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Tcnicas de Amostragem
Independente da tcnica de amostragem escolhida deve-se verificar os nveis de recuperao possveis com a amostragem realizada e o mtodo analtico usado. O objetivo estabelecer um nvel de recuperao das superfcies reprodutvel, usando-se padres de concentrao conhecida para calibrar o ensaio em conjunto com a amostragem, sendo este crtico para assegurar que os resultados obtidos so exatos. Existem vrios mtodos de amostragem, cada um com suas vantagens e limitaes. A seguir, temos a descrio dos mtodos mais comumente empregados.
A) Swab
Tcnica amplamente usada, sendo que os swabs podem ser utilizados a seco ou embebidos em solventes que iro auxiliar na solubilizao e remoo fsica dos resduos das superfcies.
pela maioria das indstrias farmacuticas, tanto como forma de avaliar a limpeza das superfcies durante a validao, como tambm parte do monitoramento do procedimento de limpeza aps a validao ter sido completada. Pode-se utilizar luz negra para melhorar a deteco de resduos que tenham propriedades de fluorescncia quando irradiados com luz ultravioleta. Vantagens: Econmico, rpido e sensvel; Pode-se atingir limites quantitativos; Conformidade com as normas de BPF. Limitaes: Subjetivo (baixa especificidade); Pode requerer a desmontagem do equipamento.
E) Anlise Visual
Pode ser utilizada em adio aos testes empregados no programa de validao de limpeza, sendo tambm uma prtica exigida pelas normas de BPF (Boas Prticas de Fabricao). A anlise visual de equipamentos utilizada
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complexas de amostras. A tabela a seguir nos d alguns exemplos de teste especficos e no especficos.
Mtodos Especficos Espectrofotometria em Infra-Vermelho Prximo (NIR) Cromatografia Lquida de Alta Performance (HPLC) Espectrofotometria em Infra-Vermelho Mdio (MIR) Absoro Atmica Eletroforese por Capilaridade Mtodos No Especficos Carbono Orgnico Total (TOC) pH Titulao Condutividade Gravimetria
Vantagens: Rpido e barato. Limitaes: No especfico; Inapropriado para experimentos especficos de validao.
Mtodos Analticos
Os mtodos utilizados para anlise de amostras de limpeza variam de simples a complexos, assim como variam tambm no modo de preparo das amostras. Estes mtodos possuem vantagens e desvantagens distintas e sua escolha depende da situao a ser avaliada.
pH
Esta pode ser uma ferramenta valiosa, til e sensvel para avaliar a limpeza quando o resduo possui propriedades cidas ou alcalinas. No requer preparao da amostra e as leituras podem ser feitas diretamente, apenas pela insero da sonda na soluo da amostra. Como muitos agentes de limpeza comerciais possuem caractersticas cidas ou alcalinas fortes, esta simples medio uma evidncia adicional de que o agente de limpeza foi removido durante o procedimento de limpeza. Vantagens: Rpido e barato. Limitaes: No especfico; Inapropriado para experimentos especficos de validao; til apenas em materiais solveis em gua.
Condutividade
As medies de condutividade so similares s medies de pH, ou seja, atravs de sondas. A condutividade muito sensvel a qualquer contaminante inorgnico solvel ou inico presente. comumente aplicada em sistemas de gua para monitoramento da qualidade de gua de grau farmacutico.
Anlise Gravimtrica
Este mtodo pode ser utilizado sob as circunstncias apropriadas. No caso de um grande equipamento, dedicado a produo de apenas um frmaco, haver apenas um resduo em potencial. Neste caso, seria vivel e prtico considerar a rinsagem de todo o equipamento, evaporar o solvente de rinsagem at a secagem e simplesmente pesar o resduo. Vantagens: Espectro amplo; Simples e de custo mnimo. Limitaes: No especfico. Aspectos Especiais para Validao: Determinao da recuperao da tcnica de amostragem para analitos especficos.
Os ensaios por HPLC so geralmente automatizados e altamente reprodutveis. Os resultados podem ser automaticamente calculados e impressos com a mnima interveno do analista. O tempo de reteno das amostras eludas permite que a tcnica seja considerada altamente especfica. Vantagens: Solventes orgnicos podem ser usados para o swab, sem interferir na anlise; Altamente especfico; Sensibilidade (moderada a alta); Altamente quantitativo; Equipamentos e mtodos amplamente disponveis. Limitaes: Tempo de resposta maior; Relativamente caro. Aspectos Especiais para Validao: Determinao da recuperao, especificidade e limites de deteco.
Espectrofotometria em UV
Apesar de aplicado na anlise de muitos produtos e matrias-primas, s vezes no apresenta sensibilidade requerida para produtos farmacuticos, sendo til naqueles casos onde os limites de resduo so altos o suficiente para utilizao de uma tcnica moderadamente sensvel. Vantagens: Especificidade moderada a alta; Sensibilidade alta; Pode ser usada como mtodo de identificao. Limitaes: Requer mais tcnicos treinados e mais equipamentos do que alguns dos outros mtodos. Aspectos Especiais para Validao: Determinao da recuperao, especificidade, linearidade, limites de deteco e preciso.
Titulao
Outro mtodo simples que pode fornecer informaes valiosas em situaes apropriadas. Este mtodo tem um bom potencial de aplicao na anlise de resduos de ativos, assim como de agentes de limpeza. Vantagens: Especificidade moderada, dependendo do tipo de titulao; Razoavelmente rpido, pouco caro. Limitaes: Sensibilidade moderada; Apenas para substncias solveis em gua. Aspectos Especiais para Validao: Determinao da recuperao, linearidade, especificidade, limites de deteco e preciso.
Testes Sucesso-Falha
Estes testes so usados em muitas situaes e tem sido amplamente usados durante anos para deteco de impurezas em matrias-primas e produtos. Em sua aplicao atual, o analista procura por mudanas fsicas tais como o desenvolvimento de uma colorao ou uma
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turvao. A dificuldade no desenvolvimento de tais testes para validao saber o nvel quantitativo de transio, ou seja, o ponto que divide o sucesso da falha. s vezes o ponto de transio apresenta uma faixa e, neste caso a faixa deve ser conhecida e deve-se estabelecer sua relao com os limites no processo de validao. Outra dificuldade no saber quo perto do ponto de transio a amostra pode estar. O resultado, mesmo bem sucedido, pode ter sido muito prximo da falha, e com a variao normal (para mais ou para menos) pode ocorrer uma falha para a prxima amostra.
apropriados para a limpeza a ser validada, assim como devem ser verificveis por meios de deteco. Somado a isso, a metodologia analtica disponvel deve ser capaz de atingir os limites estabelecidos para o produto especfico. Mais importante, a companhia deve desenvolver um fundamento cientfico para os limites escolhidos.
Determinao de Limites
A determinao dos limites de limpeza e dos critrios de aceitao um elemento crucial para um bom programa de validao de limpeza. O limite um valor numrico e um dos requerimentos dos critrios de aceitao de um protocolo de validao de limpeza. Os limites e critrios de aceitao devem ser: Prticos; Verificveis; Alcanveis; Cientificamente determinados. Os limites devem ser prticos no sentido de serem
Tipos de Produtos
Tpicos Orais Injetveis e Oftlmicos em Pesquisa e Desenvolvimento
Abordagem
1/10 a 1/100 da dose diria normal 1/100 a 1/1000 da dose diria normal 1/1000 a 1/10.000 da dose diria normal 1/10.000 a 1/100.000 da dose diria normal
Possveis abordagens para o fator de segurana sero discutidas nas sees seguintes. A frao de reduo de dose uma medida de risco envolvido e deve ser avaliada pela companhia dependendo da situao atual de produo.
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limpeza baseando-se apenas na toxicidade do material. importante que a DL50 seja da mesma via de administrao que o produto para o qual o limite est sendo calculado.
Equipamento A
Equipamento B
Equipamento C
Equipamento D
Por exemplo: o equipamento A poderia ser um misturador de ps; B um granulador; C uma mquina de compresso; D uma mquina de envase. Em muitas operaes de fabricao, cada pea de equipamento pode ser considerada separadamente, podendose determinar limites para cada pea individualmente. O fluxo de fabricao deve ser delineado de forma a separar as partes em que o resduo pode ser distribudo homogeneamente (ex.: misturador, granulador), onde a quantidade de resduo permitida pode estar distribudo em todo o equipamento, daquelas em que o resduo pode ser transferido para uma dose individual (ex.: mquinas de compresso e envase), onde os limites devem ser mais severos, pois o resduo pode ser carreado para uma forma de dosagem (ex.: comprimido).
O Significado de No Detectado
O uso do termo no detectado muito comum no laboratrio. O importante interpretar corretamente o significado deste termo, especialmente quando amostras de limpeza esto envolvidas. No detectado no significa zero, ou seja, no significa que no h resduo presente. O que pode se dizer sobre tal resultado que o nvel de resduo est abaixo da capacidade de deteco do mtodo ou instrumento, tambm conhecida como sensibilidade do mtodo. Estes um dos parmetros mais importantes de um mtodo analtico e deve fazer parte da validao do mtodo. A sensibilidade do mtodo analtico expressada tanto como limite de deteco (LOD) quanto como limite de quantificao (LOQ). Este podem ser utilizados para estabelecer os limites de limpeza.
Controle de Modificaes
Todos os aspectos de limpeza devem fazer parte de uma poltica de controle de modificaes. Procedimentos operacionais padres de limpeza, equipamentos, detergentes, formulaes de produtos, mtodos de anlise, mtodos de fabricao, e outros mais devem ser documentados durante a validao. Mudanas nesses itens iro requerer documentao formal e aprovao. Se a empresa escolhe no realizar as verificaes de limpeza de forma peridica, mudanas realizadas de acordo com o programa de controle de modificaes iro requerer reconfirmaes dos resultados de validao de limpeza. Se a modificao afetar a abordagem de agrupamento na qual a validao foi fundamentada, ou o mtodo de limpeza, tal modificao exigir uma revalidao. A revalidao, em contraste com a verificao, exigir que partes iniciais da validao de limpeza sejam repetidas. A revalidao pode se diferenciar da verificao apenas na quantidade ou tipo de amostragem a serem realizadas. Tipicamente a amostragem e testes realizados durante a validao so mais rigorosos do que os realizados na rotina de monitoramento. A revalidao pode incorporar aspectos tanto da validao quanto da verificao, mas conforme for a poltica interna da empresa pode ser restrita a uma ou a outra. Um planejamento e execuo cuidadosos do programa de revalidao vai permitir a conformidade das operaes em andamento dentro da fbrica. u
Monitoring a Validated Cleaning Process Cleaning Memo for January 2004. 3p. (7) LeBlanc, D. A. Establishing Scientifically Justified Acceptance Criteria for Cleaning Validation of Finished Drug Products Reimpresso da Pharmaceutical Technology, October 1998. (8) PDA Technical Report No. 29 Points to Consider for Cleaning Validation (9) PIC/S Recommendations on Validation Mster Plan, Installation and Operational Qualification, Non-Sterile Process Validation and Cleaning Validation 08/2001. (10) Veneranda, N. Limpar e Sanitizar Corretamente Diminuem Riscos Controle de Contaminao Ano 6 n. 58 02/2004. RPA editorial 42p p08-12.
Referncias Bibliogrficos
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