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Peau et radiothrapie
Dr Sylvie DELANIAN
Service de radiothrapie. Hpital Saint-Louis. 75010 Paris sylvie.delanian@sls.aphp.fr 2006

La peau, enveloppe corporelle, est linterface obligatoire entre des radiations ionisantes et un cancer traiter, que la tumeur soit superficielle ou profonde. La peau est donc implique mais divers degrs dans toute irradiation.

DFINITION ET OBJECTIF D'UNE RADIOTHRAPIE


La radiothrapie (RT), traitement ralis avec des rayonnements ionisants (RX), peut tre naturelle ou artificielle et dlivre une nergie donne un tissu donn (unit = gray ou Gy). Une RT se dlivre en centre spcialis, avec des sances quotidiennes, en ambulatoire 5 jours sur 7, tal sur 4 8 semaines afin de rduire au minimum la toxicit. Le volume irradi concerne la cible tumorale et les aires ganglionnaires de drainage un niveau de dose diffrent. Une radiothrapie pour cancer dlivre des rayonnements ionisants afin de tuer les cellules tumorales avec une marge thrapeutique troite entre lefficacit anti-tumorale et tolrance. Si l'effet toxique d'une chimiothrapie (CT) est, par dfinition gnralis tout lorganisme aprs la perfusion, celui de la RT est exclusivement localis au volume irradi. La deuxime diffrence fondamentale est quune CT sadministre plusieurs fois dans le temps (mensuel ou hebdomadaire), alors quune RT ne sadministre quune fois sur un deux mois et dlivre demble la dose totale efficace et maximale tolre par les tissus. L'intensit de la RT est ainsi diffrente si l'objectif vis est la qualit de vie ou la "gurison".

La RT palliative concerne des patients qui prsentent des mtastases ou une maladie localement volue, et traits pour juguler des symptmes comme la douleur, une hmorragie, un oedme. Cette RT se dlivre en flash comme 23 Gy/ 4 fractions (5 6 Gy les jours J1-J3, J15-J17 par exemple) ou en concentr de 30 Gy/ 10 fractions de 3 Gy en 12 jours. La situation est diffrente lorsque la RT est curative exclusive ou adjuvante. La RT adjuvante signifie qu'elle est administre, aprs chirurgie dun cancer localis, lorsqu'il n'y a pas de maladie cancreuse visible. Le patient est en bon tat gnral, mais ncessite un complment RT loco-rgional sur une maladie microscopique. Cette RT est dlivre dans les semaines qui suivent lintervention chirurgicale aprs cicatrisation et dlivre 45-50 Gy en 5 semaines, complts de 10-20 Gy dans le lit opratoire. Enfin la RT exclusive concerne un patient que lon pense gurir avec cette seule RT de faon conservatrice, ce qui est le cas les cancers localiss de prostate, du larynx, les cancers cutans spino et baso-cellulaires etc... Plus rcemment cette RT exclusive a t rendue plus performante par ladjonction

de chimiothrapie, soit une radio-chimiothrapie concomitante, pour les tumeurs localement volues inoprables ORL, bronchique, col utrin, vessie ....avec de rels progrs en contrle local et en survie.

ASPECTS TECHNIQUES D'UNE RADIOTHRAPIE


La radiothrapie externe utilise trois types dappareillage en fonction de la situation tumorale : pour les tumeurs superficielles, des rayons X (RX) de basse nergie 50-300 KV et des lectrons ; pour les tumeurs sous-cutanes et tissus peu pais, le cobalt et des RX de moyenne nergie 6MV ; pour les tumeurs profondes et tissus pais, des acclrateurs linaires de haute nergie RX 9-25 MV (Figure 1).

Figure 1 : acclrateur linaire

Les RX superficiels de basse nergie traitent 1 25mm dpaisseur avec un maximum de dose la peau, indiqus dans le traitement des cancers cutans, de la conjonctive, le sarcome de Kaposi, certaines tumeurs bnignes... Les lectrons traitent une paisseur de tissu limite exclusivement au tiers de lnergie choisie (3 cm pour 9 MeV), mal tolrs forte dose, mais utiles dans le traitement de ganglions cervicaux (protection mdullaire), le Kaposi cutan Les RX 6 MV ont un sousdosage de la surface cutane (dose maximale 1cm) permettant une irradiation plus profonde mais dpaisseur limite : tumeurs ORL, cancers du sein. Enfin, les RX 9-25MV (dose maximale 2,5 4 cm sous la peau avant dcroissance) ont un intrt majeur dans les tumeurs profondes: bronchique, col, rectum, prostate, vessie, maladie de Hodgkin ... rduisant au maximum la toxicit superficielle cutane inutile. La radiothrapie passe par une tape de prparation appele simulation ou centrage (Figure 2) pour dfinir les paramtres de cette irradiation avec simulation des faisceaux dirradiation avec caches, le tout tant matrialise sur un film radiologique frontal ou sagittal, complt par des coupes tomographiques

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transverses, au mieux ralise par un scanner, permettant lanalyse physique dosimtrique (Figure 3) optimisant la balistique du traitement.

Figure 2 : appareil de simulation

Figure 3 : dosimtrie visualisant les faisceaux dirradiation sur le patient

La curiethrapie est une irradiation dans un volume tissulaire limit, dlivre laide dune source radioactive (iridium 192, csium). Cette technique, dj ancienne notamment dans le traitement des cancers du col utrin, demeure dune grande modernit (a) dans sa dfinition permettant une dose dirradiation maximale dans un volume limit, (b) dans ses indications rcentes avec le haut dbit de dose (HDR) permettant dviter une hospitalisation. Sur le plan technique, la curiethrapie passe par une tape de prparation : dans la curiethrapie de contact, mise en place dune plaque dlastomre (plaqu contre la peau), dun moule (utro-vaginal), et dans la curiethrapie interstitielle, sous anesthsie gnrale, des

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tubes plastiques dans le lit opratoire ou volume tumoral, laide daiguilles mtalliques, selon une gomtrie prcise. Les indications de curiethrapie sont en gnral guides par laccessibilit de la tumeur la palpation, et le volume limit de la tumeur ou du lit opratoire (Figure 4).

Figure 4 : curiethrapie interstitielle mamaire

INTERACTIONS RAYONS-TISSUS : MCANISMES D'ACTION


L'efficacit anti-tumorale
Ltude de linterfrence entre les rayonnements ionisants et les tissus, ou radiobiologie, a depuis de longues annes dcrit les diffrentes tapes qui concourent expliquer comment partir dun rayon X, on peut obtenir la disparition dune tumeur. Schmatiquement, il se produit en quelques diximes de secondes, une tape physique qui dcrit linteractions des photons avec la matire, lorigine dune tape chimique qui dcrit la formation de radicaux libres trs ractifs, puis une tape chromosomique o se produisent les ruptures de la double hlice dADN. Ltape cellulaire ultrieure repose essentiellement sur la mort des cellules aprs plusieurs divisions. Cette mort cellulaire diffre est variable selon ltat de diffrentiation et de prolifration des cellules et selon loxygnation de lenvironnement. Enfin ltape tissulaire est la fonte du tissu tumoral, et se produit proportionnellement la vitesse de renouvellement du tissu. Le contrle tumoral (mais aussi la toxicit) est dautant plus important que la dose totale dirradiation est plus leve. Do dcoulent les indications de traitement par radiothrapie en dermatologie: - les carcinomes cutans (spinocellulaire, basocellulaire) de faon exclusive avec une dose usuelle de 60 Gy : intrt notamment de traitement conservateur par curiethrapie pour de petites lsions de lvre ou doreille, ou post-opratoire avec rsection non satisfaisante de lsions profondes infiltrantes, aprs exrse ganglionnaire mtastatique. - certains lymphomes cutans : Kaposi hrditaire ou li HIV, mycosis fongode, avec une dose de lordre de 40 Gy.

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- Les cicatrices chlodes avec une dose de lordre de 15 Gy (type anti-inflammatoire) en post-opratoire aprs exrse complte de la lsion (Figure 5).

Figure 5 : curiethrapie priopratoire aprs exrse de cicatrice chlode

La toxicit
Leffet biologique dune RT sur les tissus sains, envisage la souffrance, voire la mort, des cellules qui composent ce tissu. Des effets aigus peuvent sobserver dans les tissus renouvellement rapide, tels que la peau et les muqueuses (pithlium) ou la moelle osseuse, suivis dune restitution ad integrum du tissu initial. Des effets tardifs peuvent survenir aprs irradiation des tissus renouvellement lent tels que parenchymes, derme, tissu conjonctif, et ne sont observs quau moment o la division cellulaire des cellules lses se produit. Ceci se traduit par une atrophie progressive de ce tissu, associe une inflammation chronique. Puis une fibrose ractionnelle du conjonctif pri-lsionnel peut se constituer progressivement et saggraver, en gnrant des signes de rtraction et dinsuffisance fonctionnelle de lorgane. Longtemps attribues aux phnomnes vasculaires initiaux, ces complications tardives radio-induites sont en fait relies une atteinte fibro-atrophique du tissu conjonctif, en particulier par un stress oxydatif autoentretenu volutif, passant de linflammation aigu- subaigu- chronique- fibrose- fibro-atrophiencrose tardive. Le fibroblaste avec dpt de matrice collagnique est au centre de ce processus volutif, dans un cercle vicieux o sont impliqus des facteurs de croissance (TGF) et la coopration de cellules endothliales et sanguines. Ainsi deux types majeurs de complications peuvent survenir en radiothrapie: les effets aigus qui surviennent pendant lirradiation et qui peuvent durer quelques semaines aprs celle-ci ; et les effets tardifs qui surviennent aprs un temps de latence variable de 6 mois plus de 30 ans. Toutes ces complications radio-induites sont limites au volume irradi. Les effets aigus sont attendus, frquents, peu graves et rversibles. Alors que les complications tardives sont occasionnelles, daggravation progressive, et classiquement irrversibles. L'incidence et la svrit des effets tardifs radio-induits sont dautant plus importantes que la radiothrapie est ralise en flash ou concentr dans un grand volume, et que le terrain du patient est altr par un ge avanc, des troubles micro-circulatoires (hypertension artrielle, diabte),

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une susceptibilit individuelle (sclrodermie gnralise), une infection locale chronique, une chirurgie lourde pralable (surtout sanglante), ou une chimiothrapie (surtout concomitante).

TOLRANCE D'UNE RADIOTHRAPIE


Ractions aigus
Les soignants peuvent tre confronts des vnements indsirables au domicile du patient pendant les sances de radiothrapie: des ractions de surface ou profondes. Ces complications sont en gnral modres et transitoires (quelques jours ou semaines). La gestion de ces ractions passe par un traitement prventif, puis un traitement symptomatique et anti-inflammatoire par paliers, adapts au degr de la plainte, et associ une interruption de la RT dune semaine renouvelable en cas de toxicit grave. Une toxicit cutane peut tre observe pendant une irradiation au Cobalt 60 ou RX 6MV pour cancer ORL ou mammaire. Cette raction peut tre un simple rythme, une radiopithlite sche ou une radiopithlite exsudative. Lrythme (Figure 6) est une rougeur de type coup de soleil banal et transitoire. La radiopithlite sche (Figure 7) est frquente et peut tre attnue par lapplication quotidienne et modre de biafine distance de la sance de RT ( 3h) afin dviter une raction allergique locale. Il peut tre utile en cas de douleur et rougeur associes dappliquer une crme corticode (diprosonecrme). Enfin une radiopithlite exsudative (Figure 8), qui survient souvent en zone de frottement (sillon sous-mammaire ou pli de laisselle) ncessite la prescription dantiseptique local non alcoolis (osine aqueuse), exceptionnellement tulle gras ou pansement occlusif.

Figure 6 : rythme cutan cervical en cours dirradiation ORL

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Figure 7 : radiopithlite sche cervicale en cours dirradiation ORL

Figure 8 : radiopithlite exsudative cervicale en cours dirradiation ORL

Une toxicit muqueuse pri-orificielle ou radiomucite peut survenir aprs une RT en zone non strile orificielle, facilement surinfecte: bouche, canal anal, vagin, selon la cible irradie. Le traitement de la radiomucite dbutante (grade 1-2) consiste en une dsinfection bactrienne et fungique locale (bicarbonates 14%o, fungizon, glycothymoline xylocaine 1%) en bain de bouche, bain de sige ... Lorsque la radiomucite saggrave (grade 3-4), il est indispensable dadjoindre ce traitement local un traitement systmique antibiotique- corticode- antifungique (augmentin, medrol triflucan) et une interruption thrapeutique ponctuelle (1 2 semaines) et un traitement des symptmes associs (antalgiques, alimentation liquide etc).

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Une toxicit muqueuse profonde thoraco-abdominale peut se traduire par des douleurs et des scrtions inappropries. Enfin, les ractions interstitielles inflammatoires se manifestent diffremment selon les possibilits dexpansion de lorgane irradi.

Complications tardives
Une surveillance rgulire est ncessaire distance dune radiothrapie chez un patient apparemment guri, la recherche dun chappement de la maladie cancreuse et/ ou de lmergence de complications tardives. Laugmentation de lesprance de vie des patients lie lefficacit croissante de la radiochimiothrapie, rend plus frquente lobservation de complications long terme. Tous les degrs d'atteinte sont possibles de la simple gne fonctionnelle frquente (grade G1), aux troubles modrs occasionnels qui ncessitent une attention permanente (G2), aux complications svres certes spectaculaires, mais exceptionnelles (G3- G4). Le catalogue de certains vnements tardifs imputables une irradiation localise est globalement dress en effets de grade: G1-G2 plutt frquents et grables, et G3-G4 trs rares voire exceptionnels (moins de 2%) mais qui peuvent menacer le pronostic vital ou fonctionnel des patients. Par exemple : a- Aprs une RT du sein et des aires ganglionnaires susclaviculaire, axillaire, et mammaire interne. G1-G2: hyperpigmentation cutane, tlangiectasies superficielles (Figure 9), atrophie dermo-pidermique, inflammation et/ ou fibrose sous-cutane en zone opratoire avec rtraction des tissus (Figure 10).

Figure 9 : tlangiectasies cutanes superficielles aprs irradiation mammaire

Figure 10 : fibro-atrophie sous-cutane avec rtraction aprs chirurgie et irradiation mammaire

G3-G4: lymphoedme du membre suprieur (Figure 11), plexite radique, radioncrose cutane (Figure 12), ncrose-fracture de cte (Figure 13), pricardite, fibrose pulmonaire.

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Figure 11 : lymphoedme du membre suprieur aprs chirurgie et irradiation mammaire

Figure 12 : radioncrose cutane thoracique antrieure aprs irradiation mammaire droite

Figure 13 : ostoradioncrose costale aprs irradiation mammaire droite

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b- Aprs une RT ORL. G1-G2: hyperpigmentation cutane (Figure 14), scheresse muqueuse buccale ou hyposialie avec caries dentaires, scheresse nasale, lymphoedme sous-mentonnier (jabot); mycose linguale, dysphagie, trismus, hypoacousie, dysphonie.

Figure 14 : hyperpigmentation cutane aprs irradiation cervicale pour cancer ORL

G3-G4: sclrose cervicale avec limitation des mouvements (Figure 15), ostoradioncrose mandibulaire notamment aprs extraction dentaire, dtresse respiratoire aigu sur oedme laryng; lymphoedme de la face; hmorragie carotidienne, mylite radique.

Figure 15 : sclrose cervicale avec limitation des mouvements aprs irradiation ORL

b- Aprs une RT de membres. G1-G2: inflammation cutane et sous-cutane. G3-G4: oedme de membre par stnose circonfrencielle (Figure 16), ncrose cutane.

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Figure 16 : fibrose aprs irradiation de membre

Le traitement de ces complications tardives a longtemps t dcevant. En fait, en phase de constitution fibreuse ou de pousse inflammatoire sur fibrose et/ou ncrose, la toxicit est limite par un traitement dit dsinfiltrant associant anti-inflammatoire- antibiotique- antifungique par voie locale et gnrale (pnicilline- fluconazole 50mg- prednisone 20mg) de 2 4 semaines, associ un traitement symptomatique de lappareil dfectueux concern (antitussif, antidiarrhique...). En phase de fibrose constitue, non inflammatoire, ou de ncrose superficielle/ profonde, des essais thrapeutiques rcents mens lHpital Saint Louis (Dr Delanian) base dantioxydants associant pentoxifylline-tocopherol clodronate, ont permis de dmontrer la rgression majeure de ces lsions, voire leur disparition (Figure 17).

Figure 17 : fibrose mammaire avant et aprs 6 mois de pentoxifylline-tocophrol

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Dans tous les cas, cest le respect des rgles dune radiothrapie mticuleuse, dose modre, dans un volume limit, qui garantit le mieux la prvention du risque de survenue de complications tardive. De plus, l'ensemble de l'quipe mdicale intervient pour assurer la qualit optimale des soins: des sances de kinsithrapie de prvention d'ankylose, pour lymphoedme par drainage lymphatique, pour dficit moteur par rducation; des soins ou extractions dentaires sous couvert d'antibiotiques, associs la prvention de caries par gouttires fluores; des conseils dittiques avec complments caloriques liquides (coca-cola*, rnutril, fortimel..); des soins infirmiers mticuleux en particulier en cas de ncrose superficielle...

CONCLUSION
Peau et radiothrapie sont intimement lies, que la peau soit uniquement un acteur passif, enveloppe corporelle sur le trajet dun rayonnement destin une lsion plus profonde, ou quelle soit un acteur actif par atteinte lsionnelle directe (cancer ou chlode) et traite pour son propre compte. Actuellement la radiothrapie moderne des tumeurs profondes permet de sous-doser la peau et dviter, dans la plupart des cas, une atteinte cutane aigu ou tardive. Il nen demeure pas moins que des patients, particulirement sensibles, irradis il y a plus de 15 - 30 ans avec un appareillage ancien, peuvent prsenter des squelles tardives problmatiques ce jour. Des thrapeutiques efficaces ont cependant t mises au point rcemment lhpital Saint Louis pour contrler de faon curative ce type de lsion.

RFRENCES
Rversibilit de la fibro-atrophie radio-induite (revue). S. Delanian, J-L. Lefaix. Rev. Md. Int. 2002, 23, 164-174. Randomized placebo-controlled trial of combined pentoxifylline and tocopherol for regression of superficial radiation-induced fibrosis. S. Delanian, R. Porcher, S. Balla-Mekias, J-L. Lefaix. J.Clin.Oncol. 2003, 21, 2545-2550 The radiation-induced fibro-atrophic process : therapeutic perspective via the antioxidant pathway. S. Delanian, J-L. Lefaix. Radiother. Oncol. 2004, 73, 119-131 Kinetics of response to long-term treatment combining pentoxifylline - tocopherol in patients with superficial radiation-induced fibrosis. S. Delanian, R. Porcher, J. Rudant, J-L. Lefaix. J. Clin. Oncol 2005, 23, 8570-8579

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