Vous êtes sur la page 1sur 13

http://www.biotopics.co.uk/microbes/penici.

html

production des antibiotique industriel et traditionnel p17


Introduction. Dfinition des antibiotiques. Historique. Mode daction des antibiotiques. La classification des antibiotiques. Micro-organismes producteurs. Production dantibiotique (Mise en uvre industrielle) : Prparation de linoculum. Conservation des souches. Propagation. Mies en uvre de la culture de production. Mode de culture. Composition et prparation du milieu. Extraction et purification. Sparation liquide-solide. Extraction primaire. Purification.

Contrairement une ide communment admise, les antibiotiques ne sont pas sortis un beau jour du laboratoire dAlexander Fleming. Bien au contraire, la dcouverte fortuite de la pnicilline (http://www.eurekasante.fr/lexique-medical/P.html#penicilline) sinscrit dans un ensemble de travaux scientifiques intenses, qui culminent au XXe sicle, et visant combattre les maladies infectieuses. Auparavant, danciennes prparations de ptes moisies destines soigner les plaies infectes taient connues en Chine et en Grce. Au XIXe sicle, plusieurs scientifiques (Pasteur, Joubert, Vuillemin) avaient dj remarqu que certains micro-organismes taient capables den inhiber dautres ou de combattre certaines maladies. Mais cest partir des annes 1900, en mme temps que le dveloppement de la vaccination (http://www.eurekasante.fr/component/*******/113.html), que les scientifiques sattaquent au problme majeur des maladies infectieuses ; cette poque, lasyphilis (http://www.eurekasante.fr/lexique-medical/S.html#syphilis), la tuberculose (http://www.eurekasante.fr/lexique-medical/T.html#tuberculose) et la typhode (http://www.eurekasante.fr/lexique-medical/T.html#typhoide) font des ravages, sans que lon dispose de traitements efficaces. La microbiologie, la mdecine et la chimie organique font dimmenses progrs, ce qui permet denchaner les dcouvertes scientifiques. La synthse chimique Cest sur le terrain de la syphilis (http://www.eurekasante.fr/lexiquemedical/S.html#syphilis) que les premiers rsultats dcisifs furent enregistrs. Jusqu la fin du XIXe sicle, son traitement reposait sur les sels de mercure et liodure de potassium (http://www.eurekasante.fr/lexique-medical/P.html#potassium). Paul Ehrlich, un mdecin allemand qui travaille alors sur les sels darsenic, met au point en 1910 une molcule efficace et mieux tolre, le Salvarsan, qui devient le traitement antisyphilitique de rfrence jusqu lavnement de la pnicilline (http://www.eurekasante.fr/lexiquemedical/P.html#penicilline). Par la suite, Ehrlich sintresse galement aux proprits anti-infectieuses de certains colorants. Cette piste est suivie par Gerhard Domagk, en Allemagne, qui dmontre en 1935

lefficacit antibactrienne du Prontosil : cest le premier sulfamide, une famille de substances ayant des proprits antibiotiques. Plusieurs milliers de molcules sont alors dveloppes, la suite des travaux dErnest Fourneau lInstitut Pasteur. Jusquaux annes 1940, les sulfamides (http://www.eurekasante.fr/lexiquemedical/S.html#sulfamides)rgnent en matres sur lantibiothrapie. Les substances naturelles La premire dcouverte en ce domaine est souvent passe sous silence : le biologiste franais Ren Dubos, qui travaille alors aux tats-Unis, dcouvre en 1930 une premire substance produite par des bactries vivant dans le sol, et capable dinhiber le pneumocoque (une bactrie (http://www.eurekasante.fr/lexique-medical/B.html#bacterie) responsable dinfections respiratoires). Ses travaux sont malheureusement clipss par larrive massive des sulfamides (http://www.eurekasante.fr/lexiquemedical/S.html#sulfamides). En 1939, il isole la gramicidine, une substance naturelle capable dinhiber lensemble des bactries Gram positif (http://www.eurekasante.fr/medicaments/antibiotiques/mecanisme-action.html). Il vient de trouver le premierantibiotique (http://www.eurekasante.fr/lexiquemedical/A.html#antibiotique) naturel. On ne retient pourtant le plus souvent que les travaux dAlexander Fleming, un bactriologiste britannique. En rentrant de vacances, en 1927, il observe quune colonie de champignons (Penicillium notatum ) sest dveloppe par hasard dans une culture de staphylocoques dont elle a bloqu la croissance. Cette constatation nest pas totalement nouvelle, mais il narrive pas extraire la substance responsable de cet effet. Il pense de toute faon que seuls lessulfamides (http://www.eurekasante.fr/lexiquemedical/S.html#sulfamides) ont un avenir... Cest en 1940 quHoward Florey et Ernst Boris Chain, qui ont saisi lintrt de la dcouverte de Fleming, russissent isoler la substance responsable, lapnicilline (http://www.eurekasante.fr/lexique-medical/P.html#penicilline), en trs petite quantit : cent milligrammes ! Celle-ci montre une efficacit remarquable sur le pneumocoque chez la souris. Les premiers essais sur lhomme sont concluants, mais les mdecins disposent de trop petites quantits de ce nouveau mdicament pour que son usage se rpande. La production industrielle La pnicilline (http://www.eurekasante.fr/lexique-medical/P.html#penicilline) pose un problme : elle est difficile isoler et produire. La Grande-Bretagne est en guerre et ne peut fournir un effort de recherche suffisant. Howard Florey se tourne alors vers les tatsUnis. Une nouvelle levure (http://www.eurekasante.fr/lexique-medical/L.html#levure)est isole,Penicillium chrysogenum , qui produit deux cent fois plus depnicilline (http://www.eurekasante.fr/lexique-medical/P.html#penicilline) que la levure (http://www.eurekasante.fr/lexique-medical/L.html#levure) de Fleming. La production industrielle est confie plusieurs grands laboratoires pharmaceutiques. En 1941, les laboratoires Pfizer rsolvent la difficult dune production en grande quantit, grce leur exprience de la fermentation en cuves, acquise dans la production dacide citrique. La pnicilline (http://www.eurekasante.fr/lexique-medical/P.html#penicilline) devient alors un mdicament essentiel en cette priode de guerre, pour soigner les milliers de soldats blesss. Elle fait son entre massive en Europe la faveur du dbarquement en Normandie, et devient lantibiotique (http://www.eurekasante.fr/lexiquemedical/A.html#antibiotique)majeu r, rapidement suivie par dautres antibiotiques dcouverts aprs la guerre (terramycine, chloramphnicol, etc.). Pour leurs travaux sur la pnicilline (http://www.eurekasante.fr/lexique-

medical/P.html#penicilline), Fleming, Florey et Chain ont reu le prix Nobel de mdecine en 1945. LOMS (Organisation mondiale de la sant) estime que, globalement, les antibiotiques ont accru la dure de vie dans les pays occidentaux de plus de dix ans. Les effets de la guerre Le contexte de la seconde guerre mondiale a donn un essor dcisif lindustrie pharmaceutique, jusque-l naissante. Les normes besoins de la mdecine militaire ont stimul chercheurs et industriels dans de nombreux domaines, dont au premier plan celui des antibiotiques, avec la production industrielle de la pnicilline (http://www.eurekasante.fr/lexique-medical/P.html#penicilline) aux tats-Unis, juste avant leur entre en guerre. Dautres mdicaments, comme la Mpacrine destine traiter le paludisme (http://www.eurekasante.fr/lexique-medical/P.html#paludisme), ont galement bnfici dun dveloppement acclr dans le contexte du conflit mondial. Aprs la guerre et le dmantlement du gant allemand de la chimie, IG Farben, lindustrie pharmaceutique a t domine, et lest encore, par les entreprises amricaines et, dans une moindre mesure, europennes. Leur fortune vient en partie de leur essor dans les annes 1940, consolid par louverture dun nouveau march de la sant et du mdicament (en tant que spcialit brevete) qui ne cesse de se dvelopper depuis laprs-guerre.

Pour en savoir plus sur la production des antiobiotiques Production dantibiotique (Mise en uvre industrielle): Les performances dune culture en vue de la production industrielle dantibiotique tiennent dans la capacit datteindre les 3 objectifs majeurs (capacit technologique) :

Obtenir une croissance efficace aboutit une quantit importante de biomasse dans un tat physiologique compatible avec la production. Maintenir pendant une priode la plus longue possible la biomasse dans des conditions de production optimales. Faire en sorte que ces phases de croissance, de production, ainsi que les tapes dextraction et de purification soient les moins coteuses possibles

Prparation de linoculum : Linoculum est lensemble de la biomasse ncessaire pour ensemencer un fermenteur de production de grande capacit. Sa prparation est base sur la mise en culture de souches gntiquement modifies, il convient donc de bien conserver les souches et de bien les propager. Conservation des souches : De nombreux organismes producteurs dantibiotiques sont gnralement trs instables par exemple : Les Streptomyces prsentent un taux de mutation de 0.1 1%.

Les techniques utilises doivent permettre des conservations stables longue terme, sans multiplication cellulaire. a)1- Conservation des cellules vgtatives : Les procds de lyophilisation -70c -196c permettent de conserver des chantillons dont la dure de vie peut excder plusieurs annes. Les techniques impliquant dimportants refroidissements ou un vide pouss induisent une forte mortalit. Pour limiter ces effets, lutilisation de cryoprotecteurs tel que le lait crm, le glycrol ou le dimthylsulfoxyde est recommande. Pratiquement, il faut partir dune culture en milieu liquide en phase exponentielle de croissance, y ajouter une solution strile du cryoprotecteurs (10 20% en volume). La suspension homognise est rpartie dans des rcipients identiques utiliss pour la conglation ou la lyophilisation. a)2- Conservation sous forme de spores : La plupart des souches utilises peuvent sporules sur milieu solide adquat. Les spores et le myclium peuvent tre dcrichs de la glose par une solution strile deau physiologique. La suspension est filtre sur coton card pour liminer le mycelium, additionnes de cryoprotecteurs, puis rpartie dans plusieurs flacons et traite de la mme faon que les cellules vgtatives. Propagation :

La propagation consiste en une srie de cultures appele pr culture dans des milieux de volume croissant. Outre, lobjectif de croissance rapide et la production de biomasse importante, un des buts de la propagation est damener les cellules dans un tat physiologique propice une bonne production dantibiotique pendant ces phases. Pour ce placement physiologique, on effectue une succession de pr cultures ayant lieu dans des milieux diffrents, convergeant progrssivement vers la composition de milieu de production. Mise en uvre de la culture de production :

Mode de culture :

Les procds de production font appel au mode de culture discontinu ou au mode semicontinu. En mode discontinu: La production se poursuit jusqu puisement du milieu en prcurseur de biosynthse ou jusqu lapparition de conditions physiologiques dfavorables. En mode semi continu: La production peut se poursuivre par apport progressif de ces sources de prcurseurs ce qui impose un contrle rigoureux de la concentration des lments ncessaires.

Composition et prparation du milieu :

Le milieu de production doit dabord permettre dassurer une importante croissance pour conduire une concentration leve en cellule au moment de la production. Il doit assurer ensuite la maintenance de la vitalit des cellules et la production optimise de lantibiotique. Il doit de ce fait fournir des sources dnergie et assurer les conditions physico-chimiques dsires (pH, T, oxygnation). Les milieux doivent permettre de fournir sans limitation les prcurseurs ncessaires aux synthses des antibiotiques tout en vitant ces phnomnes de rpression et/ou d'inhibition. Les oses, les polyholosides, les acides gras, les triglycrides et les protides fournissent les sources de carbone et dnergie. Lors de la phase de croissance initiale, il est possible dajouter des sources dnergie rapidement catabolisables assurant une croissance rapide, par exemple: glucose, mais il faudra veiller ce que ce substrat soit totalement utilis avant la phase de production pour viter les phnomnes de rpression catabolique de production. Pendant cette phase, les cellules utilisent des sources dnergie et de carbone lentement catabolisables (lactose par exemple, pour la production de la pnicilline ; dextrine ou amidon pour la production de Macrolides). Les acides gras et leurs drivs sont souvent apports par les huiles sous forme de triglycrides. Les huiles les plus utilises sont : les huiles de soja, darachide, de mais et de colza. Outre leur rle de source dnergie et de prcurseurs ventuels, les acides gras exercent des actions physico-chimiques appropries : formation dmulsion, rduction des mousses, modification de la permabilit membranaire. Lammonium est la meilleure source dazote pour assurer une croissance rapide. Comme pour le glucose, on ajoute des sels dammonium pour favoriser cette phase tout en surveillant la concentration pour viter la baisse de production lie une concentration trop leve. Si lon choisit de poursuivre lalimentation par des sels dammonium, ils seront apports en mode semi-continu, gnralement lazote pour la production (2me phase) sera apport sous forme de sources complexes ; exemple : farines de soja ou darachide riches en protines ; laddition de ces lments saccompagne du contrle de loxygnation. Ces sources complexes remplissent de multiples fonctions ex : si les farines de soja servent de source dazote, elles apportent en mme temps des acides nucliques, des vitamines, des oligo-lments, des lipides du soufre et du phosphore. La formulation dun milieu de culture optimal pour la production nest pas simple, en sappuyant sur des critres physiologiques et conomiques la formulation dun milieu de production fera appel une procdure doptimisation mettant en uvre une planification exprimentale. La strilit des milieux de pr culture et de production est un impratif absolu dans ce type de fermentation. Extraction et purification : A lissus de la fermentation, lantibiotique est prsent des concentrations relativement faibles dans un mlange polyphasique complexe comprenant les cellules, les lments du milieu et de nombreux mtabolites. Les tapes dextraction et de purification reprsentent une part importante devant la diversit des organismes producteurs, des milieux de production et des proprits physicochimiques des antibiotiques, il est impossible de dfinir un protocole standard

dextraction et de purification aprs chaque tape, il convient de quantifier lantibiotique et de terminer son activit pour apprcier le rendement de ltape et de la dgradation du produit. Sparation liquide-solide : Cette tape de sparation par dcantation, filtration ou surtout centrifugation nest pas obligatoire, mais elle est souvent pratique, une quantit leve dantibiotique est associe aux cellules dautant plus que sa concentration est leve ainsi lantibiotique pourra tre extrait des fractions liquides et solides obtenues. Extraction primaire : A partir de la culture, sil nya pas eu de sparation pralable des phases solide-liquide, une extraction par un solvant appropri est effectue aprs traitement par un acide ou une base afin dobtenir une forme ionique de lantibiotique. Le solvant est choisi pour : Sa capacit solubiliser lantibiotique (un bon coefficient de partage entre leau et le solvant). Sa neutralit chimique vis--vis du produit (faible dgradation). Un bon degr de slectivit (moindre extraction dimpuret). Un cout modr. Des proprits physiques facilitant son limination ou sa rutilisation. Pour lextraction liquide liquide, le solvant ne doit pas tre miscible leau, cette tape est donc difficilement applicable des molcules trs hydrophiles. Dans ce cas il peut tre prfrable denvisager directement les tapes de purification. Purification : Elle fait appel des techniques plus raffines que pour lextraction de faon liminer spcifiquement les impurets en jouant sur leurs proprits compares celles de lantibiotique. Cette tape reprsente une part importante du cout de production, pour cette raison, le degr de puret recherch dpendra de lapplication. Pour des applications de type vtrinaire ou lorsque les proprits de lantibiotique sy prennent on peut recourir nouveau lextraction liquide-liquide en utilisant diffrents solvants et en jouant sur le pH initial des solutions, les couts sont relativement modrs lorsque cette mthode ne peut pas tre employe ,la purification peut se faire laide de procds membrane de type ultra ou nanofiltration ou de gel filtration. Ces procds permettent de slectionner ou dliminer certaines molcules prsentes dans le mlange partir dune dimension-seuil exprim le plus souvent en diamtre de particules. Si la purification ne peut pas tre obtenue par les techniques prcdentes, il faut recourir aux sparations chromatographiques. Ces mthodes conduisent des degrs de puret compatible avec les utilisations mdicales, mais les tapes de chromatographie sont coteuses Les facteurs influenant sur la production des antibiotiques :

La composition du milieu peut rgule la production en rprimant les gnes de biosynthse des enzymes du mtabolisme secondaire et/ou en inhibant leur activit. Les milieux doivent permettre de fournir sans limitation les prcurseurs ncessaires aux synthses des antibiotiques tout en vitant ces phnomnes de rpression et/ou d'inhibition. 1/- Rgulation catabolique par la source carbone: Pour la plupart des microorganismes producteurs dantibiotiques, une source de carbone rapidement assimilable tel que le glucose exerce une action ngative sur la biosynthse de ceux-ci. Par contre des sources d'nergie lentement catabolisable tels que l'amidon, les dextrines, faisant intervenir des amylases exo cellulaires sont favorables. 2/-Rgulation par les acides gras: Les acides gras jouent un rle intressant. Ils sont prsents dans les huiles et peuvent tre ajouts sous forme pure. Laddition dolate de mthyle (1%) dans le milieu producteur amliore de plus de 700% la production de la nigricine. Cette action peut sexpliquer par une modification de permabilit et par solubilisation intra et extracellulaire de cette antibiotique hydrophobe. Dans la synthse des macrolipides par exemple, les enzymes du mtabolisme secondaire utilisent les actyles coenzyme A comme prcurseurs du cycle lactonique. 3/- Rgulation par la source azote: Les fortes concentrations des milieux en ammonium ou en composes azotes rapidement mtabolises suppriment la biosynthse de nombreux antibiotiques. Les ions ammonium imposent un taux de croissance lev rprimant les gnes de biosynthse de nombreuses enzymes impliques dans la dgradation des acides amins, inhibent certaines de leurs activits. Lors des phases de production, les ions ammonium doivent tre concentration limitant ou remplacs par des sources d'azote lentement mtabolises. 4/- Rgulation par le phosphate: La synthse de nombreuses familles dantibiotique est supprime en prsence de fortes concentrations en phosphate, celui-ci rprime directement la biosynthse des enzymes du mtabolisme secondaire. 5/-Les oligolments: Toutes une srie dlments traces, cofacteurs de la croissance des organismes sont ncessaires des concentrations trs faibles (environ 10-7) (Mn, Fe,Co,Ni,Cu,Zn,Mo). Certains jouent un rle important, quantitativement et qualitativement, dans la biosynthse des antibiotiques. Le Mn, Fe, Zn sont les ions mtalliques les plus importants pour la production des antibiotiques.

Les conditions de culture: 1 /-PH: Le PH joue un rle primordial dans la production des mtabolites secondaires. De faibles variations de PH peuvent avoir des effets marqus sur la productivit de la souche. 2/-La temprature: Si la plage de temprature permettant une croissance des microorganismes est de lordre de 25C celle permettant une synthse dantibiotiques nest que de 5 10C. les

tempratures optimales pour la production sont situes dans des zones souvent troites et les optima souvent plus bas que pour la croissance. 3/-Laration : Toutes les productions des antibiotiques se droulent dans les conditions arobies. Comme pour les facteurs environnementaux, les optima de concentration en oxygne ne sont pas ncessairement les mmes pour la croissance et pour la synthse des mtabolites secondaires par exemple la production de cphalosporine augmente alors que celle de la pnicilline N diminue si la concentration en oxygne est leve. Amlioration par modification des souches : Les stratgies damliorations visent accroitre la concentration finale en produit, rduire la production des co-mtabolites indsirables. Pour lamlioration, ils sont utiliss: la mutagnse alatoire et le gnie mtabolique. La mutagnse alatoire : Cette technique ne ncessite pas de connaissance pralable ni de gnome ni de la physiologie des souches traites. La mutagnse induit des modifications gntiques au sein de gnome sans la localisation de ces derniers puisse priori tre connues, lun des exemples les plus significatifs de lapport de cette mthode est lamlioration de la production de la pnicilline passe progressivement de quelque mg 40mg par litre. Lintroduction des mutations au sein du gnome des micro-organismes se ralise par action des agents mutagnes de nature physique ou chimique dont laction sur le gnome diffre; exemple : rayonnement UV, , X N-methyl-N-nitro-Nnitrosoguanidine Lorsquune mutagnse est envisage, il est ncessaire dtablir la concentration, le temps dexposition ainsi que les conditions de traitement utiliser qui permettent dobtenir la plus forte proportion du type de mutant recherchs parmi les cellules et ayant survcu la mutagense. Une tape denrichissement en mutants peut suivre ltape de mutagnse, cette tape consiste jouer sur les conditions environnementales du milieu dans lequel les cellules mutagenises sont introduites de faon favoriser les mutants recherchs ou inversement dfavoriser les cellules ne prsentant pas le phnotype dsir. Parmi les enrichissement en mutants qui peuvent conduire lamlioration des souches productrices dantibiotique on peut citer : la recherche de mutants reprsentant un facteur dauxotrophie (exigence vis--vis de certain facteurs de croissance ou dacide amin que la souche ne peut naturellement pas synthtiser) savrant bnfique pour la production de certains antibiotique, ainsi les mutants de STREPTOMYCES Grisens auxotrophe pour la vitamine B12 sont hyper-producteurs de streptomycine. Dans ce cas, une grande proportion de cellules pourra tre limine en plaant les cellules mutagenises dans un milieu minimal (milieu dans lequel les cellules auxotrophes ne pourront pas se dvelopper) en prsence dantibiotique dterminant uniquement les cellules en croissance donc les non auxotrophes. Les antibiotiques permettent cette slection sera une pnicilline dans le cas des bactries, la nystatine dans le cas des champignons. Aprs enrichissement, une slection des mutants hyper producteurs intervient, les diffrents clones doivent pouvoir tre tests individuellement afin didentifier ceux qui prsentent les

caractres recherchs. Cette tape peut se faire manuellement clone par clone ou bien tre automatise. Dans le cadre dune procdure damlioration de souche plusieurs cycles de mutagense-slection sont gnralement raliss en faisant varier la nature de lagent mutagne utilis, en effet aux divers types de mutagense, sont associs diffrents dommages dans le gnome, donc de modifications phnotypiques potentiellement varies.

Amlioration par gnie mtabolique :

Cest lamlioration des potentialits dune cellule par la manipulation de fonctions enzymatiques bien cibles, grce lemploie de la technologie de lADN recombin, il repose sur une connaissance prcise des fonctions cellulaires modifie, ainsi que des gnes qui leur sont associs pour pouvoir raliser des manipulation de gnes de structure du mtabolisme primaire et des manipulations des gnes de rgulation. La premire tape consiste identifier la ou les tapes enzymatiques modifier pour esprer atteindre le but recherch. Pour la production dantibiotique, les cibles sont les suivantes : I : Intermdiaire. P : Prcurseurs issus du mtabolisme Iaire. A : Antibiotique. D : produit de dgradation. Il est possible daccrotre le titre intracellulaire des prcurseurs de lantibiotique issu du mtabolisme primaire et ce en : Modifiant certaines activits enzymatiques du mtabolisme primaire. En accroissant la concentration intracellulaire de lenzyme responsable de la rsistance contre lantibiotique, la souche supportera des concentrations intracellulaires plus leves de lantibiotique ce qui augmentera la production. Certains antibiotiques sont excrts lors de la cellule grce des protines membranaire de transport. Une amplification des gnes codant pour ces protines peut conduire une amlioration de la production de lantibiotique. Prsentation des Filiales : ANTIBIOTICAL Situe Mda, 100 Km au sud dAlger, stend sur une superficie de 25 ha dont plus de 19 ha couvert. La filiale ANTIBIOTICAL est spcialis dans la production des Antibiotiques pnicilliniques et non pnicilliniques, dote des installations ncessaires la fabrication du mdicament depuis lobtention du principe actif jusqu' sa mise en forme galnique. La Filiale Antibiotical se compose de : Un btiment de production de matires premires en vrac par fermentation ; Un btiment de production des matires premires vrac par synthse chimique partir des

produits de la fermentation ; Deux btiments de production de Spcialits Pharmaceutiques, lun consacr aux produits pnicilliniques et l'autre aux non pnicilliniques ; Une unit de production d'articles de conditionnement (imprimerie) ; Des services gnraux ncessaires au fonctionnement de ces installations. Le Complexe Antibiotiques, dont la production a dmarr en 1988, produit les formes galniques suivantes : injectables, glules, pommades, sirops et comprims. Ce complexe intgr dispose des atouts suivants : Une capacit de production importante dans la fabrication de matires premires en vrac et des spcialits pharmaceutiques; Des laboratoires d'analyse permettant le contrle complet de la qualit; Un personnel de production comptent pour fabriquer des produits de qualit irrprochable; Un savoir faire lev dans la technologie du vrac et des formes pharmaceutiques complexes (injectables, glules); Une exprience de plus de 12 annes dans la production d'antibiotiques par fermentation et semi synthse. Antibiotical dispose de : Une unit la pointe de la biotechnologie pour la production des principes actifs pnicilliniques et non pnicilliniques; Une unit des spcialits pharmaceutiques; Un laboratoire de contrle qualit; Une centrale de la maintenance et une unit des services auxiliaires; Une station de traitement des effluents. file:///C:/DOCUME%7E1/sofwrd/LOCALS%7E1/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image001.jpg Pharmal Pharmal SPA, est lune des trois filiales issue de la restructuration de lentreprise SAIDAL en Groupe Industriel le 02Fvrier 1998. Pharmal dispose de trois usines de production dont lune est dote dun laboratoire de contrle ayant pour mission dassurer des prestations pour les units de la Filiale Pharmal et pour les entreprises publiques et prives. USINE de Dar El Beida : Lusine de Dar El Beida est la plus ancienne des units de Pharmal. Cette unit existe depuis 1958. elle appartenait au laboratoire Franais LABAZ avant sa nationalisation. Lactivit tait limite en la fabrication de quelques mdicaments et produits cosmtiques. Actuellement, cette usine fabrique plusieurs mdicaments de diffrentes formes (comprims, sirops, lotion, soluts buvables, pommades). Lusine Dar El Beida se compose de : Un atelier des sirops avec une capacit de production de 40.000 U.V/ jour ; Un atelier des secs avec une capacit de production de : o Glules : 50.000 UV/ jour. o Comprims : 74.000 UV/ jour. Un atelier des pteux avec une capacit de production de : o Dentifrice : 50.000 UV / jour. o Autre : 22.500 UV/ jour. Lusine est dote dun laboratoire de contrle de la qualit et de lanalyse physico-chimique et microbiologique. USINE DE CONSTANTINE : Lusine de Constantine a t transfre Pharmal suite la dissolution de lENCOPHARM en

date du 31.12.1997. Cette usine situe dans la zone industrielle de Constantine est spcialise dans la fabrication des formes liquides. Lusine est dote dun laboratoire de contrle de qualit, ce dernier assure des prestations de services pour des organismes publics et privs. Lusine de Constantine se compose de deux (02) ateliers de sirops avec une capacit de production de 20.000 U.V./ jour. USINE DE ANNABA : Lusine de Annaba a t transfre la Filiale Pharmal suite la dissolution de lENCOPHARM en date du 31.12.1997. Cette usine est situe dans la wilaya de Annaba. Elle est spcialise dans la fabrication des formes sches (comprims et glules). Lusine de Annaba se compose d'un Atelier des secs avec une capacit de production de 8.000.000 U.V./ an. Biotic Biotic est lune des trois filiales issue de la restructuration de lentreprise SAIDAL en Groupe industriel le 2 Fvrier 1998. Sa longue exprience et son savoir-faire prouv dans la production pharmaceutique ainsi que ses quipements modernes lui permettent doffrir un large ventail de mdicaments. La filiale Biotic dispose de trois usines de production : Gu de Constantine : avec une capacit de production de plus de 18 millions units de vente. Producteur Algrien unique de soluts massifs, elle se compose de deux parties distinctes : lune pour la fabrication des formes galniques ; suppositoires, ampoules et comprims, lautre, dote dune technologie trs rcente et spcialis dans la productions des soluts massifs ; poches et flacons. Cette usine se compose dun laboratoire contrle de la qualit charg de lanalyse physicochimique, microbiologique et toxicologie et de la gestion technique et documentaire et de cinq ateliers de production : Trois ateliers de production de spcialit, dont : o Latelier suppositoires avec une capacit de production de 5.8 millions UV (unit de vente) ; o Latelier comprims et drages avec une capacit de production de 3.59 millions UV ; o Latelier ampoules buvables avec une capacit de production de 3.3 millions UV. Deux ateliers de production soluts massifs dont : o Latelier soluts massifs poches (polythylne souple multicouches) avec une capacit de production de 9.5 UV; o Latelier soluts massifs flacons avec une capacit de production de 550 000 millions UV ; El Harrach : avec une capacit de production de 20 millions dunits de vente. Lusine El Harrach se compose dun laboratoire contrle de la qualit charg de lanalyse physicochimique et de la gestion technique et documentaire et de cinq ateliers de production : Latelier Latelier Latelier Latelier Latelier Latelier sirop avec une capacit de production de 4.4 millions UV (unit de vente) ; solutions avec une capacit de production de 0.9 millions UV ; comprims et drages avec une capacit de production de 3.3 millions UV pommades avec une capacit de production de 7.5 millions UV; suppositoires avec une capacit de production de 2 millions UV ; pommades avec une capacit de production de 7.5 millions ;

Cherchell : unique producteur Algrien du concentr dhmodialyse, lusine de Cherchell se compose de : Un atelier de production avec une capacit de production de plus de 200700 units de

vente ; Un laboratoire contrle qualit charg du contrle physico-chimique, microbiologique et pharmaco- toxicologique.

CENTRE DE RECHERCHE ET DEVELOPPEMENT : En 1975, un Laboratoire de Recherche et de Dveloppement est cr par la Pharmacie Centrale Algrienne, entreprise nationale dtenant le monopole de limportation, de la distribution, de la production des mdicaments et des produits pharmaceutiques. Les missions principales de ce laboratoire sont la formulation des formes pommades et comprims et les tudes de faisabilit sur sites de certains mdicaments fabriqus sous licence. Aprs restructuration de la Pharmacie Centrale Algrienne, et la cration de lEntreprise Nationale de Production Pharmaceutique SAIDAL, cette dernire procde la transformation du Laboratoire de Recherche en une Unit de Recherche en Mdicaments et Techniques Pharmaceutiques (URMTP). Celle-ci est cre par arrt ministriel du 13 septembre 1987. Cette entit scientifique est charge notamment de la recherche et du dveloppement des mdicaments et des Techniques Pharmaceutiques par : La formulation des mdicaments gnriques rpondant aux besoins de sant publique ; Lintgration des matires premires locales (dorigine chimique et vgtale) et des produits des industries nationales ; Le dveloppement des techniques de fabrication et des mthodes de contrle en vue dassurer la qualit du produit pharmaceutique national ; Le suivi permanent des mdicaments fabriqus par lentreprise et la diffusion des renseignements conomiques et scientifiques les concernant ; La contribution llaboration dune pharmacope nationale ; La contribution la formation gradue et post-gradue et aux actions de recyclage et de perfectionnement ; Le Groupe a connu ces dernires annes de profonds changements qui sinscrivent dans le contexte conomique marqu par louverture du march la concurrence et la mondialisation, vcue plus particulirement par le secteur de lindustrie pharmaceutique. Parmi les dfis que doit relever le Groupe, il y a celui visant assurer sa survie et sa prennit travers laccentuation de ses activits de dveloppement et de recherche, en vue dlargir et de moderniser la gamme de ses produits en y intgrant des mdicaments gnriques rcents, forme dadministration moderne et rpondant aux principales pathologies, ainsi quaux mutations du march national et international. Ainsi a mri lide de transformer lURMTP en un CRD, outil permettant latteinte des objectifs fixs. Par dcision N PDG/AA/SG/99/397 du Prsident Directeur Gnral du Groupe, le CRD est cr le 27 Juillet 1998. MISSIONS ET ACTIVITES Le CRD est charg principalement de : L'laboration de la politique et du dveloppement des axes de recherche en rapport avec les missions stratgiques de SAIDAL dans le domaine des sciences mdicales, plus particulirement dans l'innovation pharmaceutique ; La participation l'laboration de la politique de dveloppement des mdicaments du Groupe SAIDAL ; La conception et le dveloppement industriel des mdicaments gnriques au profit du Groupe SAIDAL ; L'assistance technique aux filiales de production ; La runion des moyens matriels et techniques ainsi que la mobilisation et la valorisation des ressources humaines lui permettant d'assurer une veille technologique et une dmarche prospective au profit du Groupe ;

La collecte, le traitement et la capitalisation de l'information scientifique et technique en rapport avec son domaine d'activit et les missions du Groupe, il en assure la conservation et la diffusion et en facilite la consultation ; La participation la formation et aux actions de recyclage et de perfectionnement du personnel technique et scientifique du Groupe ; Les prestations de contrle de qualit physico-chimique, pharmaco technique, pharmaco toxicologique et microbiologique ; La promotion, la valorisation et la diffusion des travaux techniques et scientifiques et des rsultats de la recherche ; La ralisation de travaux de prospection et d'tudes permettant SAIDAL d'tablir des alliances et/ou des partenariats stratgiques et profitables.

L'ESPACE COMMERCIAL : Units Commerciales L'unit Commerciale Centre a t cre en 1996 en vue de stocker et d'unifier la commercialisation des produits du Groupe SAIDAL et assurer un meilleur service aux clients (plus de 300 entre secteur public et priv). Pour se rapprocher de ses clients, deux units commerciales ont t construites : En 1999, lunit commerciale Est Batna avec un effectif de 50 personnes. En 2000, lunit commerciale Ouest Oran avec un effectif de 40 personnes.