Riesgo de ppura trombocitopnica inmune tras la vacunacin

En el presente estudio, los autores han utilizado los mejores conocimientos cientficos disponibles para ayudar a definir el riesgo de un efecto adverso raro y generalmente benigno.

Dres. Sean T. O'Leary, Jason M. Glanz, David L. McClure, Aysha Akhtar, Matthew F. Daley, Cynthia Nakasato, Roger Baxter, Robert L. Davis, Hctor S. Izurieta, Tracy A. Lieu and Robert Ball Pediatrics 2012; 129; 248

La Prpura Trombocitopnica Inmune (PTI) se describi por primera vez luego de la infeccin por un tipo salvaje del virus del sarampin en 1952. En 1966, Oski y Naiman reportaron trombocitopenia luego de la vacunacin con virus vivos atenuados de sarampin. Desde entonces, la asociacin entre la vacuna a virus vivos atenuados de sarampin-paperas-rubola (MMR) y la PTI ha sido bien establecida. Se sabe que la PTI ocurre luego de varios tipos de infecciones, incluyendo numerosas enfermedades prevenibles por vacunacin. En aproximadamente dos tercios de los casos de PTI, hay una historia de enfermedad infecciosa previa en los das o semanas antes del inicio de la PTI. Un subgrupo de estos nios tendr un virus identificable, tal como el Virus Epstein-Barr, el virus varicela zoster, el virus influenza, o el VIH. Debido a que las vacunas estn diseadas para inducir una respuesta inmune que imita a la infeccin natural para producir proteccin inmunolgica, tericamente es posible que otras vacunas adems de la MMR puedan desencadenar una PTI. Adems, ha habido informes de casos de PTI luego de otras vacunas infantiles, incluyendo la vacuna para hepatitis B (VHB), la vacuna para difteriattanos-pertussis (DTP), y la vacuna para hepatitis A (hep A). Sin embargo, el riesgo de PTI despus de otras vacunas infantiles distintas a la MMR es actualmente desconocido. Las raras complicaciones graves conocidas de la PTI incluyen hemorragia intracraneal y sangrado severo. Los reportes de casos y las series de casos han descripto efectos adversos graves luego de una PTI asociada a MMR. Se piensa que el riesgo de consecuencias graves por PTI despus de la vacunacin con MMR es muy bajo, pero pocos estudios han examinado las complicaciones severas como resultado. Utilizando una gran poblacin a partir de cinco organizaciones de atencin, los autores trataron de determinar (1) el riesgo de PTI en nios de 6 semanas a 18 aos de edad luego de la aplicacin de todas las vacunas administradas de forma rutinaria durante la infancia y (2) el riesgo de complicaciones graves por PTI despus de la vacunacin en los nios. Mtodos Esta investigacin se llev a cabo en cinco sistemas de atencin de salud (Kaiser

Permanente de Colorado, Kaiser Permanente de Hawai, Kaiser Permanente de Georgia, Kaiser Permanente del Norte de California y Asociaciones Mdicas Vanguard de la Universidad de Harvard) utilizando datos de los aos 2000 a 2009, con el Kaiser Permanente de Colorado como sitio conductor. El estudio fue de cohorte retrospectivo, con 1,8 millones de nios inscriptos. Se incluyeron en la cohorte a los nios que haban sido vacunados mientras estaban activamente matriculados en sus respectivos planes de salud. Las juntas de revisin institucional de cada sitio aprobaron el estudio. Determinacin de los casos de PTI Identificacin electrnica de los posibles casos La identificacin inicial de los posibles casos se llev a cabo en el sitio principal mediante el uso de bases de datos electrnicas, con un analista ciego al estado de vacunacin. Los autores revisaron los datos electrnicos para excluir los casos de trombocitopenia de otras condiciones conocidas mediante el uso de los cdigos diagnsticos de la Clasificacin Internacional de Enfermedades, Novena Revisin (CIE9) (como, por ejemplo, trombocitopenia neonatal, anemia aplsica, coagulacin intravascular diseminada, anemia hemoltica adquirida, enfermedad heptica crnica, o enfermedad maligna). Luego se identificaron a los nios < 18 aos de edad, ya sea con dos recuentos de plaquetas de < 50000/l en un perodo de 6 semanas o un recuento de plaquetas de < 50000/l y un cdigo CIE-9 asociado del 287,0 al 287,9, inclusive, dentro del plazo de 6 semanas del recuento de plaquetas bajo. Abstraccin de los registros mdicos Para los posibles casos restantes que no fueron excluidos por va electrnica, los registros mdicos fueron fotocopiados, tratados de forma annima en los sitios participantes, y enviados al sitio principal. Abstractores mdicos entrenados, ciegos al estado de vacunacin, utilizaron un instrumento estndar basado en papel para recoger la siguiente informacin: fecha del diagnstico, sntomas, recuento de plaquetas, fecha de resolucin, exposicin a frmacos, secuelas, tratamiento, enfermedad atendida mdicamente dentro de las 6 semanas previas al diagnstico de PTI, y entorno mdico del diagnstico. Confirmacin de los casos de PTI mediante la revisin de registros mdicos Para la revisin confirmatoria de las historias clnicas, se defini como caso a un nio de 6 semanas a 18 aos de edad con un recuento de plaquetas < 50000/l, con ndices de glbulos rojos y glbulos blancos normales, y la presencia de signos y sntomas clnicos de PTI, como petequias, hematomas significativos o sangrado espontneo. Un caso fue excluido si, en las 6 semanas previas al diagnstico, el nio estuvo expuesto a un frmaco depletor de plaquetas (como los antiepilpticos y los antibiticos con sulfonamidas) o infectado con varicela de tipo salvaje o virus de Epstein-Barr. Los pacientes sin signos o sntomas de PTI, cuyos recuentos de plaquetas bajos se hallaron incidentalmente en un screening de recuento sanguneo completo, fueron excluidos. Los nios con probable sepsis o meningitis tambin fueron excluidos. La fecha de resolucin de la PTI, determinada por la revisin de la historia clnica, se defini como la fecha del primer recuento de plaquetas > 100000/l sin evidencia de

una cada en el recuento de plaquetas en los meses siguientes. Un caso sin un recuento de plaquetas de seguimiento >100000/l se consider agudo si haba otra evidencia en la historia clnica de resolucin de la PTI. Para este estudio, se defini PTI crnica como trombocitopenia de > de 6 meses de duracin, consistente con las definiciones utilizadas en la literatura al momento. Desde el momento en que este estudio fue diseado y llevado a cabo, un panel de expertos ha recomendado una definicin de PTI crnica con una duracin de > 12 meses; esta definicin no pudo ser aplicada al estudio actual, ya que la informacin de abstraccin del registro mdico no estuvo disponible para > de 12 meses despus de la fecha de inicio. Un pediatra (S.T.O.) ciego al estado de vacunacin revis de forma independiente todas las historias clnicas para confirmar la fecha de inicio, asignar el estado del caso, y asignar la fecha de resolucin de la PTI. "Los efectos adversos graves" se definieron como la presencia de cualquiera de los siguientes: hemorragia intracraneal, hemorragia que requiere hospitalizacin, sangrado que requiere transfusin de concentrados de glbulos rojos o plaquetas, o fallecimiento. Mtodos analticos Se utilizaron mtodos de series de casos auto-controlados (SCAC) para examinar el riesgo de PTI despus de la vacunacin infantil. El mtodo SCAC utiliza el tiempopersonas expuestas y no expuestas para el clculo de la tasa de ratios incidentes (TRIs), con cada caso actuando como su propio control. La exposicin en este contexto significa la exposicin a una vacuna en una ventana de tiempo especificada de antemano que precede a la aparicin de la PTI. El mtodo SCAC ha demostrado ser una alternativa vlida a la cohorte tradicional y a los diseos de casos y controles. Para cada nio, el tiempo de seguimiento se limit a los 365 das antes y despus de la vacunacin. Se defini el periodo de exposicin como 1 hasta 42 das despus de la vacunacin para todas las vacunas. El perodo de no exposicin se defini como el tiempo antes y despus del perodo de exposicin dentro de los 365 das de seguimiento, antes o despus de la vacunacin. Se compar la incidencia de PTI durante los 42 das posteriores a la vacunacin (perodo expuesto) con la incidencia de PTI durante el perodo de no exposicin. El da 0 (el da de la vacunacin) fue excluido, debido a que varios casos ocurriendo en este momento tenan ms probabilidades de coincidencia. Debido a que un nio con PTI no puede convertirse en un nuevo caso hasta que la enfermedad actual se resuelve, los pacientes con diagnstico de PTI no contribuyeron al tiempo-persona desde la fecha de inicio de la PTI hasta la fecha de la resolucin. Para cada vacuna, el tiempo-persona se consider slo durante la poca en que la vacuna es licenciada para su uso. Por ejemplo, para la MMR, el tiempo-persona antes de los 12 meses de edad no contribuy al clculo. Para las vacunas distintas a la MMR y a la vacuna contra sarampin-paperas-rubolavaricela (MMRV), las TRIs se calcularon slo cuando las otras vacunas no fueron administradas simultneamente con la vacuna MMR o la MMRV, debido a que la MMR ha sido altamente asociada con PTI en estudios previos, y los componentes de sarampin, paperas y rubola en la MMRV son idnticos a los utilizados en la MMR. Se calcularon las TRIs para cada vacuna por grupos de edad. Los grupos de edad fueron seleccionados en base a cuando la mayora de cada vacuna es administrada, a

excepcin de la vacuna antigripal trivalente (VAT), la vacuna viva atenuada contra influenza (VVAI), y la hep A, que se indican en un rango de edad de ms amplio alcance. Para la vacuna contra la varicela (VAR), se eligieron los 12 a 23 meses en lugar de los 12 a 19 meses para poder examinarla por separado de la triple viral, debido a que la mayora de las dosis de VAR en el grupo de 12 a 19 meses de edad haban sido dadas simultneamente con la vacuna MMR. El riesgo de PTI atribuible a la exposicin a una vacuna se calcul como la diferencia entre las tasas de incidencia de nios expuestos y no expuestos para cada vacuna en la serie de la infancia. Para la VAT y la VVAI, las fechas de exposiciones y casos se limitaron a la temporada de vacunacin contra influenza de septiembre a diciembre. Resultados Un total de 1,8 millones de nios recibieron un total de 15 millones de dosis de vacunas durante el perodo de estudio. Utilizando las bases de datos electrnicas, entre los 1,8 millones de nios que recibieron una o ms vacunas, se identificaron 696 posibles casos de PTI. De stos, se excluyeron 248 en base a la presencia de enfermedades crnicas conocidas por causar trombocitopenia, dejando un total de 448 posibles casos para la revisin de las historias clnicas. Luego de la revisin de las historias clnicas, un adicional de 251 casos se excluyeron por las siguientes razones: diagnsticos hematolgicos u oncolgicos adicionales (n = 94), enfermedades de exclusin agudas como sepsis o meningitis probables (n = 46), PTI en la que la fecha de inicio no se pudo determinar a partir de la historia clnica (n = 40), frmacos conocidos por causar PTI (n = 28), error de laboratorio (n = 14), PTI como hallazgo accidental (n = 12), registros mdicos incompletos (n = 10), y recurrencia de PTI (n = 7). Casos de Prpura Trombocitopnica Inmune Se muestran las caractersticas de todos los casos confirmados de PTI por historia clnica (n = 197). Los casos se repartieron en todos los rangos de edad con un nmero similar de casos entre los nios y nias. La mayora de los casos (93%) recibieron una consulta con hematologa y la mitad de los nios diagnosticados con PTI tena una enfermedad aguda en las 6 semanas previas. La mayora de los casos de PTI en los nios ms pequeos fueron clasificados como agudos, mientras que ms de un tercio en el grupo de 11 a 17 aos de edad como PTI crnica. De los 38 casos totales expuestos a vacunas en una ventana de riesgo de 1 a 42 das, 31 (81%) fueron agudos, 6 (16%) crnicos, y 1 (3%) desconocido. De 159 casos no expuestos, 125 (79%) eran agudos, 31 (19%) eran crnicos, y 3 (2%) desconocidos. Todos los casos fueron incluidos en los clculos de TRIs. No hubo distribucin estacional de los casos (p = 0,94). - Riesgo de Prpura Trombocitopnica Inmune despus de las vacunas Ninguna de las vacunas infantiles de rutina administradas en el primer ao de vida se asoci significativamente con un aumento del riesgo de PTI. Para las vacunas administradas rutinariamente entre los 12 a 19 meses de edad, hubo una asociacin significativa de PTI con la vacuna MMR (TRI: 5,48; intervalo de confianza del 95% [IC 95%] 1,61, 18,64). Para otras vacunas comnmente administradas en este rango de edad (VAR, difteria-ttanos-pertussis acelular [DTPa], vacuna pneumocccica conjugada [VPC], vacuna de poliovirus inactivada [VPI], vacuna contra el Haemophilus

influenza tipo b [Hib], y HepA), no hubo mayor riesgo de PTI (calculado cuando no se administran simultneamente con la MMR o MMRV). Hubo 1,9 casos de PTI por cada 100000 dosis de vacuna MMR. El riesgo de PTI luego de la hep A, VAR, y vacuna difteria-ttanos-pertussis acelular (Tdap) fue significativamente elevado en tres categoras de edad discretas. Para hep A y Tdap, las TRIs elevadas se basaron en dos casos de exposicin a vacuna, mientras que, para VAR, en un caso expuesto a vacuna. Efectos adversos graves Seis de los 197 casos de PTI por revisin de historias clnicas tuvieron efectos adversos graves. Todos los sujetos con efectos adversos graves desarrollaron un sangrado que requiri hospitalizacin y/o transfusin, y ninguno tuvo complicaciones conocidas a largo plazo. No hubo muertes. De los 6 casos con efectos adversos graves, slo uno era un caso expuesto a vacuna, una nia de 4 aos de edad que desarroll una PTI complicada por hematoquesia y hematuria que requiri una transfusin de glbulos rojos desplasmatizados 4 semanas despus de recibir DTPa, MMR, e VPI. Discusin En este gran estudio multicntrico de 1,8 millones de nios, se analiz el riesgo de PTI despus de la administracin de todas las vacunas de la infancia. Las estimaciones de las tasas de proporciones se basaron en los casos de PTI confirmados por la historia clnica. Los autores no hallaron un mayor riesgo de PTI para cualquiera de las vacunas infantiles comnmente administradas distintas a la MMR en nios ms pequeos, un hallazgo importante dado que el diagnstico de PTI es ms comn en el grupo de edad de 1 a 3 aos. Tambin se presentan importantes datos nuevos que muestran una asociacin de la PTI con la Hep A, Tdap, y VAR en nios mayores. Adems, se proveen datos que muestran que las secuelas graves despus de una PTI asociada a vacuna son poco frecuentes, con slo un nio de 1,8 millones de nios vacunados que tienen un evento que requiere transfusin. Los hallazgos negativos de este estudio son importantes. En el grupo de edad de 12 a 19 meses (y de 12 - 23 meses para hep A y VAR), los grupos de edad en los cuales la PTI es relativamente comn, no se hall un mayor riesgo de PTI para VAR, hep A, DTPa, VPI, Hib, o VPC. La TRI elevada para la MMRV en este grupo de edad no es de extraar, porque los componentes sarampin, paperas y rubola en la MMRV son esencialmente idnticos a los de la MMR. El hallazgo de que la TRI para la MMRV no parece ser elevada ms all de la MMR es tranquilizador, dado el doble riesgo recientemente informado de convulsiones febriles por MMRV en comparacin con MMR y VAR administradas separadamente. El hallazgo confirmatorio de que la MMR se asocia con PTI ayuda a validar los otros resultados de este estudio, tanto positivos y negativos. Si bien se han hallado varias TRIs elevadas que se acercaron a la importancia estadstica en nios mayores, tales como con la vacuna del virus del papiloma humano (VPH), TIV, y vacuna conjugada contra el meningococo (VCM), las estimaciones en los nios mayores son menos estables debido a que hay menos casos de PTI en los que realizar los anlisis.

Los hallazgos relacionados con las vacunas hep A, Tdap, y VAR deben ser considerados como generadores de hiptesis ms que como pruebas concluyentes de que estas vacunas estn asociadas con PTI. Este estudio utiliz anlisis de series de casos auto-controlados, un mtodo eficaz para estudiar efectos adversos raros posteriores a vacunas. Sin embargo, los acontecimientos de este anlisis fueron muy raros, y desde que se observaron muchas posibles asociaciones, existe la posibilidad de que las asociaciones significativas podran surgir por casualidad. Esto es particularmente cierto en nios mayores y adolescentes. La PTI es mucho ms comn en el grupo de edad de 1 a 3 aos que en lactantes < 1 ao o en personas > de 6 de edad. Por lo tanto, en los grupos de edad de 1 a 3 aos, hay amplios casos contribuyendo al tiempo-persona tanto para los denominadores expuestos y no expuestos, creando estimaciones de riesgo ms estables en comparacin con nios mayores donde, debido a la rareza ms pronunciada de PTI, puede haber un menor nmero de casos que contribuyen al tiempo-persona de no exposicin. Con respecto a la plausibilidad biolgica, tambin no est claro por qu estas vacunas daran lugar a PTI en los grupos de mayor edad, pero no en los ms jvenes. As, aunque es importante tener en cuenta que los hallazgos mostrando un elevado riesgo de PTI luego de la administracin de hep A, VAR, y Tdap en nios mayores pueden ser reales, estos resultados deben ser interpretados con precaucin. Los reportes de PTI en asociacin con otras vacunas distintas a la MMR son poco comunes, y la informacin ms anterior sobre PTI despus de otras vacunas adems de la MMR proviene de los sistemas de vigilancia de efectos adversos de las vacunas. Especficamente en relacin a los resultados de este estudio de un riesgo aumentado con las vacunas hep A, Tdap, y VAR, se han publicado tres informes sobre PTI despus de la vacuna DPT de clulas enteras, y uno despus de la vacuna DT, pero no hay reportes de casos publicados de PTI despus de las vacunas hep A, VAR, o Tdap. Con respecto a los casos de PTI reportados por los sistemas de vigilancia, en contraposicin con los reportes de casos publicados, un estudio de Canad en base a un sistema de vigilancia activo para efectos adversos a las vacunas notific 28 casos de PTI despus de la vacuna DTP o DTPa en comparacin con 77 casos reportados despus de la MMR, y con slo 10 reportes despus de la VAR (y sin informes luego de la hep A, ya que los nios no reciben rutinariamente esta vacuna en Canad). En un informe publicado recientemente por el Sistema de Reporte de Efectos Adversos a las Vacunas (SREAV) de Estados Unidos, aunque hubo 478 reportes de PTI luego de la MMR sola o en combinacin con otras vacunas, hubo 47 casos reportados despus de la VAR, 32 despus de la hep A, y slo 8 despus de la Tdap. Es importante reconocer que los informes de los sistemas de vigilancia estn sujetos a sesgo de notificacin, por lo que los proveedores pueden sobre-reportar PTI despus de la MMR porque existe una asociacin conocida. Las caractersticas de los casos de PTI asociados a vacuna de los autores son importantes para tener en cuenta. La gran mayora de los casos fueron agudos y leves. Adems, no hubo casos expuestos a vacuna que fueran a desarrollar complicaciones graves permanentes. Los hallazgos de los autores son consistentes con estudios previos sobre PTI asociada a vacuna en este sentido. La PTI despus de la vacunacin puede tener un curso clnico similar a la PTI por otras causas. Los estudios sobre la

gentica de la PTI estn en curso, pero se cree que es posible que haya una predisposicin gentica como en otras enfermedades relacionadas con la inmunidad, tales como la diabetes mellitus dependiente de insulina. Existen varias fortalezas y limitaciones en este estudio. Este es el primer estudio que examina de forma sistemtica el riesgo de PTI despus de otras vacunas distintas a la MMR. Adems, el estudio se llev a cabo en una gran red de organizaciones de atencin mdica con una muestra de gran tamao, y todos los casos fueron confirmados por revisin de los registros mdicos. Sin embargo, aunque el tamao de la muestra fue grande, la PTI es una enfermedad rara; por lo tanto, el nmero de casos confirmados de PTI fue relativamente bajo. Adems, es difcil examinar el riesgo de PTI luego de las vacunas rutinariamente administradas con la MMR, una vacuna conocida por estar asociada con PTI. Como se discuti, el estudio tambin estuvo limitado por las metodologas actualmente disponibles para examinar los efectos adversos raros. La seguridad de las vacunas es una prioridad de la poltica de inmunizacin nacional, y los estudios diseados para investigar los efectos adversos de las vacunas son cruciales para el xito continuo del programa nacional de inmunizacin. En el presente estudio, los autores han utilizado los mejores conocimientos cientficos disponibles para ayudar a definir el riesgo de un efecto adverso raro y generalmente benigno por vacuna, la PTI, despus de todas las vacunas infantiles. Los autores hallaron que no hay un riesgo aumentado para la mayora de las vacunas en las series infantiles, un hallazgo no sorprendente de un mayor riesgo de PTI despus de la MMR, y, menos esperado, un posible aumento del riesgo de PTI por la hep A, VAR, y la Tdap en nios mayores. Se necesitan estudios adicionales para una mejor exploracin de estas posibles asociaciones. Comentario: La seguridad de las vacunas es crucial para garantizar una adecuada proteccin de los nios con el mnimo riesgo posible, y es uno de los puntos clave de las polticas nacionales de inmunizacin. En el presente estudio, la posibilidad de desarrollar PTI luego de la inmunizacin se asoci solamente con la administracin de la vacuna triple viral como se describi en series de casos previas, y con un posible aumento del riesgo de PTI luego de la aplicacin de las vacunas hep A, VAR y Tdap en nios de mayor edad. Se requerirn nuevos estudios en grandes poblaciones para evaluar la asociacin entre la vacunacin y el desarrollo de PTI, como as tambin otros efectos adversos potencialmente graves, a fin de garantizar un plan de inmunizacin seguro y confiable para la poblacin infantil.