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Avril 2012

Point dinformation

Utilisation du baclofne dans le traitement de lalcoolo-dpendance : actualisation De nouvelles donnes relatives lutilisation et la scurit demploi du baclofne (Lioresal et gnrique) dans le traitement de lalcoolo-dpendance conduisent lAgence franaise de scurit sanitaire des produits de sant (Afssaps) actualiser son point dinformation de juin 2011. Si lefficacit du baclofne dans la prise en charge de lalcoolo-dpendance nest pas encore dmontre ce jour, de nouvelles donnes observationnelles montrent des bnfices cliniques chez certains patients. Concernant spcifiquement cette utilisation hors du cadre actuel de lautorisation de mise sur le march (AMM), les donnes de pharmacovigilance sont trs limites mais ne remettent pas en cause la poursuite de ce type de traitement. Cependant, une meilleure connaissance du profil de scurit demploi du baclofne dans ce cadre est absolument ncessaire et justifie de maintenir une surveillance trs active de lAfssaps et des professionnels de sant. LAfssaps rappelle que la prise en charge de lalcoolo-dpendance implique une approche globale par des mdecins expriments dans le suivi de ce type de patients dpendants. Le recours au baclofne doit tre considr au cas par cas et avec une adaptation posologique individuelle afin de garantir dans le temps la dose utile pour chaque patient. Au mois davril 2012, lAfssaps a autoris le lancement dun essai clinique contrl, chez des patients prsentant une consommation dalcool haut risque qui seront suivis pendant au minimum un an. Face lenjeu de sant publique que reprsente la lutte contre lalcoolisme, lAgence encourage le dveloppement dautres tudes que ce soit de la part dquipes acadmiques ou dindustriels afin doptimiser lemploi de cette molcule. Ce point dinformation fera lobjet dune nouvelle actualisation dans un dlai de 6 mois.

Rappel Le baclofne est un agoniste des rcepteurs GABA-B (acide -aminobutyrique) qui sont impliqus, au niveau du systme nerveux central, dans le circuit dit de la rcompense . Des tudes exprimentales suggrent que la stimulation de ces neurorcepteurs correspond un effet anxiolytique, ainsi qu un effet sur la dpendance et lapptence lalcool. Le baclofne a t autoris en 1975 dans le traitement des contractures musculaires involontaires (spasticit) d'origine crbrale ou survenant au cours daffections neurologiques, telles que la sclrose en plaques ou certaines maladies de la moelle pinire. Dans lindication de lAMM, le schma posologique recommand chez l'adulte dbute 15 mg par jour de baclofne par voie orale en 2 3 prises et augmente progressivement jusqu' obtention dune dose quotidienne qui se situe entre 30 et 75 mg par jour. En milieu hospitalier, des posologies journalires de 100 120 mg peuvent tre atteintes. Si l'objectif thrapeutique n'est pas obtenu aprs 6 8 semaines de traitement aux doses maximales, la poursuite du traitement doit tre reconsidre.

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larrt du traitement, la dose doit tre diminue progressivement en raison du risque de survenue dun syndrome de sevrage en cas darrt brutal. Dans les publications disponibles relatives lalcoolo-dpendance, la titration est galement la rgle avec une augmentation trs progressive des doses. Les posologies mentionnes dans les tudes sont variables, allant de 30 60 mg ou de 90 120 mg par jour selon les essais, certains patients pouvant avoir reu des doses encore plus leves.

1. Les donnes sur lefficacit du baclofne dans lalcoolo-dpendance Les tudes cliniques comparatives en double insu versus placebo actuellement disponibles ne permettent pas de conclure quant lefficacit du baclofne dans le traitement de lalcoolodpendance (1, 4, 11). Elles ont en effet t menes sur de courtes priodes (4 12 semaines) et nont concern que de petits effectifs, traits par des posologies limites lAMM actuelle, soit de 30 60 mg/J. En revanche, une tude observationnelle rcente (18), fonde sur la pratique de mdecins expriments et mene sur une priode dun an, a montr des donnes defficacit (abstinence ou rduction de la consommation compulsive) chez certains patients. Toutefois, ces travaux ne permettent de dfinir ni la fourchette thrapeutique optimale, ni le schma daugmentation et de rduction ventuelle des doses. De plus, le recours des posologies journalires suprieures celle de lAMM a entran des effets indsirables chez une majorit de patients. Lensemble de ces tudes ne permet donc pas dtablir des recommandations consensuelles sur lutilisation du produit dans ce cadre. Par consquent, le traitement par baclofne ne peut tre envisag quau cas par cas, prescrit et surveill par des praticiens expriments dans la prise en charge de lalcoolo-dpendance avec une adaptation posologique individuelle et une surveillance rapproche de la rponse thrapeutique et de la survenue des effets indsirables.

2. Les donnes de scurit demploi du baclofne dans lalcoolo-dpendance Un premier bilan annuel de pharmacovigilance a t tabli en mars 2012 sur la base du suivi national renforc mis en place par lAfssaps, dbut 2011(20). Il y est ainsi confirm que les effets indsirables les plus frquemment notifis sont des effets sdatifs (majors en cas de prise concomitante de psychotropes et/ou dalcool), des tats confusionnels associs ou non des troubles mnsiques, et des vertiges. Le baclofne utilis dans le traitement des addictions a un profil deffets indsirables typique des mdicaments GABAergiques, mais il sen distingue par : le risque convulsif en cours de traitement, le syndrome des jambes sans repos, les troubles musculaires paradoxaux, lhypotension artrielle, la dangerosit lie laccumulation en cas dinsuffisance rnale et les troubles urinaires. Les effets indsirables suivants sont survenus et demandent une confirmation ultrieure : aggravation de syndromes extrapyramidaux (diminution de la libration de dopamine au niveau nigro-stri), syndrome dpressif, hpatites, induction dpisode dencphalopathie hpatique, abus, dsinhibition/euphorie, syndrome de sevrage (en relation avec une mauvaise observance), complications en lien avec un surdosage volontaire ou involontaire. La pharmacologie du baclofne laisse galement prvoir des effets indsirables qui, ce jour, nont pas t notifis : syndrome amotivationnel (par down regulation dopaminergique), hmorragies digestives gastriques et/ou duodnales (par stimulation de la scrtion acide), syndrome srotoninergique dans le cadre du sevrage, abus des fins dopantes. LAfssaps rappelle que le baclofne doit tre utilis avec prcaution chez les patients insuffisants hpatiques ou insuffisants rnaux, ayant des antcdents d'ulcre gastrique ou duodnal, de troubles rnaux, d'tats confusionnels, de troubles psychotiques, de dpression, d'affection vasculaire crbrale ou d'insuffisance respiratoire. Par ailleurs, la prise concomitante de baclofne avec certains mdicaments ncessite une surveillance rigoureuse de l'tat clinique et biologique du malade en

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raison du risque de majoration des effets indsirables, notamment avec les antihypertenseurs, les dpresseurs du systme nerveux central et la lvodopa. Linterprtation de ce bilan de pharmacovigilance doit prendre en compte une sousnotification probablement trs importante des effets indsirables du baclofne lors de la prise en charge de lalcoolo-dpendance. Compte tenu de cette sous-notification, il nexiste pas actuellement de signal remettant en cause la poursuite de cette utilisation. Une meilleure connaissance du profil de scurit demploi du baclofne reste absolument ncessaire et justifie de maintenir une surveillance trs active. Les professionnels de sant sont encourags y contribuer en notifiant tout effet indsirable au centre rgional de pharmacovigilance dont ils dpendent. http://www.afssaps.fr/Activites/Pharmacovigilance/Declarer-un-effet-indesirable-lie-a-l-utilisation-d-unmedicament/(offset)/4#paragraph_35658 De mme, la possibilit offerte depuis le mois de juin 2011 aux patients et leur entourage de faire directement une dclaration constitue une source supplmentaire dinformations. http://www.afssaps.fr/Activites/Pharmacovigilance/Declarer-un-effet-indesirable-lie-a-l-utilisation-d-unmedicament/(offset)/4#paragraph_35657

3. Ncessit dinscrire lutilisation dans une prise en charge globale du patient Les difficults du sevrage alcoolique rsident notamment dans les facteurs psycho-sociaux troitement associs la dpendance. Les patients doivent donc faire lobjet dune prise en charge globale et de mesures individualises. La prescription dun traitement mdicamenteux doit tre assure par un mdecin expriment dans la prise en charge globale de lalcoolisme, notamment avec un soutien psychologique rgulier. Les patients qui reoivent du baclofne doivent faire lobjet dun suivi rapproch et adapt puisquil existe une grande variabilit interindividuelle de la dose utile. La survenue deffets indsirables doit galement tre recherche. Dans lattente de la mise en vigueur du dispositif de recommandations temporaires dutilisation (RTU), prvu par la Loi du 29 dcembre 2011, qui pourra, si elle est justifie, donner un cadre cohrent la prescription du baclofne hors AMM, lAfssaps recommande que la prescription et la prise en charge soient effectues par des mdecins forms et impliqus dans la prise en charge de lalcoolo-dpendance quil sagisse de psychiatres, daddictologues, dalcoologues ou de gnralistes, idalement de manire pluridisciplinaire*.

4. Mise en place dessais cliniques Au mois davril 2012, lAfssaps a autoris le dmarrage dun premier essai clinique acadmique en milieu ambulatoire (BACLOVILLE). Il sagit dune tude randomise, en double insu, dont lobjectif est de montrer, comparativement un placebo, lefficacit du baclofne sur la consommation dalcool aprs un an de traitement. Le protocole prvoit linclusion de 320 patients par des mdecins expriments dans la prise charge des addictions, rpartis sur lensemble du territoire national. Le traitement dbute par 15 mg/J de baclofne, la dose est ensuite augmente progressivement jusqu lobtention dune efficacit et dune tolrance acceptables. Enfin, lAfssaps est en contact avec des promoteurs acadmiques et des firmes pharmaceutiques afin de stimuler la ralisation dautres essais cliniques ncessaires pour dvelopper les connaissances sur le baclofne dans le cadre du traitement de lalcoolo-dpendance. Les professionnels de sant sont encourags inclure dans des essais cliniques leurs patients alcoolo-dpendants, en chec des autres mesures de prise en charge, afin den faciliter le recrutement et de rpondre au plus tt aux questions poses.

Il convient de rappeler quil existe des structures pluridisciplinaires de prise en charge de lalcoolodpendance. A titre dexemple, un dispositif dencadrement anim de faon collgiale par les services daddictologie et de pharmacovigilance a t cr au CHRU de Lille et permet de mieux scuriser la prescription et le suivi des patients alcoolo-dpendants auxquels serait prescrit du baclofne, aprs chec des thrapeutiques habituelles (19).

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Rfrences bibliographiques 1. Addolorato G et al. Baclofen efficacy in reducing alcohol craving and intake: a preliminary double blind randomized study. Alcohol Alcohol 2002; 37: 504-508. 2. Addolorato G, Leggio L, Ferrulli A et al. Effectiveness and safety of baclofen for maintenance of alcohol abstinence in alcohol-dependent patients with liver cirrhosis: randomised, doubleblind controlled study. Lancet 2007; 370: 1915-22. 3. Addolorato G, Leggio L, Cardone S et al. Role of the GABA-B receptor system in alcoholism and stress: focus on clinical studies and treatment perspectives. Alcohol 2009; 43: 559-63. 4. Addolorato G et Leggio L. Safety and efficacy of baclofen in the treatment of alcoholdependent patients. Curr Pharm Des 2010; 16: 2113-7. 5. Ameisen O. Treatment of alcohol-use disorders. Lancet 2009; 373: 1519. 6. Ameisen O et de Beaurepaire R. Suppression de la dpendance lalcool et de la consommation dalcool par le baclofne haute dose : un essai en ouvert. Ann Med Psychol 2010; 168: 159-62. 7. Chick J et Nutt DJ. Substitution therapy for alcoholism: time for a reappraisal ? J Psychopharmacol 2012; 26: 205-12. 8. Evans SM et Bisaga A. Acute interaction of baclofen in combination with alcohol in heavy social drinkers. Alcohol Clin Exp Res 2009; 33: 19-30. 9. Gache P. Baclofne. Vrits et promesses dun nouveau venu dans le traitement de lalcoolo-dpendance. Alcoologie Addictologie 2010 ; 32: 119-124. 10. Garbutt JC et Flannery B. Baclofen for alcoholism. Lancet 2007; 370: 1884-5. 11. Garbutt JC, Kampov-Polevoy AB, Gallop R et al. Efficacy and safety of baclofen for alcohol dependence: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Alcohol Clin Exp Res 2010; 34: 1849-57. 12. Johnson BA. Medication treatment of different types of alcoholism. Am J Psychiatry 2010; 167: 630-9. 13. Leggio L, Garbutt JC et Addolorato G. Effectiveness and safety of baclofen in the treatment of alcohol dependent patients. CNS Neurol Disord Drug Targets 2010; 9: 33-44. 14. Leung NY, Whyte IM, Isbiter GK. Baclofen overdose: defining the spectrum of toxicity. Emerg Med Australas 2006 ;18: 77-82. 15. Liu J et Wang L. Baclofen for alcohol withdrawal. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 1. 16. Paille F et Malet L. Baclofne et alcool. Site de la Socit Franaise dAlcoologie, Janvier 2011. 17. Pastor A, Lloyd Jones DM et Currie J. High-dose baclofen for treatment-resistant alcohol dependence. J Clin Psychopharmacol 2012; 32: 266-68. 18. Rigal L, Alexandre-Dubroeucq C, de Beaurepaire R et al. Abstinence and low-risk consumption 1 year after the initiation of high-dose baclofen: A retrospective study among high-risk drinkers. Alcohol and Alcoholism 2012 (dition avance en ligne). 19. Rolland B, Deheul S, Danel T et al. Un dispositif de prescriptions hors-AMM : exemple du baclofne. Thrapie 2010; 65: 511518. 20. Villier C, Schir E et Mallaret M. Effets indsirables du baclofne dans le traitement des addictions. Suivi national de pharmacovigilance : anne 2011. 21. Alcohol dependence: after the withdrawal phase. Long-term abstinence: better health and psychosocial status. Psychosocial support for a chronic disorder. Some drugs are useful adjuncts to medical support. Prescrire Int 2009;18(103): 222-3.

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Lire aussi :

- Bilan du Centre Rgional de Pharmacovigilance de Grenoble de mars 2012 (Effets indsirables du baclofne dans le traitement des addictions. Suivi national de pharmacovigilance sur lanne 2011) - Bilan du Comit de Coordination de Toxicovigilance (cas dexposition au baclofne : donnes des centres antipoison et de toxicovigilance 2003-2007 : Rapport fait la demande de lAfssaps Aot 2009) http://www.centres-antipoison.net/CCTV/Rapport_CCTV_Baclofene_2009.pdf

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