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Escuela de Kinesiologa

Patologa Mdico-Quirrgica II

ENFERMEDADES GENTICAS Y HEREDITARIAS

Prof. Carlos Vargas Donoso.

ENFERMEDADES GENTICAS Y HEREDITARIAS Gentica: Ciencia que estudia los mecanismos de transmisin de los caracteres biolgicos de generacin en generacin, y de cmo stos se expresan en el individuo

Antecedentes Epidemiolgicos
La mitad de los abortos espontneos de primer trimestre se deben a alteraciones cromosmicas. Alrededor de 2 a 3% de los recin nacidos tienen alguna anomala congnita.

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La mitad de las causas de sordera, ceguera y retraso mental en la edad peditrica son de causa gentica. En el adulto, alrededor de 1% de los CA son de causa claramente gentica, y alrededor de 10 % de los CA comunes tiene un fuerte componente gentico, as como tambin la HTA, DM, osteoporosis, etc.

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Recordatorio de Generalidades

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Genoma Humano

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Genoma Humano:
Informacin contenida en Material Gentico 25% de protenas sufren variaciones en una misma especie: variacin gentica. Si variacin considerable: Genopata. 3 X 109 pares de bases: 3 millones de protenas. No obstante slo 100.000 protenas: 2-3%

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DNA:

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DNA: Replicacin

Modelo Semiconservativo

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DNA: Replicacin

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DNA: Replicacin

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DNA: Replicacin

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DNA: Replicacin

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Transcripcin

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Transcripcin/ Traduccin

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Transcripcin/ Traduccin/ Sntesis

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Cdigo Gentico

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Expresin Gnica:
Altamente Regulada Protenas caseras v/s Protenas tisulares especficas. A nivel de : Procesamiento de mRNA: Ej. Miosina fetal v/s adulta. Un intrn es eliminado en al miosina fetal, no as en la del adulto. Traduccin de mRNA.

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Mutagnesis:
Alteracin hereditaria de una secuencia de bases en una molcula de DNA. Lo ms comn es que slo cambie UNA base: Mutacin Puntual.

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Tipos de Mutaciones:
Mutaciones de Sentido Errneo:
Se introduce cambio en una base. Ej: Anemia Falciforme: sexto codn de la cadena beta: CTC (Ac. Glutmico). Reemplazo por CAC ( Valina)

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Tipos de Mutaciones:
Mutaciones de Sentido Errneo:

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Tipos de Mutaciones:
Mutaciones de Sin Sentido:
Cuando codn determina secuencia STOP. Traduccin finaliza antes: protena incompleta. Fenotipo: Alteraciones drsticas de la Funcin.

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Tipos de Mutaciones:
Mutaciones por Desplazamiento:
Por adicin o delecin de bases. Codones son ledos fuera de fase.

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Tipos de Mutaciones:
Mutaciones Espontneas:
Errores en la replicacin DNA. DNA Polimerasa: Edita, pero puede fallar.

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Agentes Mutagnicos:
Fsicos: Rayos X, UV, Calor, radiacin. Qumicos: Pesticidas, FARMACOS (teratognesis). Pueden actuar directa (replicacin) o indirectamente (Afectar reguladores, enzimas).

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Variacin Allica:
Concepto de alelo: variantes de un mismo gen. Variabilidad gentica: Meiosis: Crossing over.

Las enfermedades de origen gentico se clasifican en:


1. ENFERMEDADES CROMOSMICAS 1.1 Aneuploidas
1.1.1 Trisoma 1.1.2 Monosoma

1.2 Alteraciones Estructurales 1.2.1 Deleciones


1.2.2 Duplicaciones 1.2.3 Traslocaciones

2. ENFERMEDADES MONOGNICAS O MENDELIANAS


2.1 Autosmico Recesivo 2.2 Autosmico Dominante 2.3 Ligado a los Cromosomas Sexuales

3. ENFERMEDADES CON HERENCIA NO MENDELIANA


3.1 Herencia mitocondrial. 3.2 Impronta 3.3 Mutaciones dinmicas o expansin de tripletes.

4. ENFERMEDADES MULTIFACTORIALES

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1. ENFERMEDADES CROMOSMICAS Afectan el nmero o la estructura de los cromosomas, por tanto afectan, en general, a nmero o la estructura de muchos genes. 1.1 Aneuploidas: Alteraciones numricas de los cromosomas.

1.1.1 Trisoma:
Presencia de un cromosoma adicional (Ej: 47,XY,+21 o trisoma 21). En la mayora de los casos, se produce por una no disyuncin de los cromosomas durante la meiosis, en otros casos, ocurre por un error en la mitosis, producindose una aneuploida en mosaico, es decir, 2 o ms lneas celulares con constitucin cromosmica diferente .

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1. ENFERMEDADES CROMOSMICAS 1.1 Aneuploidas: 1.1.1 Trisoma:

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1. ENFERMEDADES CROMOSMICAS 1.1 Aneuploidas: 1.1.1 Trisoma:

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SNDROME DE DOWN
Generalidades Condicin cromosmica ms frecuente, (1 por cada 700 RN). Descubrimiento de la trisoma del cromosoma 21(1959), revel la causa ms comn de SD.

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El cromosoma 21 extra proviene de alguno de los gametos (madre) por error en la separacin (disyuncin) de los cromosomas durante la gametognesis.(95%). Un 4 % se debe a una alteracin estructural del cromosoma 21: - translocacin a otro cromosoma (14 o 15). - duplicacin de una zona pequea del brazo largo del cromosoma 21 (21q) . El 1% restante a un mosaicismo, es decir, la presencia de una proporcin de clulas normales y otra trismica.

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No se requiere la presencia de todo un cromosoma 21 para producir el SD (pequea regin del brazo largo del cromosoma 21 denominada "regin crtica), responsable de los signos fsicos e intelectuales del SD. Actualmente se puede diagnosticar el SD en perodo de gestacin bajo diferentes tcnicas ms o menos invasivas.

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Desarrollo Fsico e Intelectual
Estatura menor y un sobrepeso ( curvas individuales de crecimiento: Chile v/s USA).

Dficit intelectual de grado variable.

El desarrollo psicomotor y el rendimiento intelectual que en la actualidad logran los nios Down es significativamente mejor que antiguamente: programas de estimulacin precoz(1er ao), con nfasis en marcha, desarrollo motor fino y grueso, lenguaje, comunicacin, desarrollo personal y social, a cargo de un conjunto multidisciplinario de profesionales, tales como kinesilogos, terapeutas ocupacionales, educadores diferenciales, fonoaudilogos, siclogos, etc.

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Los nios Down debieran educarse en jardines infantiles, escuelas y colegios normales (apoyo adicional)

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Patologas Asociadas
1.- Cardacas: Cardiopata congnita (30 a 60 %)(defectos completos de la pared auriculoventricular). Prolapso de la vlvula mitral- nios mayores-, (evaluacin cardilogica de adolescentes). La ciruga cardaca reparadora es indispensable y practicada oportunamente evita serias complicaciones.

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2.- Gastroenterolgicas: Defectos congnitos del tracto gastrointestinal (estenosis duodenal, el ano imperforado, las fstulas gastroesofgicas).

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3.- Endocrinolgicas: Hipotiroidismo 20% (no confundir con los signos propios del SD). De confirmarse la alteracin tiroidea, tratamiento sustitutivo de inmediato. Tambin evaluar presencia de anticuerpos antitiroideos (autoinmunidad).
La criptorquidia( manejada en forma similar a la de los nios sin SD).

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4.- Hematolgicas:
Leucemias (Leucemia Aguda Linftica y Mieloide) y reaccin leucemoide( riesgo 10 a 20 veces mayor).

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5.- Otorrinolaringolgicas: Prdida de audicin significativa (90%) (conductiva ). Tratamientos otolgicos agresivos para evitar complicaciones posteriores. Problemas obstructivos de la va respiratorias frecuentes en nios y adultos .

Examen :amgdalas, adenoides y senos frontales

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6.- Inmunolgicas: Numero y funcionalidad de linfocitos B y T disminudos (infecciones.).

7.- Oftalmolgicas: Cataratas congnitas( lactantes) de correccin quirrgica para evitar la perdida de la visin. Estrabismo, nistagmo y errores de refraccin. Estenosis del conducto nasolacrimal. Blefaritis y conjuntivitis.

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8.- Neurolgicas: Convulsiones (5-10%) (cerebro anormal, infecciones, cardiopata, u otro). Desorden de Hiperactividad por Dficit Atencional

Autismo.

9.- Dentales: Retardo en la erupcin dentaria y otras malformaciones dentales .

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10.- Ortopdicas: Inestabilidad atlantoaxial producto de una laxitud ligamentosa(1020%). Su diagnstico es esencialmente radiolgico. En la minora de los casos (1%) puede producir sntomas de compresin medular.

Pie plano y en algunos casos otras luxaciones y subluxaciones, debido a laxitud ligamentosa e hipotona, que requiere de tratamiento ortopdico habitual.

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11.- Psiquitricas: Depresin, trastornos bipolares y eventualmente sicosis, (sicoterapia y medicamentos). Signos de Enfermedad de Alzheimer (diagnstico diferencial con depresin)

12.- Ginecolgicas: Papanicolau (mujeres entre los 17 y 20 aos). Screening citolgico frecuente y mamografas.

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13.- Fertilidad: Probabilidad 50% hijos normales y 50% de hijos Down en mujeres con SD.
Fertilidad es rarsima en los varones Down. Consejo Gentico: riegos son distintos para el caso de trisoma libre(1%) y translocacin(10%).

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INTENTOS TERAPUTICOS
Apoyo clnico, educacional y social son esenciales para autosuficiencia e insercin social. Medicamentos (estimulantes cerebrales y suplementos nutritivos que contiene vitaminas, minerales, aminocidos, enzimas y hormonas .

El amor con que los nios Down son recibidos y aceptados en sus familias es su mejor medicina.

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PAUTA DE CONTROL CLINICO I.- RECIEN NACIDOS 1.- Cariotipo 2.- Aparato Cardiovascular (Rx trax y ecocardiograma) 3.- Aparato Digestivo (malformaciones)

4.- Organos de los sentidos: Ojos y Odos


5.- Metabolismo (Endocrino: Tiroides) 6.- Aparato Locomotor

7.- Sistema Nervioso


8.- Sangre

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II.- PRIMER AO 1.- Nutricin y estado general 2.- Vacunaciones 3.- Aparato Cardiovascular (6 meses) 4.- Organos de los sentidos: Ojos y Odos 5.- Metabolismo (Endocrino: tiroides, cada 6 meses) 6.- Infecciones 7.- Sistema Nervioso y Evaluacin sicomotora 8.- Piel 9.- Sangre III.- SEGUNDO Y TERCER AO 1.- Nutricin y estado general 2.- Organos de los sentidos: Ojos y Odos 3.- Metabolismo (Endocrino: tiroides, cada 6 meses) 4.- Aparato Locomotor 5.- Odontoestomatologa 6.- Sistema Nervioso y Evaluacin sicomotora 7.- Sangre

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IV.- TERCER AO A PUBERTAD 1.- Controles anuales de: - visin (estrabismo, cataratas, refraccin, etc) - audicin (cerumen, otitis, audiometra, etc) - crecimiento y desarrollo (obesidad) - funcin tiroidea (TSH) 2.- Aparato Locomotor (control articulacin atlantoaxoidea)

3.- Nutricin (problemas de malaabsorcin)


4.- Endocrino: tiroides, criptorqudea 5.- Odontoestomatologa

6.- Sistema Nervioso y Evaluacin sicomotora


7.- Sangre

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V.- PUBERTAD Y ADOLESCENCIA 1.- Controles de: - visin (cada 2 aos) - audicin (cada 2 aos) - crecimiento y desarrollo (anual) - funcin tiroidea (TSH) (anual) 2.- Nutricin (problemas de obesidad)

3.- Endocrino: tiroides, desarrollo sexual


4.- Aparato Locomotor (columna cervical 12 y 18 aos) 5.- Sistema Nervioso y Control cognoscitivo y mental

6.- Sangre
7.- Odontoestomatologa

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VI.- EDAD ADULTA 1.- Control bianual por internista: - visin - audicin - peso - funcin tiroidea (TSH) 2.- Control cognoscitivo y mental 3.- Aparato Locomotor (articulacin atlantoaxoidea c/5 aos)

4.- Endocrino: funcin tiroidea (TSH), examen ginecolgico


5.- Sangre 6.- Odontoestomatologa

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1.1.2 Monosoma Prdida de un cromosoma completo. Es letal, salvo la prdida del segundo cromosoma sexual (cariotipo 45, X), que resulta en el fenotipo del sndrome de Turner.

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SINDROME DE TURNER Definicin Defecto presente desde el nacimiento causado por la ausencia de cromosoma X en algunas o todas las clulas de una mujer. Este trastorno inhibe el desarrollo sexual y causa infertilidad. Causas e incidencia En el sndrome de Turner, una beb se desarrolla solo con un cromosoma X. La incidencia es de 1 caso por cada 3,000 nacidos vivos.

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Usualmente ocurre en ocasiones espordicas (mutacin gentica en el desarrollo fetal y no es heredado de uno de los padres). En pocos casos, uno de los padres lleva cromosomas reorganizados que pueden ocasionar el sndrome de Turner en una hija; esta es la nica situacin en la que este sndrome se hereda.

Ms de la mitad son mosaicos . Severidad del sndrome depende de la cantidad de clulas afectadas. La condicin se diagnostica ya sea al nacer, a causa de anomalas asociadas, o en la pubertad cuando existe ausencia o retraso de la menstruacin y se presenta un retraso en el desarrollo de las caractersticas sexuales secundarias normales.

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Nivel de inteligencia generalmente normal, aunque algunos nios tienen dificultades de aprendizaje. Semiologa: Baja estatura Cuello corto Rasgos oculares anormales (ptosis) Desarrollo seo anormal, por ejemplo, trax plano, amplio en forma de escudo Desarrollo retrasado o ausente de los rasgos fsicos que aparecen normalmente en la pubertad, entre los cuales se incluyen mamas pequeas y vello pbico disperso. Infertilidad Lagrimeo disminuido Amenorrea Carencia de la humedad normal en la vagina; relaciones sexuales dolorosas

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Semiologa:

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Clnica:
Examen fsico: -genitales y mamas subdesarrollados, cuello corto, baja estatura, desarrollo anormal del trax, baja la lnea posterior del cabello, raya simiana (una sola raya en la palma de la mano). Los bebs con el sndrome de Turner a menudo tienen edema de pies y manos, lo cual probablemente es un reflejo de los cambios en el drenaje del sistema linftico. Exmenes Complementarios El cariotipo muestra un modelo de 45 X,0 ECO: rganos reproductores femeninos pequeos o subdesarrollados. ECO: anormalidades del rin El examen ginecolgico: sequedad del recubrimiento de la vagina. Hormona luteinizante srica elevada. Hormona foluculo estimulante srica elevada.

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Ecocardiograma realizado, despus del diagnstico positivo, para posibles defectos cardacos.

Tratamiento Reemplazo de la GH. Terapia con estrgenos se inicia a los 12 13 aos de edad (caractersticas sexuales secundarias). Sin embargo, la terapia con estrgenos no revierte la infertilidad. Lubricantes vaginales. Algunas veces, ciruga cardiaca correctora.

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Pronstico Si no se presentan defectos cardacos severos al momento del nacimiento, las mujeres llegan a la edad adulta con una inteligencia normal. Estigmatizacin por ser de baja estatura, subdesarrollo de las caractersticas sexuales, por evitar las relaciones sexuales dolorosas o por no poder engendrar hijos.
2-5% de mujeres tienen funcin en sus ovarios, por lo que pueden menstruar y embarazarse. Las mujeres con sndrome de Turner tambin pueden quedar embarazadas por medio de una fertilizacin in vitro utilizando un vulo donado.

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Comorbilidad: Anomalas renales Presin sangunea alta Obesidad

DM
Cataratas Artritis Infecciones del odo medio comunes si existen anormalidades en la tuba de eustaquio. Escoliosis (en adolescentes)

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1.2 Estructurales
1.2.1 Deleciones: Prdida de un segmento cromosmico 1.2.2 Duplicaciones 1.2.3 Traslocaciones:

Consisten en el intercambio de material entre uno o ms cromosomas. Las traslocaciones balanceadas ( sin prdida o ganancia de material gentico), son habitualmente asintomticas. Sin embargo, las personas con traslocaciones balanceadas tienen riesgo de producir gametos no balanceados, resultando en cigotos con monosomas o trisomas parciales, es decir, que afectan segmentos de uno o ms cromosomas.

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1.2 Estructurales

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1.2 Estructurales

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2. ENFERMEDADES MONOGNICAS O MENDELIANAS:
Son aquellas que afectan a un solo gen. Al evaluar a un paciente o familia con una enfermedad monognica, es muy relevante establecer correctamente el patrn de herencia, pues ello permite informar a los familiares sobre las posibilidades de recurrencia. Se reconocen los patrones de herencia.

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2.1 Autosmicos Recesivos Se producen por mutaciones en ambas copias o alelos de un gen ( fibrosis qustica, albinismo, etc). Son homocigotos para el gen especfico mutado. Sin embargo, es frecuente que las mutaciones de cada alelo sean distintas, lo que se conoce como heterocigoto compuesto. Salvo excepciones, los padres de una persona con una condicin recesiva son portadores heterocigotos, es decir, tienen un alelo con la mutacin y otro con la copia normal ("wild type") del gen. Esto implica que esta pareja tiene un 25% de probabilidades para cada embarazo subsecuente de tener un hijo afectado, y cada hermano sano del paciente tiene 2/3 de probabilidades de ser portador.

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FIBROSIS QUSTICA Enfermedad gentica mortal ms comn en raza blanca (1de cada 1800). Se debe a un defecto en el gen que codifica una protena que acta como canal de cloruro (moco denso). El gen de la fibrosis qustica en el cromosoma 7. Se trata de un gen recesivo que es portado por uno de cada veinte blancos, que no manifiestan la enfermedad.

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FIBROSIS QUSTICA

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Sntomas aparecen en la infancia: infeccin crnica del pulmn, una funcin pancretica anormal y un alto contenido en sal en la transpiracin. En la actualidad, se estn estudiando numerosas lneas de investigacin en varios laboratorios de todo el mundo (Terapia Gnica ).

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2.2 Dominantes
Requieren mutaciones en una sola copia( acondroplasia y las neurofibromatosis, Corea de Huntington). Los afectados tienen un 50% de probabilidades de que sus hijos hereden la mutacin. Los fenotipos de las personas homocigotas para afecciones dominantes suelen ser ms severos que las de los heterocigotos.

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COREA DE HUNTINGTON Condicin hereditaria caracterizada por movimientos corporales anormales, demencia y problemas siquitricos.

Causas, incidencia y factores de riesgo Trastorno progresivo que ocasiona degeneracin neuronal en el cerebro.
El trastorno es heredado como un gen defectuoso nico en el cromosoma 4. Una parte del gen se reproduce en mltiples copias. Entre mayor sea el nmero, hay ms probabilidad de que se desarrollen los sntomas y entre ms amplia sea la posibilidad, se presentan a una edad ms temprana. La enfermedad puede presentarse cada vez ms pronto y de manera ms severa en cada generacin subsiguiente afectada, ya que el nmero de copias puede aumentar.

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Cada hijo que presente el trastorno tiene un 50% de posibilidad de heredar la enfermedad de Huntington. Sntomas generalmente no aparecen hasta la edad adulta, normalmente entre las edades de 35 y 50 aos. Sin embargo, esto depende del nmero de copias encontradas en el gen, as que el trastorno puede aparecer en personas ms jvenes. El nmero de copias del gen determina la gravedad.

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Semiologa Cambios de comportamiento: irritabilidad comportamientos antisociales psicosis,paranoia, alucinaciones Movimientos faciales, muecas
Necesidad de girar la cabeza para desplazar la mirada. Demencia progresiva: prdida de la memoria Alogia cambios en el lenguaje discalculia cambios de personalidad desorientacin o confusin

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Marcha inestable Desarrollo progresivo de movimientos anormales (coreiformes): movimiento lento e incontrolable

Exmenes Complementarios
El examen puede mostrar demencia progresiva y movimientos coreiformes (parecidos a la corea). ROT pueden ser anormales, la marcha es con amplia base de sustentacin y con inestabilidad de cngulo pelvico El lenguaje afasico (Broca) y con distrtria. Una TAC de la cerebro puede evidenciar atrofia , especialmente caudado.

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Tratamiento

No existe curacin para la enfermedad de Huntington y no hay forma conocida de detener la progresin del trastorno.
El tratamiento : reducir la progresin de la enfermedad y maximizar la capacidad funcional tanto como sea posible. Los medicamentos varan de acuerdo con los sntomas. Los bloqueadores de dopamina , como haloperidol o las fenotiacinas, pueden reducir los comportamientos y movimientos anormales. Depresin y el suicidio son comunes durante la enfermedad de Huntington.

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Pronstico: Causa discapacidad progresiva y generalmente es fatal despus de 15 a 20 aos. Con frecuencia, causa de muerte: infeccin y suicidio .

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2.3 Ligados a los cromosomas sexuales, X e Y. Las condiciones ligadas al cromosoma X suelen manifestarse clnicamente en los hombres, pues ellos poseen slo un X, y por lo tanto, una sola copia de los genes contenidos en este cromosoma (hemofilia , distrofia muscular de Duchenne). Madres portadoras tienen un 50% de probabilidades de que sus hijos hombres estn afectados, y un 50% de que las hijas mujeres sean portadoras.

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DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE Trastorno hereditario caracterizado por debilidad muscular en las piernas y la pelvis, que progresa rpidamente y afecta posteriormente a todo el cuerpo.

2 de cada 10.000 personas.


Progresa rpidamente. Causada por un gen defectuoso, pero generalmente se presenta en personas con familias sin antecedentes conocidos de esta condicin.

La causa relacionada con un gen anormal para la protena distrofina.

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Mujeres asntomaticas, pero portadoras.

Los hijos de mujeres portadoras tienen cada uno un 50% de probabilidades de tener la enfermedad y las hijas tienen cada una un 50% de probabilidades de ser portadoras.
Sntomas aparecen antes de los 6 aos de edad y pueden darse en la infancia temprana.

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Inicialmente, los msculos de la pantorrilla se agrandan, al igual que el tejido muscular, el cual finalmente es reemplazado por grasa y tejido conectivo (seudohipertrofia).
Tambin contracturas musculares en las piernas y los talones, produciendo incapacidad para utilizar los msculos debido al acortamiento de las fibras musculares y a la fibrosis del tejido conectivo. Huesos se desarrollan anormalmente, produciendo deformidades esquelticas de la columna y otras reas.

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La debilidad muscular y las deformidades esquelticas llevan a trastornos respiratorios frecuentes y en casi todos los casos se presenta cardiomiopatia . El deterioro intelectual es comn, pero no inevitable y no empeora a medida que progresa el trastorno Los sntomas aparecen en los hombres de 1 a 6 aos de edad. A los 10 aos, se requieren aparatos ortopdicos para caminar y a los 12 aos la mayora en silla de ruedas.

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Existe tambin una distrofia muscular que progresa lentamente que es muy similar a la Duchenne (distrofia muscular de Becker). Semiologa: Debilidad muscular: rpidamente progresiva cadas frecuentes dificultad con habilidades motoras (correr, bailar, saltar) Dificultad de marcha progresiva: la capacidad de caminar se puede perder hacia los 12 aos de edad. Fatiga Deformidades esquelticas: Trax y columna (escoliosis) Malformaciones musculares: contracturas, seudohipertrofia.

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Exmenes Complementarios:
CPK srica: muy elevada. Examen neurolgico: debilidad y falta de coordinacin o equilibrio.

EMG: debilidad es causada por destruccin del tejido muscular y no por lesin nerviosa. biopsia de msculo: confirma el diagnstico.

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Tratamiento

No existe curacin conocida. Objetivo del tratamiento es sintomtico( calidad de vida). Fomento de actividad muscular( inactividad empeora enfermedad). La Kinesiologa es fundamental para mantener la fuerza y funcin muscular, al igual que los dispositivos ortopdicos tales como soportes y sillas de ruedas para mejorar la movilidad y la capacidad de autocuidado.
Muerte cerca de 25 aos( trastornos respiratorios).

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3. HERENCIA NO MENDELIANA

Existen algunas excepciones a los patrones de herencia de enfermedades mendelianas, las que se conocen tambin como herencia no tradicional.
3.1 Herencia mitocondrial La mayoras de las ms de 70 protenas de la cadena transportadora de electrones (CTE) estn codificadas por genes nucleares. Sin embargo, cada mitocondria contienen mltiples copias del ADN mitocondrial (ADNmt), en el cual estn codificados 13 protenas de la CTE, 2 subunidades de ARN ribosomales y los 22 ARN de transferencia necesarios para la sntesis de las protenas mitocondriales.

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3.1 Herencia mitocondrial

Las mitocondrias del cigoto son aportadas principalmente por el vulo, por lo que las mutaciones del ADNmt producen enfermedades que se heredan a travs de la lnea materna, pero que, a diferencia de las ligadas al X, se manifiestan tanto en hombres como en mujeres.

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ENFERMEDADES MITOCONDRIALES Bases de la enfermedad Falla de las mitocondrias (excepto en los glbulos rojos). Se genera cada vez menos energa al interior de la clula (90%). Lesin celular o incluso la muerte. Este proceso se repite en todo el cuerpo (cerebro, del corazn, del hgado, msculo esquelticas, del rin, sistemas endocrino y respiratorio). Afecta principalmente a los nios, pero los brotes en adultos se estn volviendo ms y ms comunes.

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ENFERMEDADES MITOCONDRIALES

Organos Afectados Cerebro: Retraso en el desarrollo, retardo mental, demencia, convulsiones, desrdenes neuro-psiquitricos, paralsis cerebral atpica, migraas, infartos.

Nervios: Debilidad (que puede ser intermitente), dolor neuroptico, ausencia de reflejos. Gastrointestinales: (reflujo gastroesofgico, vaciado gstrico retrasado, constipacin, pseudo obstruccin), desmayos, ausencia o exceso de sudor relacionados con problemas de regulacin de la temperatura. Msculos: Debilidad, hipotona, calambres, dolor muscular.

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ENFERMEDADES MITOCONDRIALES

rganos Afectados Riones: Desgaste proximal renal tubular que provoca prdida de protenas, magnesio, fsforo, calcio y otros electrolitos.

Corazn: Defectos en los conductos cardiacos (bloqueos del corazn), cardiomiopata.


Hgado: Hipoglicemia, Insuf. Hept. Ojos: Prdida de visin y ceguera Odos: Prdida auditiva y sordera Pncreas: Diabetes y falla pancretica exocrina. Sistmico: Incapacidad para subir de peso, corta estatura, fatiga, problemas respiratorios.

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ENFERMEDADES MITOCONDRIALES

Enfermedad de Alpers
Nombre completo: Poliodistrofia Infantil Progresiva Sntomas: convulsiones, demencia, espasticidad, ceguera, disfuncin heptica y degeneracin cerebral.

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ENFERMEDADES MITOCONDRIALES Deficiencia del Complejo I Nombre completo: Deficiencia NADH dehidrogenasa (NADH-CoA Reductasa) Sntomas: Desorden fatal infantil multisistmico, caracterizado por un retraso en el desarrollo, debilidad muscular, enfermedad cardiaca, acidosis lctica congnita y paro respiratorio.

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3.2 Impronta Si bien la mayora de los genes se expresan de la misma manera si son de origen paterno o materno, se estima que un 1% de los genes humanos estn sometidos a impronta, es decir, se heredan "marcados" como de origen materno o paterno, y se expresan preferentemente de una u otra copia. Por ejemplo, en el cromosoma 15, hay genes que se expresan nicamente de la copia heredada del padre, y al menos un gen que se expresa de la copia materna. Por esta razn, la prdida de contribucin paterna de genes de esta regin resulta en el sndrome de Prader-Willi, y la ausencia de la copia materna, en el sndrome de Angelman.

Los mecanismos ms comunes de la prdida de contribucin biparental de genes son las deleciones y la disoma uniparental, es decir, la presencia de 2 copias de un cromosoma, pero ambas de un mismo progenitor.

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SINDROME DE ANGELMAN

En el ao 1965, el pediatra Harry Angelman.


Un caso entre 15.000-30.000 nacimientos. CARACTERSTICAS: Est dada por la anormalidad del cromosoma 15( segmento "Q 11-15). En esta regin tambin se localiza la afeccin que causa el Sndrome Prader-Willi. Sumamente complejo el mecanismo que determina el Sndrome (consejo gentico). Embarazo ,parto generalmente normal. En el momento del nacimiento no presentan defectos mayores.

Retraso visible alrededor de los 6-12 meses y progresivo.

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SINDROME DE ANGELMAN

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SINDROME DE ANGELMAN

CARACTERSTICAS: Anlisis de metabolismo, hematolgicos y qumicos son normales. Usando RM o TC, el cerebro puede tener atrofia cortical leve o desmielinizacin. NO NECESARIAMENTE todas las caractersticas estn presentes, ni necesariamente aparecern.

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Rasgos clnicos consistentes (100 %): Retraso en el desarrollo.

Ausencia de habla, con habilidades receptivas mayores a las verbales.


Problemas de equilibrio y de movimiento, con ataxia. Conductas caractersticas: combinaciones de risa-sonrisa, apariencia de felicidad, personalidad fcilmente excitable. +

Hiperactividad, con acortamiento en el tiempo de atencin.

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Rasgos clnicos frecuentes (ms del 80 %):

- Microcefalia alrededor de los dos aos. - Crisis convulsivas normalmente antes de los tres aos de edad. - Electroencefalograma (EEG) anormal, con un modelo caracterstico provisto de ondas de gran amplitud y picos lentos.

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Rasgos clnicos asociados (20-80 %): - Estrabismo. - Lengua prominente, con problemas para tragar. - Mandbula inferior prominente. - Boca grande, con dientes espaciados. - Conductas excesivas en mascar y masticar. - Hipopigmentacin de color de cabellos, ojos y piel. - Brazos y manos levantados. - Insomnio -Atraccin hasta la fascinacin por el agua. - Aplastamiento en la parte posterior de la cabeza.

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3.3 Mutaciones dinmicas o expansin de tripletes
Las mutaciones generalmente se heredan de manera estable, es decir, sin cambio entre una generacin y otra. Sin embargo, ciertas enfermedades se manifiestan dependiendo de quien transmite la mutacin o, an ms, algunas muestran el fenmeno de "anticipacin", en que individuos de generaciones subsecuentes manifiestan la enfermedad ms precozmente y/o con mayor severidad.

Esto se debe a que un tipo especial de mutaciones, la amplificacin de tripletes, puede expandirse durante la meiosis. Por ejemplo, el sndrome de X Frgil, una causa comn de retraso mental ligado al X, se produce por una expansin del triplete CGG normalmente presente en el extremo 5 no traducido del gen FMR1.

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Individuos normales tienen 5 a 50 copias del triplete CGG. Existen individuos asintomticos que tienen 50 a 200 tripletes, lo que se denomina una premutacin. Durante la meiosis, especialmente en la oognesis, una premutacin puede expandirse a ms de 200 repeticiones CGG, lo que conduce a inactivacin del gen por metilacin y a la manifestacin del fenotipo.

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SINDROME DEL CROMOSOMA X FRGIL Es una condicin gentica que se caracteriza por retardo mental y que es causada por cambios en el brazo largo del cromosoma X. Responsable de aproximadamente un tercio de todos los casos de retardo mental ligado al cromosoma X en hombres y de un dcimo de estos casos en mujeres. Se hereda de una manera recesiva ligado a X.

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Semiologa: Retardo mental Tendencia a evitar el contacto ocular Comportamiento hiperactivo Frente y/o odos grandes con macrognatia.

Exmenes Complementarios: Prueba gentica especfica (PCR).


Pocos signos sobresalientes en los bebs, aunque uno es la tendencia a tener grandes circunferencias ceflicas, testculos aumentados de tamao en los hombres. El retardo mental es el principal signo de esta condicin y, en las mujeres, puede ser el nico indicio del problema.

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4. HERENCIA MULTIFACTORIAL.

La mayora de las enfermedades se producen por una interaccin entre gen(es) predisponente(s) y factor(es) ambiental(es).
La colaboracin de los genes se hace evidente al considerar que, para muchas enfermedades comunes, el riesgo de recurrencia para los parientes es mayor que el riesgo de la poblacin general, pero que disminuye a medida que se aleja el grado de parentesco.

La mayora de los factores genticos que constituyen factores de riesgo o proteccin de las enfermedades comunes no han sido determinados, pero estn siendo investigados.

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TABLA 1. Probabilidades de ocurrencia y recurrencia de algunas enfermedades multifactoriales
Diagnstico Defectos de cierre de tubo neural (meningo o mielomeningocele) Fisura labial o labiopalatina Estenosis hipertrfica del ploro Cardiopatas congnitas Incidencia en RN vivos 1/700 Recurrencia para parientes de primer grado (hermanos, hijos) 3-5% (0,5-1 % para parientes de 2 gradosobrinos, tos) 5% (0,5% para parientes de 2 grado) 3% 2-5% (1-2% para parientes de 2 grado)

1/1000 1/500 0,5-1%

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ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO Los EIM son defectos hereditarios, provocados por el bloqueo de una va metablica secundaria a una deficiencia enzimtica, que a su vez est determinada por una mutacin en el o los genes correspondientes. Esto lleva al acmulo de sustancias y/o deficiencia del producto, sumndose en algunos casos la activacin de vas alternativas con produccin de metabolitos que normalmente no se encuentran en el organismo. Las manifestaciones clnicas son secundarias al efecto txico del metabolito acumulado, a la deficiencia del producto, al bloqueo secundario de otras vas metablicas o a la combinacin de todos ellos. Estos defectos individualmente son de baja frecuencia, pero en conjunto se estima una incidencia de 1/3000 recin nacidos vivos, la mayora de herencia autosmico recesiva, con algunas excepciones de herencia ligada al X, herencia mitocondrial o autosmico dominante.

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Grupos de acuerdo a la presentacin clnica
1.-Defectos tipo Intoxicacin

1.1.-Aguda o Aguda Intermitente


1.2-Crnica

2.-Tolerancia Reducida al ayuno


3.-Metabolismo Energtico Alterado

4.-Defecto de Molculas Complejas


5.-Defecto de Neurotransmisores

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1. Defectos tipo intoxicacin: la acumulacin de un metabolito txico proximal al bloqueo enzimtico produce una intoxicacin aguda o progresiva. Se caracterizan por presentar un intervalo libre de sntomas que vara de horas hasta aos. Puede presentarse como:
1.1 Crisis aguda neonatal :cursa con ataques de diferente intensidad, de coma o letargia y deshidratacin, acompaados de cetoacidosis, hiperamonemia, hipoglicemia, hiperlactacidemia, alteraciones hidroelectrolticas y alteraciones hematolgicas como trombocitopenia.

En algunos casos puede asociarse ataxia, hemiplegia aguda, hemianopsia y/o sntomas de edema cerebral. Los perodos nter-crticos en algunos casos son normales o puede persistir anorexia, vmito crnico, hipotona, retardo del crecimiento y del desarrollo psicomotor.

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1.2 Crnica progresiva: sntomas: anorexia persistente, vmito crnico, retardo del crecimiento, hipotona, debilidad muscular, RDSM, convulsiones, movimientos anormales, complicaciones tromboemblicas, etc.
Un signo de utilidad en este grupo de defectos es la aparicin de olores inusuales en la orina o sudor del nio, muchas veces referido por los padres . Anamnsis: antecedente de muertes neonatales, historia de cuadros similares en la familia, consanguinidad de los padres y ausencia de causas que expliquen los sntomas.

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Olores inusuales asociados a EIM

OLOR Ratn o humedad Jarabe de arce (miel de palma o azcar quemada) Pies sudados

Orina de gato

Repollo cocido Mantequilla rancia Pescado descompuesto

EIM ASOCIADO Fenilquetonuria Enfermedad de la orina olor a jarabe de arce Acidemia isovalrica Acidemia Glutrica tipo II 3-Metilcrotonilglicinuria Dficit mltiple de carboxilasas Tirosinemia Tipo I Tirosinemia Tipo I Trimetilaminuria

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Sospecha diagnstica: se basa en la presentacin clnica y las alteraciones de laboratorio asociadas, pero la confirmacin de los diferentes defectos requieren de determinaciones especficas (cuantificacin de aminocidos en sangre y/u orina, determinacin de cidos orgnicos en orina, cuantificacin de carnitina, perfil de acilcarnitinas y en algunos casos actividad enzimtica y estudio molecular).

El tratamiento :se basa en la remocin del txico, ya sea disminuyendo ste de la dieta, inhibiendo su produccin o extrayndolo de la sangre a travs de mtodos de dilisis. La mayora de estos defectos afectan vas catablicas, por esta razn todas las condiciones que generen catabolismo (ayuno, infecciones, prdidas digestivas, etc), pueden desencadenar una descompensacin metablica y deben prevenirse y corregirse.

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Fenilquetonuria (PKU)

Es el EIM ms frecuente( 1/10.000 RN vivos). Producida por el dficit de la enzima Fenilalanina hidroxilasa, se caracteriza por un elevado nivel plasmtico del amino cido fenilalanina (mayor de 20 mg/dl, en la forma clsica) y a una baja tolerancia diettica de este aminocido.

Manifestaciones clnicas: retardo mental, eczema, convulsiones, y sndrome autista. Las manifestaciones clnicas de este defecto se correlacionan con el nivel plasmtico de FA, esto por el efecto txico de sta en los procesos celulares esenciales cerebrales, especialmente mielinizacin y sntesis proteica y por las consecuencias de la deficiencia de neurotransmisores que ocasiona. El inicio precoz del tratamiento (antes de los 30 das de vida), previene el dao que ocasiona.

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El objetivo del tratamiento es llevar el nivel de FA lo ms cercano a lo normal utilizando una dieta restringida en este aminocido, manteniendo as niveles plasmticos de FA, entre 2 y 6 mg/dl, que aseguran un desarrollo neurolgico normal. (1992)

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2. Defectos con tolerancia reducida al ayuno: La homeostasis de la glucosa es el principal problema en este grupo de defectos. Se caracterizan por presentar hipoglicemia como signo central, producida por perodo de ayuno prolongado (variable dependiendo de la edad del paciente), pero sin signos de intoxicacin. Habitualmente se acompaan de hepatomegalia y disfuncin heptica aguda o permanente. La sintomatologa puede estar presente desde el perodo neonatal, pero ms frecuentemente se presentan durante el primer ao de vida. El diagnstico depende de la sospecha clnica, de la demostracin de la incapacidad de mantener la glicemia en perodos de ayuno y de la demostracin de la deficiencia enzimtica en algunos casos. El tratamiento bsico consiste en evitar el ayuno y asegurar un aporte adecuado de glucosa. Dependiendo del diagnstico, ser necesario realizar otras modificaciones a la dieta que estn orientadas a prevenir y corregir alteraciones metablicas secundarias.

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3. Defectos que comprometen el metabolismo energtico:
Tanto la produccin como la utilizacin de energa estn afectados. Sntomas comunes en este grupo son hipotona severa y generalizada, miopata, encefalopata, cardiomiopata, falla heptica, falla cardaca, sndrome de muerte sbita y malformaciones, y una amplia gama de formas de presentacin que incluye RDSM, ataxia, demencia, trastornos del movimiento, migraa, convulsiones, episodios tipo accidente vascular enceflico, retinitis pigmentosa, sordera, neuropata perifrica, diarrea crnica, diabetes, enfermedad metablica catastrfica, etc. Desde el punto de vista del laboratorio la caracterstica es la acidosis lctica con o sin hipoglicemia, asociada a alteraciones dependientes de el/los rganos comprometidos.

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El estudio es complejo e incluye determinaciones especficas como cidos orgnicos en orina, carnitina, acilcarnitina, actividad de cadena respiratoria, estudios moleculares de ADN mitocondrial, etc. Pueden debutar en cualquier poca de la vida. Hasta la actualidad no hay tratamientos efectivos para estos defectos. Entre otros se utiliza suplemento de cofactores, prevencin de dao por radicales de oxgeno, tratamiento sintomtico, etc., sin conseguir cambios significativos sobre el curso de la enfermedad.

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4. Defectos de sntesis o catabolismo de molculas complejas: El ejemplo clsico son las enfermedades de depsito en las cuales la acumulacin progresiva de molculas no degradadas en los lisosomas es responsable de los sntomas. Se caracterizan por tener un curso crnico, progresivo e independiente de eventos intercurrentes y de la dieta.

El diagnstico requiere en muchos casos de la confirmacin enzimtica, ya que hay sobreposicin de sntomas. En la ltima dcada se ha introducido tratamiento de sustitucin enzimtica para la enfermedad de Gaucher con excelente respuesta clnica, se encuentra disponible recientemente para enfermedad de Fabry y Mucopolisacaridosis (MPS) I. An estn en etapa de estudio los tratamientos para Niemann Pick, MPS II, MPS VI y MPS VII.

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5. Defectos de neurotransmisores:
La sintomatologa es secundaria a la deficiencia de neurotransmisores y se caracterizan por presentar severa encefalopata con epilepsia. El pronstico y tratamiento de estos defectos es pobre y requiere de determinacin de neurotransmisores en LCR, a excepcin de las convulsiones dependientes de piridoxina.

Ejemplos de EIM segn el tipo de presentacin clnica


Presentacin Clnica Tipo intoxicacin aguda o aguda intermitente Ejemplo Acidemia Propinica, Acidemia Metilmalnica, Acidemia Isovalrica, Enf. de orina olor a jarabe de arce (MSUD), Defectos del ciclo de la urea, Galactosemia, Intolerancia hereditaria a la fructosa Fenilquetonuria, Homocistinuria Glicogenosis, Defectos de neoglucognesis, Defectos de oxidacin de cidos grasos, Defectos de cetognesis Defectos de cadena respiratoria, o del ciclo de Krebs Enfermedades de acumulo lisosomal, Enfermedades Peroxisomales, Defectos de Glicosilacin de protenas Convulsiones dependientes de Piridoxina, Deficiencia de tetrahidrobiopterina, Defectos del metabolismo de aminas biognicas, Deficiencia de la protena transportadora de glucosa, Hiperglicinemia no-cetsica

Tipo intoxicacin crnica Tolerancia reducida al ayuno Metabolismo energtico alterado Defecto de molculas complejas Defectos de neurotransmisores

Gracias

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