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Ant ibit icos e Quim iot e r picos

ret ornar ao ndice de aulas

I n t r odu o Conce it os H ist r ico dos a n t ibit icos e de scobe r t a s r e la ciona da s Ca r a ct e r st ica s ge r a is da s dr oga s a nt im icr obia na s M e ca n ism os de a o dos a nt im icr obia n os Re sist ncia m icr obia n a

I n t r odu o Os ant ibit icos so produt os de enorm e im port ncia no apenas na rea de sade, com o t am bm na econom ia, vist o que apenas nos Est ados Unidos, cerca de 100.000 t oneladas so produzidas anualm ent e. Em bora aproxim adam ent e 8000 subst ncias com at ividade ant im icrobiana sej am conhecidas e, a cada ano, cent enas de novas subst ncias sej am descobert as, pouqussim as so efet ivam ent e aproveit adas e ut ilizadas com o agent es ant im icrobianos, vist o que m uit as dest as no at endem aos requisit os m nim os para seu em prego t eraput ico. Paralelam ent e, no podem os deixar de m encionar o crescent e problem a em relao ao surgim ent o de espcies bact erianas resist ent es aos diferent es ant ibit icos. Est e t alvez corresponda ao principal desafio dos pesquisadores, vist o que a m ult irresist ncia vem se t ornando diariam ent e m ais dissem inada nas populaes m icrobianas, sej am pat ognicas ou no. Mais recent em ent e, out ro aspect o que vem sendo cada vez m ais levado em considerao referese ocorrncia dos biofilm es e sua im port ncia na t eraput ica ant im icrobiana, pois o conhecim ent o sobre a ocorrncia de biofilm es m icrobianos em nosso organism o levou a um a quebra do paradigm a de t rat am ent o das doenas infecciosas. Cert am ent e, para que os ant ibit icos possam ser em pregados de form a m ais eficaz, ser necessrio um m aior conhecim ent o acerca dos biofilm es form ados nat uralm ent e em nosso organism o. Pois, som ent e a part ir da elucidao da ecologia dos biofilm es nat urais do hom em , t erem os m aiores chances de t rat ar de form a adequada as vrias doenas infecciosas.
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Conce it os Agent e Ant im icrobiano: Com post o qum ico que m at a ou inibe o crescim ent o de m icrorganism os, podendo ser nat ural ou sint t ico. Agent es Quim iot erpicos ( Ant im icrbicos) : Agent es qum icos, nat urais ou sint t icos, usados no t rat am ent o de doenas. At uam m at ando ou inibindo o desenvolvim ent o dos m icrorganism os, em concent raes baixas o suficient e para evit ar efeit os danosos ao

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pacient e. Ant ibit icos: Grupo de agent es quim iot erpicos ( m aioria) , que const it uem - se em produt os m icrobianos ou derivados. So produt os do m et abolism o secundrio ( quando a clula ent ra em fase est acionria) , no essenciais para o crescim ent o ou reproduo, sendo sua snt ese dependent e da com posio do m eio ( podem ser super produzidos) . So geralm ent e com post os com plexos, cuj a snt ese envolve vrias et apas enzim t icas, sendo as enzim as reguladas separadam ent e das do m et abolism o prim rio. Via de regra, a produo de ant ibit icos est associada ao fenm eno de quorum sensing. Quim iot erpico: Agent e qum ico sint t ico, exibindo as m esm as at ividades de um ant ibit ico.
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H ist r ico dos a n t ibit icos e de scobe rt a s r e la cion a da s Paul Ehrlich ( 1854 - 1915) : Desenvolveu o conceit o de t oxicidade selet iva, indicando que det erm inado agent e exibia um a ao danosa aos m icrorganism os, sem afet ar as clulas do hospedeiro. Tal conceit o t em im port ant e reflexo prt ico, pois indica se um agent e pode, t eoricam ent e, ser t il no t rat am ent o de doenas infecciosas. Est e pesquisador t rabalhava com corant es e t cnicas de colorao de m icrorganism os, quando verificou que alguns com post os coravam os m icrorganism os, m as no os t ecidos anim ais. Esperava encont rar um corant e t xico aos m icrorganism os ( " bala m gica" ) . 1904 - Uso prt ico do verm elho de t ripan, com post o at ivo cont ra o t ripanossom a que causava a doena africana do sono. Ehrlich & Hat a: realizao de t est es com com post os arsenicais, em coelhos com sfilis. Descobriram que o com post o 606, arsfenam ida, era at ivo = > Em 1910, foi lanado o m edicam ent o Salvarsan ( nom e com ercial da arsfenam ida) , para o t rat am ent o da sfilis. 1927 - Na I . G. Farbenindust rie ( Bayer) - G. Dom agk: t est ava corant es e out ros com post os qum icos, quant o ao em m icrorganism os e t oxicidade em anim ais. 1935 - Verm elho Pront osil: incuo para anim ais, prot egendo cam undongos cont ra est afilococos e est rept ococos pat ognicos. Nest e m esm o ano, foi descobert o que o pront osil era clivado no organism o, originando a sulfanilam ida com o um dos produt os. Na realidade, a droga eficaz era a sulfanilam ida. 1939 - Nobel para Dom agk 1896 - E. Duchesne: descobriu a penicilina, m as raram ent e t al pesquisador cit ado, pois seus achados nunca foram devidam ent e publicados ou not ificados, sendo esquecids durant e vrios anos.

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A. Flem ing: Busca de um t rat am ent o eficaz para os feridos na I I Guerra Mundial. Foi o " segundo" descobridor da penicilina e t ent ou, sem sucesso, purific- la em quant idades suficient es para ser ut ilizada com o m edicam ent o. 1939 - H. Florey & E. Chain - t est avam at ividade bact ericida de vrias subst ncias ( lisozim a, sulfonam idas) . Obt iveram a cult ura de fungo isolada inicialm ent e por Flem ing, passando a t rabalhar na purificao da penicilina. I nj et aram a penicilina em cam undongos infect ados com est afilococos ou est rept ococos e observaram que quase t odos sobreviveram . ( Trabalho publicado em 1940) . 1945 - Nobel para Florey, Chain e Flem ing 1944 - S. Waksm an: descobrim ent o da est rept om icina ( St rept om yces griseus) , a part ir do t est e de cerca de 10.000 linhagens de bact rias e fungos do solo. 1952 - Nobel para Waksm an. At 1953 - I solam ent o de m icrorganism os produt ores de cloranfenicol, neom icina, t erram icina e t et raciclina. A part ir de 1953 - a indst ria invest iu cent enas de m ilhares de dlares na busca de novas drogas ant im icrobianas, sendo que t al linha de pesquisa perdura at hoj e em t odo o m undo, em pregando diversos t ipos de abordagens.
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Ca r a ct e r st ica s ge r a is da s dr oga s a n t im icr obia na s Tox icida de Se le t iva : caract erst ica que t odo ant im icrobiano deveria apresent ar, pois reflet e- se na capacidade de at uar seleivam ent e sobre o m icrorganism o, sem provocar danos ao hospedeiro. Est a expressa em t erm os do ndice t eraput ico: relao B/ A, onde A) Dose t eraput ica: concent rao p/ t rat am ent o B) Dose t xica: concent rao a part ir da qual t xica Drogas que at uem sobre funes m icrobianas inexist ent es em eucariot os geralm ent e t em m aior t oxicidade selet iva e ndice t eraput ico ( Penicilina) . Espe ct r o de a o: Refere- se diversidade de organism os afet ados pelo agent e. Geralm ent e os ant im icrobianos so de pequeno ou de am plo espect ro. At ualm ent e, um a srie de laborat rios vem t rabalhando em busca de isolar e purificar ant im icrobianos de espect ro rest rit o, que at uam especificam ent e sobre um ou um pequeno nm ero de m icrorganism os. No ent ant o, at ualm ent e os ant ibit icos com ercializados enquadram - se nas cat egorias de pequeno e am plo espect ro de ao.

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Ex e m plos de dife r e nt e s droga s a nt im icrobia na s, cla ssifica da s de a cordo com o e spe ct ro de a o.

( Adapt ado de Madigan et al., Brock Biology of Microorganism s, 2003)

Qua n t o snt e se : Microbiana, qum ica ou sem i- sint t ica Microbiana - geralm ent e por um a ou poucas bact rias ( act inom icet os) e vrios t ipos de fungos filam ent osos. Geralm ent e correspondem a produt os do m et abolism o secundrio. Qum ica - Sulfonam idas, Trim et oprim , Cloranfenicol, I soniazida alm de out ros ant ivirais e ant iprot ozorios. Sem i- sint t icos - so ant ibit icos nat urais, m odificados pela adio de grupam ent os qum icos, t ornando- os m enos suscet veis inat ivao pelos m icrorganism os ( am picilina, carbencilina, m et icilina) . Qua n t o a o: " st t icos" ou " cidas" Os " cidas" podem ser " st t icos" dependendo da concent rao, ou do t ipo de organism o. Os " st at icos" t em sua ao vinculada resist ncia do hospedeiro. CM I e CM L: 2 parm et ros que indicam a eficincia da droga. A droga " cida" geralm ent e elim ina o agent e em concent raes de 2 a 4 vezes m aior que a " st t ica" , sendo o inverso falso. At ingir concent raes efet ivas nos t ecidos e ent rar em cont at o com o m icrorganism o. No alt erar os m ecanism os nat urais de defesa do hospedeiro.
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M e ca n ism os de a o dos a n t im icr obia nos Vrios so os possveis alvos para os agent es ant im icrobianos. O conhecim ent o dos m ecanism os de ao dest es agent es perm it e ent ender sua nat ureza e o grau de t oxicidade selet iva de cada droga.

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Ex e m plos da s pr incipa is e st ru t ur a s ou e t a pa s m e t a blica s a fe t a da s por a n t ibit icos

( Adapt ado de Madigan et al., Brock Biology of Micr oorganism s, 2003)

1 ) I n ibi o da sn t e se da Pa r e de Ce lula r : est es agent es ant im icrobianos correspondem aos m ais selet ivos, apresent ando um elevado ndice t eraput ico. penicilinas, am picilina e cefalosporinas: cont m em sua est rut ura um anel lact m ico, que int erage com prot enas denom inadas PBPs ( Penicillin Binding Prot ein) , inibindo a enzim a envolvida na t ranspept idao, responsvel pela ligao ent re as cadeias de t et rapept deos do pept ideoglicano. Com isso, h o im pedim ent o da form ao das ligaes ent re os t et rapept deos de cadeias adj acent es de pept ideoglicano, ocasionando um a perda na rigidez da parede celular. Acredit a- se t am bm que t ais drogas podem at uar prom ovendo a at ivao de enzim as aut olt icas, result ando na degradao da parede.

M e ca n ism o de a o dos a nt ibit icos la ct m icos ( Adapt ado de At las, R.M., Pr inciples of Micr obiology, 1997)

bacit racina: I nt erfere com a ao do carreador lipdico que t ransport a os precursores da parede pela m ebrana. Result a na no form ao das ligaes ent re o NAM e NAG. vancom icina: liga- se diret am ent e poro t et rapept dica do pept ideoglicano. ainda a droga de escolha para linhagens resist ent es

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de S. aureus. 2) Liga o M e m bra n a Cit opla sm t ica : so agent es ant im icrobianos que m uit as vezes exibem m enor grau de t oxicidade selet iva. polim ixinas: Ligam - se m em brana, ent re os fosfolipdeos, alt erando sua perm eabilidade ( det ergent es) . So ext rem am ent e eficient es cont ra Gram negat ivos, pois afet am t ant o a m em brana cit oplasm t ica com o a m em brana ext erna. I onforos: Molculas hidrofbicas que se im iscuem na Mem brana cit oplasm t ica, perm it indo a difuso passiva de com post os ionizados para dent ro ou fora da clula.

Ex e m plo de um a nt ibit ico qu e a t u a com o ion for o

( Adapt ado de At las, R.M., Pr inciples of Micr obiology, 1997)

3 ) I n ibi o da sn t e se de cidos nu cl icos: selet ividade varivel. Novobiocina: se liga a DNA girase, afet ando o desenovelam ent o do DNA, im pedindo sua replicao. quinolonas: I nibem a DNA girase, afet ando a replicao, t ranscrio e reparo. Rifam picina: Ligao RNA polim erase DNA- dependent e, bloqueando a t ranscrio. 4 ) I n ibi o da t r a du o: So geralm ent e bast ant e selet ivos. Correspondem a um dos principais grupos de agent es ant im icrobianos, um a vez que a snt ese prot ica corresponde a processo alt am ent e com plexo, envolvend vrias et apas e diversas m olculas e est rut uras.

Dife r e nt e s e t a pa s da t ra du o que pode m se r a fe t a da s por a ge nt e s a nt im icrobia nos

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( Adapt ado de At las, R.M., Pr inciples of Micr obiology, 1997)

est rept om icina e gent am icina: Liga- se subunidade ribossom al 30S, bloqueando- a e prom ovendo erros na leit ura do m RNA. I nt erferem com a form ao do com plexo de iniciao. t et raciclina: Liga- se subunidade ribossom al 30S ( st io A) , im pedindo a ligao do am inoacil- t RNA. cloranfenicol: Liga- se subunidade ribossom al 50S e inibe a ligao do t RNA e da pept idil t ransferase, inibindo a elongao. erit rom icina: Liga- se subunidade ribossom al 50S e inibe a elongao.

Ex e m plos de dr oga s que int e rfe r e m com a snt e se prot ica

( Adapt ado de At las, R.M., Pr inciples of Micr obiology, 1997)

5 ) An t a gonism o m e t a blico : geralm ent e ocorre por um m ecanism o deinibio com pet it iva. Sulfas e derivados: inibio da snt ese do cido flico, pela com pet io com o PABA. Trim et oprim : bloqueio da snt ese do t et rahidrofolat o, inibindo a dihidrofolat o redut ase.

Similaridade estrutural entre a sulfanilamida e o PABA (importante precursor da sntese de purinas)

( Adapt ado de At las, R.M., Principles of Microbiology, 1997)

I soniazida: afet a o m et abolism o do NAD ou piridoxal, inibe a snt ese do cido m iclico - " fat or corda" .
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Re sist ncia m icr obia na Est e t em a t ornou- se um m ot ivo de preocupao crescent e ent re os profissionais da rea de sade, pois a cada ano observam os o aum ent o de linhagens resist ent es aos m ais diversos agent es ant im icrobianos.

Proporo de bact rias fecais, isoladas de indivduos norm ais, resist ent es aos diferent es ant ibit icos.

Aum ent o na proporo de linhagens de N. gonorrhoaea resist ent es penicilina.

( Adapt ado de Madigan et al., Brock Biology of Microorganism s, 2003)

A resist ncia m icrobiana aos ant im icrobianos pode ser de dois t ipos: Nat ural: ausncia da est rut ura, ou via m et ablica alvo. Adquirida: At ravs de m ut aes espont neas e seleo, ou por recom binao aps t ransferncia de genes. Dent re os principais m ecanism os de resist ncia podem os cit ar: I m perm eabilidade droga: Muit as bact rias Gram negat ivas so resist ent es penicilina G por serem im perm eveis droga, ou por apresent arem alt eraes em prot enas de ligao penicilina. No caso das sulfonam idas, o m icrorganism o pode t am bm apresent ar um a m enor perm eabilidade droga. I nat ivao: m uit as drogas so inat ivadas por enzim as codificadas pelos m icrorganism os. Por exem plo, a penicilinase ( lact am ase) um a enzim a que cliva o anel lact m ico inat ivando a droga. Out ras drogas podem ser inat ivadas em decorrncia de m odificaes int roduzidas pelo m icrorganism o, t ais com o a adio de grupam ent os qum icos. Assim , m uit os m icrorganism os so capazes de prom over a fosforilao ou acet ilao de ant ibit icos. Modificao de enzim a ou est rut ura alvo: Por exem plo, alt eraes na m olcula do rRNA 23S ( no caso de resist ncia erit rom icina e cloranfenicol) , alt erao da enzim a, no caso de drogas que at uam no m et abolism o, ou uso de vias m et ablicas alt ernat ivas. Bom beam ent o para o m eio: Efluxo da droga - No caso da resist ncia s t et raciclinas, em bact rias ent ricas.
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Cynt hia M. Kyaw

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