contra LLA es lograr una terapia santuario eficaz del SNC reduciendo la neurotoxicidad al mnimo. Todo paciente con LLA recibe quimioterapia intratecal con metotrexato solo o metotrexato con citarabina ms hidrocortisona. La terapia intratecal podra tambin tener un efecto sistmico significativo que podra resultar en una disminucin en la tasa de recada medular. Los medicamentos que se administran de forma sistemtica como la dexametasona, L-asraginasa, metotrexato de alta dosis, y el Arca-C de alta dosis podran proveer cierto grado de proteccin al SNC. La quimioterapia intratecal podra ser la nica forma de terapia presintomtica del SNC, o podra combinarse con una infusin sistemtica de dosis moderada a alta de metotrexato con leucovorina de rescate o radiacin craneal. Los

efectos toxicos de la terapia dirigida al SNC para el LLA infatil, se puede dividir en dos grupos amplios. Toxicidad aguda/subaguda la cual incluye convulsiones, derrames, sndrome de somnolencia y parlisis ascendente. La toxicidad crnica incluye la leucoencefalopata y una variedad de trastornos conductuales, neuropsicolgicos y neuroendocrinos. Durante aos se ha reconocido los efectos nocivos que a largo plazo ocaciona la relacin craneal, cuando esta se utiliza como profilaxis del SNC sobre todo cuando las dosis sobrepasan los 1,800 cGy. Los nios que recibieron estas irradiaciones de alta dosis, tienen un riesgo significativo de presentar una secuela de trastorno neurocognitivos y neuroendocrinos. Los nios ms jvenes (por ejemplo, menores de 4 aos) corren un mayor riesgo de disminucin neurocognitiva, y otras secuelas despus de someterse a radiacin craneal. Parece ser que las nias corren un riesgo mayor que los nios de presentar una secuela de trastornos neuropsicolgicos y neuroendocrinos inducidos por la radiacin. En general, no se recomienda la administracin de altas dosis de metotrixato despus de la radiacin craneal. El efecto secundario ms frecuente relacionado con la terapia intratecal sola sin radiacin craneal, suele ser las convulsiones. A los pacientes con LLA que desarrollan convulsiones en el transcurso del tratamiento y que reciben tratamiento anticonvulsivo, no se les recomiendo el uso de fenobarbital o fenitoiba como tratamiento anticonvulsivo, ya que estos frmacos podran aumentar la eliminacin del sistema de algunos frmacos quimioteraputicos y afectar de manera adversa el resultado del tratamiento. El cido balproico o la gabapentina constituye anticonvulsivos alternativos con menos capacidad de induccin enzimtica. En general, los pacientes que reciben terapia intratecal sin radiacin craneal como profilaxis del CNC, parecen presentar una baja incidencia de secuela neurocognitiva, y el dficit que surge, representa disminuciones relativamente modestas en un nmero limitado de dominios del funcionamiento neuropsicolgico. LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA EN REMISIN Consolidacin/intensificacin Una vez lograda una remisin, le En los nios con enfermedad de riesgo promedio, se limita la exposicin a frmacos, tales como la antraciclinas y agentes alquilantes, que se relaciona con un aumento en el riesgo de desarrollar efectos txicos tardos. Para los pacientes de alto riesgo, con una respuesta lenta a la terapia temprana (M3 medular al 7mo da de la terapia de induccin), la terapia BFM aumentada parece mejorar los resultados, particularmente en pacientes jvenes Mantenimiento La espina dorsal de la terapia de mantenimiento en la mayora de los protocolos incluye mercaptopurina diaria oral y mototrexato semanal de forma oral. Si el paciente no ha tenido radiacin craneal, generalmente se le administra quimioterapia intratecal para la terapia sanitaria del SNC, cuidadosamente a los nios que se encuentran bajo terapia de mantenimiento, tanto para la toxicidad relacionada con el medicamento, como para asegurarse que el paciente cumpla con las indicaciones estipuladas en los agentes quimioteraputicos orales usados durante la terapia de mantenimiento.

OPCIONES DE TRATAMIENTO BAJO EVALUACIN CLNICA Nios con riesgo de recada normal o bajo 1. El Grupo de Ocologa Peditrica (COG) evaa si el metotrexato en alta dosis, se puede administrar de formas ms conveniente en un infusin de cuatro horas, en vez de la infusin estndar de 24 horas. 2. Otro protocolo para pacientes de riesgo promedio, est comparado el mototrexato oral versus metotrexato intravenoso sin rescate de leucovorina, en dosis escaladas, despus de una terapia de induccin a la remisin. OPCIONES DE TRATAMIENTO ESTNDAR. El pronstico para un nio con leucemia linfoblstica aguda (LLA) cuya enfermedad recurre depende del momento y el sitio en que ocurri la recidiva. Si la recidiva ocurre ya sea durante la terapia de primera lnea o poco despus de cesar la terapia inicial de seis meses, el pronstico de supervivencia a largo plazo en pacientes con recurrencia medular es precario, con menos de un 10% de probabilidad de supervivencia a largo plazo cuando se usa la quimioterapia sola. Sin embargo, si la recidiva ocurre ms de un ao despus de la suspensin de la terapia inicial, el pronstico es mejor. En este caso entre el 30% y el 45% de los pacientes pueden lograr supervivencia a largo plazo libre de enfermedad con terapia agresiva de rescate. Los nios con LLA de clulas T que tienen recadas en cualquier momento, tambin tienen una tasa de supervivencia de menos de 20%. Existen datos preliminares que indican que el estatus de la enfermedad residual mnima (MRD, por sus siglas en ingls) despus de inducirse a una segunda remisin es de significado pronstico en pacientes con enfermedad recurrente tarda. La seleccin de terapia para el nio cuya enfermedad recurre durante o poco despus de la terapia depende de varios factores entre los cuales se encuentran el tratamiento previo, si la recidiva es medular o extra medular y las consideraciones individuales de cada paciente. Los enfoques agresivos, incluyendo el trasplante de clulas madres hematopoyticas, son apropiadas y deben considerarse seriamente para pacientes con recidiva medular durante el tratamiento o antes de pasar 6 mese desde el fin de la terapia, o recidiva medular tarda de alta carga tumoral indicada por medio de un recuento de blastos perifricos de 10,000/ul. En estos pacientes, el trasplante alognico de un hermano (a) con HLA idntico o un donante no familiar que h sido debidamente pareado llevado a cabo durante una segunda remisin ha dado como resultado una supervivencia libre de leucemia, ms larga que un enfoque quimioteraputico. En todos los tipos de trasplante, las concentraciones pre trasplante de MRD constituyen un importante factor pronstico; los pacientes con altas concentraciones de MRD antes del trasplante tienen un pronstico bastante precario. Con el xito optimizado en el tratamiento de la LLA, la incidencia de recidivas extra medulares aisladas se ha reducido. Actualmente la incidencia de recadas aisladas del sistema nervioso central (SNC) recada es menor de 10% y la de recadas testiculares es menor del 5%. LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA INFANTIL/ otras malignidades mieloides La LMA es el tipo ms comn de enfermedad maligna mieloide que se presenta en la infancia. Entre 75% y 85% de los nios que la padecen logran una remisin completa luego de recibir la

quimioterapia de induccin adecuada. Los nios con LMA recientemente diagnosticada tienen una tasa de supervivencia a 5 aos sin complicaciones que se aproxima al 50%. El factor pronstico ms constante en todos los estudios de LMA en nios es el recuento de leucocitos en el momento del diagnstico. Los nios que se someten a un recuento de leucocitos superior a 100,000/mm3 tienen un pronstico precario. En varios estudios los subtipos M4 y M5 de la clasificacin Franco-americano-britnica (FAB), los recuentos de leucocitos superiores a 20,000/ml3 y que requieren ms de un ciclo para alcanzar la remisin, pronostican una remisin de corta duracin. La leucemia promieloctica aguda (LPA) es un subtipo diferente de LMA y su tratamiento es diferente al que reciben otros tipos de LMA. La anormalidad cromosmica caracterstica que se relaciona con la LPA es la t(15;17). Esta translocacin afecta un punto crtico que comprende es receptor de cido retinoico y que produce la protena de fusin PMLRARalfa. Desde el punto de vista clnico, la LPA se caracteriza por una coagulopata profunda que suele estar presente al momento del diagnstico. La mortalidad durante la induccin a causa de complicaciones hemorrgicas es ms frecuente en este subtipo que en otras de la clasificacin. Los nios con sndrome de Down son ms vulnerables a padecer Leucemia con una razn de LLA a LMA tpica en el caso de la leucemia aguda infantil, excepto durante los primeros 3 aos de vida cuando predomina la LMA (especialmente la M7). Los recin nacidos con sndrome de Down pueden manifestar un sndrome mieloproliferativo transitorio (SMT). Este trastorno se parece a la LMA congnita pero mejora espontneamente el curso de 4 a 6 semanas. Los estudios retrospectivos indican que 30% de los lactantes con sndrome de Down y SMT padecern de LMA antes de los 3 aos de edad. Curiosamente la leucemia se cura en la mayora de los nios con sndrome de Down y LMA. El tratamiento apropiado para estos nios es menos intensivo que la terapia actual de la LMA y no se indica el trasplante de Medula sea en la primera Remisin. El resultado del tratamiento es muy deficiente en pacientes con LMA, MP7 sin sndrome de Dow. Los sndromes mielodisplsicos (SMD) representa un grupo eterogneo de trastornos de la hematopoyesis que resulta en grados variables de pansitopnea y a menudo LMA. En los adultos los sndromes mielodisplsticos han sido clasificados en categoras diferentes por el grupo FAB. La clasificacin de los SMD del grupo FAB no se aplica adecuadamente a los sndromes que se presenta en los nios. La organizacin Mundial de la Salud (OMS) ha creado un esquema modificado de clasificacin para los SMD. Anteriormente los SMD se clasificaban como aquellos que tenan menos de 30% de blastos. La OMS ha modificado esta clasificacin a menos de 20% de blastos. El tratamiento ptimo de los sndromes mielodisplsicos en la infancia no se ha estudiado a fondo en ensayos. El trasplante de clulas madre hematopoyticas, son pocos los tratamientos que han logrado supervivencia de larga duracin en esta enfermedad. Los nios con neurofibromatosis 1(NF1) y sndrome de Noonans son muy vulnerables a la LMMJ y hasta 14% de los casos se presentan en nios que tienen NF1. CLASIFICACIN CELULAR Clasificacin FAB de la leucemia mieloide aguda infantil El sistema ms amplio de clasificacin morfolgica e histoqumica de la leucemia mieloide aguda (LMA) fue el desarrollado por el grupo de Cooperacin de Francia, Estados Unidos y Gran Bretaa (FAB). Este sistema clasifica la LMA en los siguientes subtipos principales: M0: leucemia mieloblstica aguda sin diferenciacin localizada. (NOTA: El reconocimiento de la LMA M0 requiere de reactividad bien sea con el anticuerpo monoclonal CD 13 o CD 33 o bien con la expresin de la mieloperoxidasa (MPO) por inmunohistoqumica. La

clasificacin de M0 supone que los Blastos Leucmicos no muestran caractersticas morfolgicas o histoqumicas de LMA o de leucemia linfocitico aguda (LLA). M1: leucemia mieloblstica aguda sin maduracin. M2: leucemia mieloblstica aguda con maduracin. M3: leucemia promieloctica aguda (LProA o LPA con tras locacin 15;17). ( NOTA: La identificacin de este subtipo es fundamental porque el riesgo de complicaciones hemorrgicas mortales antes o durante la induccin es elevado y el tratamiento apropiado es diferente). M4: leucemia mielomonoctica aguda (LMMA). M5: leucemia monoctica aguda (LMoA) M5a: LMoA sin diferenciacin (monoblstica) M5b: LMoA con diferenciacin M6: eritroleucemia aguda M7: Leucemia megacarioctica aguda: (NOTA: el diagnstico del tipo M7 puede ser difcil sin el uso de citometra de flujo porque los blastos se confunden morfolgicamente con linfoblastos. Habitualmente los blastos muestran ampollas citoplsmicas. La aspiracin de la mdula sea se dificulta a causa de la mielofibrosis, y es til realizar una biopsia de mdula con tincin de reticulina).

Otros subtipos de LMA sumamente infrecuentes son la leucemia eosinofilica aguda y la leucemia basofilica aguda. Entre 50% y 60% de los nios con LMA se clasifican segn los subtipos M1, M2, M3, M6 o M7; alrededor de 40% tiene subtipos M4 o M5. Cerca de 80% de los nios menores de 2 aos con LMA tienen un subtipo M4 o M5. La respuesta a la quimioterapia citotxica entre los nios con los diferentes subtipos de LMA es relativamente similar. El subtipo M3 del FAB, es una excepcin dada que en la mayora de los nios con LMA se logra la remisin y la curacin con cido transretinoico ms quimioterapia. Evaluacin histoqumica: El tratamiento de los nios con LMA vara de forma significativa del tratamiento administrado para la LLA. En consecuencia, es crucial diferenciar los dos tipos de leucemia aguda se deben realizar tinciones histoqumicas especiales en especmenes de mdula sea de los nios con leucemia aguda a fin de confirmar el diagnstico. Las tinciones empleadas ms frecuentemente son la mieloperoxidasa, PAS, negro de Sudn (Sudan Black B) y esterasa. En casi todos los casos el patrn de Tincin con estas tcnicas histoqumicas permitir diferenciar la LMA de la LMMA y de la LLa. Evaluacin Citogentica y Anomalas Molculares En los nios con LMA deben realizarse anlisis cromosmicas porque son importantes marcadores de diagnstico y de pronstico. Se han identificado anormalidades cromosmicas clnales en los blastos de cerca del 75% de los nios con LMA y son tiles en la de3finicion de los subtipos con caractersticas particulares (por ejemplo t(8;21) con M2, t(15;17) con M3, inv 16 con M4 Eo, anomalas 11q23 con M4 y M5, t(1;22) con M7). Las anomalas citogenticas y moleculares recurrentes comprenden: LMA con t(8;21): En leucemias con t(8;21), el gen dela LMA 1 (RUNX1, CBFA2) en el cromosoma 21 se fusiona con el gen ETO en el cromosoma 8. LMA con inv(16): En las leucemias con inv(16). El gen de la CBFb en la banda del cromosoma 16q22 se fusiona con el gen MYH11 en la banda del cromosoma 16p13.

 LMA con t(15;17): La LMA con t(15;17) se relaciona invariablemente con LPA, un subtipo diferente de LMA que se trata de manera distinta por su sensibilidad marcada a los efectos diferenciantes del cido transretinoico. LMA con reordenamientos del gen MLL: Los desplazamientos de las bandas cromosmicas 11q23 con el gen MLL, como la mayora de los casos de LMA secundarios a epipodofilotoxina, se relacionan con diferenciacin monoctica (M4 y M5 de FAB) y en general tienen un pronstico desfavorable. Otras Anomalas Cromosmicas Desfavorable: Las anomalas cromosmicas relacionadas con un pronstico ms precario en adultos con LMA son las que se relacionan con el cromosoma 7 (monosomia 7 y del(7q)), cromosoma 5 (monosomia 5 y del(5q)) y el brazo largo del cromosoma 3 (inv(3)(q21;q26)) o t(3;3)(q21;q26). Estos subgrupos citogenticos tienen tambin pronstico precario en nios con LMA, si bien las anomalas del brazo entenso del cromosoma 3 son sumamente inusuales en nios con LMA. LMA con t(1;22): El desplazamiento t(1;22) (p13;q13) se limita a la leucemia megacarioblstica aguda (LMCA) y se presenta en un tercio de los casos de LMCA en nios. La mayora de los casos de LMCA en nios. La mayora de los casos de LMCA con t(1;22) se manifiestan en lactantes y el desplazamiento es inusual en nios con sndrome de Down que padecen LCMA. LMA con mutaciones de FLT3: La mutacin con duplicacin en tndem interna (DET) de FLT3 parece relacionarse con pronstico precario en adultos en LMA, en especial cuando ambos alelos mutan o el coeficiente de alelos mutantes a alelos normales es alta. Mutaciones de GATA-1: ocurre en la mayora, sino en todos, los nios con sndrome de Down y enfermedad mieloproliferativa transitoria (EMT) o LMCA GATA-1 es un factor de transcripcin necesario para el crecimiento normal de las clulas eritroides, los megacariocitos, eosinfilos y mastocitos. Las mutaciones de GATA-1 no se observan en nios que no padecen el sndrome de Down con LMCA y tampoco en nios con sndrome de Down y otros tipos de leucemia. Clasificacin de los Sndromes mielodisplsicos en nios La clasificacin FAB de los sndromes mielodisplsicos (SMD) no se aplica ntegramente a los nios La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) ha desarrollado un esquema modificado de clasificacin para los SMD y los trastornos mieloproliferativos. Los principales cambios de la OMS incluyen: Los casos con 20% a 29% de blastos deberan llamarse LMA, eliminando as la anemia refractaria con exceso de blastos en la transformacin (AREB-T) RAEB se divide ahora en RAEB-1 (5%-9% mdula sea de blastos) y RAEB-2 (10%-19% de blastos de la mdula sea). La displasia multilineal se destacar bajo anemia refractaria con sideroblastos anillados (ARS) o anemia refractaria (AR). La leucemia mielomonostica juvenil (LMMJ) y la leucemia mielomonostica proliferativa crnica (LMPC) se colocarn bajo SMD/TMP (Trastornos mieloproliferativos). El SMD inclasificable incluir mielobibrosis grave. El SMD relacionado con el (5q) aislado ser una categora separada. Monositosis (menos de 13,000 monositos) se incorporar bajo los otros subtipos el lugar de una categora separada.

AR= Anemia Refractaria (solo incluye la displasia heritroide) ARSA= Anemia Refractaria con Sideroblastos Anillados ( solo incluye la displasia heritroide) CRDM= Citopenia Refractaria con Displacidad Multilineal CRDM-SR= Citopenia Refractaria con Displasia Multilineal y Sideroblastos anillamos. AREB1= Anemia Refractaria con Exceso de Blastos-1: 5-9% blastos medulares. AREB2= Anemia Refractaria con Exceso de Blastos-2: 10-19% blastos medulares. SMD-I= sndrome mielodisplsico inclasificable 5q= Sndrome mielodisplsico relacionado con el (5q) aislado (adaptacin de Brunning, et al. 2011.) La ARSA es poco frecuente en nios mientras que la AR y la AREB son mas comunes. ESTADIOS En la actualidad no se cuenta con ningn sistema de estadificacin de la enfermedad que sea importante para la terapia o el pronstico. La Leusemia siempre esta Diseminada en el sistema hematopoytico al momento del diagnstico, incluso en los nios que padecen leucemia mieloide aguda (LMA) con cloromas aislados (tambin llamados Sarcomas granulosticos). Si estos nios no reciben quimioterapia sistmica, invariablemente se desarrolla el LMA al cabo de meses o aos. La LMA invade tejidos no hematopoyticos como meninges, parnquima cerebral, testculos, ovarios o la piel (cutis leucmico). La Leucemia extramedular es mas frecuente en los bebs que en los nios mayores con (LMA). SIN TRATAMIENTO La LMA infantil se diagnostca cuando hay mas del 20% de blastos en la medula sea. Los Blastos tienen las caractersticas morfolgicas e histoqumicas de uno de los subtipos del Grupo Francoamericano-britnico (FAB) del LMA. Tambien se diagnistica con una blopsia d un cloroma. Para los efectos del tratamiento, se debe considerar que los nios que tienen una t(8;21) y menos de 20% de blastos en la medula padecen LMA, en lugar de sndrome mielodisplsico (SMD). EN REMISION La remisin se define en los Estados Unidos de la siguiente manera: recuento de sangre perifrica (Recuento de Leucositos, diferencial y recuento de plaquetas) que se elevan a un nivel normal, medula sea de celularidad levemente disminuida anormal con menos de 5% de blastos sin signos o sntomas clnicos de la enfermedad, como en el sistema nervioso central otros sitios extramedulares. Lograr una medula hipoplsica suele ser el primer paso en la obtencin de la remisin de esta enfermedad, excepcin hecha de la M3 (leucemia promieloctica aguda o LPA); a menudo no se necesita una fase de medula hipoplsica antes de lograr la remisin en la LPA. Adicionalmente, la recuperacin precoz de la medula en cualquiera de los subtipos de LMA puede ser difcil de diferenciar de la leucemia persistente; es imperativo establecer la correlacin con los recuentos sanguneos y el cuadro clnico (quizs tambin con la citogentica medular) para poder emitir un juicio definitivo sobre los resultados de los hallazgos iniciales de la medula sea en esta enfermedad. Si los hallazgos estn en duda, deber repetirse el aspirado de mdula sea en aproximadamente una semana. ASPECTOS GENERALES DE LAS OPCIONES DE TRATAMIENTO

Mucho de los avances en la supervivencia de los nios y adolescentes con leucemia mieloide aguda (LMA) se han logrado con el uso de nuevos tratamientos que han intentado mejorar el mejor tratamiento disponible. La piedra angular del enfoque terapetico es la quimioterapia combinada administrada sistemticamente. El tratamiento ptimo de la LMA exige el control de la enfermedad de la mdula sea y la enfermedad sistemtica. El tratamiento del sistema nervioso central, usualmente con administracin intratecal de los medicamentos, es un componente de casi todos los protocolos de tratamiento peditrico de la LMA pero hasta el momento no se ha demostrado que contribuya directamente a mejorar la supervivencia. Generalmente, el tratamiento se divide en dos fases: 1) induccin, (cuyo propsito es alcanzar la remisin) y 2) consolidacin e intensificacin posteriores a la remisin. El tratamiento posterior a la remisin puede constar de un nmero variable de cursos de quimioterapia intensiva y trasplante algeno de mdula sea. Por ejemplo, en el ensayo actual (CCG-2961) del grupo de Estudio de Cncer Infantil (CCG, por sus siglas en ingles) se usa el tratamiento de induccin seguido de dos cursos de quimioterapia, uno de los cuales se hace con dosis altas de citarabina. Un rgimen peditrico para la LMA formulado por el consejo de investigacin Mdica del Reino Unido utiliza tres o cuatro cursos de quimioterapia al cabo de la quimioterapia de la induccin de remisin. En nios con LMA que han recibido tratamientos radicales, el tratamiento de mantenimiento no parece ser significativo. El tratamiento de la LMA suele asociarse con una mielosupresion pronunciada prolongada junto a otras complicaciones relacionadas. Se ha empleado el tratamiento con factores de crecimiento hematopoyticos (G-CSF, GM-CSF, por sus siglas en ingles) con la intencin de reducir la toxicidad de la mielosupresin grave pero no repercute en el resultado ltimo. A causa de la intensidad del tratamiento utilizado para los nios con LMA, es necesario que los nios con esta enfermedad sean atendidas por especialistas en oncologa peditrica y reciban el tratamiento en centros oncolgicos especializados o en hospitales dotados con las instalaciones adecuadas de soporte (por ejemplo, para administrar transfusiones de glbulos rojas y plaquetas irradiadas, filtradas, o libres de de citomegalovirus; para tratar las complicaciones infecciosas y para proporcionar un apoyo adecuado a nivel emocional y del desarrollo). En paralelo con las crecientes tasas de supervivencia de los nios con LMA tratados se ha afianzado tambin el conocimiento de las secuelas a largo plazo de las diversos tratamientos. En el caso de los nios sometidos a quimioterapia intensiva, como antraciclinas, es fundamental la vigilancia continua de la funcin cardiaca. Tambin se indica realizar exmenes peridicos de las funciones renal y auditiva. Adems, la irradiacin corporal total que precede al trasplante de mdula sea incrementa en riesgo de falla del crecimiento, disfuncin gonadal y Tiroidea y formacin de cataratas. Profilaxis del sistema nervioso central La presencia de leucemia en el sistema nervioso central (SNC) en el momento del diagnstico (por ejemplo, la existencia de signos clnicos neurolgicos o clulas leucmicas en el lquidocefalorraquidio en la preparacin de citosentrifugado) es ms frecuente en la LMA infantil que en la leucemia linfoblstica aguda (LLA) de los nios, la reduccin en la supervivencia global directamente atribuible al compromiso del SNC en la actualidad en menos usual en la LMA infantil. Este hallazgo quizs guarda relacin tanto con las ms altas dosis de quimioterapia que se usan en la LMA ( que puede atravesar la barrera hematoenceflica) como con el hecho de que la enfermedad medular MLA todava no se ha puesto eficazmente bajo control a largo plazo como si ha ocurrido con la LLA. Los nios con LMA de los subtipos M$ y M5 tienen la ms alta incidencia de leucemia del SNC (en especial aquellos que tienen aberraciones cromosmicas de tipo inv16 o

11q23). En la actualidad se ha incorporado el uso de alguna forma de tratamiento del SNC (quimioterapia intratecal con o sin irradiacin craneal) a la mayor parte de los protocolos de tratamiento de la LMA infantil y se la considera como una parte estndar de la terapia de esta enfermedad. LEUCEMIS PROMIELOSITICA AGUDA La LPA es un subtipo diferente de LMA y su tratamiento es diferente al que reciben otros tipos de LMA. La anormalidad cromosmica caracterstica que se asocia con la LPA es la t(15;17). Este desplazamiento afecta un punto crtico que comprende el receptor de cido retinoico y que produce la protena de fusin PML-RARalfa. Desde el punto de vista clnico, la LPA se caracteriza por una coagulopata profunda que suele estar presente al momento del diagnstico. La mortalidad durante la induccin a causa de complicaciones hemorrgicas es ms frecuente en este subtipo que en otros de la clasificacin FAB. A causa de la incidencia sumamente baja de enfermedad del SNC en los pacientes con LPA, no es necesario utilizar una puncin lumbar al momento del diagnstico y tampoco lo es administrarles la quimioterapia intratecal profilctica. SINDROME MIELODISPLSICOS La clasificacin FAB del SMD en adultos ayuda solo parcialmente a la categorizacin de los nios con SMD. Presentan los subtipos (FAB) de anemia refractaria (AR), anemia refractaria con exceso de blstos (AREB-T). Los sndromes relacionados de LMMJ y la monosomia 7 infantil tambin se clasifican como SMD. El tratamiento ptimo de los SMD en la infancia es objeto de debate, emparentados con HLA compatibles o con un antgeno no compatible, 2 de 12 (17%) con donantes no compatibles y 6 de 19 (32%) con donantes no emparentados compatibles. LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA INFANTIL EN REMISION Tratamiento Posterior a la Remisin Uno de los principales desafos en el tratamiento de los nios con leucemia mieloide aguda (LMA) es prolongar la duracin de la remisin inicial con quimioterapias adicional o con trasplante de mdula sea. En la prctica, la mayora de los pacientes se tratan con quimioterapia intensiva despus de que se logra la remisin, porque slo un pequeo subgrupo tiene un donante emparentado compatible. Este tratamiento utiliza frmacos que se usaron en la induccin. Desde finales de los aos setenta se ha evaluado el trasplante de mdula sea en la primera remisin. Ensayos recientes de trasplante en nios con LMA indican que ms de 60% a 70% de los nios que tienen donantes compatibles disponibles y que se someten a trasplante algenos de mdula sea durante su primera remisin experimentan remisiones a largo plazo. Los ensayos de trasplantes algeno comparado con quimioterapia o trasplante autlogo han demostrado resultado superiores en pacientes que se asignaron a trasplante alognico con base en la disponibilidad de un donante emparentado 6/6 o 5/6. Varios ensayos clnicos grandes de grupos comparativos de nios con LMA no han logrado demostrar la existencia de beneficios para el autotrasplante de mdula sea por encima de la quimioterapia intensiva. Han surgido dos enfoques para el uso de trasplante algeno de mdula sea en la primera remisin. En el primero, los pacientes que tienen caractersticas pronsticos favorables al momento del diagnstico slo se someten a trasplante despus de una recidiva. EL grupo de Berlin-Francfort-Munster (BFM) emplea una combinacin de respuesta medular al da 15(5% blastos), y el subtipo del Grupo franco-americano-britnico (FAB) (M1 y M2 con bastones de Auer, M3 o M4Eo) para definir un

grupo de buen riesgo. De manera parecida, el consejo de investigacin Mdica del Reino Unido (MRC) ha identificado un grupo de pacientes de buen riesgo con una supervivencia a siete aos despus de una remisin total aos de 78% y una supervivencia libre de enfermedad de 59%. Los pacientes de este grupo incluyen aquellos que tienen t(8;21). T(15;17). FAB M3, inv 16. Esto muy probablemente identifica un grupo equivalente de pacientes incluidos en el grupo de riesgo estndar del BFM. El segundo enfoque es ofrecer trasplante algeno de mdula sea a todos los pacientes que tienen un donante pariente compatible. Los estudios del Grupo de Estudios del Cncer infantil (COG) asignan a todos los pacientes que tienen donantes emparentados compatibles apropiados a trasplante de mdula sea. Cabe destacar que los pacientes con sndrome de Down con leucemia promieloctica aguda, (LPA) y FAB M3 o t(15;17) se tratan en un protocolo separado en el que no se indica trasplante de mdula sea en su primera remisin completa. No se ha definido de manera precisa el papel que desempean los trasplantes de donantes compatibles o donantes alternos (mdula de una persona no emparentada o sangre de cordn umbilical) en la primera remisin de la LMA y se necesita el estudio adicional. LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA INFANTIL RECURRENTE Aun a pesar de la induccin de una segunda remisin en cerca de la mitad de los nios con leucemia mieloide aguda (LMA) tratada con medicamentos similares a los empleados en el primer tratamiento de induccin, el pronstico en los nios con LMA recurrente o progresiva suele ser malo. Aproximadamente 50% a 60% de las recadas se presentan dentro del primer ao que sigue al diagnstico y la gran mayora se presenta dentro de los primeros cuatro aos despus de hecho el diagnstico. La vasta mayora de las recadas se presenta en la mdula sea, siendo bastante infrecuente la del sistema nervioso central. La duracin de la primera remisin es un factor importante que afecta la posibilidad de lograr una segunda: Los nios cuya primera remisin duran menos de un ao tienen tasas de remisin sustancialmente ms bajos que la de los nios cuya primera remisin dura ms de un ao (50% frente a 70%-80%, respectivamente). La supervivencia en los nios cuyas primeras remisiones son ms cortas tambin es sustancialmente ms baja (de alrededor de 10%) que la de los nios cuya primera remisin sobrepasa ao (cerca de 40%). La seleccin de otros tratamientos luego de alcanzar una segunda remisin depende del tratamiento anterior as como de consideraciones individuales. Suele emplearse la quimioterapia de consolidacin seguida de trasplante de clulas madre, aunque no hay datos definitivos sobre su contribucin a la curacin a largo plazo en los nios con LMA recurrente. Se deben considerar los estudios clnicos con nuevos frmacos quimioteraputicas o biolgicos y programas novedosos para el trasplante de mdula sea (autlogo, con donante no relacionado compatible o no compatible, de sangre del cordn umbilical).

JUSTIFICACIN La leucemia Aguda Infantil es una enfermedad crnica caracterizada por la proliferacin de clulas maduras en el torrente sanguneo, las cuales invaden la mdula espinal siendo una enfermedad muy devastadora y que en su mayora culmina en un final fatal. Es importante conocer sus causas y la forma en que se manifiesta en los pacientes, tambin conocer los tratamientos que se utilizan hoy en da para tratar dicha enfermedad ya que como futuros forjadores de la sociedad guatemalteca enfocados en el rea de salud debemos de ir conociendo las enfermedades crnicas ms vulnerables en el mundo