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GENERALIDADES DE SNDROMES HEMORRAGPAROS, SNDROME
PURPRICO Y TROMBOCITOPENIA

ALVARO PIZARRO

Sndromes Hemorragparos: Los fenmenos hemorrgicos pueden ser
resultado de un proceso patolgico localizado o de un trastorno de la hemostasia
que puede involucrar una etapa primaria o endotelio-plaquetaria, una etapa
plasmtica que involucra factores de la coagulacin o una etapa de resolucin que
involucra el proceso de fibrinolisis. (tabla 1)

TABLA 1

Enfermedades hemorrgicas

1.-Hemostasia primaria
Alteraciones cuantitativas de las plaquetas
Trombocitopenias ejemplo PTI
Alteraciones funcionales de las plaquetas
Defectos extrnsecos
Enfermedad de Von Willebrand
Defectos intrnsecos
Alteraciones de agregacin-secrecin
Prpuras vasculares
Patologa no purprica que simula prpura
Enfermedad de Rendu-Osle Weber
Esclerodermia
Sndrome de CREST
Sarcoma de kaposi
Dao heptico cnico
Otros
2.-Hemostasia secundaria
Dficit de sntesis factores de la coagulacin
-Hemofilias
Consumo excesivo
-Coagulacin intravascular diseminada
Presencia de Inhibidor
- Sndrome antifosfolipidos
- Hemoflicos usuarios de terapias sustitutivas.


3.- Trastornos de Ia FibrinoIisis

La aproximacin inicial al paciente que sangra se inicia con una cuidadosa
historia clnica, considerando la variabilidad que existe en la percepcin de

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hemorragia que existe en los seres humanos. Algunas caractersticas clnicas nos
pueden orientar a trastornos de la hemostasia primaria o secundaria. La
presencia de hemorragias en piel (petequias, equimosis), regin gingival
(gingivorragia), nasal (epistaxis), tracto gastrointestinal y genitourinario, adems
de presentar hemorragias leves e inmediatas post eventos quirrgicos nos orienta
hacia un defecto plaquetario, en cambio hemorragias profundas como en
articulaciones (hemartrosis), hemorragias con compromiso visceral y msculos
(hematomas musculares ejemplo hematoma del psoas) nos orienta hacia un
trastorno o dficit de factores de la coagulacin.

En la historia clnica se debe interrogar sobre la fecha de inicio de eventos
hemorrgicos, comportamiento hemorrgico post extracciones dentales o cirugas,
en la mujer las caractersticas de cantidad y duracin de sus ciclos menstruales.
En relacin con sus antecedentes mrbidos consultar por enfermedades
hepticas, tiroideas y renales as como antecedentes de anemia ferropriva. Un
elemento a destacar es sobre el antecedente de consumo de drogas y
medicamentos especialmente el uso de AINES que pueden explicar la causa de la
hemorragia. La presencia de Melena, hematuria y menometrorragia obliga a
descartar inicialmente causas orgnicas estructurales y luego pensar en un
trastorno de la hemostasia.

Una enfermedad congnita de la hemostasia es sospechada cuando existe
historia precoz de hemorragias y antecedentes familiares dado su patrn
hereditario.( Tabla 2)

La prevalencia es conocida para algunas enfermedades hemorragparas,
siendo la enfermedad de von Willebrand la ms frecuente alteracin congnita de
la hemostasia con un 1 %, as mismo los defectos congnitos de factores de la
coagulacin tienen estudios de prevalencia conocidos como se observa en la tabla
2. Un estudio reciente realizado en un grupo de 280 pacientes con hemorragias
muco cutneas congnitas, se logra determinar por alteraciones del laboratorio a
un 40% con alguna patologa reconocida de la hemostasia, siendo el 60% restante
una enfermedad hemorrgica de causa desconocida pese a realizar un estudio de
laboratorio completo.



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TABLA 2




Caractersticas de enfermedades endoteIio-pIaquetarias (Hemostasia
PrimariaTabIa 1)

Son denominadas como sndromes purpricos que pueden ser clasificadas
como prpura verdadero (por defectos de la hemostasia) ya sea cuantitativos o
cualitativos, prpura vascular como por ejemplo vasculitis y secundario a drogas y
patologas no purprica que simula prpura como telangiectasia hereditaria de
Rendu-Osler-Weber o sndrome de CREST.

Los sndromes purpricos se caracterizan fundamentalmente por
hemorragias cutneas como petequias que son pequeas hemorragias capilares
asintomticas y no palpables que se ubican en zonas de presin venosa
aumentada y que respetan la planta de los pies debido a proteccin ejercida por el
tejido subcutneo en esa zona (Figura 1), equimosis que son hemorragias
superficiales, pequeas de color morado sin relacin con fenmenos traumticos.
Y de mucosas, las que se manifiestan como epistaxis, gingivorragias o
hemorragias bulosas en mucosa oral (Figura 2). En mujeres es comn la
presencia de menorragias que es un flujo menstrual abundante con duracin
mayor de tres das y metrorragias que son hemorragias entre los periodos
menstruales. Entre un 15 a 20 % de las mujeres con menometrorragias tienen
algn tipo de enfermedad hemorragpara como por ejemplo enfermedad de Von
Willebrand.



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Figura 1 ( Petequias en paciente con PTI)

Figura 2 ( hemorragias buIosas en paciente con PTI)




Caractersticas de enfermedades con trastorno de Ia fase pIasmtica o de Ia
coaguIacin (Hemostasia secundaria TabIa 1)


Es la presencia de equimosis y hematomas grandes, palpables y profundos. La
existencia de hemartrosis orienta claramente a un trastorno severo congnito de la
coagulacin como hemofilias. Las hemorragias post eventos quirrgicos suele ser
extensa y en ocasiones puede ser tarda debido a la indemnidad de la cantidad y
funcin plaquetaria.



Figura 3 (Hemartrosis de rodiIIa derecha)

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Laboratorio: una vez realizada la historia clnica, disponemos de una serie de
exmenes para estudiar la hemostasia que debe ser usado con criterio clnico y
dependiendo de los hallazgos en la historia clnica y en el examen fsico.
Generalmente la solicitud de exmenes cumple los propsitos de ser de screening
general o para definir una anormalidad especifica de la hemostasia primaria o
secundaria.(Tabla 3)

TABLA 3

Estudio bsico de hemostasia para enfermedades hemorrgicas

Recuento de plaquetas

Tiempo de sangra

Tiempo de protrombina

Tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA)

La solicitud de estos exmenes tiene como objetivo generalmente evaluar a un
paciente que sangra, monitorizar la terapia anticoagulante y como screening
preoperatorio. Para entender los resultados de estos exmenes y tomar una
conducta cuando estos salen alterados se requiere un entendimiento panormico
sobre el sistema hemosttico.

GeneraIidades sobre sistema hemosttico: Cuando ocurre una injuria vascular
y ocurre una rotura del endotelio se desencadena una respuesta amplia y
compleja que se ha clasificado slo con fines didcticos, ya que esto no ocurre en
la realidad en etapas sino que en forma simultnea, como respuesta hemosttica
primaria y secundaria.


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En la hemostasia primaria ocurre vaso espasmo, exposicin del colgeno
subendotelial llevando a adhesin plaquetaria mediado por el factor de Von
Willebrand y una fase de activacin y agregacin plaquetaria llevando a la
formacin de un tapn plaquetario. En la hemostasia secundaria el factor tisular
sub endotelial es expuesto y desencadena la cascada de la coagulacin y la
formacin de coagulo hemosttico de fibrina.(Figura 4)

Figura 4. Cascada de Ia coaguIacin






Tiempo de protrombina: es una medida de la integridad de la va extrnseca y va
final comun. Representa el tiempo en segundos en que el plasma del paciente
forma el cogulo despus de la adicin de calcio y un activador de la va
extrnseca (tromboplastina). Deficiencia en factores que intervienen en la va
extrnseca (Factor VII) y va final comn (Factores V, X, II y Fibrinogeno) producen
una prolongacin del tiempo de protrombina. Para minimizar las diferencias entre
los laboratorios de la sensibilidad a la tromboplastina se ha introducido el INR
(Radio normalizado internacional)

Tiempo de trombopIastina parciaI activado (TTPA): Es una medida de la
integridad de la va intrnseca (Kininogeno de alto peso molecular, Prekalicrena,
Factores XII, XI, IX,VIII) y de la va final comn (Factores V, X, II y Fibrinogeno).
Representa el tiempo en segundos en que el plasma del paciente forma el coagulo
despus de agregar fosfolpidos, calcio y un activador de la va intrnseca.


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Si existe una alteracin de la Protrombina o del TTPA previo a la continuacin de
estudio, se debe descartar el uso de terapia anticoagulante y la presencia de
dao heptico que conocidamente altera estos exmenes. Adems se debe
descartar artefactos como muestras de pacientes con eritrocitosis o sueros
lipmicos e ictricos que prolongan estos tests. Si la muestra repetida permanece
alterada y se ha descartado las razones anotadas previamente se procede a
realizar un estudio o prueba de mezcla con plasma normal.(Figura 5)
Figura 5



Prueba de mezcIa con pIasma normaI: En general es un examen de resorte del
especialista, consiste en una mezcla 1: 1 entre el plasma del paciente y plasma
normal, y se repite el test alterado ya sea Protrombina o el TTPA. Si la prueba
corrige o se normaliza significa la presencia de un dficit de algn factor de la
coagulacin. Si la prueba no corrige significa la presencia de un inhibidor ya sea
medicamentos, Inhibidores directos especficos como anti Factor VIII o inhibidores
inespecficos como anticuerpos antifosfolpidos.

En caso de pacientes con sndrome hemorragparo y TTPA prolongado que
corrige con la prueba de mezcla, con protrombina normal se debe buscar algn
factor deficitario de la va intrnseca, especficamente factor VIII, IX y XI. Otros
factores involucrados en la va intrnseca como Kininogeno de alto peso molecular
(HMWK), prekalicrena (PK) y Factor XII pese a su deficiencia y alteracin del

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TTPA no provocan hemorragias. Adems algunos tipos de E de V. Willebrand
pueden dar este patrn.

En caso de pacientes con sndrome hemorragparo y Tiempo protrombina
prolongado que corrige con prueba de mezcla, con TTPA normal se debe buscar
algn factor deficitario de la va extrnseca, especficamente factor VII. La
deficiencia de factores que son vitamina K dependientes (factores II, VII, IX y X)
prolongan el Tiempo de protrombina (por dficit de factor VII sumado a dficit de
factor II y X) que se observa en pacientes con baja ingesta alimentaria y en
pacientes que usan anticoagulantes orales.

En caso de pacientes con sndrome hemorragparo y prolongacin del tiempo de
protrombina y TTPA puede deberse a deficiencia de factores en todas las vas. En
la practica clnica se observa debido a dosis supra teraputicas de
anticoagulantes, intoxicaciones con venenos anticoagulantes, enfermedad
heptica severa y coagulopatas de consumo.(Tabla 4)


TABLA 4




Tiempo de sangra: Es un test para evaluar la integridad vascular, plaquetas y la
formacin del coagulo de fibrina. Tiene baja sensibilidad y especificidad debido a

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su modificacin por mltiples factores desde una mala tcnica de realizacin del
examen, uso de terapia antiplaquetaria o una enfermedad de la hemostasia como
la enfermedad de Von Willebrand. Por lo que se ha sugerido que en ausencia de
historia clnica de hemorragias, el tiempo de sangra no es predictor de
hemorragias durante la ciruga, llevando a una progresiva discontinuacin de este
examen como evaluacin preoperatoria. Se ha descrito el PFA 100 (Analizador
funcin plaquetaria) que se prolonga en las alteraciones de la hemostasia
primaria, como una alternativa al tiempo de sangra dado su mejor
reproducibilidad, sin embargo, no ha demostrado una mayor sensibilidad par la
deteccin de EvW tipo 1 aunque si para las otras variantes de la enfermedad.



Enfermedad de Von WiIIebrand: Es la ms comn de las enfermedades
hemorrgicas congnitas con una prevalencia estimada de un 1 %. Es una
enfermedad hereditaria de la hemostasia primaria, de tipo autosmico dominante,
causada por una disminucin cuantitativa o funcional del factor von Willebrand
(FvW). El factor de Von Willebrand es sintetizado por las clulas endoteliales y
megacariocitos y almacendo en los cuerpos Weibel-Palade de las clulas
endoteliales y los grnulos alfa de las plaquetas, tiene como funcin participar de
la unin del colgeno al receptor plaquetario GPIb, por lo que su alteracin
produce un defecto de adhesin plaquetaria y cuando su dficit es severo una
disminucin del Factor VIII ya que el FvW une, estabiliza y transporta al factor VIII
coagulante, adems se une a al complejo de glicoprotenas IIb-IIIa lo que facilita la
agregacin plaquetaria. Se ha clasificado en tres tipos. Tipo 1 es la ms frecuente
con disminucin cuantitativa parcial de FvW, Tipo 2 con defectos cualitativos de
FvW y el tipo 3 con ausencia total de FvW. La frecuencia y gravedad de las
hemorragias mucocutneas son muy variables. La mayora de los pacientes se
presentan con un sndrome hemorragparo muco-cutneo leve a moderado. La
epistaxis constituye el sntoma ms frecuente, generalmente espontnea, que ha
requerido taponamiento o cauterizacin. En las mujeres es frecuente las
menometrorragias y hemorragias post parto. Caractersticamente los sntomas
tienden a disminuir despus de la pubertad. El laboratorio puede mostrar una
prolongacin del tiempo de sangra, aunque resultados normales no descartan la
enfermedad. Algunos tipos de EVW pueden prolongar el TTPA debido a que el
Factor VW protege de la inactivacin al Factor VIII y si esta disminuido el FvW
tambin disminuye el Factor VIII. Ante la sospecha de la enfermedad solicitar
estudio complejo factor VIII para valorar alteraciones cuantitativas y cualitativas del
Factor de Von Willebarnd. El manejo teraputico incluye liofilizados Factor VIII que
contengan cantidades suficientes de FvW (ejemplo Humate-P,Alphanate),
crioprecipitados o DDAVP (Desmopresina que estimula la formacin endgena de
FvW).

HemofiIias: Enfermedad hereditaria recesiva de la coagulacin, ligada al
cromosoma X, si embargo, hasta un 30-40 % de los pacientes no tienen una
historia familiar de hemorragias por lo que se supone una mutacin espontnea,

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estn caracterizadas por una alteracin en la hemostasia secundaria, pueden ser
de tres tipos:

Hemofilia A, que es la ms frecuente, 1 de cada 10000 nacidos vivos y se
debe a dficit de factor VIII;
Hemofilia B, 1 de cada 30000 nacidos vivos, que se debe a dficit de factor
IX;
Hemofilia C, que se caracteriza por dficit de factor XI (muy rara; en Chile
se han comunicado slo dos casos).
Los sntomas de la hemofilia estn dados por las hemorragias, siendo lo ms
caracterstico la hemartrosis. Adems se pueden producir hematomas profundos,
hemorragia quirrgica, alveolorragia, epistaxis. Un elemento importante es la
hemorragia craneana que es la principal causa de muerte en los pacientes
hemoflicos. El traumatismo puede ser de bajo impacto. Se clasifican en leves,
moderadas y severas dependiendo del porcentaje de dficit del factor. Ver Tabla
5. En el laboratorio se sospecha con TTPA prolongado y se confirma con la
medicin del factor deficitario.

TABLA 5


En relacin con la terapia puede usarse en forma profilctica y manejo de la
hemorragia aguda. El tratamiento de eleccin son los liofilizados, aunque
histricamente se han usado los crioprecipitados y el plasma fresco.


TROMBOCITOPENIA

Las plaquetas son definidas como fragmentos citoplasmticos derivadas de
los megacariocitos de la medula sea. La produccin y liberacin de las plaquetas

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es controlada por la trombopoyetina. Permanecen en circulacin por 8 a 10 das.
El recuento normal plaquetario varia entre 150000 y 400000 / L. Se define
trombocitopenia cuando cae el recuento plaquetario bajo 150000 / L Se puede
enfocar el estudio de la trombocitopenia en relacin con su etiologa ya sea por
una disminucin de la produccin plaquetaria como ocurre en casos de aplasia
medular o infiltracin leucmica o por un aumento de la destruccin plaquetaria
que puede ser Inmune como en los casos de Prpura trombocitopnico Idioptico
o No inmune como en los casos de Hiperesplenismo o Prpura trombocitopnico
trombtico. TABLA 6

TABLA 6






Trombocitopenias por disminucin de Ia produccin pIaquetaria: En estas
condiciones la medula sea por diferentes razones es incapaz de mantener un
recuento plaquetario normal. Ocurre en neoplasias hematolgicas como

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Leucemias agudas y sndromes mielodisplsicos o No hematolgicas por
infiltracin medular. Tambin se observa en sndromes de falla medular como la
anemia aplstica. Es frecuente de observar en pacientes que han recibido
tratamiento con quimioterapia o radioterapia que destruyen las stem cell.
Deficiencias nutricionales que provocan anemia megaloblsticas como dficit de
Vitamina B12 y cido flico pueden presentarse con diferentes citopenias incluida
la trombocitopenia. El alcohol induce supresin medular y puede provocar
directamente trombocitopenia a lo que se suma el efecto de hiperesplenismo en
los pacientes con Dao heptico crnico. Causas hereditarias son raras como la
trombocitopenia amegacarioctica.

Trombocitopenias por aumento de Ia destruccin pIaquetaria de causa
inmune: Debido a sensibilizacin de las plaquetas por autoanticuerpos IgG e IgM
que reaccionan con sitios antignicos como receptor Gp IIb/IIIa en los casos de
PTI o aloantgenos en prpura post transfusionales.

Prpura Trombocitopnico Idioptico: Puede ser agudo (menor de 6 meses) o
crnico (mayor de 6 meses) En adultos existe un peack de incidencia entre los 20
a 40 aos y una relacin entre mujeres y hombres de 5:1 Se presenta
clnicamente en forma asintomtico y descubierta como una trombocitopenia
aislada en un examen de sangre de rutina o como un sndrome purprico. El
examen fsico revela signos de hemorragia (petequias, equimosis) La presencia de
esplenomegalia obliga a buscar otras causas de trombocitopenia.

Laboratorio: El hemograma muestra slo trombocitopenia, a excepcin de
anemia en casos de sangrado significativo, el mielograma no es necesario para el
diagnstico, aunque se sugiere realizarlo si se planea una esplenectomia o existe
sospecha de otra enfermedad hematolgica. La realizacin de anticuerpos
antiplaquetarios no es recomendada debido a que carece de sensibilidad y
especificidad. Lo que es muy importante es descartar causas secundarias de PTI
como otras enfermedades hematolgicas ya sea Leucemia linftica crnica o
Linfoma No Hodgkin (Hemograma completo y anlisis de extendido perifrico,
descartar adenopatas), Infecciosas (VIH) y Autoinmunes (ANA, FR). Adems en
pacientes con antecedentes de trombosis o Abortos descartar sndrome
antifosfolpidos (Anticoagulante lpico, anticardiolipinas). Mencin especial merece
la trombocitopenia inducida por drogas por lo que deben ser interrogadas en la
anamnesis, que puede tener un efecto directo a escala medular o por mecanismos
inmunolgicos. Las drogas que comnmente causan trombocitopenia incluye:
Quinina y quinidina, heparina, ranitidina, sales de oro cido valproico,penicilinas y
sulfonamidas.

Tratamiento: No todos los pacientes requieren tratamiento, esto va a depender de
la sintomatologa hemorrgica, el recuento plaquetario y las condiciones del
paciente. Es muy distinto un paciente de 20 aos, atleta con un recuento de 20000
plaquetas que intentaramos iniciar un tratamiento precoz a otro paciente de 75
aos, jubilado con actividad mnima y sin sntomas hemorrgicos pese a que

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tenga las mismas 20000 plaquetas. La terapia inicial usualmente son corticoides
(Prednisona 1 mg/Kg), respondiendo a esta terapia un 70-80 % de los pacientes,
sin embargo slo un 10 a 20 % mantienen remisiones prolongadas lo que obliga a
buscar otras alternativas de tratamiento como esplenectomia (previo vacunacin
antineumoccica) logrando remisiones prolongadas en la mayora de los
pacientes, sin embargo, un 20-25 % fracasa la terapia con esplenectomia y se
debe recurrir a diferentes opciones teraputicas como pulsos de dexametasona,
inmunosupresores como vincristina, ciclofosfamida, azatioprina, ciclosporina A. En
casos agudos con riesgo vital o hemorragia craneana o preoperatorio se puede
indicar inmunoglobulina endovenosa. Recientemente se ha utilizado anticuerpo
monoclonal Anti CD 20 (Rituximab) con resultados promisorios.

Trombocitopenias por aumento de Ia destruccin pIaquetaria de causa no
inmune: Incluye varias causas como Coagulacin intravascular diseminada con
trombocitopenia por consumo plaquetario, Hemangioma gigante cavernoso con
trombocitopenia por secuestro diagnosticado en la infancia, ciruga cardiaca con
perfusin extracorprea con trombocitopenia multifactorial dada por hemodilucin
y dao plaquetario por sistema de circulacin extracorprea, Hiperesplenismo
como ocurre en los casos de dao heptico crnico con trombocitopenia
generalmente leve a moderada y sin sintomatologaa hemorrgica.y finalmente
Prpura Trombocitopnico Trombtico/ Sndrome Hemoltico Urmico (PTT/SHU).

PTT/SHU: Se presenta con una pentada clnica dada por anemia hemoltica
microangioptica (esquizocitos y Test de Coombs negativo), Trombocitopenia,
fiebre, compromiso renal y compromiso neurolgico (que puede variar desde
trastornos conductuales a convulsiones y coma). En su patogenia se ha descrito
una deficiencia de una metaloproteasa denominada ADAMTS 13 ya sea por
razones congnitas (mutaciones) o adquiridas (autoanticuerpos anti ADAMTS 13).
Esta enzima es responsable del clivaje e inactivacin de los multmeros largos de
factor de von Willebrand. La clula endotelial y plaquetas producen monmeros y
multmeros de factor de von Willebrand. Los monmeros son difusibles, mientras
que los multmeros tienen una gran capacidad de unirse a plaquetas por
receptores especficos y al existir una deficiencia de esta metaloproteasa se
desencadenara la adhesin y agregacin plaquetaria.

Esta enfermedad es una emergencia hematolgica y ante una sospecha clnica
dada por esquizocitos y Trombocitopenia sin otra causa aparente se sugiere inicio
precoz de tratamiento dada la alta mortalidad de esta patologa y su cambio
radical con el tratamiento.

Tratamiento: En adultos se requiere recambio plasmtico diario (Plasmafresis:
remueve multimeros largos de factor vW y autoanticuerpos contra ADAMTS 13) e
Infusin PFC o criosupernatante que aporta metaloproteasa. Corticoides :
Prednisona 1 mg/ kg o Metilprednisolona 125 mg cada 12


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Pronstico: con tratamiento sobrevida cambi de 10% a un 90% y usualmente
sin dao orgnico.
horas


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Enfermedades cuaIitativas de Ias pIaquetas:

Un grupo de sndromes hemorragparos pueden ser atribuidos a anormalidades de
la funcin plaquetaria en presencia de recuentos plaquetarios normales.

Sndrome de Bernard SouIier: es una enfermedad congnita transmitida en
forma autosomica recesiva. Existe una trombocitopenia discreta con plaquetas
gigantes en el frotis perifrico. El defecto se debe a una falla en la adhesin
plaquetaria debido a una deficiencia o ausencia GP Ib/IX lo cual dificulta la
interaccin entre las plaquetas y el Factor de vW y la pared del vaso, prolongando
el tiempo de sangra. Se realiza un estudio de secrecin y agregacin plaquetaria
que muestra la incapacidad de agregar plaquetas con ristocetina en presencia de
un normal FVW. El tratamiento se realiza con transfusin plaquetaria en casos de
hemorragias.

Enfermedad de GIazmann: Enfermedad autosmica recesiva caracterizada por
hemorragia muco cutnea. En la mayora de los pacientes presentan hemorragia
severa. En el Laboratorio se observa una prolongacin del tiempo de sangra y
una ausencia de agregacin a todos los agonistas como ADP, Colgeno,
epinefrina, trombina, y cido araquidonato. Se debe a una deficiencia o ausencia
de GPIIb/IIIa lo que impide la agregacin plaquetaria y la posterior formacin del
trombo plaquetario. El tratamiento se realiza con transfusin plaquetaria en casos
de hemorragias.

Se describen adems anormalidades de la secrecin plaquetaria como sndrome
de la plaqueta gris y enfermedades de pool de depsito. Requieren estudio
especfico en laboratorios de coagulacin con tiempo de sangra y estudios de
secrecin y agregacin plaquetaria.