Sistemas de Limpeza WIP (Washing in Place) e CIP (Clean-in-place) Instalaes Sanitrias para fabricao de lquidos e semi-slidos Primeira parte

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Clean-in-place significa Limpeza interna de uma pea ou equipamento sem relocao ou desmontagem - Clean significa Livre de sujeira, resduos, detergentes ou quaisquer contaminantes que possam afetar ou adulterar o produto ou processo. INTRODUO
A limpeza um dos fatores mais importantes na qualidade final dos produtos manufaturados. A operao de limpeza deve ser sempre a ltima etapa de um processo de fabricao para assegurar que o prximo lote ser fabricado sem contaminaes. SEMPRE devemos comear e terminar a produo com um sistema limpo. As definies dadas pela norma ASME BPE 2002 so: Clean: Livre de sujeira, resduos, detergentes ou quaisquer contaminantes que possam afetar ou adulterar o produto ou processo. Clean-in-place: Limpeza interna de uma pea ou equipamento sem relocao ou desmontagem. O equipamento limpo, porm, no necessariamente esterilizado. A limpeza feita normalmente com cido, custico ou uma combinao de ambos, com enxge final com gua de qualidade injetvel. Na realidade, o enxge final dever ser feito com gua da mesma qualidade que a utilizada para a produo. A norma ASME BPE 2002 se refere gua de qualidade injetvel devido a que a prpria norma trata de biotecnologia e nestas instalaes a gua utilizada para produo ser de qualidade no inferior a WFI. O ISPE acrescenta: O projeto de um sistema CIP deve considerar o consumo de gua para o volume de operao, efluentes qumicos e biolgicos e energia requerida para limpar um dado circuito, pea ou equipamento. Durante o desenvolvimento do projeto de uma instalao dever se pensar no apenas na limpeza propriamente dita, mais tambm as condies necessrias para atingir essa qualidade de assepsia. Se considerarmos os elementos principais que existem numa instalao para fabricao de lquidos, os reatores e tanques so o corao da manufatura onde aparecem os maiores riscos de contaminao provocados principalmente por dois motivos: 1. Contaminao direta das superfcies em contato com o produto devido ao ambiente que o circunda (ar ambiente, operadores, material de embalagens de matria prima, etc.). Este tipo de contaminao pode ser evitado quando a produo feita em tanques com tecnologia adequada para produzir na condio de fechados, que significa que os tanques e reatores no sero abertos depois de serem limpos em nenhuma

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etapa da fabricao ou transferncia de produto. Sem dvida que o custo dos tanques e reatores com tecnologia para produzir em condio de fechados maior que o custo de tanques abertos. No obstante isto, os benefcios deste tipo de equipamentos se v refletido na reduo do investimento nas salas limpas, nos custos operativos e ainda existir um ganho enorme na qualidade e segurana da produo. 2. Contaminao cruzada provocada por resduos de substancias no interior dos mesmos devido a uma lavagem deficiente. Esta contaminao somente pode ser eliminada assegurando uma limpeza efetiva e com procedimento validado.

PROJETO DE UM SISTEMA DE LIMPEZA CIP

Para ter sucesso no projeto de una instalao cleanable devemos considerar algumas regras bsicas: 1. Execute SEMPRE um projeto que acompanhe as recomendaes das Boas Prticas de Fabricao (cGMP). (Figura 1).

2. NUNCA interligue fisicamente em forma permanente os circuitos de limpeza de equipamentos e tubulaes de processo com os circuitos de fabricao sem uma barreira de bloqueio, tal como uma vlvula de duplo assento ou duas vlvulas de assento simples com drenagem atmosfrica intermediria. (Figura 2). 3. NUNCA deixe pontos mortos maiores que 2 dimetros nos circuitos de limpeza. 4. ASSEGURE uma drenagem total por gravidade dos sistemas de limpeza e processo. 5. Verifique SEMPRE a existncia de uma separao segura entre os circuitos de limpeza e processo. 6. Projete o sistema com a menor quantidade de elementos possveis. Cada um deles um foco de contaminao. 7. Na limpeza de tanques e reatores, certifique-se que a vazo de alimentao levemente menor que a capacidade de escoamento natural ou a vazo de suco da bomba de drenagem para garantir a condio de tanque seco no inundado e que a atomizao por spray ball provoca uma ao mecnica eficiente na superfcie atingida. A norma BSME BPE 2002 recomenda uma vazo mnima 2 m3/h por metro linear de circunferncia para tanques ou reatores cilndricos verticais e 360 l/h por metro quadrado de rea interna para tanques cilndricos horizontais com uma atomizao mnima equivalente ao tero superior da circunferncia. 8. Calcule as velocidades de limpeza de tubulaes de acordo com as recomendaes normativas

para garantir um fluxo turbulento (numero de Reynolds superior a Re>80.000) e uma ao mecnica de remoo de resduos das paredes dos tubos, vlvulas, acessrios, etc. A norma ASME BPE 2002 recomenda utilizar uma velocidade no inferior a 1,5 m/s. 9. Especifique apenas elementos que comprovadamente tem a caracterstica de serem cleanables. Os exemplos mais claros podem ser vistos nas vlvulas utilizadas no sistema de limpeza e processo. Mesmo que por questes sanitrias seja permitida a utilizao de vlvulas mais baratas, a eficcia da limpeza depender da geometria interna das mesmas. Podemos assegurar que uma vlvula do tipo diafragma tem uma capacidade muito alta de ser limpa, enquanto que em uma vlvula tipo esfera quase impossvel eliminar completamente os resduos devido a sua configurao e montagem. Por outro lado, uma vlvula borboleta ou de pisto so relativamente fceis de limpar. A sua instalao depender da exigncia de sanitariedade da instalao de processo. Mesmo que as vlvulas formem parte do sistema de limpeza, quando tem a possibilidade de entrar em contato com o produto manufaturado, devero SEMPRE acompanhar a especificao mais rgida. 10. Reduza o mximo possvel a rugosidade das superfcies em contato com o produto a fim de minimizar a aderncia de substncias nas paredes. (Figura 3). 11. Assegure um procedimento de solda adequado

instalao. Sem nenhuma dvida, o procedimento de solda Orbital Automtico o mais indicado para este tipo de instalaes. 12. No esquea dos problemas ambientais que os rejeitos da limpeza podero causar. Verifique quais os produtos que devero ser removidos e qual o seu efeito no sistema de drenagem industrial ou Sistema de Tratamento de Efluentes. Muitas vezes necessrio prever uma Estao de tratamento dedicada aos efluentes do sistema de limpeza antes de envia-los para a rede industrial. Dever ser verificada a eventual emisso de gases ou vapores provenientes do circuito, principalmente quando se trabalha com sistemas de limpeza aquecidos com tanques atmosfricos e respiros dentro de salas fechadas. 13. Execute um projeto que proteja as pessoas de serem expostas aos produtos de limpeza j que na sua maioria so cidos ou bases muito agressivas. 14. Projete uma instalao que permita uma flexibilidade adequada s necessidades de limpeza com simultaneidade de produo em reas que no esto sendo limpas. 15. Definir a seqncia das etapas de limpeza visando uma validao menos dolorosa, sem surpresas e de fcil concluso. Lembre-se que para validar o sistema devero ser testados os pontos mais crticos, portanto, projete para que os pontos a serem testados sejam de fcil acesso. 16. No exagere na automao do sistema. Ela pode se tornar uma armadilha. Sempre que possvel utilize operaes manuais

suportados por Procedimentos Operacionais Padro que garantam a segurana, a repetibilidade e a confiabilidade.

SISTEMA DE LIMPEZA WIP

O sistema de lavagem WIP (Washing in Place) largamente utilizado quando as instalaes so existentes e os componentes no foram fabricados com tecnologia adequada para receber o CIP. Tambm utilizado em circunstncias em que a limpeza final no crtica e quando as exigncias de limpeza no so severas j que no comprometero a qualidade do produto manufaturado. Os ciclos de limpeza WIP so exatamente os mesmos que os ciclos limpeza de CIP, porem, com menor efetividade. Quando a limpeza final deve responder a exigncias asspticas, a lavagem final e completada manualmente pelos operadores de produo que garantiro a remoo total de sujeiras, resduos, detergentes ou quaisquer contaminantes do interior dos sistemas de produo.

ANVISA - RDC 134

Veja a seguir apenas alguns dos pargrafos da RDC 134 que fazem referencia a limpeza ou a condio de limpo. Isto mostra claramente a importncia de ter uma instalao que permita executar um CIP efetivo e adequado com produto manuseado. B. PRIMEIRA PARTE: Gerenciamento da Qualidade na Fabricao de Medicamentos: filosofia e elementos essenciais. 5. Validao 5.1. Os estudos de validao constituem parte essencial das BPF e, portanto, devem ser

conduzidos de acordo com protocolos pr-definidos. Deve ser mantido relatrio escrito com o resumo dos resultados obtidos e das concluses. Os processos e procedimentos devem ser estabelecidos, de acordo com os resultados do estudo de validao e devem sofrer revalidaes peridicas, para que seja assegurado que os mesmos permaneam capazes de atingir os resultados planejados. Ateno especial deve ser dada validao dos processos, dos ensaios de controle e dos procedimentos de limpeza. 11. Instalaes 11.1.3. As instalaes utilizadas na fabricao de medicamentos devem ser projetadas e construdas de forma a possibilitar a limpeza adequada. 11.5.6. As tubulaes, luminrias, pontos de ventilao e outras instalaes, devem ser projetadas e instaladas de modo a facilitar a limpeza. 12. Equipamentos 12.1. Os equipamentos devem ser projetados, construdos, adaptados, instalados, localizados e mantidos de forma a facilitar as operaes a serem realizadas. O projeto e a localizao dos equipamentos devem minimizar os riscos de erros e permitir limpeza e manuteno adequadas de maneira a evitar a contaminao cruzada, acmulo de poeira e sujeira e, em geral, evitar todo efeito que possa influir negativamente na qualidade dos produtos. 12.7. Os processos de limpeza e lavagem dos equipamentos no devem constituir fonte de contaminao. 14. Documentao 14.7.2. A frmula mestra/padro deve incluir: f) os mtodos (ou referncia aos mesmos) a serem utilizados no preparo dos principais equipamentos, como limpeza

(especialmente aps mudana de produto), montagem, calibrao e esterilizao; 14.11.9 Devem estar disponveis Procedimentos Operacionais Padro e registros das aes desenvolvidas para as atividades de fabricao e quando apropriado, das concluses dos seguintes aspectos: c) manuteno, limpeza e sanitizao; 14.11.12. Devem existir procedimentos escritos que atribuam as responsabilidades relacionadas a sanitizao e que descrevam com detalhes os cronogramas, os mtodos, os equipamentos e os materiais de limpeza a serem utilizados, bem como as instalaes a serem limpas. Os procedimentos descritos devem ser cumpridos. B. SEGUNDA PARTE: Boas Prticas na Produo e Controle de Qualidade 15. Boas prticas de produo 15.2.4. A ocorrncia de contaminao cruzada deve ser evitada atravs de tcnicas apropriadas ou de medidas organizacionais, tais como: a) produo em reas segregadas (por exemplo, produtos penicilnicos, vacinas, preparados bacteriolgicos vivos e determinados produtos biolgicos) ou em campanhas (separao no tempo), acompanhadas de processos de limpeza e descontaminao, devidamente validados; e) utilizao de procedimentos validados de limpeza e de descontaminao; f) utilizao de um "sistema fechado de produo"; h) utilizao de rtulos indicando o estado de limpeza nos equipamentos. C. TERCEIRA PARTE: Diretrizes suplementares 18. Produtos biolgicos 18.5.24 A contaminao cruzada deve ser evitada atravs da adoo de qualquer uma das

seguintes medidas ou de todas elas: 18.5.24.5.limpar e descontaminar cuidadosamente os equipamentos; 19. Validao dos Processos de Fabricao 19.1.6. Deve-se realizar a validao de todos os processos de fabricao e atividades de suporte, incluindo as operaes de limpeza. 19.5.2. Outros aspectos da produo devem ser validados, incluindo as utilidades (gua, ar, nitrognio, energia eltrica, etc.) alm das operaes de suporte, como limpeza e sanitizao de equipamentos e instalaes. O treinamento adequado e motivao do pessoal so prrequisitos para uma validao bem sucedida. 19.9. O Plano Mestre de Validao e o relatrio de validao devem incluir um resumo do relatrio de estabilidade do produto, da validao dos procedimentos de limpeza e dos mtodos analticos.

Tiration = Efeito Qumico Time = Durao do Efeito Cada um destes parmetros efetivo para remoo de determinado tipo de sujeira ou substancia. No existe um nico efeito capaz de propiciar uma limpeza total em forma independente. Sempre necessrio combinar os efeitos para conseguir uma limpeza efetiva. Existem elementos que so mais fceis de remover aumentando a temperatura tais como as gorduras ou acares que so facilmente removveis a altas temperaturas. Por outro lado existem grandes quantidades de produtos que emulsionam a altas temperaturas. Mesmo no sendo uma regra universal, sabemos que quando a temperatura utilizada na limpeza igual ou superior a 30 oC, por cada 1 oC de aumento da temperatura, a eficincia melhora aproximadamente 5%. A manuteno de velocidades que gerem fluxos com regime turbulento colabora enormemente na remoo da sujeira por arraste dentro das tubulaes. O mesmo ocorre pelo impacto acelerado do fludo de limpeza nas paredes dos tanques e reatores. Quimicamente tambm possvel remover substancias aderidas s paredes interiores do sistema de produo. Cada elemento tem uma reao mais favorvel aos diferentes tipos de solventes, tais como as protenas ou gorduras que so mais fceis

de remover em meios cidos do que com detergentes ou gua assim como os acares so de muito fcil dissoluo em gua e minerais em gua ou detergentes e os materiais orgnicos em meios alcalinos. Tambm deve ser considerada a concentrao dos solventes a fim de manter o princpio ativo sem saturao at que a ultima partcula do elemento a ser removido tenha sido eliminada. O tempo de contato entre o fluido de limpeza e o elemento a ser removido determinante para estabelecer a eficincia da limpeza. Quanto maior for o tempo de ao, melhor ser o resultado. Uma combinao equilibrada de tempo e efeitos o que determinar a qualidade da limpeza.

REGULAMENTOS E NORMAS DE REFERNCIA

- Resoluo RDC no 134 de 13 Julho de 2001 DOU de 16/07/01 - ANVISA - ASME BPE 2002 Bioprocessing Equipment. - Code of Federal Regulations, Department of Heath and Human Services, Food and Drug Administration, 21 CFR, Part 210 & 211, current Good Manufacturing Practices (cGMP).

PRINCPIOS DA LAVAGEM CIP

Na lngua inglesa existe uma definio muito prtica para os princpios fundamentais de operao de um sistema CIP conhecido como Princpio dos quatro T. Cada uma delas representa uma ao ou efeito necessrio para atingir um nvel de limpeza adequado: Temperature = Efeito Trmico Turbulence = Efeito Mecnico

ALIMENTAO CIP CIP INPUT

Figura 1

RETORNO CIP OUTPUT CIP

ALIMENTAO CIP CIP INPUT RETORNO CIP CIP OUTPUT ALIMENTAO CIP CIP INPUT

RETORNO CIP CIP OUTPUT ALIMENTAO CIP CIP INPUT

RETORNO CIP OUTPUT CIP

ALIMENTAO CIP CIP INPUT

ALIMENTAO CIP CIP INPUT

ALIMENTAO CIP CIP INPUT

Figura 2

ALIMENTAO CIP CIP INPUT

Figura 3

INFLUNCIA DO ACABAMENTO SUPERFICIAL

minutos

100

30

20 50 10

R U G O S I D AD E

R U G O S I D AD E

(m)

(m)

% DE REDUO DE MICRO-ORGANISMOS DEPOIS DE UM CICLO DE CIP (valores relativos)

TEMPO PARA DESTRUIR 99,9% DOS MICRO-ORGANISMOS