Caso Clnico

Toxicity with phenylbutazone in a horse: a case report*

Intoxicacin con fenilbutazona en un equino: reporte de un caso
Jorge Mario Cruz Amaya1*, MV, PhD; Luis Mauricio Montoya Flrez MVZ2
*Autor para correspondncia: Jorge Mario Cruz Amaya. Universidad de Caldas, Facultad de Ciencias

Agropecuarias calle 65 N 26-10, Manizales. Telfono 8781516. mario.cruz@ucaldas.edu.co

1 Universidad

de Caldas, Facultad de Ciencias Agropecuarias, calle 65 N 26-10. Universidad de Caldas, Facultad de Ciencias Agropecuarias.

2 Maestrando,

(Fecha de recibido: 31 de enero de 2011; fecha de aceptado: 14 de junio de 2011)

Abstract
It is described a clinic case of an equine that developed severe digestive lesions after taking high dosage of phenylbutazone to treat a lameness. At the moment of checking, it had nine days of evolution. Since its arriving to the hospital, it was seen an intense lameness of the four limbs, dehydration and fetid diarrhea. After the physic exam, the interrogatory and the diagnostic aids it was proposed a diagnosis of traumatic laminitis, ulcerative gastritis and colitis by intoxication with Non-steroidal anti-inflamatory drug (NSAIDs). The condition became worse despite the therapy and when the neurological signs were presented. It was suggested the euthanasia. During the necropsy, it was seen severe lesions in the gastrointestinal tract, hooves and brain. The objective of this article is to describe la symptomatology, therapy and evolution of the intoxicated patient with NSAIDs.

Key words
Colitis, intoxicated, non-steroidal anti-inflamatory drug, phenylbutazone, ulcerative gastritis.

*Para citar este artculo: Cruz Amaya JM, Montoya Flrez LM. 2011. Intoxicacin con fenilbutazona en un equino: reporte de un caso. Rev CES Med Vet Zootec. Vol 6 (1): 65-71

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Resumen
Se describe el caso de un equino que desarroll graves lesiones digestivas despus de recibir dosis altas de fenilbutazona (FBZ) para tratar una claudicacin. Al momento de la consulta tena 9 das de evolucin. Desde su llegada al hospital, se observ cojera grave de las cuatro extremidades, deshidratacin y diarrea ftida. Luego del examen fsico, la anamnesis y las ayudas diagnsticas se propuso un dictamen de laminitis traumtica, gastritis ulcerativa y colitis por intoxicacin con antiinflamatorios no esteroides (AINES). La condicin empeor a pesar de la terapia y cuando se presentaron signos neurolgicos se sugiri la eutanasia. Durante la necropsia se observaron lesiones graves en el tracto gastrointestinal, cascos y encfalo. El objetivo de este artculo es describir la sintomatologa, terapia y evolucin de un paciente intoxicado con aines.

Palabras clave
Antiinflamatorios no esteroides, colitis, fenilbutazona, gastritis ulcerativa, intoxicacin.

Resumo
Descreve-se o caso de um cavalo que desenvolveu leses digestivas graves aps receber altas doses de fenilbutazona (FBZ) para tratar uma claudicao. No momento da consulta havia 9 dias de evoluo. Desde sua chegada ao hospital, observou-se manqueira grave nas quatro extremidades, desidratao e diarria ftida. Aps o exame fsico, a anamnese e os meios diagnsticos concluiu-se se tratar de laminite traumtica, gastrite ulcerativa e colite por intoxicaocom anti-inflamatrios no esterides (AINES). A condio piorou apesar do tratamento e, quando apresentou sinais neurolgicos, sugeriu-se a eutansia. Na necrpsia observaram-se leses graves no trato gastrointestinal, cascos e enffalo. O objetivo deste trabalho descrever os sintomas, o tratamento e a evoluo de um paciente intoxicado com AINES.

Palavras-chave
Anti-inflamatrios no esterides, colite, fenilbutazona, gastrite ulcerativa, intoxicao

Introduccin
En equinos el uso indiscriminado de AINES para tratar afecciones msculo esquelticas es comn. Las lesiones por toxicidad debidas a estos frmacos aparecen con frecuencia a nivel gstrico, pero tambin, es posible observar colitis grave, insuficiencia renal o una combinacin de estas condiciones2,9. integridad de la mucosa intestinal y gstrica10. Los AINES causan disrupcin de la barrera epitelial lo que resulta en una permeabilidad incrementada a las toxinas bacterianas2,5.

La colitis del colon dorsal derecho esta asociada al suministro de AINES a dosis altas. La enfermedad ha Los AINES causan ulceracin de la mucosa gstrica al sido inducida en caballos que reciben FBZ y una racin inhibir la ciclooxigenasa y suprimir la produccin de reducida de agua, lo que sugiere que la administracin prostaglandinas, las cuales son vitales para mantener la de este medicamento en un animal deshidratado es un 66
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factor de riesgo2. De otra parte, la condicin tambin Caso clnico se observ en animales que reciben una dosis correcta de AINES, al parecer debido a una sensibilidad Anamnesis individual a los efectos txicos de estos frmacos2. Otras causas documentadas de colitis aguda en el caballo incluyen bacterias (Salmonella spp, Clostridium spp), rickettsias (Neorickettsia risticii), parsitos (Cyatostomas), y disbiosis bacteriana debido a la terapia con ciertos antibiticos 9. La etiologa ms comn de brotes de colitis es la salmonelosis, mientras que brotes debido a clostridium o rickettsias son raros13. Al Hospital Veterinario Diego Villegas Toro de la Universidad de Caldas fue presentado un equino macho, criollo colombiano, de 10 aos de edad con historia de 9 das de enfermedad. El animal pesaba 263kg, y su condicin corporal era de 3.5 sobre 9.

El animal fue sometido a una dura cabalgata por caminos pavimentados, al otro da se rehusaba caminar y a partir de este momento no volvi a comer La colitis equina es una grave condicin que pone en normalmente y prefera estar en decbito. Tambin peligro la vida del animal, se caracteriza por diarrea se report diarrea ftida el da anterior a la consulta. profusa originada por una liberacin abundante de mediadores de la inflamacin e infiltracin de neutrfilos El propietario lo trat con FBZ 2 gr / cada 12 horas/ en la mucosa y submucosa del rgano. Durante la va IV / 8 das y fluidos parenterales, pero su condicin enfermedad se produce mala absorcin de cidos grasos no mejor. Igualmente se inyect con flunixin voltiles y alteraciones metablicas que llevan a un meglumina, pero no fue posible precisar la cantidad y la balance energtico negativo y catabolismo de los tejidos frecuencia de las aplicaciones de este frmaco. Tampoco corporales9. Con frecuencia la severidad de la condicin se pudo esclarecer como fue la terapia de fluidos. demanda varios das de terapia intensiva, donde deben considerarse el reemplazo de fluidos, electrolitos, Examen fsico protenas plasmticas, modificaciones en el estado Cuando el animal descendi del camin se hizo evidente inflamatorio y antibioterapia9. una gran torpeza para caminar por dolor intenso Los signos clnicos de la colitis equina son el resultado en las cuatro extremidades. Las constantes vitales de la respuesta inflamatoria y la endotoxemia. Fiebre registradas fueron temperatura 38,4 C, frecuencia o temperatura subnormal, taquicardia y taquipnea respiratoria 24 por minuto, frecuencia cardiaca 88 son consistentes con una respuesta inflamatoria por minuto, mucosas congestivas, tiempo de llenado sistmica5. Otros signos clnicos incluyen letargia, leo capilar 3 segundos, hiperperistaltismo en los cuatro o hipermotilidad, membranas mucosas congestionadas, cuadrantes y pulso digital muy evidente al tacto deshidratacin e hipovolemia por diarrea acuosa en las cuatro extremidades. La palpacin del surco abundante. En forma paradjica algunos caballos coronario en las extremidades revel hundimiento en presentan leo adinmico y ausencia de defecacin a las posteriores. Se calcul una deshidratacin del 8%. pesar de la colitis grave, estos pacientes suelen mostrar Plan diagnstico dolor abdominal severo, lo que dificulta el diagnstico con una lesin obstructiva o isqumica del intestino5. Se recomiendan radiografas laterales de los cascos en las cuatro extremidades, hemograma completo y qumica Los pacientes con colitis pueden sufrir complicaciones sangunea (creatinina, BUN, ALT, AST, GGT y fosfatasa como laminitis, tromboflebitis, infarto del colon y alcalina). Para la radiografas se procedi a colocar un diseminacin de bacterias a otros rganos9. alambre en el aspecto ms dorsal de las pinzas y una tachuela en la punta de la ranilla, ambas marcas actan El objetivo de este reporte es describir la sintomatologa, como punto de referencia para determinar la posicin de terapia y evolucin de un equino que recibi dosis altas la tercera falange dentro del casco. En las radiografas de AINES, desarrollando una colitis grave y otras se observ angulacin entre el aspecto dorsal de la lesiones digestivas. tercera falange y la pared del casco en las extremidades 67
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posteriores, adems se constat que la distancia entre la falange y la pared del casco era de 23 mm, lo que confirm el diagnstico de laminitis. En el hemograma se encontr leucocitosis (23400 clulas/mm3) con bandas (11%), mientras que en la qumica sangunea no se observaron anormalidades. Sobre los hallazgos fsicos, los datos de la anamnesis y los hallazgos radiogrficos y de patologa clnica se defini un diagnstico presuntivo de laminitis traumtica, gastritis ulcerativa y colitis, posiblemente por intoxicacin con AINES. Plan teraputico y evolucin Desde su llegada al centro hospitalario la diarrea se torn severa, ftida y hemorrgica. Se retiraron las herraduras y el animal se puso en una pesebrera con cama alta. El paciente no volvi a ingerir alimentos y slo beba cantidades pequeas de agua. Se instaur terapia de hidratacin con Ringer lactato, considerando un 8 % de deshidratacin, ms el mantenimiento (50 ml/kg/da) y las prdidas adicionales. Se prescribieron antibiticos, ceftiofur (2.2 mg/kg/ cada 12 horas/IV) y gentamicina (4.4 mg/kg/ cada 24 horas/IV), ranitidina (1.5 mg/kg/ cada 8 horas/IV), dimetil sulfxido (25 ml en suero fisiolgico hasta una concentracin del 10%) y acepromacina (10 mg/ animal/ cada 12 horas/IM). Figura 2. Edema del prepucio, abdomen y extremidades, que se produjo como consecuencia de la disminucin en la presin onctica, debido a prdida intestinal de protenas.

Hacia el da sptimo se present tromboflebitis en la yugular derecha, lo que oblig a canular una de la venas ceflicas para administrar los fluidos y los medicamentos.

La respiracin se hizo disnica y el animal no volvi a beber, se le pas una sonda nasogstrica para suministrarle fluidos por va oral. La prdida de peso No se observ mejora clnica con el paso de los das y fue muy notoria (condicin corporal 2) y ante los su estado fue deteriorndose progresivamente. Hacia el signos de enfermedad multisistmica se decidi la cuarto da se apreciaron signos de dao a nivel de sistema eutanasia el da nueve de su arribo al centro hospitalario. nervioso central como ceguera, marcha en crculo, dficit propioceptivo (Figura 1) y apoyo de la cabeza contra las Hallazgos de necropsia paredes de la pesebrera. Posteriormente apareci edema en las extremidades posteriores y el prepucio (Figura 2). Los hallazgos ms significativos de la necropsia incluyeron gastritis generalizada, se encontr una lcera de 5 centmetros de dimetro en la regin glandular que casi perforaba la pared gstrica (Figura 3). Severa y generalizada inflamacin en mucosa del intestino delgado y ciego, colitis severa muy extensa con reas hemorrgicas, edematosas y necrticas multifocales (Figura 4). En riones, se observaron reas multifocales de infarto en la corteza renal. En pulmones se observ congestin y edema generalizado, reas nodulares multifocales que al incidirlas contenan un material Figura 1. Fallos en la propiocepcin que se evidencian blanco caseificado. En cerebro se evidenci congestin moderada de las meninges y en la regin frontal una zona por la estancia con las extremidades cruzadas. 68
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con hemorragia severa y malacia compatible con un absceso (Figura 5). Los cascos se cortaron con una sierra oscilante de manera paralela al eje podal, se descubri rotacin de la tercera falange en los cascos posteriores. Durante la necropsia se recolect contenido de intestino delgado y colon, al cual se le realiz cultivo bacteriolgico, en este cultivo crecieron bacterias del gnero Rhodococcus spp.

Figura 5. La flecha seala un rea de malacia en la corteza cerebral, compatible con un absceso. Hallazgos histopatolgicos Los hallazgos histopatolgicos ms importantes incluyeron, a nivel renal una severa y generalizada dilatacin de la cpsula de bowman y de los tbulos, presencia intratubular de material compatible con protena y cristales de urato. En el cerebro se hall una severa y generalizada infiltracin de neutrfilos, tejido necrtico en la zona compatible con un absceso. A nivel de pulmn, se observaron granulomas multifocales y hemorragia de forma diseminada y moderada. En el estmago se encontr una rea de cicatrizacin severa y clulas inflamatorias de forma diseminada; en el colon se observ la mucosa edematosa y una generalizada y severa presencia de clulas inflamatorias de tipo mononuclear.

Figura 3. Gastritis severa y generalizada, con ulceracin en la porcin glandular del estmago (flecha azul).

Discusin
En este paciente la claudicacin producida por la laminitis traumtica motiv la aplicacin de FBZ y otros AINES de manera inapropiada y produjo toxicosis a nivel gstrico y colnico. Los efectos txicos de la FBZ, se observan principalmente a nivel del tracto gastrointestinal en forma de lceras gstricas y colitis necrotizante con prdida de protenas8, los hallazgos de lesiones compatibles durante la necropsia confirmaron el diagnstico. El uso indebido de AINES para el tratamiento de condiciones ortopdicas resulta en toxicidad gastrointestinal y/o renal 2,7,9. Aunque las lesiones en el rin son ms frecuentes si el animal esta deshidratado8.

Figura 4. Mucosa del colon mayor inflamada, ulcerada y severamente edematizada.

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La anorexia y la diarrea generaron deshidratacin en este animal, y si bien, los niveles de creatinina y BUN estaban en lmites normales durante el primer anlisis sanguneo, los hallazgos histopalgicos descubrieron que se desarrollaron daos renales varios das despus, posiblemente como una consecuencia de la colitis grave, la cual se acompaa de septicemia, toxemia y mala perfusin tisular, condiciones que explicaran la aparicin de las lesiones a nivel renal en los das que siguieron a la diarrea. Los AINES causan nefropatas al inhibir la sntesis de prostaglandinas vasopresoras que regulan el flujo sanguneo renal, la filtracin glomerular, el trasporte tubular de iones, la liberacin de renina y el metabolismo del agua8. La aplicacin de FBZ de manera inapropiada posiblemente creo en este paciente las condiciones adecuadas para que una vez, el estado inflamatorio del colon se hiciera grave, se desarrollara dao renal varios das despus del arribo al hospital. Las lesiones gstricas e intestinales que induce la FBZ son el resultado de la injuria microvascular y la disminucin en la produccin de moco por bajas concentraciones de prostaglandinas3. Adems, al inhibirse la va metablica del cido araquidnico a travs del bloqueo en la ciclooxigenasa, se incrementa la va de la lipooxigenasa, lo que aumenta los leucotrienos, cidos hidroxiperoxi-eicosatetranocos y radicales libres que a su vez tambin son gastrolesivos12. La toxicidad de los AINES depende de su accin selectiva sobre la ciclooxigenasa 1 y 2, como ambas enzimas estn presentes en el tracto gastrointestinal y en el rin, todos los AINES pueden causar en mayor o menor grado lesiones en esos rganos6, si bien, es ms difcil causar toxicidad si se utilizan AINES COX 2 selectivos, desafortunadamente su uso en grandes animales es prohibitivo por el costo11. Los equinos estn predispuestos a sufrir de lcera gstrica cuando se medican con AINES, principalmente si el animal est anorxico, debido a que en el estmago vaco el pH gstrico es muy cido10. En este paciente el diagnstico de gastritis ulcerativa se confirm durante la necropsia, cuando se tiene acceso al endoscopio, esta ayuda permite confirmar el dao a la mucosa gstrica de manera rpida y no invasiva. La colitis inducida por AINES casi siempre se limita al 70

colon dorsal derecho, ocasionalmente tambin se observa colitis generalizada2. Los hallazgos de necropsia en este animal demostraron que todo el colon se afecto (Figura 4) y tambin fue evidente una gran lcera a nivel de la porcin glandular del estmago (Figura 3). La toxicidad por AINES a nivel gstrico generalmente afecta la porcin glandular del estmago10, mientras las lceras espontneas suelen producirse cerca al margo plicatus en la porcin no glandular 10,11. Como el paciente de este reporte result gravemente cojo despus de un trabajo excesivo en suelos duros, es posible suponer que el estrs mecnico al que fue sometido origin laminitis traumtica. Mediante el examen fsico del animal al momento del arribo al hospital se estableci que exista pulso digital ms evidente al tacto en las cuatro extremidades y gran dificultad para deambular, el estudio radiogrfico permiti confirmar el diagnstico, debido a que en las extremidades posteriores se observ rotacin de la tercera falange, signo tpico de la enfermedad. Una vez se present la claudicacin, el animal se trat con inyecciones de FBZ, y flunixin meglumina. La susceptibilidad al cuadro de intoxicacin por FBZ vara de acuerdo a la raza, duracin del tratamiento, va de administracin y la dosis; Incluso, algunos equinos pueden desarrollarla con las dosis teraputicas 2,6. Posterior al inicio del tratamiento con FBZ la anorexia se hizo pronunciada y aparecieron los signos de diarrea ftida y severa. Datos que concuerdan con los reportes de literatura donde se describe que los signos iniciales de toxicidad gastrointestinal por FBZ incluyen inapetencia, depresin, diarrea, prdida de peso y a veces clico1. Cuando el paciente ingreso al hospital la diarrea empeor, lo que impuso aumentar la terapia de fluidos, el propietario fue advertido de la necesidad de transfusiones de plasma o aplicaciones de coloides para prevenir la aparicin de hipoprotenemia, y la subsecuente ocurrencia de edemas, pero las restricciones econmicas impidieron implementar este tratamiento. Se observ entonces edema perifrico varios das despus, ms intenso en el prepucio. La literatura refiere que en la colitis, ocurre una infiltracin de clulas inflamatorias y un aumento de la permeabilidad capilar a nivel de la mucosa y submucosa

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que conduce a edema, por prdida de protenas a la 2. Jones S. Right dorsal colitis. In: Robinson N. 2003. luz intestinal, con reduccin considerablemente de la Current Therapy in Equine Medicine. 5 ed. Philadelphia. Saunders; p 141-143. presin onctica del plasma1. Siete das despus del ingreso al hospital, el paciente desarroll una tromboflebitis que oblig, a utilizar otras venas para medicar el animal. La tromboflebitis es una condicin frecuente en los equinos, puede tener diversas etiologas, pero es muy notoria en animales toxmicos, tambin puede originarse cuando se medican frmacos irritantes por va intravenosa como la FBZ6. Los hallazgos de necropsia e histopatologa dan cuenta de lesiones pulmonares de carcter granulomatoso, este tipo de lesin es tpico de procesos crnicos, posiblemente el animal presentaba una lesin compensada en el pulmn de carcter insidioso que se descompens durante la crisis de septicemia y toxemia propias de la colitis, lo que explicara la disnea que se observ hacia el da sptimo de hospitalizacin. Con respecto a la presencia del Rhodococcus equi en el cultivo tomado del contenido intestinal, debe interpretarse con cautela, ya que esta bacteria es un habitante normal del intestino del equino, sin embargo, en condiciones de inmunodepresin puede causar colitis4. Los signos neurolgicos como: aparente ceguera, marcha en crculo, apoyo de la cabeza contra los muros y fallos en la propiocepcin hicieron pensar en un mbolo sptico a nivel del SNC originado posiblemente en el colon inflamado, la necropsia y posterior examen histopatolgico confirmaron esta sospecha, en otros reportes la metstasis bacteriana desde el colon a rganos distantes se ha descrito10. 3. MacAllister C, Morgan J, Borne T, Pollet A.1993. Comparasion of adverse effects of phenylbutazone, flunixin meglumine, and ketoprofen in horse. JAVMA; 202: 71-77. 4. MacGavin M, Zachary J. 2007. Phatologic basis of veterinary diseases. 4ed. London. Mosby Elsevier. 5. Magdesian K. Clostridium difficile infection. In: Robinson N. (2003). Current Therapy in Equine Medicine. 5 ed. Philadelphia. Saunders; p 166-169. 6. Pereira M, Firio R, Souza A, Ferreira C, Mocaiber S. 2009. Intoxicao por fenilbutazona em equino: relato do caso. Acta Veterinaria Brasilica 2(3): 111-116. 7. Mitten L, Hinchcliff K. Nonsteroidal anti-inflamtory drugs. In: Robinson N. (1997). Current Therapy in Equine Medicine. 4 ed. Philadelphia. Saunders; p 724-726. 8. Monreal D, Sabat D, Segura I, Mays H. 2004. Lower gastric ulcerogenic effect of suxibuzone compared to phenylbutazone when administered orally to horses. Research in Veterinary Science (76): 145149. 9. Murray M. Acute colitis. In: Robinson N. (1997). Current Therapy in Equine Medicine. 4 ed. Philadelphia. Saunders; p 197-203.

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Referencias