Frum de Farmacologia

Acetlcolina

ACETILCOLINA
A. Professor Lus Figueira
1. Um agricultor trazido ao S.U. por exposio a um insecticida ("605 forte") durante a lavoura. Queixa-se de dispneia intensa e apresenta-se hipersudortico, cianosado, com respirao ruidosa e pieira. 1.1. Qual o diagnstico provvel e qual o mecanismo da intoxicao? 1.2. Ao exame objectivo, que outros sinais favorecem este diagnstico? Midrase Sialorreia Acelerao do trnsito intestinal Paralisia de msculos esquelticos Reteno urinria Taquicardia 1.3. Que frmacos teriam interesse no tratamento desta situao? 1.4. Porque devem os reactivadores da colinestrase ser ministrados nas primeiras 24 horas? 1.5. Qual das seguintes uma causa frequente de morte neste tipo de intoxicao? Arritmias cardacas Hipertenso maligna Hemorragia gastrointestinal Insuficincia respiratria Acidente vascular cerebral 2. Quais os sinais e sintomas de um estado de "atropinizao"? 3. Que associao de frmacos escolheria para efectuar a reverso de um bloqueio neuromuscular (no despolarizante), procurando ao mesmo tempo minimizar a possibilidade de efeitos laterais? 4. Sendo a succinilcolina to dotada de efeitos indesejveis, qual a razo, ainda hoje, da sua grande popularidade? Proposta de solues: 1. 1.1. Diagnstico: intoxicao provocada pelos inibidores da colinestrase. Mecanismo de intoxicao: inibio da acetilcolinestrase (enzima que degrada a acetil colina em colina + acetato) levando ao aumento da concentrao de acetilcolina junto dos seus receptores. A enzima entra depois num processo de envelhecimento sendo fortalecida a ligao entre o inibidor e a enzima. 1/7

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1.2. Sialorreia, acelerao do trnsito intestinal 1.3. Regeneradores da colinestrase. 1.4. Para que sejam administrados antes do processo de envelhecimento da enzima, quebrando assim a ligao covalente entre os grupos fosfato e a enzima. Aps o envelhecimento da enzima estas ligaes so muito difceis de quebrar, no permitindo assim a regenerao das colinestrases, passando estes inibidores a ter aco irreversvel. 1.5. existem frequentemente arritmias cardacas, mas normalmente a falncia respiratria a cauda de morte. 2. boca seca, midrase, taquicardia, pele quente e ruborizada, hiposudorese, agitao, excitao, delrio, febre e coma. 3. neostigmina, edrofnio. 4. porque a succinilcolina um relaxante muscular despolarizante que provoca despolarizao das fibras musculares esquelticas, no seguida de repolarizao, por ser hidrolisada pelas colinestrases muito mais lentamente do que a acetilcolina, mantendose os canais de sdio encerrados e inactivos. Rita Guedes Comentrio do professor: 1.2. Haver mais algum sinal/ sintoma possvel? 1.3. Que outros frmacos tero interesse para associar a estes? 2. De todos esses, 4 so preferidos do ponto de vista clnico. Quais? 3. A um desses frmacos falta associar um outro para minimizar os efeitos laterais... 4. Mas por que razo a succinilcolina to utilizada ainda, se podemos usar antagonistas dos receptores nicotnicos, com menor tendncia a provocar efeitos adversos? Proposta de solues: 1.2. sim, broncoconstrio, seria possvel observar aumento de todas as secrees, miose, bradicardia, reduo do dbito cardaco, sudao, vmitos e diarreia. 1.3. antagonistas muscarnicos, nomeadamente a atropina. 2. boca seca, midrase, taquicardia e febre. (no tenho muito bem a certeza) 3. necessrio administrar tambm atropina, para minimizar o excesso de estimulao muscarnica. 2/7

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4. porque, no conjunto, a succinilcolina o bloqueador neuromuscular despolarizante com o tempo de latncia mais curto, uma melhor qualidade de relaxamento e uma menor durao. Rita Guedes Comentrio do professor: Na 1.2. da lista fornecida, haver algum passvel de tambm ser observado nestas intoxicaes? Na 2. a febre mais tpica nas crianas. H um sinal cutneo caracterstico...

B. Professora Ins S
Sabendo que o msculo liso dos vasos no recebe enervao parassimptica, explique o mecanismo pelo qual a acetilcolina provoca vasodilatao. Proposta de solues: A acetilcolina provoca vasodilatao uma vez que actua ao nvel do endotlio, provocando libertao de EDRF (factor relaxante derivado do endotlio, maioritariamente constitudo por NO), o qual vai actuar no msculo liso vascular provocando o seu relaxamento. Filipe Silva Qual o tratamento farmacolgico colinrgico para a miastenia gravis? Explique porque que no se usam parassimpaticomimticos de aco directa? Proposta de solues: Para tratar a miastenia gravis temos de usar inibidores das colinesterases , ou seja, parassimpaticomimeticos de aco secundaria. pq? porque vao prolongar e intensificar as acoes d Ach q e libertada normalmente, aumentando os niveis d Ach na fenda sinaptica e junes neuromusculares, q vai amplificar a contraco muscular. A facilitao nicotinica pode ajudar os parassimpaticomimeticos de aco secundaria pq na miastenia gravis "ha 1 ataque imunologico dos receptores musculares com preservao dos recptores de tipo neuronial." Leonor Meira Quais as diferenas que esperaria encontrar na sintomatologia de doentes com intoxicao por muscarina e por neostigmina? Quais os efeitos centrais esperaria encontrar numa intoxicao por atropina? E por escopolamina? Quais os outros dois nomes por que tambm so conhecidas estas substncias? Proposta de solues:

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atropina ou hiosciamina : no SNC tem aco sedativa de instalao lenta mas de longa durao. escopolamina ou hioscina : sonolncia e por vezes amnsia. tt uma como outra em doses toxicas causam excitao, agitao alucinaes e coma. Leonor Meira

Criana, sexo masculino, 3 anos, recorre ao servio de urgncia aps intoxicao por parassimpaticomimtico de aco directa. Que sintoma(s) no espera observar neste doente? a. Dispeneia b. Miose c. Taquicardia d. Hipotenso e. Espasmo muscular d. Hipersudorese f. Xerostomia g. Cianose h. leo Paraltico i. Sialorreia Qual o tratamento que administraria neste doente? Justifique. a. Neostigmina b. Atropina c. Pirenzepina d. Succinilcolina e. D-tubocuranina Proposta de solues: No esperaria observar os sintomas c, f e h... No tratamento do doente iria administrar atropina, que um parassimpaticoltico, e logo vai contrariar os efeitos provocados pela intoxicao... A atropina bloqueia os receptores de acetilcolina diminuindo a capacidade do orgo efector de responder estimulao por parte dos parassimpaticomimticos deaco directa. No utilizaria os outros compostos visto que: a neostigmina um parassimpaticomimtico indirecto, a succinilcolina um bloqueador despolarizante da placa neuromuscular e a D-tubocuranina um bloqueador competitivo da mesma, e a pirenzepina embora seja um parassimpaticoltico especfico para receptores M1. Leonor Carmo

Em que situaes se usam reactivadores das colinesterases? Porque devem ser ministrados nas primeiras 24 horas? D exemplos de reactivadores das colinesterases e explique, de forma sucinta, quais as principais diferenas que existem entre eles. Qual o frmaco que se deve associar no tratamento destes casos? 4/7

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Proposta de solues: Os reactivadores das colinestrases so usados principalmente nas intoxicaes por organofosforados desenvolvidos para serem usados como pesticidas,entre outros Os reactivadores devem ser utilizados nas 1as 24h pois os organofosforados aquando da ligaao enzima libertam o grupo orgnico ficando o resto da molecula (da qual faz parte o tomo de fsfor) ligada covalentemente ao local estertico da enzima sendo essa ligao,entre o grupo fosfato e a enzima mto estvel e duradoura. Deste modo,a administrao precoce de regeneradores das colinestrases(q no so mais do q compostos nucleoflicos c alta afinidade p o atmo de fosro) muito importante no sentido em q s vo conseguir hidrolisar a ligao inibidor-enzima (local estersico fosforilado da enzima )desde q esta no esteja definitivamente establecida! Pralidoxima +eficaz na juno neuromuscular-esqueltica,no penetra a barreira hematoencflica Cloreto de obidoxima mais potente Diacetilmonoxima atravessa a barreira hematoenceflica regenerando as colinesterase a presentes Atropina Jorge Porfrio A atropina usada durante a induo anestsica. Explique o porqu da utilizao deste frmaco tendo em conta os seus efeitos muscarnico e nicotnico e a utilizao de bloqueadores da placa neuromuscular no despolarizantes.

C. Professora Ana Cal

Qual o mediador qumico do sistema nervoso parassimptico? A degradao desse mediador enzimtica. Quais so as enzimas responsveis? Se as inibirmos, utilizando inibidores das acetilcolinesterases, a acetilcolina aumenta ou diminui? Conhece alguma doena em que essa aco pudesse ser aproveitada? Os receptores onde esse mediador actua podem ser divididos em 2 grandes grupos. Quais? Como que se descobriu que eram receptores diferentes? Quando actua com frmacos sobre o sistema nervoso parassimptico, qual dos 2 sistemas de receptores o mais afectado? Quais os subtipos desses receptores? Faa uma lista dos locais onde actua a acetilcolina e indique qual a aco exercida, inibitria ou excitatria. Especifique para o olho: aco sobre a pupila e a drenagem do humor aquoso. 5/7

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Tendo em conta os conhecimentos anteriores, se um doente chega ao S.U. com um quadro de midrase, com a pele e as mucosas muito secas (xerose e xerostomia), suspeita de uma intoxicao por um agente que aumente a aco da acetilcolina ou ou que a antagonize? Como reverte a intoxicao? DICA: A toxicidade dos parassimpaticomimticos similar seja a sua aco directa ou indirecta, mas quando se trata de uma intoxicao por inibidores das acetilcolinesterases no s esto amplificadas as aces da acetilcolina sobre os receptores muscarnicos como tambm esto amplificadas as que resultam da estimulao dos receptores nicotnicos. Esses efeitos podem ser memorizados recorrendo mnemnica DUMBBELSS. D diarreha (M) U urination (M) M miosis (M) B bronchospasm (M) B bradicardia (M) E excitation (N do SNC e msculos; segue-se de bloqueio ou depresso) L lacrimation (M) S salivation (M) S sweating (M) (de forma geral, todas as secrees aumentam, excepto a secreo biliar que no alterada) Efeitos simptico: fight or flight Efeitos parassimptico:, rest and digest Conceitos necessrios: Miose Midrase Xerose Xerostomia Bradicardia Taquicardia

D. Professor Rui Veiga

1. Individuo do sexo masculino, com 72 anos de idade. Desenvolveu nos ultimos 6 meses quadro com agravamento progressivo de perda de memoria e alguma dificuldade na orientao espacial. Realizou TAC cerebral que apresentou atrofia difusa do cortex cerebral. Qual a doena que se lhe afigura mais provvel? Qual a abordagem teraputica (farmacolgica) mais indicada nestes casos? Justifique a) Neostigmina b) Atropina c) Donepezil d) Edrofonio 6/7

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Proposta de solues: O quadro clnico apresentado sugere doena de Alzheimer que caracterizada por perda progressiva da memria e das funes cognitivas realcionados com atrofia progressiva do cortex cerebral. C) donepezil. Na doena de Alzheimer, os circuitos neuroniais colinrgicos so uma das vias afectadas e, assim sendo, no tratamento desta doena utilizam-se acetilcolinomimticos de fora a potenciar a aco da Ach. Deste modo, a atropina no ser utilizada pois um antagonista dos receptores muscarnicos. Dos 3 frmacos restantes, todos so acetilcolinomimticos (inibidores da acetilcolinesterase) porm, tanto a neostigmina como o edrofnio possuem na sua estrutura qumica um N quaternrio e, por tal, so hidrossolveis. Consequentemente, no atravessam a barreira hematoenceflica no tendo aces ao nvel do SNC. O donepezil uma piperidina que inibe selectiva e reversivelmente a acetilcolinesterase e, devido ao facto de ser hidrofilico capaz de potenciar aces no SNC sendo um dos frmacos de eleio no tratamento da Doena de Alzheimer (alm disso,a sua semivida elevada - cerca de 70h - pelo que pode ser ministrado apenas uma vez por dia). Filipe Martins

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