Virus del papiloma humano

Los virus del papiloma humano (VPH o HPV del ingls human papilomavirus) son un grupo diverso de virus ADN perteneciente a la familia de losPapillomaviridae y representan una de las infecciones de transmisin sexual ms comn, conocindose ms de 100 tipos virales que, en relacin a su patogenia oncolgica, se clasifican en tipos de alto y de bajo riesgo oncolgico. La Agencia Internacional de Investigacin del Cncer (IARC) considera que los tipos de VPH 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 y 66 son carcingenos para los humanos tipos de alto riesgo oncolgico- y que otros tipos, incluidos el VPH 6 y el VPH 11, son posibles carcingenos para los humanos tipos de bajo riesgo oncolgico-.1 Como todos los virus de esta familia, los VPH slo establecen infecciones productivas en el epitelio estratificado de la piel y mucosas de humanos, as como de una variedad de animales. La mayora de los VPH descritos no causan ningn sntoma en la mayor parte de la gente. Algunos tipos de VPH pueden causar verrugas ocondilomas, mientras otros pueden generar infecciones subclnicas, que pueden (en una minora de casos) dar lugar a cncer cervical, cncer de vulva,vagina y ano en mujeres, o cncer de ano y pene en hombres.2 La mayor parte de la gente infectada por VPH desconoce que lo est. 2 Todos los VPH se transmiten por contacto piel a piel. Entre treinta y cuarenta tipos de VPH se transmiten normalmente por contacto sexual e infectan la regin anogenital. Algunos tipos de VPH transmitidos por contacto sexual pueden producir verrugas genitales. La infeccin persistente con algunos tipos de VPH transmitidos sexualmente denominados de alto riesgo (diferentes de los que causan verrugas) puede evolucionar y producir lesiones precancerosas y cncer invasivo. 3 La infeccin con VPH es la causa principal de casi todos los casos de cncer cervical,4 aunque en la mayor parte de las infecciones con este tipo de virus no se produce ninguna patologa. En el ao 2008 el mdico alemn Harald zur Hausen (1936) recibi el Premio Nobel de Medicina por el descubrimiento de VPH como una causa de cncer cervical. La mayor parte de las infecciones con VPH en mujeres jvenes son temporales, y tienen poca importancia a largo plazo. El 70% de las infecciones desaparecen en 1 ao y el 90% en 2 aos.5 Sin embargo, cuando la infeccin persiste entre el 5 y el 10 por ciento de las mujeres infectadas existe el riesgo de desarrollar lesiones precancerosas en el cuello del tero (el crvix), que puede progresar a cncer cervical invasivo. Este proceso normalmente lleva entre 15 y 20 aos, dando muchas oportunidades a la deteccin y el tratamiento de las lesiones precancerosas, a menudo con altas tasas de curacin. En los pases con recursos financieros suficientes se utiliza el test cervical papanicolaou (pap) para detectar clulas anormales que podran degenerar en cancerosas. Un examen cervical (inspeccin visual) tambin puede detectar verrugas y otros crecimientos anormales, que aparecen como manchas blancas en la piel cuando se lavan con cido actico. Las clulas anormales y cancerosas pueden elimimarse con un procedimiento simple, normalmente con un asa cauterizante o ms frecuentemente en el mundo desarrollado por congelacin (crioterapia). Recientemente se han desarrollado tests de ADN para detectar VPH, ms sensibles que el test pap y la inspeccin visual. Se estn desarrollando tambin tests de bajo coste, adecuados para centros con pocos recursos, lo que permitir realizar tests de manera sistemtica en lugares donde ahora no es posible en frica, Asia y Latinoamrica. Los tests pap han reducido la incidencia y los fallecimientos por cncer cervical en el mundo desarrollado, pero aun as hubo 11.000 casos y 3.900 fallecimientos en EE. UU. en el ao 2008. El cncer cervical presenta una elevada mortalidad en reas pobres en recursos; a nivel mundial, se producen 490.000 casos y 270.000 fallecimientos.6 7 Sobre todo debido a que el test pap es difcil de mantener en centros con pocos recursos, entre el 80-85% de los fallecimientos por cancer cervical tienen lugar en los pases en desarrollo. Las vacunas VPH, Cervarix y Gardasil, que previenen la infeccin con los tipos de VPH que causan el 70% del cncer cervical (tipos 16 y 18), pueden conducir a reducciones mayores. 6 8

Infeccin por VPH

Los viriones de VPH son partculas pequeas, sin envoltura, con simetra icosadrica. Cada virin est formado por 72 capsmeros, y cada uno de ellos contiene 5 molculas de la protena mayor de la cpsida, denominada L1. El genoma viral est formado por una molcula de ADN circular de doble hebra, asociada con nucleosomas formados por histonas celulares. Los papilomavirus comparten estas caractersticas con los virus de la familia Polyomaviridae, pero presentan diferencias con respecto a stos.28 Las diferencias genotpicas entre los tipos de papiloma virus vienen marcadas por los diferentes aminocidos que constituyen la protena L1 (protena estructural del virus que posee adems efecto antignico). Son las caractersticas de esta protena las que hacen que el virus pueda ser tratado como de bajo o alto riesgo y por ello su genotipo especfico es el que se usa para poder clasificar a estos virus. Segn el genotipo de la protena L1 podremos clasificar los virus como: L1 tipo 16, L1 tipo 18... o como VPH tipo 16, VPH tipo 18... La mayora de los genomas de los papilomavirus contienen entre 8 y 10 marcos abiertos de lectura. El genoma del papilomavirus humano tipo 16 contiene 6 genes de expresin temprana (denominados E1, E2, E3, E4, E5 y E6, por early genes) y 2 de expresin tarda (denominados L1 y L2, por late genes). A diferencia con los polyomavirus, todos los ARN mensajeros de los papilomavirus se transcriben a partir de una sola de las hebras del ADN. La secuencia que codifica las diferentes protenas se solapa en algunos casos, lo que permite utilizar de forma eficiente un genoma muy pequeo.28

Ciclo de vida del VPH

Organizacin del genoma del virus del papiloma humano tipo 16, uno de los subtipos causantes del cncer cervical (E1-E7 genes tempranos, L1-L2 genes tardos: cpsida).

El ciclo de vida del VPH sigue estrictamente el programa de diferenciacin de la clula husped, el queratinocito. Durante la infeccin del epitelio de las mucosas, los viriones deben alcanzar en primer lugar las clulas basales no diferenciadas. Por ello, se piensa que el virin VPH infecta tejidos epiteliales a travs de microabrasiones que permiten un acceso ms fcil a las zonas basales del epitelio. Una vez en contacto con las clulas objetivo, el virin se asocia con receptores putativos como son las alfa integrinas, la heparina y las lamininas. Los viriones entran en las clulas epiteliales basales por endocitosis mediada por vesculas recubiertas de clatrina y/o caveolina, dependiendo del tipo de VPH. Una vez en el interior celular, el genoma viral es transportado al ncleo por mecanismos desconocidos, donde se mantiene como un minicromosoma circular libre. Se transcriben entonces los genes tempranos (E), lo que permite realizar una replicacin del ADN inicial que resulta en un nmero de copias de entre 50-100 genomas virales por clula. A partir de este momento, el genoma viral se replica en promedio una vez por ciclo celular, cuando las clulas basales se dividen, y los genomas virales se reparten a partes iguales entre las clulas hijas. Este tipo de replicacin viral se denomina replicacin tipoplsmido.28 Cuando las clulas basales entran en el proceso de diferenciacin que las convertir en queratinocitos, a medida que migran hacia las capas superiores del epitelio, tiene lugar una explosin en la replicacin del

ADN viral, conocida como replicacin vegetativa. Adems, en las capas superiores del epitelio del husped se desencadena un complejo mecanismo de transcripcin en cascada y se expresan los genes tardos L1 y L2, que son lasprotenas estructurales que encapsidan los genomas virales amplificados. El ensamblaje de los viriones hijos tiene lugar en el ncleo, liberndose cuando se descaman las clulas muertas del epitelio del husped, de manera que el ciclo de vida viral continua. Actualmente se desconocen las seales intracelulares que regulan la transicin del virus hacia la replicacin vegetativa durante la diferenciacin de los queratinocitos.28

Tratamiento de las infecciones

El tratamiento de las infecciones con VPH se basa en la actualidad en la utilizacin de algunas cremas tpicas disponibles, cuya actividad antiviral no es bien conocida o que actan activando unarespuesta inmune local contra el virus. En el caso de las lesiones precancerosas producidas por VPH, el tratamiento ms adecuado es la eliminacin de las zonas afectadas mediante ciruga. En gran parte, este tratamiento es eficaz porque VPH produce lesiones superficiales bien localizadas, y los VPH no producen infecciones sistmicas.28

Enfermedades inducidas por el VPH

Se han identificado ms de 100 tipos diferentes de VPH, que se nombran con un nmero. Una infeccin persistente por el sub-grupo conocido como de alto riesgo, que incluye cerca de 13 tipos de virus VPH de transmisin sexual entre los que se encuentran los tipos 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68 diferentes de los que causan verrugas, puede favorecer el desarrollo de: CIN (neoplasia cervical intraepitelial), VIN (neoplasia intraepitelial vulvar), PIN (neoplasia intraepitelial de pene), o AIN (neoplasia intraepitelial anal). Esas son lesiones precancerosas y pueden progresar a cncer invasivo.
Enfermedad Verruga comn Verruga plantar Verruga cutnea chata Verruga genital anal Malignidades genitales Tipo VPH 2, 7 1, 2, 4 3, 10 6, 11, 42, 43, 44, 55 riesgo muy alto:29 16, 18, 31, 45 otros de alto riesgo:29 30 33, 35, 39, 51, 52, 56, 58, 59 probables de alto riesgo:30 26, 53, 66, 68, 73, 82

Epidermodisplasia verruciforme ms de 15 tipos Hiperplasia focal epitelial (oral) 13, 32 Papilomas orales 6, 7, 11, 16, 32

Vacunas
El 8 de junio de 2006, la FDA aprob Gardasil, una vacuna profilctica contra el VPH comercializada por Merck & Co., Inc. Los ensayos clnicos de la vacuna,53 realizados entre mujeres adultas con una mediana de edad de 23, mostraron proteccin contra la infeccin inicial por los serotipos 16 y 18, que en conjunto causan aproximadamente un 70% de los cnceres de crvix. Estos serotipos de VPH tambin causan tumores anorrectales tanto en mujeres como en hombres. El ensayo tambin mostr una eficacia del 100% frente a infecciones peristentes, no slo frente a las agudas. La vacuna tambin protege contra los serotipos 6 y 11, causantes del 90% de las verrugas genitales. Las mujeres pueden ser vacunadas en un rango de edad de entre 9 y 26 aos, aunque mujeres menores no formaron parte del ensayo clnico. En la actualidad, adems de Gardasil, GlaxoSmithKline ha comercializado la vacuna Cervarix. Tanto Gardasil como Cervarix protegen contra infecciones iniciales contra los tipos VPH 16 y 18, causantes de la mayor

parte de los casos de cncer cervical. Gardasil adems protege contra los tipos VPH 6 y 11: estos cuatro tipos combinados (16, 18, 6, 11) corresponden al 90% de los casos de cncer cervical. 54 La vacuna proporciona poco beneficio a las mujeres que ya estn infectadas con los tipos VPH 16 y 18, es decir, a la mayor parte de las mujeres sexualmente activas, ya que las vacunas no tienen ningn efecto teraputico sobre la infeccin ya existente ni sobre las lesiones cervicales. Por esta razn, la vacuna se recomienda principalmente a mujeres que an no hayan iniciado relaciones sexuales. La vacuna (tanto Gardasil como Cervarix) se administra en 3 dosis a lo largo de 6 meses con un coste de unos 300. La CDC recomienda a mujeres entre 11 y 26 aos que se vacunen, aunque nias de incluso 9 aos pueden verse beneficiadas. Puesto que las actuales vacunas no protegen a las mujeres frente a todos los serotipos de VPH que causan cncer cervical, es importante que las mujeres sigan con las pruebas de citologa y papanicolau, incluso despus de haber recibido la vacuna. Aunque las administraciones y empresas aseguren que la vacuna no tiene efectos colaterales, con excepcin de dolor alrededor del rea de inyeccin, lo cierto es que hasta la fecha en Estados Unidos han fallecido ya 18 nias tras ser vacunadas y ms de 8.000 han sufrido eventos adversos. 55 En Espaa se han dado 103 alertas, con 35 casos de reacciones adversas graves con cuadros de diarrea, dolor, sncope o convulsiones.56 Merck, as como la FDA y la CDC consideran que la vacuna es completamente segura y que no hay relacin de causa-efecto.57 No contiene mercurio, thimerosal ni virus atenuados (solo virus muertos). Merck & Co., Inc, el manufacturador de Gardasil, continua con las pruebas a mujeres que han recibido la vacuna para determinar su eficacia sobre un periodo de vida. Tanto hombres como mujeres son portadores del VPH. Para erradicar la enfermedad, eventualmente los hombres tendran que ser vacunados. Hoy por hoy se estn llevando a cabo estudios para determinar la eficiencia de vacunar nios con la vacuna actual.58 En la mayora de los pases, las vacunas se han aprobado nicamente para uso femenino, pero en pases como EE. UU. y el Reino Unido se han aprobado tambin para uso masculino.

Signos y sntomas
Algunos de los sntomas ms importantes que sugieren la presencia de virus del papiloma humano son: Irritaciones constantes en la entrada de la vagina con ardor y sensacin de quemadura durante las relaciones sexuales (se denomina vulvodinia) Pequeas verrugas en el rea ano-genital: crvix, vagina, vulva y uretra (en mujeres) y pene, uretra y escroto (en varones). Pueden variar en apariencia (verrugas planas no visibles o acuminadas si visibles), nmero y tamao por lo que se necesita de la asistencia de un especialista para su diagnstico. Alteraciones del Papanicolaou que nos habla de que en el cuello del tero hay lesiones escamosas Intraepiteliales (zonas infectadas por VPH, que pueden provocar cncer).

Prevencin
El uso de preservativo protege de la infeccin por HPV en un 70% de los casos. El 30% restante donde no protege se debe a la existencia de lesiones en zonas no cubiertas por el preservativo y el mal uso del mismo.65 Como en todas las ETS, la abstinencia sexual tambin es un mtodo aplicable.