Rev Cubana Farm 2001;35(1):7-12

Artculos Originales
Centro de Investigacin y Desarrollo de Medicamentos

NUEVA TECNOLOGA PARA LA PRODUCCIN DE JARABE DE SALBUTAMOL

Ivn G. Morales Lacarrere,1 Alfredo J. Fernndez Serret,1 Gastn Garca Simn1 y Esther Alonso Jimnez2

RESUMEN
Se presenta una nueva tecnologa para la produccin del jarabe de salbutamol, con el propsito de eliminar los problemas de estabilidad qumico-fsica que presentaba la formulacin anterior y, como consecuencia de esto, su vida til no rebasaba los 6 meses. Se logr obtener una nueva formulacin que cumpli con todas las especificaciones de calidad exigidas para este medicamento. Se demostr que su vida til se increment hasta 2 aos almacenado a temperatura ambiente en su envase original. DeCs: ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS; TECNOLOGIA FARMACEUTICA; QUIMICA FARMACEUTICA/mtodos; COMPOSICION DE MEDICAMENTOS/mtodos; ASMA/quimioterapia; ALBUTEROL/farmacologa; ALBUTEROL/farmacocintica.

El salbutamol es una fenilalquilamina que se utiliza ampliamente, en forma de sulfato, como broncorrelajador en el tratamiento del asma y otras afecciones agudas de los espasmos bronquiales. Es un agente simpaticomimtico de accin directa, con actividad predominante adrenrgica y selectiva sobre receptores 2.

Su amplio uso se justifica por la menor incidencia de reacciones adversas que se manifiestan cuando se compara con el isoproterenol o la adrenalina. No obstante, la formulacin actual presenta problemas de estabilidad qumico-fsica que provoca que la vida til del medicamento no rebase los 6 meses.

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Investigador Agregado. Tcnica en Tecnologa Farmacetica.

De la revisin bibliogrfica realizada sobre el tema, se infiere que la estabilidad qumico-fsica del jarabe ha sido poco estudiada y solo se encuentra escasa literatura que aporta algunos datos sobre la cintica de descomposicin del principio activo mediante una va oxidativa. En 1976, Wall y Sunderland1 publicaron un estudio realizado en soluciones acuosas de sulfato de salbutamol, tamponada con fosfatos a pH: 6,9; 7,1; 8,2 y 8,3 y en soluciones de dextrosa al 5 %; ellos encontraron que la degradacin del salbutamol segua una cintica de seudo-primer orden y que la temperatura y el pH tenan un marcado efecto en la estabilidad de sus soluciones acuosas. Tambin plantearon que las soluciones acuosas de salbutamol no deban formularse a pH aproximado al neutro. Hakes, Corby y Meakin,2 en 1979, demostraron que el mtodo colorimtrico de Wall y Sunderland sobreestimaba el contenido real de salbutamol en la muestra, al compararlo con el mtodo de cromatografa lquida de alta resolucin (HPLC) que desarrollaron para la determinacin del principio activo y, por tanto, lo consideraron inadecuado para los estudios de estabilidad. En 1980, Hakes, Meakin y Winterbon,3 demostraron los efectos que producen los azcares sobre la estabilidad de las soluciones de sulfato de salbutamol. Para ello realizaron un perfil de pH comprendido entre 1 y 10, encontrando que entre 3 y 4 era el intervalo de mxima estabilidad del principio activo. En relacin con la sacarosa, que constituye un componente casi obligado de los jarabes, a pH 7,0 no afect la estabilidad del salbutamol, pero a pH 3,5 sufre hidrlisis, generando sus 2 unidades estructurales, glucosa y fructosa, que interactan con el principio activo. Plantearon que para esta interaccin se requiere que la molcula del azcar se encuentre en forma acclica con un grupo carbonilo libre. El objetivo fundamental del presente trabajo consisti en la obtencin de una nueva tecnologa para la elaboracin del jarabe de salbutamol, con una vida til mayor, es decir,

con la conservacin de su actividad teraputica durante un perodo ms prolongado.

MTODOS
Se realizaron los ensayos de preformulacin teniendo en cuenta el pH de mayor estabilidad del principio activo en el jarabe, la utilizacin de un antioxidante adecuado y la sustitucin de la sacarosa como agente edulcorante. Todas las materias primas utilizadas cumplieron con las especificaciones de calidad farmacutica. De forma paralela se desarroll la tcnica de preparacin, hacindose los ajustes necesarios cuando estos procedan. Del estudio de preformulacin se seleccion la formulacin ms prometedora, ensayo No. 16, para continuar el nuevo diseo tecnolgico. Para el estudio de la estabilidad qumica de la formulacin seleccionada se desarroll un mtodo analtico, mediante la HPLC, debidamente validado; se emple el mtodo de estabilidad acelerada a temperaturas de 40, 50, 60 y 70 C, con la aplicacin de la ley de Arrhenius para la extrapolacin y la consiguiente prediccin de la vida til. Se corrobor esta prediccin por el mtodo de vida de estante que se desarroll paralelamente. Los valores obtenidos se procesaron con la ayuda de un programa computadorizado. Se efectu la comprobacin de la efectividad antimicrobiana del agente utilizado; primero se realiz un conteo de microorganismos y luego se contamin el producto con 500 000 a 1 000 000 de microorganismos por mililitros que contenan cepas de B. subtilis, S. aureus, P. aeruginosa, E. coli, C. albicans y A. niger, las que se sembraron inmediatamente despus de la contaminacin y a los 7, 14, 21 y 28 d. Se realiz la comprobacin del efecto teraputico de la formulacin seleccionada en animales de experimentacin. Para ello se utilizaron curieles albinos con masa corporal entre 250 y 350 g, que recibieron por va oral mediante cnula intragstrica

2 y 4 mL del medicamento de acuerdo con el tratamiento a utilizar previamente seleccionado. Para cada animal se midi el tiempo, en segundos, que demora en caer desde la entrada a la cmara donde recibe el aerosol de histamina (0,1 %) hasta la cada de este, as como el tiempo que demora en morir dentro de la mencionada cmara. Los resultados fueron procesados mediante ANOVA, clasificacin simple y la prueba de los intervalos mltiples de Duncan. En el escalado industrial realizado se corrobor la factibilidad de la extrapolacin de la nueva tecnologa.

RESULTADOS
De los ensayos de preformulacin realizados se seleccion el No. 16, cuya com-

posicin es la siguiente: sulfato de salbutamol como principio activo y, como sustancias auxiliares, cido benzoico, hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol etlico, hipofosfito sdico, cido ctrico, citrato de sodio, edetato de sodio, fresa sabor, rojo amaranto, talco, sacarina sdica y agua desionizada. La tcnica de preparacin de la formulacin seleccionada se mostr adecuada para lograr obtener el jarabe. Los resultados del estudio de estabilidad acelerada se presentan en la tabla 1, en la que se observan los datos obtenidos en las diferentes temperaturas de estudio, el orden de la reaccin de degradacin, as como la ecuacin de la ley de Arrhenius y la extrapolacin del tiempo de vida til para una degradacin lmite del 90 % a la temperatura de 25 C. La figura 1 representa las 4 isotermas utilizadas en el estudio y la figura 2, la ecuacin de Arrhenius.

TABLA 1. Anlisis acelerado de estabilidad. Salbutamol jarabe, ensayo No. 16 40 C t 0,0 25,0 42,0 87,0 150,0 Conc 100,00 98,70 98,40 95,90 94,80 t 0,0 25,0 42,0 87,0 123,0 150,0 50 C Conc 100,00 97,10 96,80 91,30 90,60 88,90 t 0,0 42,0 55,0 101,0 123,0 150,0 60 C Conc 100,00 96,70 92,30 87,00 84,40 84,00 t 0,0 6,0 25,0 42,0 87,0 101,0 150,0 70 C Conc 100,00 99,80 95,80 93,00 86,90 86,30 82,60

Datos experimentales (das - %) Datos: salbutam. STB. Orden de la reaccin: 1 40 C K log k + 4 1/T * 1 000 0,0004 0,5613 3,19 50 C 0,0008 0,8958 3,10 60 C 0,0013 1,1076 3,00 70 C 0,0013 1,1274 2,92

R = - 0,9469 Ea = 9472,5 cal/mol A = 1743,164 Ecuacin de Arrhenius: 1og k = 3,2413 - 2070,0020 * 1/T Tiempo de estabilidad con lmite de degradacin 90,0 % Temperatura k Das 25,0 0,000197253 183-534 Aos 0,5 - 1,5

El estudio de estabilidad por vida de estante, con vistas a precisar el tiempo de vida til del medicamento, se presenta en la tabla 2, en la que se observan los resultados obtenidos con el ensayo No. 16 y sus rplicas 18 y 19, en relacin con la valoracin del principio activo expresada en tanto por ciento y el pH, transcurridos

6, 12, 18 y 27 meses desde la elaboracin del jarabe. Los resultados de la comprobacin de la efectividad antimicrobiana del agente utilizado en el jarabe se indican en la tabla 3. Los resultados del efecto teraputico del jarabe se indican en las tablas 4 y 5. En la tabla 4 se presenta el tiempo que demoran

2,06 2,03 2,00

Conc. (%) -[Log (c)]

1,97 1,94 1,91 0 50

0

32 60
0

64 96 Tiempo (das)

128

160

40

FIG. 1. Representacin de las 4 isotermas empleadas. Jarabe de salbutamol, ensayo No. 16.

116 104

Log (k) +4 x 100

92 80 68 56

2,91

2,97

3,03 1/T X 1 000

3,09

3,15

3,21

FIG. 2. Representacin de la ecuacin Arrhenius. Jarabe de salbutamol, ensayo No. 16.

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TABLA 2. Resultados analticos del estudio de estabilidad por vida de estante Tiempo (meses) Ensayo No. 16 18 19 6 pH 3,5 3,5 3,5 12 Valoracin (%) 94,6 93,2 94,4 18 Valoracin (%) 94,3 90,0 90,6 27 Valoracin (%) 90,0 90,2 90,1

Valoracin (%) 95,2 93,3 94,8

pH 3,5 3,5 3,5

pH 3,4 3,4 3,4

pH 3,6 3,6 3,6

Lmites: pH: 3,4 - 3,8; valoracin: 90,0 - 110,0 %; tiempo de vida til: 2 a.

en caer los animales desde la entrada a la cmara con un aerosol constante de histamina al 0,1 %, y en la tabla 5, el tiempo que demoran en morirse en la mencionada cmara.

El escalado industrial se desarroll satisfactoriamente, sin que se presentaran dificultades tecnolgicas en ninguno de los pasos de que consta la tcnica de preparacin.

DISCUSIN
TABLA 3. Resultados de la efectividad antimicrobiana del agente utilizado en el ensayo No. 16 de jarabe de salbutamol Siembra (das) Microorganismos contaminantes B. subtilis S aureus S. aeruginosa E. coli C. albicans A. niger (m.o/mL) 0 0 100 10 000 100 000 10 000 7, 14, 21 y 28 (m.o/mL) No se detect contaminacin

Conteo total de bacterias y hongos: 0 m.o./mL.

TABLA 4. Tiempo medio en segundos que demoran en caer los animales I Control 45 II SB-16 (4 mL) 171 III SB-16 (2 mL) 145

Grupo Tiempo medio

TABLA 5. Valor medio del tiempo de muerte en segundos I Control 201 II SB-16 (4 mL) 402 III SB-16 (2 mL) 341

Grupo Tiempo medio

La frmula y tcnica de preparacin desarrolladas en el ensayo No. 16 demostraron ser adecuadas para lograr una nueva tecnologa en la elaboracin del jarabe de salbutamol, ya que el producto terminado cumpli con todas las especificaciones de calidad exigidas para este medicamento. El estudio de estabilidad acelerada mostr una cintica de degradacin de primer orden como puede ser observado en las isotermas de la figura 1, que presentan una tendencia lineal en la grfica de concentracin vs. tiempo, con una alta potencia de correlacin. La figura 2 nos muestra la grfica de Arrhenius, cuya extrapolacin a 25 C, para un lmite de degradacin del 90,0 %, es de 1,5 a de vida til del medicamento. El estudio de estabilidad por vida de estante realizado con vistas a precisar el tiempo de vida til del jarabe en los ensayos 16, 18 y 19 (tabla 2), mostraron que tanto el pH como la valoracin en tanto por ciento del principio activo se encontraron dentro de los lmites establecidos para el medicamento decursados 27 meses despus de comenzado dicho estudio; de igual manera se comportaron sus caractersticas organolpticas, ya que

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se mantuvieron invariables durante todo el tiempo estudiado, por lo cual se propuso, al menos, 2 a de vida til para el producto almacenado a temperatura ambiente. Se comprob que la preservacin antimicrobiana del jarabe es satisfactoria por la resistencia que present contra los microorganismos contaminantes (tabla 3), ya que a partir del sptimo da de siembra no se detect contaminacin alguna en el producto, lo que implica una buena accin preservante del agente antimicrobiano utilizado en la frmula. Los resultados de la tabla 4 que corresponden al tiempo promedio, medido en segundos, que demoran en caer los animales desde la entrada a la cmara donde reciben el aerosol de histamina al 0,1 %, indican que los grupos II y III que han sido tratados con 4 y 2 mL de salbutamol respectivamente difieren significativamente del grupo control I, siendo el grupo II el que mayor tiempo demor en caer. Los resultados de la tabla 5 que corresponden al tiempo promedio, medido en segundos, que

demoran en morir los animales despus de la entrada a la cmara, demuestran que entre los grupos II y III no existe diferencia estadsticamente significativa y que ambos s difieren del grupo control I. Por todo lo anterior se concluye que la nueva formulacin presenta buena actividad teraputica. El escalado industrial realizado demostr la factibilidad de extrapolar la tecnologa a este nivel, ya que el producto terminado obtenido cumpli con todas las especificaciones de calidad exigidas para este medicamento y despus de transcurridos 18 meses de su elaboracin la valoracin del principio activo estaba en una concentracin del 94 %, o sea, dentro de los lmites teraputicos establecidos para este jarabe que oscila en el intervalo comprendido entre 90 y 110 %; de igual manera se comportaron el pH y sus caractersticas organolpticas, todo lo cual es un indicativo de la mayor estabilidad fsica y qumica que presenta la nueva formulacin propuesta.

SUMMARY
A new technology for the production of salbutamol syrup is presented aimed at eliminating the problems of chemical and physical stability of the previous formulation, which had a useful life of less than 6 months. It was possible to obtain a new formulation that met all the quality specifications required for this drug. It was proved that its useful life increased up to 2 years stored at room temperature in its original bottle. Subject headings: DRUG STABILITY; TECHNOLOGY, PHARMACEUTICAL; CHEMISTRY, PHARMACEUTICAL/methods; DRUG COMPOUNDING/ /methods; ASTHMA/drug therapy; ALBUTEROL/pharmacology; ALBUTEROL/pharmacokinetics.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
1 . Wall BP, Sunderland VB. A preliminary study in the stability of salbutamol in aqueous solution. Aust J Hosp Pharm 1976;6(4):156-60. 2 . Hakes LB, Corby TC, Meakin BJ. The stability of salbutamol solution. J Pharm Pharmacol 1979;31:25. 3 . Hakes LB, Meakin BJ, Winterborn IK. The effect of sugar on the stability of salbutamol sulphate solution. J Pharm Pharmacol 1980;32:49. Recibido: 18 de septiembre del 2000. Aprobado: 27 de octubre del 2000. Lic. Ivn G. Morales Lacarrere. Centro de Investigacin y Desarrollo de Medicamentos. Ave 26 No. 1605 entre Rancho Boyeros y Calzada del Cerro, Plaza de la Revolucin, Ciudad de La Habana, Cuba.

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