CTEDRA DE FARMACOLOGA FACULTAD DE AGRONOMA Y VETERINARIA UNIVERSIDAD NACIONAL DE RO CUARTO

FARMACOLOGA DE LA PIEL

G. PRIETO / C. ERRECALDE / H. G. OVANDO F. MAAS / L. PERALTA 2009

CONSIDERACIONES GENERALES La piel es el mayor rgano corporal, con una amplia superficie y con un espesor variable segn la regin y la especie animal. Acta como barrera entre el organismo del medio que lo rodea, cumpliendo diferentes funciones: proteccin (al calor, luz, lesiones e infecciones), mantiene la integridad de estructuras, regula la temperatura corporal y el equilibrio almacenamiento/perdida de agua y es un rgano sensorial. La piel est compuesta por capas, desempeando cada una de ellas distintas funciones: *Epidermis *Dermis *Hipodermis *Epidermis, capa externa delgada compuesta por: a) el estrato crneo (capa crnea), con queratinocitos completamente maduros que contienen protenas fibrosas (queratina). Se renueva constantemente, siendo su funcin la prevencin de la entrada de la mayora de las sustancias extraas y prdida de fluidos corporales; b)queratinocitos (clulas escamosas), se encuentra debajo del estrato crneo, esta compuesto de queratinocitos activos (clulas escamosas), que una vez maduros forman el estrato crneo; c)capa basal, es la ms profunda de la epidermis, contiene clulas basales, en constante divisin, formando nuevos queratinocitos que reemplazan a los antiguos que se desprenden de la superficie cutnea. En esta capa se encuentran tambin los melanocitos que producen melanina. *Dermis, capa media, compuesta por: Vasos linfticos, folculos pilosos, glndulas sudorparas, fibras de colgeno, fibroblastos y nervios. Permanece unida por una protena, el colgeno, compuesta por fibroblastos. En esta capa se encuentran receptores para dolor y tacto. *Hipodermis (Capa subcutnea), constituida por tejido conectivo laxo y grasa, es la continuacin en profundidad de la dermis. Las fibras colgenas y elsticas se conectan directamente con las de la dermis y discurren en distintas direcciones aunque principalmente en

forma paralela a la superficie de la piel. Ayuda a conservar el calor corporal y protege el cuerpo contra lesiones amortiguando los impactos.

Estructura de la piel CARACTERSTICAS DE LA PIEL La piel y pelo en malas condiciones pueden advertir problemas como presencia de parsitos, hongos, bacterias, carencias nutricionales, problemas hormonales, enfermedades crnicas, tumores, etc. La piel sana se presenta suave, elstica y con el color caracterstico de la especie. Mientras que la piel enferma puede presentarse decolorada o hiperpigmentada, con grasitud excesiva, descamacin, mal olor, etc.

BACTERIA S

PARASITO S

HONGO S TRAUMAS

TUMORE S ALERGIA CARENCIA DE VITAMINAS Y MINERALES ENFERMEDADE S

AGENTES EMPLEADOS EN AFECCIONES CUTANEAS Polvos Protectores: son sustancias inertes, no absorbibles por la piel, con propiedades antiflogsticas o antiinflamatorias locales al adherirse a la piel, formando una capa protectora que disminuye la irritacin por contacto, y por absorcin de secreciones y productos irritantes bacterianos. Adems desarrollan una accin antisptica, al absorber agua del medio produciendo un medio desfavorable para el crecimiento bacteriano. Pueden presentarse en forma de preparados individuales o en combinacin de uno o ms de ellos e inclusive con otros agentes como antibacterianos o antimicticos. En Medicina Veterinaria son los constituyentes principales de los polvos cicatrizantes.

Talco Oxido de Almidn Polvos Protectores Caoln zinc

Bentonita Estearato de zinc Calamina Dixido de titanio

Mecanismo de accin de los polvos protectores Astringentes: precipitan protenas del exudado, formando una capa protectora sin afectar a la vitalidad de las propias clulas, que produce una accin antiiflamatoria local al disminuir la irritacin por contacto y por la retraccin de los tejidos con menor exudacin y congestin de la zona, tambin presentan una accin hemosttica local (estptica), al precipitar las protenas de los vasos sanguneos lesionados.

Astringentes

Acido tnico ( Tanino / Acido Galotnico) SubAcetato de Plomo (Agua Blanca) Sulfato de cobre Sulfato de zinc Acetato de aluminio Nitrato de plata 0,25 % Acido saliclico

Mecanismo de accin de los astringentes Demulcentes: son dispersiones coloidales acuosas, obtenidas a partir de drogas ricas en muclagos, que hidratan y protegen la superficie cutnea, efecto que se debe a que las micelas coloidales se adsorben a la piel y las mucosas hidratndolas y reblandecindolas, lo que aumenta su flexibilidad y mejora la circulacin sangunea.

Demulcentes

Carboximetilcelulosa Almidn Glicerina Goma arbiga

Mecanismo de accin de los demulcentes Emolientes: ejercen un efecto suavizante al aportar sustancias lipdicas capaces de retener agua y rehidratar la piel, la que recupera su flexibilidad. Son empleados generalmente como bases de las pomadas y sirven como vehculo de drogas activas. Se utilizan en presencia de piel con lesiones crnicas o costrosas, irritada y eventualmente en quemaduras.

Emolientes

Oleaginosos: Parafina / Vaselina(blanca, amarilla)/ Acido esterico/ Cera ( blanca / amarilla)/ Aceites(vegetales) Absorbentes: Lanolina Hidrosolubles: Polietilenglicol ( Carbawax)/Glicerina / Propilenglicol Emulsivos Aninicos: Jabn (de sodio, potasio, amonio, calcio), Laurilsulfato Emulsivos Catinicos: Cloruro de benzalconio No inicos: Tween 80

Oleosos protectores: Silicona

Queratoplsticos: son drogas que favorecen la regeneracin de la capa crnea de la epidermis, aumentando el espesor de la piel. Existen dos tipos de agentes: a) irritantes, que producen este efecto en forma dbil y continua estimulando el proceso de queratinizacin; b) reductores, que remueven el oxgeno de las capas superficiales del epitelio, que es uno de los factores necesarios para el proceso de queratinizacin.

Irritantes: Acido saliclico 0.5- 2 %

Queratoplsticos

Reductores: Alquitrn mineral 5 Coaltar saponinado 5 % Azufre precipitado 5 Azufre sublimado 5 % Sulfuro de selenio 2,5 % Resorcina 5 %

% %

Mecanismo de accin de los queratoplsticos

Queratolticos: provocan la cada de la capa crnea de la piel; reduciendo su espesor anormal. Se emplean para esta accin los mismos agentes queratoplsticos, solo que a mayor concentracin, lo que provoca exudacin con la disolucin de la matriz intracelular y as favorecen la descamacin superficial.

Queratolticos

Irritantes: Acido saliclico 10 % Acido benzoico 10 % Reductores: Alquitrn mineral 20 % Coaltar saponinado 20-25 % Azufre sublimado 20 % Sulfuro de selenio 20 % Resorcina 20 % Peroxido de Benzoilo5 %

Mecanismo de accin de los queratolticos AGENTES FLOGOGENOS (PROINFLAMATORIOS) Son agentes utilizados para irritar la piel sana, con el objeto de aliviar el dolor en estructuras profundas o para resolver procesos crnicos. Se dividen en 3 tipos. RUBEFACIENTES VESICANTES CAUSTICOS Rubefacientes (revulsivos o contrairritantes): aplicados sobre piel y las mucosas, producen inflamacin local pasajera con enrojecimiento de la zona de aplicacin. Pueden aliviar el dolor superficial o el dolor profundo probablemente al provocar una contraestimulacin que, segn la teora de las compuertas del dolor, ayuda a inhibir la transmisin de los impulsos dolorosos. Segn esta teora cuando coinciden en el cuerno dorsal de la medula dos tipos de impulso, uno por fibras gruesas (conducen tacto) y otro por fibras delgadas (conducen dolor), el estmulo de las fibras gruesas bloquea a las fibras delgadas. Esto debido a que las fibras gruesas liberan neuromoduladores del tipo encefalinas y endorfinas a nivel de la lmina II de Rexed (sustancia gelatinosa), que inhiben la liberacin del neurotransmisor del dolor (sustancia P).

Esquema de la teora de las compuertas

Se emplean solos o en combinacin aplicndolos mediante masajes, estn indicados en dolores musculares, articulares, inflamaciones tendinosas, desgarros, esfuerzos, etc. La accin de los principios activos luego de absorberse en la regin tratada, produce efectos antiinflamatorios, anestsicos y analgsicos. La cantidad de producto a emplear cada vez depende de la superficie de la regin afectada y no debe aplicarse sobre las mucosas, lesiones expuestas, alrededor de los ojos ni sobre heridas. Estas drogas generalmente no tienen efecto curativo sino paliativo.

Rubefacientes

Salicilato de metilo 20 % en alcohol (Esencia de Wintergreen) Salicilato de dietilamina Alcanfor Tintura de yodo Tintura de rnica Esencia de trementina Soluciones amoniacales Capsicum

Vesicantes: su actividad es ms intensa que la de los revulsivos, produciendo mayor irritacin y con compromiso del lecho capilar, formndose sobre la zona de aplicacin vesculas con lquido seroso.
Vesicantes Salicilato de metilo 30 % en tintura de yodo Biioduro de mercurio

Custicos: producen necrosis en la zona de aplicacin, con precipitacin de protenas, exudado inflamatorio y la posterior formacin de una costra o escara. Su aplicacin est indicada en procesos crnicos como higromas, papilomas, verrugas, sobrehuesos y tambin se emplean como inhibidores del crecimiento de cuernos. Se aplican en una zona delimitada y depilada, mediante friccin con cepillo, debiendo estar la zona de aplicacin bordeada con vaselina u otra sustancia grasa para evitar corrimiento del custico, por la intensidad del efecto, el animal debe permanecer atado para evitar que se muerda y lesione tanto la boca como la zona donde se aplica el frmaco.
Bicloruro de mercurio Cantrida Aceite de crotn

Custicos

Nitrato de plata (Lpices para descornar) Hidrxido de potasio Acido frmico

Accin de rubefacientes, vesicantes y custicos Terapia antiinflamatoria, control sintomtico del prurito Los antiinflamatorios son drogas extensamente empleadas en dermatologa, por ejemplo para el control de dermatosis por hipersensibilidad (pulgas, alimentos), dermatitis de contacto, dermatosis autoinmunes (pnfigo, lupus, etc.). La eleccin del agente depende del paciente, la naturaleza del cuadro, duracin del tratamiento, idiosincrasia del paciente a la droga. Por su accin pueden clasificarse por su potencia (Ver cuadro) El prurito puede controlarse con terapias cortas de glucocorticoides por va oral, tpica o parentreral; otra alternativa son los antihistamnicos solos (aun cuando para algunos autores es cuestionable su eficacia) o combinados a los estreroides. Tambin pueden emplearse en forma tpica los AINEs.
Potencia Agente y sal respectiva Clobetasol (Propionato) Hidrocortisona (Butirato) Betametasona (Dipropionato, Valerato) Dexametasona (Fosfato, Acetato) Triamcinolona (Acetonida)

Glucocorticoides

Flumetasona (Pivilato) Hidrocortisona (Acetato) Prednisolona Metilprednisolona Acido acetilsaliclico Indometacina Piroxicam Diclofenac Ibuproeno Clorfeniramina Difenhidramina

AINEs Antihistamnicos (Bloqueantes H1)

Antimicrobianos: la piel es una barrera eficaz contra infecciones microbianas, sobre la misma colonizan un gran nmero de microorganismos que viven inofensivamente como comensales. Al producirse una disrupcin de la superficie de la piel, sea accidental o intencionalmente, el lecho de la herida o lesin puede verse invadida por bacterias autctonas de la piel o no habituales en ella, comenzando as un proceso que puede derivar en una infeccin clnicamente establecida. En la terapia con antimicrobianos es fundamental la identificacin del agente causal y el posterior antibiograma. La terapia drmica es en general prolongada (superior a 10 das), debe considerarse un nivel de dosificacin ajustado, ya que slo un 4% del total de la sangre que sale del corazn alcanza la piel. Algunos estudios han comprobado que con algunas penicilinas sintticas, del pico mximo alcanzado en sangre, solo el 60% llega al tejido subcutneo y el 40% a piel, inclusive en piodermias profundas estos niveles son an ms bajos. La presencia de materia orgnica (pus, restos de fibrina, cogulos, etc.), es un factor importante ya que: a) produce un medio desfavorable que frena la fase de crecimiento de algunas bacterias, afectando en este caso la actividad de penicilinas y b) puede inactivar a sulfamidas y penicilinas, por lo que es recomendable el drenaje quirrgico previo para mejorar la eficacia del tratamiento. Tambin debe tenerse en cuenta el mnimo impacto del agente elegido sobre la flora cutnea normal y del aparato digestivo en caso de administrarlo por va oral.
Antimicrobianos en dermatologa Penicilina Amoxicilina / Amoxicilina-cido clavulnico Cefalexina / Cefadroxilo Enrofloxacina / Ciprofloxacina Eritromicina / Claritromicina / Azitromicina Oxitetraciclina / Minociclina Sulfamidas Trimetroprim-Sulfametoxazol Lincomicina / Clindamicina Metronidazol Cloranfenicol (Solo caninos y felinos) Gentamicina / Neomicina Metronidazol Sulfamidas Nitrofurazona

Sistmicos

Tpicos

Antispticos: se define as a la sustancia que aplicada sobre la piel u otro tejido vivo previene o detiene el crecimiento o la accin de microorganismos por inhibicin de su actividad o por su destruccin. Debe considerarse que existen diferentes factores que influyen sobre el uso y la actividad de los antispticos (tipo de germen, tipo y concentracin del agente, presencia de materia orgnica, pH,

etc.); por lo que son necesarias algunas normas que garanticen su eficacia y eviten el riesgo de una mala utilizacin. Al momento de aplicar un antisptico sobre la piel, al menos se debe considerar que: a) debe haberse limpiado previamente la piel (con agua y jabn, con el fin de eliminar los posibles detritus y sustancias orgnicas que limitaran o inactivaran la accin del antisptico); b)utilizar la concentracin recomendada; c) debe transcurrir un perodo de tiempo prudencial para que la droga acte. En el siguiente cuadro se resumen las caractersticas de antispticos.
Accin frente a materia orgnica ( sangre, pus, exudado) Inactivo

Antisptico

Espectro de accin

Inicio de la actividad 45 seg 2 min

Efecto residual Nulo

Alcohol (70-95%) Yodo Tintura

Gram+/Gram Variable: hongos y virus

Gram+/Gram -, Hongos / Virus con y sin cubierta Mycobacterias variable

30 seg

Inactivacin rpida 1-3 horas Inactivacin moderada Inactivacin moderada

(Povidona yodada 10%) Clorhexidina Gram+/Gram-, Medianamente activa: Proteus, Pseudomonas y M.tuberculosis. Inactivo frente a esporas. Gram +, menor Gram -, Poca actividad: hongos y Mycobacterias Virus lipoflicos, Trichomonas Gram+/-, Anaerobios

2-3 min

15 seg- 2 min

6 horas

Amonios Cuaternarios (Cloruro de benzalconio / Cetrimida) Agua oxigenada 1.5-3% (5-10 volmenes). Mercuriales Timerosal

Lenta

Inactivado

Inmediato

Nulo

Inactivada

Gram + / -, bacteriosattico fungisttico inactivos frente a virus, micobacterias y esporas

Inactivado

Fenoles Cloroxilenol Gram +, menor sobre Gram -, Mycobacterias y algunos virus Poco activo contra P. aeruginosa Gram + /excepto Pseudomona spp. Lenta Limitado No afectado

Triclosn (*)

Efecto remanente, se acumula

Su eficacia disminuye en presencia de

Hexaclorofeno (*) (*) incorporados en jabones Jabones Aninicos

Gram + poco sobre Gram - y esporas.

en la capa crnea y se libera lentamente

materia orgnica

Escaso efecto germicida. La eliminacin de microorganismos se produce principalmente por arrastre. Gram+ y Gram-, (particularmente a S. aureus, P. aeruginosa, A. aerogenes y K. Pneumoniae), Candida albicans Gram + / -

Sales de plata Sulfadiazina Argntica o de plata

Hipoclorito Sodio 0.025% (Solucin de Dakin)

24 hs

Antimicticos (Antifungicos) Las dermatomicsis, constituyen un capitulo importante de la dermatologa veterinaria, especialmente referida a caninos y felinos por sus connotaciones zoonticas. Los actuales recursos teraputicos, tanto los tradicionales como otros ms recientes y susceptibles de mayor uso masivo, permiten un control eficiente de estas patologas cuando afectan la superficie de piel pero de respuestas variables en localizaciones profundas, tal cual se describe para Aspergilsis o Criptococsis. Las dermatomicsis de mayor ocurrencia en veterinaria, corresponden a participacin de hongos presentes en cuadros superficiales tales como Microsporum spp. y Tricophytom spp., especies que presentan gran afinidad por queratina de sitios como piel, folculos pilosos y tejidos ungueales. Entre los hongos levaduriformes y con responsabilidad asignada en cuadros superficiales es necesario mencionar a Malassezia, cuya terapia difiere en relacin a los hongos mencionados anteriormente. Lesiones mas profundas e incluso cavitarias se reconocen por la colonizacin de Aspergyllus spp., Cryptococcus spp., Histoplasma spp. y Blastomices spp., difciles de alcanzar en tejidos alejados y que requieren adecuaciones posolgicas especiales. En la tabla siguiente se consideran los antimicticos empleados por va tpica o parenteral, para el tratamiento de micosis superficiales.

Va Griseofulvina

Antimictico

Indicacin Tricophytum, Epidermophytum, Microsporum

Sistmic os

Ketoconazol, Fluconazol, Miconazol, Clotrimazol Nistatina Ketoconazol, Fluconazol, Enilconazol Griseofulvina

Malassezia, Dermatofitos, Candidiasis, Candidiasis Malassezia, Dermatofitos, Candidiasis Tricophytum, Epidermophytum, Microsporum Tricophytum Epidermophytum, Microsporum Dermatofitos Malassezia, Tricophytum, Dermatofitos

Tpicos

Tolnaftato Acidos Undecilnico y Propinico Yodo (Tintura / Povidona)

Promotores de la absorcin cutnea. DMSO (Dimetilsulfxido): Obtenido como sub-producto de la manufactura del papel, inicialmente fue utilizado como disolvente de pinturas, luego como vehculo de frmacos. Su elevada liposolubilidad y la capacidad de alterar el componente lipoideo de la membrana celular, le permiten atravesar fcilmente la piel permitiendo tambin la absorcin de sustancias que se administren conjuntamente (p. ej.: antiinflamatorios, antiparasitarios). Es de extrema absorcin en la superficie del cuerpo, excepto en los cascos. Tpicamente se absorbe en concentraciones del 10 al 100%. Posee actividad antiinflamatoria local, atrapando radicales libres, bloqueando la sntesis de prostaglandinas y estabilizando la membrana lisosomal. Tambin se le reconoce actividad antimicrobiana. Hialuronidasa: enzima proteoltica de origen animal (testculo), hidroliza al cido hialurnico que es la sustancia intercelular del tejido conectivo, provocando rpida difusin de sustancias. Se la puede encontrar en distintas formas farmacuticas (lquidos, slidas), acompaando a otras drogas e incluso asociada a DMSO. Cicatrizantes Acexamato de Sodio (Acexamato sdico cido acexmico:) se administra en forma tpica o sistmica, para promover la cicatrizacin de lesiones cutneas, curacin de lceras y otras lesiones dermatolgicas de difcil evolucin, como ser heridas traumticas, quirrgicas e infectadas. Es un eficaz cicatrizante, acelerador del proceso de cicatrizacin cutnea y regulador del tejido colgeno. Su mecanismo de accin principal est dado por su efecto sobre el tejido conjuntivo impidiendo la produccin excesiva de colgeno sin afectar la formacin de fibroblastos. Azcar: El azcar granulada (de mesa) y la miel han sido utilizadas desde la antigedad para la cicatrizacin de heridas. Actualmente se las emplea tratar heridas contaminadas y a pesar de los excelentes resultados obtenidos, el mecanismo de accin de ambas sustancias recin fue dilucidado en el siglo XX. La Actividad del agua (Aw) es la concentracin mnima de agua requerida en el ambiente de un microorganismo para que este se reproduzca. El azcar crea un medio con bajo contenido de agua (alta osmolaridad) ya que se genera migracin de agua y linfa fuera del tejido, hacia la solucin de azcar, inhibiendo el crecimiento bacteriano por disminucin en la Aw del sustrato. La linfa a su vez provee nutrientes al tejido. Adems atrae macrfagos, que participan en la limpieza de la

herida, acelerando el desprendimiento de tejido desvitalizado, necrtico y/o gangrenoso y forma una capa proteica protectora en la herida. Tiene tambin propiedades desodorizantes ya que las bacterias en lugar de aminocidos, usan glucosa para su metabolismo, produciendo cido lctico en lugar de amonio, aminas y compuestos azufrados, que provocan mal olor. La miel, adems, contiene un Factor antibacteriano debido a su alto contenido en Perxido de Hidrgeno y altos niveles de antioxidantes que protegen al tejido de radicales libres. Se han descrito tambin propiedades antiinflamatorias reduciendo el edema, exudado y el dolor local. La acidez de la miel (pH <4) favorece la accin antibacteriana de los macrfagos, ya que un pH cido dentro de la vacuola se relaciona con lisis bacteriana. A su vez se reduce la formacin de amonio txico; es as que la acidificacin favorece la cicatrizacin. Ketanserina: es un antagonista selectivo de los receptores S2 de serotonina (y en menor medida es antagonista de receptores alfa, adrenrgicos, H1 y D2). Posee distintas propiedades: disminuye la resistencia vascular perifrica, disminuye la agregacin plaquetaria, mejora los parmetros hemorreolgicos (disminuye la viscosidad sangunea y devuelve elasticidad al eritrocito). Aplicada tpicamente, presenta efectos benficos sobre la cicatrizacin ya que interviene en sus tres niveles: inflamacin, granulacin y epitelizacin. Se ha sugerido que es capaz de mejorar la microcirculacin en el rea de la herida aumentando el aporte de oxgeno y nutrientes en el tejido y adems estimular la reproduccin de clulas de la epidermis y dermis, previniendo la formacin excesivo tejido de granulacin Analgsicos cutneos El cloruro de etilo e hidrocarburos halogenados, tambin usados como propelentes, cuando se aplican en aerosol su evaporacin produce fro intenso en la zona de aplicacin insensibilizando los tejidos.

ANTI-INFLAMATORIOS NO ESTEROIDES
1-INTRODUCCION Una inflamacin aguda en un equino, producida por traumatismo en la zona del tarso se caracteriza localmente por dolor, edema, aumento de la temperatura y posible claudicacin. Estos signos clnicos, a lo cual se agrega el rubor de la piel que no es apreciable por el pelaje, se producen por distintas sustancias, denominadas mediadores y moduladores de la inflamacin, que promueven cambios en la zona tales como hiperemia activa por vasodilatacin, incremento de la permeabilidad vascular, y quimiotaxis de leucocitos hacia el lugar, fenmenos que conducen a la formacin del exudado inflamatorio. Adems, conjuntamente con la presin ejercida por el edema, estos mediadores son los responsables del dolor local por estimulacin de terminaciones nerviosas.

EDEMA DOLOR To LOCAL

CLAUDICACIN

Tabla 1: Principales mediadores de la inflamacin ( May et al. 1987, modificado)

Mediadores Principal origen y propiedad

1-Celulares *Histamina -Amina presente en mastocitos, basfilos y plaquetas. Liberada en inflamaciones de origen inmune y no inmune (picaduras de insectos, arcnidos, vboras, etc.), produce vasodilatacin, aumento de permeabilidad de vnulas y dolor conjuntamente con prostaglandina E2 (PG-E2) *Eicosanoides -Derivados de fosfolpidos de membrana celular: factor de activacin plaquetario (PAF), y PAF leucotrienos, prostaglandinas y tromboxanos. Estn involucrados en los fenmenos locales vasculares y de quimiotaxis. La PG-E2, contribuye al dolor conjuntamente con histamina o bradikinina. La PG-E2 y PG-I2, producen vasodilatacin, en tanto leucotrieno B4 , aumento de permeabilidad vascular. *Citokinas -Polipptidos producidos por monocitos y macrfagos activados. Interleukinas (IL), factor de necrosis tumoral (TNF) e interfern, responsables de los fenmenos locales y/o generales de la fase aguda febril de las infecciones. IL-1 posee propiedades quimiotcticas, mitognica y pirtica. Estimula la produccin de colagenasa y PG-E2 por condrocitos, sinoviocitos y puede estar involucrada en la degeneracin del cartlago articular. En forma individual o colectiva, las citokinas son responsables de la elevacin temprana de las PG por induccin de la expresin de COX-2. *Radicales libres -Producidos especialmente por leucocitos polimorfonucleares, estimulados por lipoxina A 2- Plasmticos *Bradikinina *Complemento -Pptido derivado del sistema de kininas, produce vasodilatacin, incremento de permeabilidad y dolor. -Factores C3a, C5a, C8 y C9, producen vasodilatacin, incremento de permeabilidad, quimiotaxis y degranulacin de mastocitos

Los fenmenos locales, particularmente los vasculares y quimiotcticos, que conducen a congestin, edema y produccin de exudado inflamatorio, son comunes en inflamaciones de cualquier etiologa y localizacin, y son el resultado de la accin conjunta y sucesiva de variadas sustancias (Tabla No 1). Actualmente hay consenso respecto a que gran parte del proceso inflamatorio puede explicarse por la accin de los eicosanoides (leucotrienos, prostaglandinas, tromboxanos), que se producen por sucesivas reacciones enzimticas, la primera de las cuales corresponde a la hidrlisis de los fosfolpidos de la membrana celular por fosfolipasa A 2 activada. Est demostrada la relacin directa entre proceso inflamatorio y nivel de eicosanoides en el foco inflamatorio, a tal punto que la temperatura local puede emplearse como ndice de su nivel. La hidrlisis de los fosfolpidos conduce a la formacin del cido araquidnico (AA), y de la alquilacilglicero-fosforilcolina, a partir de la cual se forma el PAF. El AA constituye sustrato tanto para lipoxigenasa como ciclooxigenasa. A partir de estas instancias se van a generar los leucotrienos, prostaglandinas y tromboxanos, como as tambin radicales libres (Figura 1). Tambin se producen los isoprostanos, compuestos similares en estructura a prostaglandinas, y resultantes de la peroxidacin del cido araquidnico por radicales libres. No est precisado an su rol fisiopatolgico en la inflamacin, pero se les implica en procesos como el cancer, aterosclerosis y neurodegeneracin (Liu et al. 1999).

Figura 1: Sntesis de eicosanoides

y niveles de inhibicin de su formacin

FOSFOLPIDOS DE MEMBRANA

fosfolipasa A2

Isoprostanos

Acido Araquidnico
COX-1/ COX-2

lipo-oxigenasa

Leucotrienos LTA4 LTB4 LTC4

Prostaglandinas Prostaciclina Tromboxanos

LTD4

radicales libres (superxidos: O 2* , hidroxilos, etc.)

2- PERFIL GENERAL DE EICOSANOIDES

ANTI-INFLAMATORIOS INHIBIDORES DE LA SNTESIS DE

Esta descripcin incluye aquellas drogas que suprimen la sntesis de eicosanoides por accin sobre ciclooxigenasas 1 y 2, por accin selectiva sobre ciclo-oxigenasa 2 y por accin sobre 5- lipo-oxigenasa.

Tabla 2: Anti-inflamatorios no esteroides recomendados en veterinaria

AINES

CORTICOIDES

Derivado de Acidos Carboxlicos Acido Saliclico p-Aminofenol

Representantes Aspirina Acetominofen Ibuprofen Ketoprofen Naproxeno Carprofeno Acido Meclofenmico Indometacina, Sulindac, Etodolac Ketorolac Flunixina Fenilbutazona, Oxifenbutazona Dipirona Piroxicam Meloxicam

Acido Propinico

Fenamato Indol e Indenactico Heteroarilactico Aminonicotnico Acidos Enlicos Pirazolonas

Oxicam

2-1. Perfil farmacodinmico : modo de accin anti-inflamatoria Los efectos teraputicos de estos frmacos, tales como analgesia, accin antipirtica y anti-edematosa, como sus efectos adversos, se producen principalmente, por bloqueo de las ciclo-oxigenasas y consecuente disminucin de la sntesis de prostaglandinas, prostaciclina y tromboxanos, o bien como se propone para el clonixinato de lisina, la disminucin de la produccin de leucotrienos por inhibicin de lipo-oxigenasa (Figura No 1). No obstante, para la accin antiedematosa de estos agentes, se han propuesto otros mecanismos, entre los cuales se mencionan, la estabilizacin de membranas lisosomales, inhibicin del sistema del complemento y de la fagocitosis, antagonismo de las acciones de bradikinina, entre otros. An cuando se sostiene con fuertes evidencias experimentales, la relacin directa entre accin anti-inflamatoria de este tipo de sustancias y reduccin del nivel de eicosanoides en el foco inflamatorio, las acciones antinflamatorias de los AINES, parecen estar tambin vinculadas a su capacidad para insertarse en la bicapa lipdica de la membrana celular, la que se ve favorecida, por cuanto el compuesto se torna ms lipoflico al pH cido de los tejidos inflamados. Esta ubicacin interrumpe las seales normales y las interacciones protena-protena entre las clulas y en los neutrfilos inhiben su capacidad de agregacin, disminuyendo la liberacin de enzimas y generacin de radicales superxidos, inhibiendo tambin la lipo-oxigenasa (?).
Si bien el efecto analgsico se explica por inhibicin de sntesis de prostaglandinas que sensibilizan los nociceptores perifricos en el sitio de la inflamacin, existe evidencia que poseen un mecanismo de accin analgsica central y de accin sinrgica en este sentido con drogas opioides, accin que puede ser revertida por antagonistas opiodes como naloxona. (Dowling P, 2000). Los AINES producen analgesia ms efectiva cuando la inflamacin es parte del proceso de dolor y cuando se administran previamente a la instalacin del proceso inflamatorio. El inicio rpido y duracin ms corta del efecto analgsico no tiene buena correlacin con el efecto antiinflamatorio, por lo cual las dosis analgsicas seran diferentes a las antiinflamatorias.

La bradikinina se asocia con la produccin de edema y dolor inflamatorio y su inhibicin por ketoprofen y flunixina, contribuye al efecto anti-inflammatorio y analgsico de estas drogas.

Las ciclo-oxigenasas COX-1 y COX-2 son isoenzimas y el punto de ataque de gran parte de los AINES. La COX1 es constitutiva y responsable de la sntesis de prostaglandinas en situacin fisiolgica. Se encuentra en plaquetas, rin y tracto gastrointestinal, principalmente (Tabla 2). Su nivel se incrementa dos a tres veces en procesos patolgicos y su inhibicin producira los efectos adversos de los AINES. En tanto la COX-2, se ha identificado en fibroblastos, clulas endoteliales, macrfagos y clulas mesengiales y es inducible por exposicin a varias citokinas (IL-1), mitgenos y endotoxinas, presentes en los tejidos inflamados. Su expresin aumenta unas 10 a 80 veces en procesos patolgicos y su inhibicin producira gran parte de los efectos teraputicos. Esto ha incentivado el desarrollo de inhibidores selectivos de esta isoenzima, con el propsito de reducir la presentacin de efectos adversos. En la actualidad se dispone de agentes antiinflamatorios, tales como meloxicam, nabumetona, nimesulida y ltimamente celecoxib, drogas que presentan afinidad preferencial por COX-2 (Tabla 3) con menores efectos colaterales que los AINES clsicos. Sin embargo, perros a los cuales se administr nimesulida, inhibidor COX-2 selectivo y considerado seguro en el hombre, presentaron lceras gstricas, lo cual indica que la sola selectividad de accin no garantiza la ausencia de efectos adversos (Ramesh N, 2001).

Tabla 3 : Aspectos diferenciales de las ciclooxigenasas

Caractersticas

COX-1

COX-2

Similitud estructural

60% de identidad y 75% de similitud

Regulacin

Constitutiva

Inducible

Rango de expresin

2 4 veces

10 80 veces

Expresin en tejidos

Plaquetas, estmago, rin, etc.

Prstata, testculo, cerebro Sinoviocitos (inflamacin) endoteliocitos, Folculos(preovulacin) msculo liso, En la mayora de los tejidos previa estimulacin por factores de crecimiento, hormonas y citokinas. Inhibe su expresin, por inhibicin de citokinas ()

E Efecto de glucocorticoides F Funcin propuesta

Ninguno

Produccin de PGs involucradas en la fisiologa renal, Produccin de PGs involude estmago y vasculo- cradas en inflamacin, cresangunea cimiento celular y ovulacin

Tabla 4: Selectividad de AINES frente a isoenzimas de la COX DI50 COX-2 DI50 COX-1 Con afinidad preferencial por COX-1 * Aspirina * Indometacina * Ibuprofeno Con afinidad similar por COX-1 y COX-2 * Carprofeno * Diclofenac * Naproxeno Con afinidad preferencial por COX-2 * Meloxicam 155 60 15 1.0 0.7 0.6 0.3

* Nabumetona

0.14

DI50=dosis inhibitoria 50 El mayor valor de cociente COX-2/ COX-1, indica mayor afinidad por la enzima constitutiva COX-1 y mayor posibilidad de presentacin de efectos adversos que drogas que tiene bajos cocientes. 2-2. Efectos teraputicos Como resultado de la acciones farmacolgicas ya explicadas, los AINES tienen la capacidad de reducir el dolor (accin analgsica) y secundariamente la hipertermia local y general (accin antipirtica) y el edema inflamatorio (accin anti-inflamatoria, propiamente tal). La accin analgsica la pueden producir a nivel local, como a nivel central (hipotlamo) por mecanismos semejantes a las drogas opiodes. La accin antipirtica la producen por una disminucin de prostaglandinas a nivel hipotalmico. No todos lo AINES producen con igual intensidad estos efectos, as el acetaminofen (paracetamol) es un efectivo analgsico y antipirtico central, presentando una debil actividad sobre ciclo-oxigenasa en tejidos perifricos. En tanto fenilbutazona, tiene menor actividad central pero es efectivo analgsico y anti-inflamatorio perifrico. Esta diferencia entre AINES podra deberse a una mayor o menor afinidad por las ciclo-oxigenasas, presentes en los distintos tejidos (Lees P. et al., 1991). 2-3. Indicaciones generales El principal uso de los AINES, tanto en pequeos como grandes animales, es en las patologas musculoesquelticas, principalmente de etiologa traumtica, en tanto su uso en procesos de osteoartritis no est claramente definida. Tal vez su popularidad en esto se deba a su accin analgsica y a la reduccin de la inflamacin secundaria de los tejidos blandos circundantes de la articulacin comprometida. Otras indicaciones de los AINES es su uso en el tratamiento del shock endotxico, producido por endotoxinas (lipopolisacridos) liberadas, principalmente por bacterias Gram negativas. Las endotoxinas daan los leucocitos y como consecuencia se liberan mediadores vasoactivos, ocasionando conjuntamente con las endotoxinas, alteracin de los endotelios y consecutivamente incremento de la cascada de eicosanoides. El incremento de estas sustancias en el plasma, durante el shock endotxico, contribuye a un descenso en el volumen minuto, presin sanguinea, tensin de oxgeno y acidosis. El suministro de AINES, particularmente de flunixina intravenosa, mejora los parmetros cardio-respiratorios en el perro y tambin en el equino ? (Lees P, 1991). 2-4. Reacciones adversas generales Corresponden a las que se derivan principalmente de la inhibicin de la COX-1 y por lo tanto de la sntesis de prostaglandinas y tromboxanos, que cumplen roles fisiolgicos. Gastritis y lceras gstricas: PG-E1 y PGE2 a nivel de estmago controlan la produccin de cido clorhdrico en la clula parietal y promueven la secrecin de mucus que protege la mucosa y bicarbonato. Su disminucin o ausencia produce gastritis y lceras gastroduodenales, lo cual puede prevenirse con el empleo concomitante de misoprostol, anlogo de la PG-E1. As mismo, como profilxis y tratamiento, ha resultado exitoso el empleo de bloqueantes de bomba de protones como el omeprazol. Enteritis: Existen evidencias experimentales que el uso crnico de los AINES puede producir lesiones tambin en intestino delgado y grueso, caracterizadas por inflamacin, hemorragia oculta y prdida de protenas, lo que se debera primariamente a lesin mitocondrial directa de los enterocitos por desacople de la fosforilacin oxidativa. La consecuente disminucin de ATP, generacin de radicales superxidos y alteracin de las uniones intercelulares dependientes de ATP producira el incremento en la permeabilidad intestinal. Este dao de la barrera intestinal podra ser potenciado o mantenido por la inhibicin de ciclooxigenasa y sera una condicin adecuada para la invasin y colonizacin microbiana y susceptibilidad aumentada frente a factores agresivos luminales como bilis, enzimas proteolticas, toxinas y productos de degradacin bacteriana (Bernsdorff et al. 1995).

Hemorragias: Tromboxano A2 es el factor de adhesividad plaquetaria, contribuyendo a la formacin del trombo, su disminucin puede producir hemorragia a nivel de mucosas, principalmente digestiva. Nefrotoxicidad: PG-E1 y PG-E2 son sustancias crticas en el mantenimiento del flujo plasmtico renal y filtracin glomerular, en pacientes con insuficiencia cardaca congestiva, hipotensivos o hipovolmicos o con enfermedad renal crnica.. Su disminucin hace que predomine el efecto vasocontrictor de norepinefrina y angiotensina II sobre las arterias glomerulares, lo que puede precipitar una falla renal aguda. La necrosis papilar renal es una toxicidad renal ms severa, dosis-dependiente, en la cual sectores del rin son menos irrigados . Otros mecanismos involucrados se refieren a una accin txica directa sobre el nefrn como puede suceder con acetominofen y fenilbutazona o con sus metabolitos. Hepatotoxidad: Existen reportes recientes de hepatoxicidad idiosincrtica al carprofen en perros. Prolongacin de la gestacin: PG-F2 es determinante en el fenmeno de parto, por lo que su disminucin puede prolongar la preez. Fenmenos locales: La administracin intramuscular de algunos AINES, en el equino, puede producir reacciones inflamatorias locales con formacin de abceso y a su vez retardar la absorcin intramuscular por elevada unin a protenas del tejido en cuestin. Por lo que la mayora de las formas inyectables de estos frmacos se deben indicar por via intravenos en el equino. En ellos se incluye fenilbutazona, flunixina, ketoprofen y dipirona.

2-5. Perfil farmacocintico: ADME La mayora de los AINES son drogas cidas, por ello su absorcin oral, tericamente debera ser elevada en sectores de pH cido como el estmago, debido a su mnima ionizacin. La absorcin por via oral se produce, principalmente en estmago e intestino delgado. Picos plasmticos elevados se obtienen cuando estos frmacos se administran con el estmago vaco. En circulacin general se distribuyen unidos en un elevado porcentaje a albmina, cercano al 96%, presentando por ello valores bajos de volumen de distribucin (Vd) < 0.5 lt/kg, en condiciones normales (Barragry, 1994). Se distribuyen, principalmente en fluido extracelular y solo en pequeos niveles en tejidos y articulaciones normales. Cuando hay dao tisular, las concentraciones se incrementan a niveles teraputicos por aumento del flujo sanguneo, aumento de permeabilidad vascular y penetracin de proteinas plasmticas a los lugares inflamados (Dowling P, 2000). Se concentran especialmente en tejidos inflamados y se acumulan en rganos tales como estmago, intestino delgado y rin, donde pueden producir lesiones. Los AINES experimentan procesos de biotransformacin heptica, siendo la oxidacin y glucuronoconjugacin, vas metablicas importantes. Sus metabolitos y un porcentaje de frmaco inalterado se excretan principalmente en orina por filtracin glomerular. Los compuestos cidos se excretan ms facilmente en orina alcalina normal de equino y bovino. Tambin se pueden eliminar por bilis hacia intestino y desde all con la materia fecal. 2-6. Variaciones farmacocinticas y farmacodinmicas de los AINES Existen diferencias significativas de los valores de vida media de eliminacin(t1/2 ) de los AINES, entre las distintas especies animales, como se observa en la Tabla No 5. Esto se debe a diferencias en el metabolismo de estos agentes, que es caracterstico y relativamente constante para cada especie animal. Por ejemplo el gato es deficiente en el sistema de glucurono-conjugacin y drogas como la aspirina y el acetominofen, que son eliminados por esa ruta metablica, presentan valores de t 1/2 prolongados y por ello un alto potencial de toxicidad si se emplean los mismos esquemas de dosificacin que en el perro. No ocurre as con el ketoprofen que es eliminado por vias metablicas alternativas. En el perro, los compuestos conjugados con cido glucurnico, y excretados por bilis a intestino, experimentan un significativo reciclaje entero-heptico, mayor que en el hombre. Por esta razn el perro es ms sensible a experimentar toxicidad intestinal a los AINES como el naproxen, a pesar de su bajo ndice COX-2/COX-1 (Dowlands). Otro aspecto a considerar en la variacin inter-especie es aquella relacionada al tipo de cintica que puede experimentar un frmaco en una determinada especie animal. Algunas drogas, a dosis teraputicas, pueden exhibir cinticas de eliminacin de orden 0, esto significa que una cantidad constante de droga se elimina por unidad de

tiempo, lo cual en un regimen de dosis mltiples, puede conducir a acumulacin de niveles txicos en los tejidos. Este tipo de cintica dosis-dependiente est demostrado para salicilato en gatos y fenilbutazona en perros, cuyas posibles consecuencias pueden soslayarse aplicando una dosis e intervalo de dosis apropiada. Al margen de la especie animal considerada, la edad es un factor individual que tambin puede influir sobre la cintica de la droga. Animales muy jvenes, menores a sis semanas de vida y muy viejos eliminan ms lentamente estas drogas, como es fenilbutazona en equinos de edad avanzada (Lees et al. 1985). As mismo animales con enfermedad renal, presentan un t1/2 prolongado, particularmente para el salicilato. No obstante, una limitada capacidad para metabolizar drogas debido a patologa heptica es de mayor importancia. Un aspecto farmacodinmico a considerar, tambin, es que las ciclo-oxigenasas de una especie animal y otra, podran diferir en afinidad por estas drogas. Mientras para el tratamiento de una condicin reumtica en el hombre se requiere una concentracin plasmtica de 100 a 150 ug/mL de fenilbutazona, para el equino sera suficiente con lograr 10 a 30 ug/mL. Los factores involucrados en estas variaciones, como es la especie animal, edad, estado fisiolgico, patolgico, y las particularidades del frmaco, deben ser tenidos en cuenta en el diseo de esquemas de dosificacin para el logro de efectividad con mnimos riesgos. Tabla No 5 : Valores de t1/2 (h) de diferentes anti-inflamatorios segn la especie animal Hombr Frmaco Salicilato Flunixina Naproxen Carprofen Fenilbutazona Dipirona Piroxicam Miloxicam e 3 14 12 72 7 34-53 20-50 Perro 9 4 35-74 8-12 3- 6* 5-6 37-40 12-36 Gato 22* 3 Caballo 1-3 2 5 22 5-8* 3 Vaca 0.5 4-8 30 37 13 Cerdo 6 5 4 4

* dosis dependiente: >dosis > t 1/2 (cintica de orden 0) La mayora de los AINES presentan valores de t1/2 que no reflejan la duracin de la accin antiinflamatoria. Por ejemplo, en el equino flunixina y cido meclofenmico presentan valores de t 1/2 = 2 y 0.9 h, respectivamente. Sin embargo, la administracin de una sola dosis diaria puede ser efectiva. La respuesta clnica para la mayora de los AINES es mucho ms prolongada que su vida media de eliminacin y se debe a la disociacin entre cintica plasmtica y cintica tisular. Mientras los niveles plasmticos declinan o no son detectables, la actividad anti-inflamatoria aun persiste, debido a la permanencia de concentraciones efectivas en el foco inflamatorio y a su compleja unin con las ciclooxigenasas. Los niveles alcanzados por los AINES en el exudado inflamatorio son aclarados ms lentamente que los situados en el plasma. 2-6. Interacciones farmacolgicas No es un rea donde se hayan efectuado muchos aportes, no obstante el clnico debera considerar como potenciales riesgos para la salud de los animales, el resultado de las interacciones producidas por : Administracin combinada de dos AINES del mismo tipo o bien de un AINE con un glucocorticoide, lo cual podra eventualmente incrementar las reacciones adversas, derivadas de la inhibicin de sntesis de eicosanoides. La precaucin consiste en disminuir las dosis de ambos componentes. A su vez la administracin simultanea de drogas de igual o distinto grupo puede conducir a una disminucin de la velocidad de aclaramiento de una de ellas, por disminucin de su biotransformacin heptica. Esto ha sido demostrado en el equino para fenilbutazona, en presencia de oxifenbutazona, cimetidina y cloranfenicol. Este

antimicrobiano inhibe las oxidasas de funcin mltiple de los microsomas hepticos y no modifica la semivida de eliminacin (t 1/2 ) del salicilato en el gato, reflejando el limitado rol de esta via metablica en su eliminacin en esta especie animal. Sin embargo en el perro, el t 1/2 se incrementa alrededor de un 300 % (Akesson y Linero, 1982). Administracin de AINES en presencia de tratamiento con drogas que presentan elevada unin a protenas plasmticas. Esta competencia por los sitios de unin a protena puede incrementar espectacularmente la concentracin de droga libre, disponible para la accin farmacolgica y alcanzar as niveles txicos (Lees P, 1991 )

3- AGENTES INHIBIDORES IRREVERSIBLES DE COX 1 y COX 2

ACIDO ACETILSALICLICO O ASPIRINA Y OTROS SALICILATOS.

En rigor el principio activo corrresponde al cido saliclico, derivado de la salicilina cuyo origen natural es el sauce. Farmacocintica. Se absorben bien por estmago y duodeno. El pH cido gstrico contribuye a su absorcin, por cuanto en esta condicin el porcentaje de ionizacin es mnimo. Se alcanzan elevadas concentraciones en lquido sinovial. Los salicilatos son inactivos y son rpidamente convertidos a su forma activa, el cido saliclico. El metabolismo de los salicilatos es por conjugacin con cido glucurnico. Las enormes diferencias en capacidad de glucurono-conjugacin entre una especie y otra hacen que el t1/2 vare considerablemente, de 5 h en equinos a 30 h en gatos, lo que debe tenerse en cuenta para evitar toxicidad iatrognica. Cuando se satura la via de la conjugacin con cido glucurnico se forman conjugados con glutatin. Indicaciones teraputicas. La aspirina es empleada primariamente para controlar el dolor particularmente de inflamaciones de localizacin musculoesqueltica (p. ej. artritis). Debido a su actividad inhibidora de la agregacin plaquetaria, se emplea para el tratamiento del DIC (coagulacin intravascular diseminada) secundaria a cancer, pancretatitis, hepatitis crnica, paro cardaco y septicemia. Ha resultado efectiva como teraputica accesoria del shock sptico y endotxico. Dosificacin. Gatos: 10 mg /kg/48 h, oral. Perros: 10 mg/kg/12 h, oral. Equino: 35 mg/kg/6 h, i.v. Efectos adversos a dosis convencionales -signos gastrointestinales: vmitos, anorexia y lceras gstricas -depresin -hipoplasia de mdula sea -edema pulmonar (posible en ovejas) a dosis elevadas -toxicidad aguda: presentacin de alcalosis respiratoria como resultado de hiperventilacin producida por estimulacin del centro respiratorio, seguida de acidosis respiratoria por depresin del SNC. La acidosis metablica puede presentarse por H+ provenientes de la disociacin del cido saliclico; por desacople de la fosforilacin oxidativa que incrementa el cido pirvico y lctico; por incremento del metabolismo de lpidos que conduce a cetoacidosis o por depresin de la funcin renal que conduce a acumulacin de cidos. Conjuntamente se puede presentar deshidratacin por vmitos, sudoracin o hiperpirexia. El tratamiento de la intoxicacin incluye lavado gstrico, seguido de administracin de carbn vegetal activado y bicarbonato de sodio para alcalinizar orina y facilitar la excrecin renal de la aspirina, conjuntamente con terapia fluida para corregir la deshidratacin y acidosis. Interacciones. Los salicilatos desplazan otras drogas de los sitios de unin a protenas plasmticas. Conjuntamente con cumarinas tienen efectos anticoagulantes aditivos.
ACETOMINOFEN: PARACETAMOL

Farmacocintica: Rpidamente absorbida por el tracto gastrointestinal. Entre un 80-90% es conjugado en hgado, principalmente con cido glucurnico y excretado dentro de las 24 h por orina. Escasas cantidades se eliminan como metabolitos hidroxilados, tales como la N-acetil-p-benzoquinona. Cuando la via de la glucuronoconjugacin es ineficiente como sucede normalmente en el gato, este metabolito se acumula, produciendo toxicidad. Indicaciones teraputicas : Se emplea especficamente como analgsico y antipirtico, ya que no posee accin antiinflamatoria aparente (antiedematosa). No est recomendado en gatos y es de limitado valor en veterinaria. Efectos adversos: La toxicidad en gatos, que se puede observar en otras especies animales, incluye la formacin de cuerpos de Heinz, anemia hemoltica y formacin de metahemoglobina, produciendo signos de hipoxia, cianosis e icterus.
NAPROXEN Y KETOPROFEN

Farmacocintica : Absorcin gastrointestinal. Metabolizado por conjugacin con cido glucurnico en hgado. En equinos el t es de 4 h aproximadamente. Indicaciones teraputicas : Naproxen est recomendado por via oral para tratar inflamaciones de tejidos blandos en equinos (miositis). Efectos adversos: Puede producir erosiones gstricas cuando se administra con estmago vaco.
ACIDO MECLOFENMICO

Farmacocintica : Despus de una dosis oral, el pico plasmtico se obtiene entre 1 a 4 h. El inicio de la accin es lenta (36-96 h). Metabolizado por conjugacin con cido glucurnico en hgado. Indicaciones teraputicas: Se recomienda por via oral . En equinos para el tratamiento de la osteoartritis e inflamacin de tejidos blandos que afectan el movimiento. En perros se utiliza para mejorar la movilidad en la displasia de cadera. Es de valor en el control de la anafilaxis, principalmente atribuida a kininas, leucotrienos y prostaglandinas. En esquemas de dosificacin prolongada debe utilizarse la mnima dosis que es capaz de mejorar la actividad motriz. Efectos adversos: Las sobredosis en equinos produce erosiones bucales, anorexia, disturbios gastrointestinales. En perros el uso crnico puede inducir vmito por gastritis, leucocitosis, bajos niveles de hemoglobina y erosin de la mucosa intestinal.

FLUNIXINA

Farmacocintica : El inicio de su accin se sita dentro de las 2 h, con un pico entre 12 a 16 h, y con una duracin de su accin por 24 a 36 h. Metabolizado en gran parte por conjugacin con cido glucurnico en hgado. Los metabolitos se eliminan principalmente por rin, siendo las concentraciones urinarias tanto de los conjugados como de la forma libre 40 veces las concentraciones plasmticas. Despus de una dosis intravenosa (2.2 mg/Kg) las concentraciones plasmticas se detectan hasta las 8 h, en tanto las urinarias por ms de 48 h. Indicaciones teraputicas: Su uso est recomendado en el equino por via intravenosa o intramuscular. Est considerado el ms potente agente analgsico en comparacin a otros inhibidores de COX y frmacos como la pentazocina, meperidina y codena. Empleada para aliviar el dolor asociado a transtornos musculoesquelticos, espasmo gastrointestinal (clico) y shock endotxico. Es la droga preferida para el tratamiento del clico, por la accin relajante sobre la musculatura lisa gastrointestinal. Efectos adversos : La sobredosis puede producir ulceracin de la lengua, mucosa gingival, paladar o estmago, depresin del SNC y anorexia.

FENILBUTAZONA

Farmacocintica : En perros como en equinos el t es de 3.5 a 6 h, despus de una dosis intravenosa teraputica. Presenta buena absorcin gastrointestinal, un 99% de unin a protenas plasmticas y elevada difusin a lquido sinovial, siendo transformada en hgado , principalmente a oxifenbutazona (metabolito activo) e hidroxifenilbutazona. Tanto la droga madre como sus metabolitos son excretados en su mayor parte por orina. Se observa una prolongada accin (24 a 72 h) la que puede deberse a la elevada unin a proteinas plasmticas que favorece su penetracin a los tejidos inflamados y por la persistencia en el organismo del metabolito activo (oxifenbutazona), el que se detecta durante 48 h en la orina del perro, despus de una dosis teraputica de fenilbutazona. La fenilbutazona suministrada por tiempo prolongado es un inductor enzimtico, y por lo tanto el paciente desarrolla tolerancia a la droga, situacin que debe contemplarse para el ajuste de la dosis. Indicaciones teraputicas: Es el agente analgsico ms empleado en equino, como tratamiento tanto de laminitis como osteoartritis y otras condiciones de dolor de los miembros que involucran tejidos blandos. Puede emplearse en inflamaciones no especficas como tromboflebitis, pericarditis y pleuritis. Se recomienda su administracin oral o bien por inyeccin intravenosa exclusiva, ya que la droga produce irritacin local. Su inyeccin perivascular puede ocasionar flebitis. Efectos adversos : Incluyen anorexia, depresin, clico, hipoproteinemia, diarrea, petequias hemorrgicas de mucosas, erosiones y lceras en cavidad oral, estmago e intestino, necrosis papilar y anuria. La muerte puede ocurrir por prdida de protena debido al transtorno gastrointestinal, lo cual implica disminucin del volumen sanguneo, hemoconcentracin, conduciendo a un shock hipovolmico y colapso circulatorio. A dosis teraputicas en el equino, puede producir tambin, aunque de baja incidencia, agranulocitosis, leucopenia, dao cromosmico de linfocitos y anemia aplstica. Los cambios leucocitarios podran producir una resistencia disminuida a las infecciones. Por lo cual, en tratamientos prolongados debera existir una vigilancia farmacolgica sobre la presentacin de estos efectos adversos, mediante anlisis hematolgicos.
DIPIRONA

Farmacocintica: Presenta absorcin oral, biotransformacin heptica y eliminacin renal de sus metabolitos. Suministrada por tiempo prolongado es un inductor enzimtico, como la fenilbutazona, y es la causa de la interaccin con barbitricos, lo que implica un metabolismo ms rpido de este tipo de compuestos. El uso conjunto con tranquilizantes derivados de fenotiazina (clorpromazina) puede producir una severa hipotermia. Indicaciones teraputicas: Se administra por via oral o inyectable (intravenosa o intramuscular), y est recomendado en perros, gatos y equinos como analgsico y antipirtico. Antagoniza el espasmo gastrointestinal producido por bradikininas, pero no por otras sustancias. En este sentido es ms eficiente la flunixina. Efectos adversos : Incluyen agranulocitosis y leucopenia, lo que podra producir resistencia disminuida a las infecciones, situacin que debe tenerse en cuenta en tratamientos prolongados. Las sobredosis de dipirona pueden ocasionar convulsiones.

2-7. AGENTES INHIBIDORES PREFERENCIALES DE COX 2 Estos agentes de nueva generacin incluyen a Nabumetona, Nimesulide y Meloxicam que inhiben ms selectivamente la COX-2 (Tabla 4 ). Sus mnimas accines sobre COX-1 implican menor incidencia de toxicidad gstrica, dao renal y alteracin en la funcin plaquetaria. Sin embargo, mayores evidencias experimentales se requieren sobre el beneficio de su accin selectiva, por cuanto parecera que la COX-2 se expresa normalmente en SNC y el uso de estos inhibidores podra tener impacto en la fisiologa de este sistema. Nabumetona corresponde a una pro-droga, la cual se absorbe por via oral y en hgado se transforma en el compuesto activo, el cido 6-metoxi-2-naftil actico, un inhibidor potente de la COX-2. Nimesulide, inhibe conjuntamente, la produccin de leucotrienos por polimorfonucleares, y la liberacin de histamina y radicales libres.

La droga desarrollada para uso en veterinaria corresponde al carprofeno. Sin embargo a pesar de presentar potencialmente menos efectos colaterales que los AINES clsicos, tiene la misma afinidad por inhibir COX-1 que COX-2. Celecoxib es otro agente que posee unas 375 veces ms especificidad para COX-2 que para COX-1.En modelos experimentales de inflamacin in vivo, se ha demostrado su capacidad antiinflamatoria, analgsica y antipirtica, con mnimos efectos adversos gastrointestinales y ausencia de efectos sobre la funcin plaquetaria y renal. Presenta alrededor de un 97%de unin a protenas plasmticas, con amplia distribucin tisular y transformado por via del citocromo P450 2C9 en hgado en metabolitos inactivos, los que son excretados por via urinaria y renal. Menos del 3% del frmaco se recupera en orina o en heces en forma inalterada (Lujan et al., 2001). 2-8. AGENTES INHIBIDORES DE 5-LIPO-OXIGENASA
CLONIXINATO DE LISINA

Se ha demostrado experimentalmente tanto en modelos in vitro como in vivo que este antiinflamatorio inhibe significativamente la sntesis del cido 5-hidroxieicosatetranoico (5-HETE) producto de la accin de la 5lipooxigenasa sobre el cido araquidnico y precursor de la formacin de leucotrienos, sin afectar los niveles basales de la formacin de prostaglandinas y tromboxanos. En consecuencia los efectos antiinflamatorios se deberan a inhibicin de 5-lipooxigenasa , lo cual implicara ausencia de toxicidad gstrica, renal y plaquetaria por no interferir con ciclooxigenasa.

3- AGENTES CON ACCION SOBRE RADICALES LIBRES

ORGOTENA (SUPERXIDO DISMUTASA)

El incremento de la actividad celular asociada con la inflamacin conduce a una excesiva produccin de radicales libres, compuestos que poseen electrones desapareados en las rbitales que participan en las uniones qumicas. Estos compuestos incluyen las especies reactivas del oxgeno como los superxidos (O2. ) hidroperxido ( HO2.) y radicales hidroxilos, que producen lipoperoxidacin y consecuente dao de las membranas celulares (Desmarchelier C y Ciccia G, 1998), poniendo en libertad enzimas lisosomales, y activando la hidrlisis de fosfolpidos de la membrana y la cascada del cido araquidnico, lo que amplifica y mantiene el proceso inflamatorio . A nivel articular, los superxidos depolimerizan el cido hialurnico, reduciendo la viscosidad y calidad lubricante del lquido sinovial. Un compuesto capaz de disminuir estos grupos es la orgotena que corresponde a una enzima aislada del hgado de bovino que contiene Cu y Zn. Su accin antiinflamatoria se basa en la transformacin de radicales superxidos que se generan en los tejidos inflamados, en compuestos menos reactivos como el H2O2 que luego por accin de catalasa se transforma en H2O y O2. Indicaciones teraputicas: Se recomienda en perros para tratar espondilosis, espondilitis anquilosante y enfermedades del disco vertebral. En equinos para tratar inflamaciones de tejidos blandos y artritis, sin embargo es controvertida su eficacia en esta especie. Se administra por inyeccin intramuscular, subcutnea e intraarticular. Efectos adversos: Pueden ocurrir intensificacin transitoria de la sintomatologa inflamatoria, especialmente por administracin intra-articular y reacciones de hipersensibilidad, debido a que la orgotena es una protena extraa para perros y gatos.
DIMETILSULFXIDO (DMSO)

Es un lquido incoloro, solvente para una amplia variedad de compuestos aromticos con carbonos insaturados, como tambin, para compuestos nitrogenados y sales inorgnicas. Se mezcla fcilmente con el agua, el alcohol etlico y la mayora de los solventes orgnicos. Se comporta como agente oxidante y reductor a la vez. Es

altamente higroscpico, puede absorber agua del ambiente en un 70% de su peso, razn por la cual el envase que lo contiene debe mantenerse hermticamente cerrado. Tiene la capacidad de atravesar piel y mucosas intactas, por lo que puede ser utilizado para vehiculizar otras drogas. Farmacodinamia: Entre los efectos ms importantes destaca el antiinflamatorio y analgsico, presentando tambin acciones antifngicas, antidiurticas y anticolinestersicas. Los mecanismos involucrados en su accin antiinflamatoria son complejos, el consenso actual es que remueve radicales superxidos en el foco inflamatorio, bloqueando la formacin local de prostaglandinas. Se evita as, p.ej. la depolimerizacin del cido hialurnico. Farmacocintica: Es bien absorbido por aplicacin tpica y es extensamente distribuido por todo el organismo. El t en el equino es de 9 h despus de una dosis intravenosa . Es rpidamente metabolizado a dimetilsulfide, cido metilsulfnico y dimetilsulfona. El DMSO y sus metabolitos son excretados primariamente por rin, aunque alguna cantidad es eliminada por excrecin biliar y respiratoria. Indicaciones teraputicas: Se emplea para reducir inflamaciones musculoesquelticas agudas por trauma. Otras indicaciones incluyen el uso en condiciones traumticas agudas del SNC y parlisis posterior resultante de trauma espinal.
VIAS DE ADMINISTRACIN Y BIODISPONIBILIDAD INTRODUCCION . La finalidad de la administracin de un frmaco es proveer una concentracin adecuada del mismo en los sitios blancos, con el propsito de producir efectos beneficiosos o teraputicos en el organismo. Uno de los procesos farmacocinticos relacionado con esto es la absorcin. Definida como el pasaje de una sustancia a la circulacin general desde el lugar donde se le deposita. La velocidad del proceso de absorcin, en una curva de concentracin plasmtica en funcin del tiempo de un frmaco administrado por una via extravascular (Figura 1), est indicada por el pico de concentracin (concentracin mxima = Cmx) y el tiempo en que se logra (tiempo mximo= t mx)

Figura 1

C
Cmx

ABC extravascular
Tmx

Tiempo

Esta curva incluye los procesos de absorcin, distribucin y eliminacin, es decir, la evolucin completa de la concentracin de la droga en el organismo a travs del tiempo. El rea bajo esta curva (ABC extravascular), representa la cantidad de droga absorbida, que es solo una parte de la cantidad total administrada que alcanza la circulacin general.

Si ahora, la droga la administramos por la va intravenosa, genera una curva (Figura 2) cuya rea representa la cantidad total de la droga administrada, o sea el 100 % (ABC intravascular) .
Figura 2
C

intravascular ABC

tiempo

Qu porcentaje corresponde al rea extra-vascular? Si ABC intravascular (iv) es el 100% y ABC extravascular es X %, luego X%= ABC extra-vascular / ABC iv x 100. Este valor representa el porcentaje de biodisponibilidad de una droga administrada por va extravascular, es decir la cantidad de droga que accede a circulacin general por esta va (Figura 3). Este parmetro puede ser influido por caractersticas de la droga, forma farmacutica y ambiente desde el cual se absorbe. Por qu?

% BIODISPONIBILIDAD

CONCENTRACIN PLASMTICA

ABC im ABC iv
X 100

TIEMPO

VIA DE ADMINISTRACION Corresponde al lugar donde se deposita un medicamento, en una forma farmacutica, y en una cantidad definida. Cuando este se aplica sobre la piel o sobre una mucosa, con el fin de producir un efecto en la zona de depsito, esto corresponde a una administracin tpica o local y los procesos involucrados en el movimiento de la droga son la adsorcin y la difusin en los tejidos expuestos, a pesar de que puede haber pasaje a circulacin general.

VIA ENTERAL En la administracin enteral, el frmaco se deposita directamente en el tracto oro-faringe-gastro-intestinal (cavidad oral, mucosa sublingual, mucosa gastrointestinal, mucosa rectal), con el fin de producir un efecto sistmico o local. El principal sitio de absorcin digestiva corresponde al duodeno. Por qu?

Colocacin de una sonda gstrica para administracin de una solucin para lavaje de estmago

FACTORES QUE CONDICIONAN LA ABSORCIN ENTERAL FORMA FARMACEUTICA Existe una marcada variacin en la respuesta obtenida despus de la administracin oral de un medicamento. Una lenta e incompleta absorcin puede ser el origen de una falla teraputica relacionada con la forma farmacutica empleada. Las formas orales slidas deben desintegrarse para liberar el principio activo y as disolverse en la superficie de la mucosa para iniciar el proceso de absorcin. Proceso que es ms rpido a partir de formulaciones orales lquidas. CONTENIDO DIGESTIVO y pH del medio desde el cual se absorbe El contenido de estmago y especialmente de rumen constituye una matriz compleja de atrapamiento de medicamentos y principios activos que puede dificultar el proceso de absorcin. As mismo el pH del ambiente desde el cual se debe absorber puede generar para algunas drogas una verdadera trampa inica , y por el contrario puede facilitar la absorcin de otras. Por ejemplo el pH cido de estmago permite una elevada absorcin gstrica de drogas cidas como la aspirina, en tanto drogas bsicas como eritromicina al ionizarse en ese pH, no se absorben y deben acceder a un pH favorable como el alcalino para absorberse. La presencia de microorganismos y la biotransformacin que pueden ejercer sobre las drogas es una situacin que puede modificar la biodisponibilidad de las mismas, lo cual constituye un primer paso. Desde luego esta situacin es ms relevante en animales rumiantes adultos. SITIO DE ABSORCION y VACIAMIENTO GASTRICO

El intestino delgado representa el sitio de absorcin ms importante para muchas drogas, debido a su gran superficie de exposicin como a la abundante vascularizacin de su mucosa. Por su parte el tiempo de vaciamiento gstrico es un determinante crtico en la tasa de absorcin por intestino, conjuntamente con la perfusin o flujo sanguneo de la zona. La absorcin de un medicamento puede dificultarse por insuficiencia cardaca. La tasa de vaciamiento gstrico depende de factores como actividad hormonal, actividad neurovegetativa y del volumen y composicin de su contenido. Otro sitio de absorcin lo constituye la mucosa rectal, vascularizada por las venas hemorroidales, donde se absorbe la porcin no ionizada de los frmacos que son conducidos directamente a circulacin general, sin pasaje previo por el hgado. La mucosa sublingual desempea el mismo rol. PRIMER PASO Durante el proceso de absorcin las molculas de droga son expuestas a enzimas de la mucosa digestiva y a los microorganismos presentes en su lumen que pueden modificar su actividad farmacolgica. A su vez la fraccin que se absorbe a partir de estmago y de intestino es conducida a hgado por la vena porta, y sometida a un cierto porcentaje de metabolismo heptico, antes que alcance la circulacin general. La biotransformacin por las enzimas del tracto digestivo o del hepatocito o ambas a la vez, pueden reducir significativamente la biodisponibilidad de un frmaco administrado por via oral. A este proceso metablico que experimenta una droga previo a alcanzar la circulacin general se denomina primer paso. ESPECIE ANIMAL De acuerdo al hbito de dieta y sus adaptaciones anatmicas y fisiolgicas, los animales se clasifican en herbvoros y carnvoros. Los gradientes de pH entre el plasma y los lquidos gastrointestinales varan de acuerdo a esto y por lo tanto, favorecen en algunos casos y en otros dificultan el proceso de absorcin y excrecin por el tracto gastrointestinal. La fisiologa de la digestin y procesos de absorcin de drogas son similares, en general, entre el perro, gato y cerdo. La secrecin gstrica en estas especies tiene un pH entre 1-2, mientras que su contenido intestinal es prximo al neutro. En el equino adulto, bajo condiciones normales de alimentacin, su estmago nunca est vaco y el pH de su contenido vara entre 1.1 y 6.8. Existen evidencias que grandes cantidades de cido lctico son producidas como resultado de la fermentacin bacteriana y parece ser que gran parte del mismo es absorbido por intestino delgado contribuyendo a su nutricin. En contraste la glndula partida produce saliva con una gran concentracin de bicarbonato (50 mEq/Lt) que acta como regulador del pH. Otra adaptacin importante, en el equino, es el intestino grueso y sus ciegos, donde se efecta la digestin de polisacridos como la celulosa. La caracterstica de los rumiantes en cuanto a estructura digestiva, es que el rumen, retculo y omasum, colectivamente denominados pre-estmagos, poseen epitelio estratificado escamoso, el cual es queratinizado en su superficie externa. A pesar de esta caracterstica, el rumen posee una gran capacidad de absorcin. En cuanto a capacidad, el rmen adlto es de 100-225 L en vacas y de 6 a 20 L en oveja y cabra. El retculorumen nunca est vaco y su contenido semi-slido tiene un pH de 5.5 a 6.5. En cuanto a abomasum, este tiene un pH de 3. Los frmacos administrados por va oral en rumiantes pueden disolverse en el fluido retculo ruminal, experimentando una considerable dilucin lo que puede retardar su absorcin. A su vez el pH cido de su contenido provoca atrape inico de bases dbiles como eritromicina, provenientes desde el plasma. VIA PARENTERAL Incluye todas la rutas de aplicacin, tanto locales como sistmicas, excluyendo el tracto oro- faringegastrointestinal. Las rutas intravenosa, intramuscular, subcutnea, inhalatoria, se utilizan cuando se pretende un efecto sistmico. En tanto la epidural, intra-articular, instilacin de mucosas, intraocular, intrapalpebral, subconjuntival, son rutas para lograr un efecto en la zona de aplicacin. INTRAVENOSA

La inyeccin de un frmaco en solucin directamente en el torrente circulatorio, determina una concentracin sangunea que puede producir una accin farmacolgica extremadamente rpida. Lo cual puede ser ventajoso o no, dependiendo de la droga y del problema que se intenta resolver. En el caso de los anestsicos de accin ultracorta como el tiopental y el propofol, la administracin intravenosa permite controlar clnicamente la dosis requerida, lo que se denomina dosis a efecto. Este tipo de administracin es un mtodo satisfactorio para mantener concentraciones plasmticas teraputicas de frmacos que tienen un tiempo de semivida corta y estrecho margen de seguridad, como as tambin para administracin de fluidoterapia o para inducir el parto con ocitocina por infusin continua (goteo). A pesar de estos beneficios, es potencialmente la ruta ms peligrosa por la completa biodisponibilidad de la dosis aplicada, por lo cual debemos ser cuidadosos, tanto en el clculo del volumen de medicamento a suministrar, como en el control de la velocidad de inyeccin y visualizacin de cualquier respuesta extraa del paciente para suspender de inmediato su administracin. En general las dosis aplicada en forma de bolus se hacen a una velocidad aproximada a un ciclo de circulacin sangunea. En atencin a los riesgos que ofrece, su uso est indicado solo despus de haber considerado otras alternativas.

Venopuncin de la yugular Compresin de la vena antebraquial para su puncin

INTRAMUSCULAR Y SUBCUTANEA A partir del depsito en el tejido muscular o en el subcutneo la droga accede a circulacin general, mediante el pasaje a travs del tejido capilar endotelial . La tasa de absorcin de drogas formuladas como inyectables depende principalmente de la vascularizacin del sitio de inyeccin y del flujo sanguneo, y de caractersticas fisico-qumicas tanto de la droga como del ambiente de absorcin. En general la mayora de las drogas formuladas en solucin acuosa se absorben rpidamente por estas rutas, y presentan picos de concentracin plasmticas entre 30 minutos y 1 hora. En tanto formulaciones poco solubles como Penicilina G benzatnica, se mantienen en forma prolongada en el sitio de inyeccin, siendo de absorcin lenta y mayor permanencia en el organismo que su sal sdica acuosa. La modificacin del flujo sanguneo por una droga hace que otra que se administra en combinacin se absorba muy lentamente y prolongue su accin local. El ejemplo lo constituye la combinacin de adrenalina que tiene accin vasocontrictora con procana que es un anestsico local. Como limitante de esta vas, especialmente la intramuscular, lo constituye el uso de soluciones inyectables que producen inflamacin en el punto de inyeccin, como es la oxitetraciclina.

Puncin subcutnea

PERCUTANEA Y CUTANEA La transferencia de sustancias desde la superficie externa de la piel, a travs de la capa queratinizada y clulas de la epidermis y dermis a la circulacin sistmica se conoce como absorcin percutnea. La barrera principal para este pasaje lo constituye el estrato corneo. Los compuestos presentan diferentes grados de transferencia de acuerdo a sus particulares propiedades de solubilidad y difusin. La absorcin percutnea de drogas cuyo vehculo son aceites vegetales y grasas animales es superior a la absorcin que presentan con aceites minerales. Diversos agentes han sido reportados como promotores de la absorcin percutnea, entre ellos el ms efectivo es el dimetilsulfxido. Compuestos muy liposolubles como son los clorados y fosforados orgnicos presentan un elevado pasaje a travs de piel, pudiendo originar a travs de esta ruta cuadros de intoxicacin aguda. La eficacia de las preparaciones dermatolgicas est directamente relacionada a la capacidad de la droga para disolverse, liberarse a partir del vehculo, acumularse en la capa queratinizada y transferirse al estrato granuloso.

MUCOSAS La aplicacin tpica en una mucosa para conseguir una accin local, constituye una valiosa via. En ella se incluyen procedimientos como la infusin intramamaria, instilacin corneal y conjuntival, infusin vaginal, etc. INHALATORIA Anestsicos generales voltiles y gases se administran por inhalacin y son rpidamente absorbidos a circulacin sistmica por difusin pasiva a travs del epitelio alveolar y el endotelio, cuyas paredes estn estrechamente contactadas de modo que esta barrera aire-sangre tiene un espesor de 0.1-1 micrn. Las soluciones de drogas pueden ser atomizadas (nebulizacin) y las pequeas gotitas dispersas en el aire pueden ser inhaladas. Esta tcnica permite un depsito local en el sitio de afeccin pulmonar y una absorcin casi instantnea a la circulacin general. La principal desventaja de este procedimiento es la poca regulacin de la dosis y la posible irritacin de la mucosa respiratoria, como as tambin la corta permanencia de la droga en el lugar. Cuestionario 1. Confecciona un grfico en donde curvas de concentracin en funcin del tiempo representen la administracin intravenosa, intramuscular y oral de un frmaco en un mismo animal. 2. A qu atribuyes que el ABC de las curvas sea distinto? 3. Para una suspensin de estreptomicina puede existir diferencia en su biodisponibilidad entre un perro adulto y un bovino adulto, a los cuales se les administrada en dosis equivalente? 4. Por qu la via oral para un medicamento otorga mejor biodisponibilidad en un bovino ternero que un adulto?

La absorcin oral es importante cuando se requiere una accin sistmica del frmaco que se administra. Seala los factores que pueden alterar este proceso. 6. Qu caractersticas debe reunir una sustancia para que experimente una alta tasa de absorcin por piel y mucosas? 7. Es posible modificar intencionalmente el proceso de absorcin de una sustancia? Indica si este procedimiento trae algn beneficio teraputico. 8. Qu relacin encuentras entre absorcin, % de biodisponibilidad y eficacia teraputica y toxicidad de una droga? 9. Por qu para un mismo medicamento presenta ms riesgos la va de administracin intravenosa que la intramuscular. 10. Cul es el beneficio de la va intravenosa para administracin de medicamentos? Seala ejemplos de medicamentos que se administren rutinariamente por esta va. 11. Para qu se utiliza la ruta intraperitoneal? Indica la zona de puncin. 12. Cules son las regiones utilizadas para inyeccin intramuscular en perro, gato, conejo, caballo y vaca? 13. Indica la zona de puncin intra-ruminal 14. Qu venas se utilizan para la administracin intravenosa en perro, gato, trucha, caballo y vaca? 15. Indica los pasos a seguir para la administracin de fluidoterapia en un animal deshidratado, sealando los materiales a utilizar y la solucin desinfectante que se puede aplicar.
5.

CAPITULO

5:

ANTIMICROBIANOS

Esterilizacin, desinfeccin y antibiticos AGENTES Y PROCEDIMIENTOS UTILIZADOS PARA LA DESINFECCION Y ESTERILIZACION

INTRODUCCION

Con el descubrimiento de la penicilina por Alexander Fleming (1929) y la posterior demostracin experimental de su eficacia antimicrobiana in vivo efectuada por Florey, Chain y Abraham (1940), se inicia la era de la antibiticoterapia. Anteriormente, Lister (1867) marca el comienzo de la era de la desinfeccin en la ciruga, con el empleo del fenol en el lavado de manos, instrumental y campo operatorio, reduciendo enormemente con este procedimiento la mortalidad posquirrgica por infecciones bacterianas. Contribuyeron as a la lucha contra las enfermedades infecciosas. Unos desde el enfoque del problema y otros desde su prevencin.

Los microorganismos son la forma de vida ms difundida en la naturaleza, su presencia tiene efectos positivos y negativos para la vida del hombre y de los animales, por lo que su control es necesario, mediante estrategias que posibiliten en algunos casos su completa eliminacin o destruccin o bien la reduccin de la carga bacteriana, a niveles compatibles con la salud. La aplicacin de estos procedimientos no se restringe nicamente a la clnica y ciruga, como es la desinfeccin y esterilizacin del instrumental y los ambientes de atencin de los pacientes. Constituyen tambin, una actividad importante en las distintas etapas de produccin de alimentos de origen animal, como es por ejemplo, en la crianza intensiva y el faenamiento de los animales en lugares higinicos, as como en la obtencin, conservacin, distribucin y comercializacin de sus productos, tales como carne, leche y huevos, en condiciones sanitarias ptimas para su consumo. Aunque no hay suficientes evidencias concernientes al rol del ambiente, en la transmisin de enfermedades infecciosas, la CDC (Center for Disease Control de Atlanta, Ga, USA), FDA (Food and Drug Administration, USA), reconocen los beneficios para la salud que otorga la desinfeccin en los distintos ambientes de la actividad humana (Cozad, A. y Jones, R., 2003). En este contexto nos referiremos a los procedimientos y agentes utilizados en actividades de prevencin de las enfermedades infecciosas. El control se efecta mediante limpieza, desinfeccin y esterilizacin, como acciones articuladas, sucesivas o independientes. La limpieza y desinfeccin se utilizan tambin sobre tejidos vivos, con acciones menos drsticas, que si se las emplea sobre ambientes e instrumental, por lo que debe tenerse en cuenta el agente a utilizar y la concentracin del producto, ya que su accin no debe ocasionar lesin de los tejidos sobre los cuales se aplica, o algn efecto txico sistmico. La limpieza y la desinfeccin, junto con la esterilizacin constituyen los elementos ms eficaces para romper la cadena epidemiolgica de la infeccin.

Limpieza Es un proceso de remocin de contaminantes, tales como polvo, grasa y materia orgnica, que son los que facilitan la multiplicacin de los microorganismos. Es un paso previo y esencial para la desinfeccin y esterilizacin. Involucra tambin la expulsin de los microorganismos, mediante fregado y lavado de las superficies inertes con agua caliente y el empleo de sustancias detergentes que facilitan el arrastre de materia orgnica. Este procedimiento, con las adaptaciones necesarias, se utiliza sobre piel, mucosas intactas y en heridas, previo a la desinfeccin.

Desinfeccin Tiene como objetivo destruir microorganismos patgenos, tanto a nivel de personas, animales, superficies inertes, instrumental, agua de bebida y excretas, que son portadores, evitando su propagacin. Incluye la inactivacin de virus, aunque generalmente no eliminan las esporas bacterianas. Se denomina antisepsia cuando este procedimiento se aplica in vivo sobre heridas, piel o mucosas intactas. Esterilizacin Es el proceso que elimina a todos los microorganismos, incluyendo esporas. Para determinar la eficiancia de la esterilizacin, se utilizan indicadores biolgicos que son muestras de grmenes que deberan ser destruidos durante eol proceso, como las esporas de Bacillus subtilis y Clostridium sporogenes (ANMAT, 2003).

AGENTES UTILIZADOS PARA LA DESINFECCIN

Segn la FDA, los desinfectantes son aqullas sustancias capaces de destruir en un lapso de 10 a 15 minutos, los microorganismos depositados sobre material inerte o vivo, alterando lo menos posible el sustrato donde residen y abarcando bacterias en forma vegetativa, hongos, levaduras y virus. Algunas caractersticas deseables del desinfectante o antisptico ideal son rapidez de accin, espectro amplio de actividad, accin bactericida (germicida) ms que bacteriosttica y escasa toxicidad para los tejidos vivos. Accin residual, actividad en presencia de materia orgnica, rango amplio de estabilidad a diferentes temperaturas, humedad y luz. Dilucin homognea en las distintas soluciones, presentando una baja tensin superficial para el logro de una buena penetracin. Propiedades organolpticas aceptables en caso de emplearlos sobre alimentos. No ser corrosivos para los metales y superficies pintadas y ser especialmente biodegradables para evitar la contaminacin del medio ambiente. Los agentes disponibles son muy diversos y no renen todas estas caractersticas, por lo que es importante considerar que de la seleccin y uso del agente apropiado para la situacin que se desea resolver, depender la eficiencia de la desinfeccin.

Entre los factores que pueden afectar el resultado de la accin de un desinfectante se mencionan: a) Concentracin y tiempo de exposicin del material Existe una estrecha relacin entre la concentracin del agente y el tiempo necesario para destruir una determinada poblacin bacteriana. Por ejemplo, si reducimos la concentracin del fenol a la mitad de un determinado valor, el tiempo requerido para destruir la misma poblacin va a ser mucho mayor (64 veces), en tanto para los hipocloritos esta variacin es pequea. Respecto al tiempo de exposicin se debe resaltar que la accin desinfectante de un agente no es instantnea y se requiere un tiempo en el cual la poblacin viable de micoorganismos va decayendo paulatinamente, en funcin del tiempo, siguiendo una curva exponencial. La desinfeccin de un material quirrgico sumergido en una solucin de yodo povidona requiere aproximadamente unos 30 a 45 minutos.

b) Naturaleza del microrganismo No todos los microorganismos son susceptibles de igual forma a los desinfectantes. Los priones, por ejemplo, resisten a los mtodos de desinfeccin y esterilizacin convencionales, como calor hmedo, alcohol 70 , glutaraldehdo y formaldehdo al 4%, radiacioones ionizantes y xido de etileno, exhibiendo sensibilidad a sustancias que desnaturalizan protenas como el NaOH. Son tambin resistentes a la accin de los desinfectantes las esporas bacterianas, las esporas de hongos, las micobacterias y los virus sin cubierta (desnudos) o de pequeo tamao. En tanto las bacterias en su forma vegetativa son destruidas por la mayora de los desinfectantes disponibles, siendo menos sensibles las Gram negativas, como Pseudomonas aeruginosa, Mycobacterium tuberculosis y M. leprae. c) Presencia de biofims Constituyen una comunidad estructurada de bacterias encerradas en una matriz polimrica, generada por ellas mismas y que le permite la adherencia a superficies inertes o de tejido vivo. Esto es un modo de proteccin del crecimiento que permite la sobrevida de las bacterias en medios hostiles. Las bacterias asociadas a biofilm muestran una resistencia innata a antibiticos, desinfectantes y a la limpieza por los mecanismos de defensa del husped (Donlan, 2002; Melchior et al., 2005). Segn Smith (2005) el biofilm representa una forma de resistencia no convencional de

las bacterias y propone en su trabajo asociar a los antibiticos diversas bio-tecnologas para eficientizar su accin. d) Presencia de materia orgnica Detritus celulares, pelos, plumas, materia fecal, as como la presencia de sangre, suero, pus, pueden inactivar desinfectantes como el cloro y el iodo y aqullos desnaturalizantes de protenas. La inactivacin puede ocurrir mediante adsorcin a coloides de protenas o formacin de complejos por unin de grupos activos del desinfectante a protenas. e) pH de la solucin Los agentes aninicos suelen ser ms efectivos a pH cido, situacin inversa para los catinicos, puesto que su grado de ionizacin es mayor en esos pH y por tanto mayor actividad con los sitios celulares de los microorganismos. f) Temperatura El aumento de la temperatura incrementa la potencia de los desinfectantes, por incrementar las interacciones con las molculas orgnicas. 1- AGENTES OXIDANTES PERXIDO DE HIDRGENO Este agente acta oxidando componentes celulares. Su empleo clnico y quirrgico en solucin acuosa al 6% (20 volmenes) est limitado a la limpieza de heridas ms que a su desinfeccin, ya que la catalasa tisular libera rpidamente el oxgeno del compuesto al ambiente, por lo cual su accin antibacteriana es dbil y fugaz. Algunos autores sugieren su empleo en heridas contusas donde se sospecha la contaminacin por bacterias anaerobias y en otitis externa del perro (Rubio y Boggio, 2005; San Andrs Larrea y Boggio, 2007)). La aplicacin en forma de vapor constituye una alternativa eficaz y segura para desinfectar ambientes, frente al tradicional formaldehdo, sustancia cancergena en el hombre (IARC/WHO, 2004). El vapor de perxido de hidrgeno es efectivo contra un amplio rango de bacterias y hongos en forma vegetativa, as como esporas de Bacillus spp. y Clostridium botulinum (Johnston, M.D y col. 2005).

IODO Adems de su efecto oxidante se combina con residuos de tirosina de las protenas de

membrana. Su accin antimicrobiana destructiva incluye bacterias gram positivas y negativas, hongos, algunos virus y esporas. El yodo es el antisptico de mayor accin bactericida para la piel; para tal fin se puede utilizar la tintura de yodo fuerte, cuya frmula porcentual es: I=7 g, IK= 5 g, alcohol 95= 100 ml. Son menos irritantes y tambin efectivas la tintura de yodo dbil (I= 2 g, IK= 2,4 g, alcohol 50= 100 ml) y la solucin de lugol o iodoiodurada (I= 5 g, IK= 10 g, H2O= 100 ml). Tambin su puede emplear para tratamiento del agua destinada a bebida (5 gotas de tintura de yodo dbil/litro). El uso de estas soluciones est limitado solo a la piel, preferentemente intacta, ya que el contacto con sangre o exudados inflamatorios inactiva rpidamente al iodo por combinacin irreversible a los componentes proteicos. Otra formulacin del iodo es el iodforo. El ms utilizado es la povidona iodada, consistente en la combinacin con un polmero de 1-vinil-2-pirrolidona, con un 9-12% de iodo disponible. Esta combinacin permite que el iodo se solubilice en el agua y experimente una lenta liberacin, desde el complejo. Esto confiere mayor estabilidad del yodo, menor inactivacin por presencia de materia orgnica, mayor tiempo de accin, menor reaccin con los metales, menor irritacin de los tejidos, posibilitando entre otras aplicaciones no solo desinfeccin de piel sana para campo operatorio, sino tambin su uso en la desinfeccin de heridas y lavado de distintas mucosas, incluyendo la ocular. As como la desinfeccin de material quirrgico, equipos, instalaciones, etc. La povidona iodada puede combinarse con detergentes, con lo cual se facilita la remocin de materia orgnica y se potencia la accin antimicrobiana. CLORO El cloro puede considerarse el desinfectante universal, activo frente a todos los microorganismos. Se utiliza en forma de hipoclorito sdico, con diversas concentraciones de cloro libre. Para una desinfeccin satisfactoria se requiere 0,5% de cloro activo. Su accin es tan potente como el iodo. Por medio de su accin oxidante y combinacin con grupos amino de las protenas bacterianas, destruye bacterias gram positivas y negativas, hongos y algunos virus. Las esporas de Bacillus antharacys, son destrudas siempre que la materia orgnica no sea excesiva. Los hipocloritos y las cloraminas en el agua producen cido hipoclrico cuando se descomponen, el cual tambin es un oxidante potente. En general, se emplea para la desinfeccin de instalaciones de diferentes ndoles, como clnicas, industrias conservadoras y procesadoras de

alimentos, instalaciones de produccin intensiva y de albergue para animales, etc. Tambin se puede emplear para potabilizar agua de bebida y como sellador de pezones en vacas en lactacin, lo cual consiste en sumergir los pezones en una solucin de hipoclorito de sodio, posterior al ordee. Como recomendacin, no debe mezclarse una solucin de cloro con un cido o con amonaco, ya que se liberan grandes cantidades de cloro que pueden ser txicas para el manipulador. 2- AGENTES QUE ALTERAN LA MEMBRANA CELULAR Los solventes orgnicos, como los alcoholes y fenoles y las sustancias tensioactivas, como los detergentes, daan la integridad estructural de la membrana de los microorganismos, produciendo interferencia con procesos de transporte y metabolismo energtico y alteracin de su permeabilidad. ALCOHOL ETLICO o ETANOL Es el nico alcohol empleado para la desinfeccin de piel ya que el alcohol metlico o metanol es txico. Acta desorganizando las bicapas lipdicas y desnaturalizando las protenas de la membrana. El alcohol etlico al 70% est limitado a su uso como desinfectante de piel intacta y de instrumentos clnicos, como el termmetro. Su accin se ejerce solo sobre bacterias en forma vegetativa. DERIVADOS DEL FENOL Actan desnaturalizando las protenas de la membrana y su accin se ejerce solo sobre bacterias en forma vegetativa. Los cresoles son alquilfenoles que se obtienen por destilacin del alquitrn de carbn y su uso se restringe slo a la desinfeccin de materiales y superficies inertes que no se empleen en la industria alimentaria, ya que confieren un olor caracterstico que no se puede eliminar con el lavado. Para desinfeccin de piel, heridas e instrumental quirrgico se pueden emplear derivados halogenados como el hexaclorofeno y cloroxilenol. El fenol y sus derivados son irritantes de la piel y mucosas respiratorias y oculares. Tienen efecto alergnico y fotosensibilizante. Su penetracin abundante a travs de la piel puede producir toxicidad sistmica, caracterizada por un cuadro neurolgico de excitacin que progresa a la depresin y parlisis del centro respiratorio. Los felinos son ms sensibles a la toxicidad de estos compuestos. DETERGENTES Denominados tambin agentes tensioactivos o surfactantes. Se caracterizan por disminuir la tensin superficial y humectar las superficies donde se aplican, lo cual facilita la remocin de la materia orgnica, emplendose en el proceso de limpieza. Son sustancias que contienen en su molcula, una porcin con afinidad hacia los lpidos (lipoflica) y una hidroflica, lo cual les permite

solubilizar lpidos en agua, formando una emulsin. Segn la carga elctrica del grupo lipoflico, los detergentes son aninicos o catinicos, representados por los jabones y amonios cuaternarios, respectivamente. Estos ltimos, entre los cuales se encuentran los cloruros de bencetonio, cetrimida, benzalconio, son los ms potentes y su afinidad se mejora a pH alcalino. Son activos contra bacterias gram positivas y negativas en forma vegetativa, virus que poseen cubierta y contra algunos protozoos. Se utilizan para lavaje y desinfeccin de heridas. Se pueden aplicar sobre distintas mucosas por no ser irritantes. Se utilizan para desinfeccin de instrumental y superficies inertes. Por sustancias incoloras, inodoras y carentes de sabor, se utilizan en la industria de alimentos. En cuanto a los aninicos, actan preferentemente sobre bacterias gram positivas en forma vegetativa y son de uso domstico para limpieza de superficies inertes y utensilios. Entre los componentes habituales de estos detergentes lava vajilla se encuentran el alquil-aril-sulfonato de sodio y el lauril-eter-sulfonato de sodio. CLORHEXIDINA Alteran la permeabilidad de la membrana bacteriana, son bactericidas y tienen actividad contra hongos y virus. Se emplean como desinfectantes de piel y mucosas, lavado de manos, campo operatorio, pezones y equipo de ordeo (Rubio y Boggio, 2005).

3- AGENTES DESNATURALIZANTES DE PROTENAS

Representados por los cidos y bases inorgnicas fuertes, que actan por los grupos H+ y OH-, producidos por su disociacin, que desnaturalizan rpidamente las protenas. Entre las bases utilizadas, exclusivamente con fines de saneamiento ambiental, estn el NaOH y el CaO (cal viva) y deben ser manipulados con cuidado por su efecto corrosivo sobre piel y mucosas.

PROCEDIMIENTOS UTILIZADOS PARA LA ESTERILIZACIN

Como ya se expres, la esterilizacin involucra la completa destruccin de microorganismos, que puede efectuarse no solo a nivel de ambientes clnico-quirrgicos, como quirfano, salas de atencin clnica, instrumental, indumentaria quirrgica, salas de necropsia, laboratorios de

microbiologa, etc., sino tambin en la industria farmacutica y de alimentos, para lo cual se utilizan distintos procedimientos. Estos comprenden agentes esterilizantes fsicos, como aplicacin de altas temperaturas, radiaciones y filtracin y agentes esterilizantes qumicos, como el xido de etileno, formaldehdo y glutaraldehdo, cuya utilizacin es cada vez ms limitada, debido a su comprobada accin carcinognica sobre el hombre. Desde ya la ANMAT (Administracin Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologa Mdica), en el Reglamento Tcnico para productos con accin antimicrobiana, expresa que no se permitirn para uso en superficies fijas para la industria alimenticia y afines, las siguientes sustancias: formaldehdo, paraformaldehdo, glutaraldehdo y glioxal (Disposicin 6727/2003).

1. AGENTES FSICOS 1.1. ESTERILIZACIN POR CALOR HMEDO

La temperatura elevada, combinada con un alto grado de humedad, es uno de los mtodos ms efectivos para la esterilizacin, debido a que destruye rpidamente los microorganismos y las formas esporuladas de las bacterias y hongos, por coagulacin de sus protenas. La esterilizacin por calor hmedo es mucho ms rpida y eficaz que el calor seco, debido a que las molculas de agua desnaturalizan las protenas de forma irreversible mediante rotura de las uniones H entre los grupos peptdicos a temperaturas relativamente bajas. Las esporas de Clostridium botulinum son destrudas a 120 C entre 4 y 20 minutos. Este procedimiento emplea el autoclave, consistente en una cmara en la que el aire es sustitudo por vapor de agua sometido a presin. Se pueden utilizar para este fin desde los ms complejos equipos, pasando por el autoclave clsico de Chamberlain, hasta la olla a presin en cuya tapa se adapta un manmetro. Los equipos, en general se operan a 121 C y 1 atmsfera de presin durante 20 minutos. De esta forma, en una sola etapa, se consigue destruir todas las formas vegetativas y esporas. Se lo emplea para esterilizar todo material resistente a esa temperatura y es muy utilizado para la esterilizacin de medios de cultivos, soluciones acuosas, o bien para destruir cultivos bacterianos patgenos. Un proceso similar es la tindalizacin o esterilizacin intermitente, que consiste en someter el producto a calentamientos intermitentes entre 56 y 100 C durante 30 minutos, con lo que se asegura destruir las formas vegetativas. En los intervalos se mantiene a temperatura ambiente o a 37C, las esporas germinan y las bacterias resultantes se hacen entonces sensibles al calentamiento posterior. 1.2. ESTERILIZACIN POR CALOR SECO

Los ms importantes son:

Flameado Procedimiento simple y eficaz, consiste en la exposicin de un objeto al efecto de una llama hasta la incandescencia. Es utilizado para esterilizar ansas de siembra o bocas de recipientes de vidrio, para evitar la contaminacin de su contenido con las bacterias del medio ambiente, al quitar su cubierta.

Incineracin Es el mejor sistema para esterilizar todos aquellos productos en los que no importe su destruccin, como el material biolgico, producto del decomiso o altamente infectado.

Horno Pasteur Proporciona calor seco, el cual se utiliza para esterilizar materiales de vidrio y de metal, estables al calor, los que se envuelven previamente con papel. En general se consideran suficientes dos horas de exposicin a 160 C para lograr su esterilizacin.

Pasteurizacin Si bien no es un procedimiento para esterilizar, se utiliza sobre alimentos como la leche, con el objetivo de destruir ciertos tipos de microrganismos como el M. tuberculosis que se transmite por el producto crudo. La pasteurizacin se logra por aplicacin de 60 C por 15 minutos.

1.3.

RADIACIONES

1.3.1. Luz ultravioleta Es una radiacin no ionizante. La longitud de onda de alrededor de 265 nm es la que presenta mayor eficiencia como bactericida. Se la utiliza para reducir poblaciones microbianas en quirfanos, en ambientes aspticos de la industria farmacolgica y alimenticia, cabinas de seguridad biolgica y lugares de trabajo microbiolgico, como mesadas de laboratorios. Su poca penetracin limita su accin sobre los microorganismos ubicados solamente en la superficie. 1.3.2. Radiaciones gamma

Son radiaciones ionizantes, presentando excelente penetracin. Actan lesionando cidos nucleicos. Se las emplea especialmente en procesos industriales para esterilizar dispositivos quirrgicos, guantes, jeringas y otros materiales termolbiles. 2. AGENTES QUMICOS Los agentes qumicos como el xido de etileno, formaldehdo y glutaraldehdo, a pesar del elevado riesgo para la salud de los manipuladores de esos productos y del personal mdico expuesto en forma crnica, como ya se ha expresado, se continan utilizando para la esterilizacin. Estos compuestos son activos sobre formas vagetativas y esporas, produciendo su accin letal por alquilacin de grupos qumicos funcionales (NH2, OH, COOH y SH) de protenas y cidos nuclicos, con los que reaccionan con gran facilidad. 2.1. Formol o formaldehdo Es un gas fcilmente soluble en agua que se formula en solucin acuosa al 40% (formalina), emplendose en distintas concentraciones, de acuerdo al uso que se requiera. Para desinfeccin de corrales y gallineros se indica el empleo de una solucin de la formulacin del 5-10% en agua. Se utiliza tambin en la desinfeccin de huevos frtiles, previo a su incubacin, sin embargo su uso em concentraciones inadecuadas puede aumentar la mortalidad embrionaria temprana (Sard Jova, R. y Vidal, A. 2001). Otro uso es en la preparacin de vacunas de virus y bacterias a menores concentraciones (0,2-0,5%). Usado en forma gaseosa y en cmara cerrada se emplea en la esterilizacin hospitalaria y en la industria farmacutica. Tambin es muy utilizado como desinfectante ambiental en salas altamente contaminadas, que una vez tratadas, deben airearse. 2.2. Glutaraldehdo Menos txico que el compuesto anterior. Se emplea sumergiendo el material limpio en una solucin al 2%, se emplea sobre todo en la esterilizacin de instrumentos pticos y los utilizados en terapia respiratoria. 2.3. xido de etileno

En un gas inflamable, potencialmente explosivo y muy penetrante. Es un agente efectivo en la esterilizacin de drogas en forma slida para elaboracin de medicamentos y material termolbil como prtesis, catteres, jeringas y agujas de cono plstico, suturas, lentes intraoculares, y otros. Es uno de los mtodos ms efectivos de esterilizacin gaseosa, por cuanto su molcula que es pequea, le confiere gran poder de penetracin y acta en lugares de difcil acceso, penetrando las superficies porosas. Tiene actividad sobre bacterias, hongos, levaduras, virus hidroflicos y lipoflicos

y M. tuberculosis. Su actividad contra esporas es dbil. El personal que manipula el xido de etileno debe llevar indumentaria apropiada para disminuir la exposicin a este agente. Si bien este recurso ha sido una solucin para la esterilizacin de diferentes materiales inertes termolbiles, no est recomendado su uso en la esterilizacin de plsticos impregnados con agua o lubricantes, materiales muy adsorbentes (celulosa, textiles), metacrilato, caucho y otros, por la gran acumulacin que se produce en estos materiales (Terragno, R. y col. 2005). 3. FILTRACIN Los lquidos biolgicos como suero sanguneo, algunas vitaminas y antibiticos son termolbiles y otros procedimientos fsicos como las radiaciones ionizantes pueden afectar los componentes que se intentan esterilizar, por lo que se recurre a este procedimiento; para esto se utilizan en general, filtros de steres de celulosa o bien de nylon, de un poro lo suficientemente pequeo para retener los microorganismos y dejar pasar el resto de la sustancia. En general se utilizan membranas de un poro de 0,22 micras, que retiene bacterias, hongos y algas, pero lo cual no asegura totalmente la retencin de virus.

ANTIBITICOS

El tratamiento eficiente de una patologa bacteriana sistmica, involucra la eleccin y aplicacin adecuada de antibiticos, con el objetivo de eliminar los patgenos actuantes, del tejido, rgano o sistema implicado en el problema, y as obtener la curacin bacteriolgica y clnica, en la cual participa tambin el husped a travs de sus mecanismos de defensa. La implementacin de esta teraputica debe caracterizarse por ausencia de toxicidad para el husped, incapacidad para favorecer la resistencia bacteriana, como tambin ausencia de residuos en los tejidos comestibles en animales de produccin, que comprometan la salud de los consumidores (Cancho Grande et al. 2000; Guest y Paige 1991; McKellar, 1999; Greko, 2003). Qu aspectos deberan considerarse en la implementacin de esta teraputica, para el logro de eficacia clnica? Bergogne-Brzin (1996 a y b), plantea un esquema de anlisis (Figura 1), en el cual sita tres actores principales en el curso del tratamiento de una enfermedad infecciosa: a) el husped o paciente, b) el antibitico, y c) la bacteria, cuyas interrelaciones a la hora de seleccionar y aplicar esta teraputica deben tomarse en cuenta. Por cuanto, el husped y sus defensas, el acceso del antibitico al sitio de infeccin en concentraciones tiles y la localizacin, capacidad patgena y susceptibilidad de los microorganismos involucrados, son factores determinantes del curso de la enfermedad.

HUESPED

acceso

defensas eliminacin patogenicidad

farmacodinamia ANTIBIOTICO resistencia BACTERIA

En este contexto vamos a analizar dos actores: los antibiticos y la bacterias. En primer trmino describiremos algunas caractersticas relevantes de los antibiticos y necesarias para su correcta eleccin como es la actividad antibacteriana, los mecanismos de accin, caractersticas bio-fsicas relacionadas con la absorcin y distribucin en el organismo y un poco de historia de los mismos. Seguidamente, analizaremos las bacterias patgenas desde el punto de vista de su localizacin en el organismo y de su perfil sensibilidad/resistencia, y de las pruebas de laboratorio para determinar el mismo.

1. LOS ANTIBIOTICOS 1.1. Introduccin Conforman un grupo heterogneo de sustancias utilizadas para combatir procesos infecciosos o patologas producidas por microorganismos entre los cuales se incluyen hongos filamentosos, bacterias, protozoos. Esto no significa que una sustancia antimicrobiana pueda actuar contra todos los tipos de microorganismos citados. Por ejemplo, los antivirales y antifngicos en general son activos slo contra virus y hongos, respectivamente. En tanto los antibacterianos, si son de espectro estrecho actan slo contra bacterias Gram positivas y negativas y si son de amplio espectro, actan contra estas bacterias y tambin sobre micoplasmas, rickettsias y clamidias (Tabla 1).

Tabla 1. Actividad de varias clases de antimicrobianos Microorganismo Bacteria Aminoglucosidos Beta-lactamicos Cloranfenicol Lincosamidas Macrolidos Pleuromutilinas Tetraciclinas Quinolonas Sulfonamidas Trimetoprim Adaptado de Prescott et al. (2002) En esta presentacin nos referiremos a los antibacterianos. Cuya historia se remonta a 1929, ao en que Alexander Fleming, mientras estudiaba una variante de estafilococos observ que la presencia de un hongo del gnero Penicillium que contaminaba uno de sus cultivos en placa, produca lisis de las bacterias que estaban junto a l. A su vez el caldo en que creca el hongo, mostraba una extraordinaria actividad inhibitoria del crecimiento de otras bacterias, lo cual le condujo a pensar que se trataba de una sustancia producida por el citado hongo, razn por la cual le denomina penicilina. Posteriormente Florey, Chain y Abraham alrededor de 1940, comprueban su eficacia in vivo en ratones con infeccin estreptocccica experimental, y estimulados por los resultados efectan experiencias clnicas en casos de infecciones en el hombre, con resultados prometedores. Hacia 1950 el compuesto se produca a gran escala por fermentacin del hongo Penicillium notatum, del cual se obtuvieron varias penicilinas, siendo la penicilina G (bencilpenicilina) la de mayor actividad y la nica penicilina natural que se emplea en clnica. Una vez conocida la estructura que le confiere actividad antibacteriana: el cido 6-amino-penicilnico (6-AP), y con la finalidad de mejorar las caractersticas farmacolgicas del compuesto original, se introdujeron cambios en ella, obtenindose una amplia variedad de penicilinas semisintticas: ampicilina, amoxicilina, cloxacilina, etc. Actualmente el 6-AP se obtiene de la fermentacin del hongo Penicillium grysogenum (Figura 2) en bio-reactores. + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + Mycoplasma + Rickettsia Chlamydia Protozoa

Figura 2: Penicillium grysogenum

As como las penicilinas, existe una variedad de compuestos antibacterianos cuya fuente es de origen natural. La Naturaleza, en su biodiversidad sigue siendo prdiga en la elaboracin de este tipo de sustancias, que se encuentran en algunos casos en fase de purificacin y determinacin estructural y ensayos in vivo para determinar eficacia. Entre las amplias y variadas fuentes , adems de los hongos filamentosos, se pueden mencionar, bacterias, algas, plantas superiores, e incluso insectos dpteros como la Drosophila melanogaster. Genricamente estas sustancias se denominan antibiticos y son naturales, como Penicilina G o semi-sintticos como Amoxicilina. Si han sido diseados y producidos enteramente por sntesis en el laboratorio, se denominan quimioterpicos antimicrobianos, como las sulfas y las fluoroquinolonas.. El trmino antimicrobiano es ms amplio y contiene a los dos anteriores y se define como cualquier sustancia de origen natural, semisinttica o sinttica que a bajas concentraciones inhibe o destruye a micro-organismos con mnimos daos colaterales hacia el husped. El trmino antibitico se utiliza frecuentemente como sinnimo de los trminos antibacteriano o antimicrobiano ( Prescott et al., 2002).

1. 2. Actividad antimicrobiana 1.2.1. Espectro EL espectro es una descripcin de la actividad general de un antimicrobiano contra los microorganismos. Espectro estrecho implica actividad contra un limitado grupo de bacterias. En tanto, amplio espectro frecuentemente implica actividad contra un amplio rango de bacterias, generalmente de todos los gneros y tambin actividad contra mycoplasma, rickettsia, y chlamydia. El espectro es solo un trmino relativo y no garantiza eficacia contra una bacteria especfica aislada, ya que esta puede estar incluida en el espectro de accin del antibitico seleccionado, y ser resistente al mismo. La forma ms correcta para seleccionar el agente ms apropiado es conocer la susceptibilidad actual de la bacteria causante de la infeccin a cuya informacin debe considerarse solo determinados antibiticos a travs de las pruebas bacteriolgicas En la tabla No 2, se presenta el espectro terico de agentes antimicrobianos, orientativa.
Tabla 2. Espectro de distintos antibiticos considerando slo la actividad contra bacterias Bacteria aerbica Bacteria anaerbica Espectro Amplio Gram (+) + + Intermedio + Estrecho + + + + + + + + Gram (-) + + Gram (+) + + Gram (-) + Ejemplos cefoxitin, cloranfenicol, imipenam, tetraciclinas carbenicilina, ticarcilina, ceftiofur, penicilinas, cefalosporinas ampicilina, amoxicilina aztreonam, polimixina bencil penicilina G aminoglucsidos, espectinomicina, sulfas, trimetoprim enrofloxacina 57

+ +

+ + +

lincosamidas, macrlidos, pleuromutilinas, vancomicina Bacitracina

Nitroimidazoles

actividad variable

1.2.2. Tipo de accin sobre las bacterias La accin de un antibitico contra un microorganismo puede ser bacteriosttica o bactericida. La actividad bacteriosttica detiene la multiplicacin de un microorganismo, pero no lo destruye. Al respecto se puede y de acuerdo a la informacin disponible generalizar lo siguiente:
Todos los antimicrobianos son bacteriostticos a una determinada concentracin. Algunos antimicrobianos son bacteriostticos a cualquier concentracin, como por ejemplo tetraciclina y sulfamidas. Algunos antimicrobianos son capaces de efectuar actividad bactericida si las concentraciones que se logran a travs de una dosis en el foco infeccioso son suficientemente elevadas, 3-4 veces el valor de concentracin inhibitoria mnima (CIM) o permanecen all por sobre el valor de CIM por un porcentaje de tiempo del intervalo de dosificacin. La actividad bactericida de un antibitico puede ser entonces: a) dependiente de la concentracin: aminoglucsidos y fluoroquinolonas b) dependiente del tiempo de exposicin de las bacterias al antibitico : beta- lactmicos y macrlidos. Esto implica que en el caso a) interesa la dosis que se administra para el logro de elevadas concentraciones en el foco infeccioso, sin importar su mantencin durante todo el tiempo de tratamiento, por lo cual el intervalo de administracin puede ser tan amplio como 24 h. En tanto en b) importa sostener las concentraciones por sobre el valor CIM, razn por la cual el intervalo de administracin debe respetar la cintica de eliminacin del compuesto. 1.2.3. Efecto postantibitico (EPA) Consiste en efectos subletales que se producen por exposicin de la bacteria a niveles de concentracin de antibitico por debajo de CIM. Estos incluyen persistencia de la supresin de crecimiento bacteriano, cambios en morfologa, antigenicidad, adherencia y produccin de toxinas (Greko, 2003). In vitro se ha observado que la exposicin de bacterias a concentraciones sub-CIM, despus de remover completamente el antibitico, tardan un tiempo en recobrar su crecimiento normal. EPA se mide en trminos de tiempo y se define operativamente como el tiempo que tarda un cultivo para crecer 1 log UFC/mL (unidades formadoras de colonia/mL), a partir del momento en que la concentracin del antimicrobiano in vivo, ha disminuido por debajo del valor de CIM correspondiente (Greco, 2003) . El EPA ha sido demostrado para diferentes grupos de antibiticos, entre los cuales destacan: aminoglucsidos, rifampicina, fluoroquinolonas, glicopptidos y tetraciclinas. A diferencia de otros macrlidos la azitromicina presenta un marcado efecto EPA in vivo (Van Bambeke,2001). Antibiticos que son inhibidores de la sntesis de protena tales como aminoglucsidos, tetraciclinas, macrlidos o cido nucleico como las fluoroquinolonas y rifampicina los que inducen prolongados efectos EPA sobre bacilos Gram negativos. En tanto los betalactmicos, presentan nula o corta accin 58

EPA para estas bacterias (Craig, 1995), y moderada accin contra estafilococos. Se ha observado las fluoroquinolonas que ejercen EPA sobre varias cepas bacterianas incluyendo K. pneumoniae y P. aeruginosa. La ciprofloxacina y norfloxacina inducen EPA de 1,8 a 2,4 horas sobre E. coli, S. aureus y P. aeruginosa (Brown, 1996). Enrofloxacina tiene un EPA de 1 a 4 horas contra S.intermedius, P.multocida, E.coli, P.aeruginosa, S.typhimurium y S.aureus (Mc Kellar, 1996, Wetzstein y De Jong 1996). Durante un tratamiento con antimicrobiano cuando la concentracin est por debajo del CIM se puede producir el EPA. La generacin de este efecto, tericamente fundamenta el uso de esquemas de tratamiento que permitan la caida de los niveles de un antibitico por debajo del valor CIM respectivo, durante un porcentaje del intervalo de dosificacin, sin comprometer la eficacia (Turnidge ,1998 y1999). Generalizando, los antibiticos con importantes EPA, no requieren ser administrados tan frecuentemente, como aquellos que no lo presentan o cuyo valor es pequeo (Van Bambeke, 2001). 1.2.4. Incremento de la actividad leucocitaria post antibitico. Otro efecto interesante observado en la accin de los antibiticos sobre la bacteria es que, su pre-tratamiento con estas sustancias las puede hacer ms susceptibles a la fagocitosis y destruccin. Este efecto ha sido demostrado para fluoroquinolonas, penemos y macrlidos ( Craig, 1998, Van Bambeke, 2001).

1.2.5. Mecanismos de accin de los antibiticos Diferentes procesos y estructuras de los microrganismos, especialemente referidos a las bacterias pueden ser afectadas por los antibiticos mediante diversos mecanismos, que se resumen en la Tabla 3. Para mayores detalles recomendamos el libro de San Andrs Larrea y Boggio (2007). 1.2.5.1. Accin a nivel de la sntesis de pared celular. Mecanismo caracterstico de antibiticos betalactmicos, grupo al cual pertenecen las penicilinas, cefalosporinas, monobactmicos y carbapenemos . Consiste en la alteracin de la sntesis de la pared celular al interrumpir la unin de los peptidoglucanos entre si. Los sitios de fijacin de los betalactmicos son protenas de la cara externa de la pared celular, denominadas protenas fijadoras de penicilina. Algunas de las cuales son enzimas con actividad transpeptidas y carboxipeptidasa, que participan en la sntesis de la pared. Estas quedan inhibidas por los betalactmicos al fijarse a ellas en forma irreversible, a partir de lo cual se forman paredes celulares incompletas, conduciendo a la lisis osmtica de las bacterias. Otros antibiticos que poseen similar mecanismo son la vancomicina y la teicoplanina, reservados para uso hospitalario y cuyo uso est prohibido en animales de consumo para evitar el desarrollo de cepas resistentes
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que puedan ser transferidas a la poblacin humana a travs de los alimentos . As mismo la avoparcina, utilizado como promotor de crecimiento ha sido retirado por generar resistencia cruzada con vancomicina. 1.2.5.2. Accin a nivel de membrana celular. Antibiticos como la Polimixina B y Colistn por tener en sus molculas una porcin lipoflica se adhieren a los fosfolpidos de la membrana bacteriana, alterando los mecanismos de transporte y la permeabilidad selectiva, con escape de metabolitos e inhibicin de todos los procesos celulares. 1.2.5.3. Accin a nivel de la sntesis de protena. Los aminoglucsidos producen su accin bactericida por unin irreversible a la subunidad ribosomal 30 S, lo que conduce a interferencia con la formacin del complejo peptdico inicial y alteracin en la traduccin del ARN mensajero a nivel ribosmico (lectura errnea) y fragmentacin de los polisomas en monosomas afuncionales. El resultado final es la interferencia de la sntesis normal de protenas en forma irreversible. Un mecanismo distinto de inhibicin y que es compartido por antibiticos macrlidos (eritromicina, tilosina, tilmicocina, azitromicina, etc) lincosamidas (lincomicina), estreptograminas (virginiamicina) y fenicoles (cloranfenicol, florfenicol, tianfenicol) corresponde a la inhibicin de la enzima peptidil-transferasa, por fijacin reversible en la subunidad 50 S del ribosoma bacteriano, lo cual impide la translocacin del ARN de transferencia. En tanto las tetraciclinas inhiben la sntesis proteica bacteriana a travs de la unin reversible con la subunidad 30 S, impidiendo que el ARN de transferencia se una al complejo ribosoma/ARN mensajero. 1.2.5.4. Accin a nivel del metabolismo intermediario Las sulfas y las diaminopirimidinas (trimetoprim) interfieren con la cascada de la produccin del cido flico y tetrahidroflico respectivamente. Este ltimo necesario para la sntesis de purinas y pirimidinas que van a conformar al ADN. Las sulfas al tener similitud estructural con el PABA (cido para-amino-benzoico), compiten con esta molcula por la enzima dihidropteroico sintetasa, encargada de incorporar PABA en un precursor del cido flico, el cido dihidropteroico. En tanto las diaminopirimidinas actan en una fase posterior de la cascada, interfiriendo la sntesis de cido tetrahidroflico al bloquear la actividad de la enzima dihidrofolato reductasa. Individualmente ambos tipos de compuestos presentan una actividad

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bacteriosttica, en tanto, suministrados en combinacin (sulfa + trimetoprim) dan lugar a una actividad bactericida.

1.2.5.6. Accin a nivel del genoma bacteriano Las fluoroquinolonas, entre las cuales de uso veterinario exclusivo, en nuestro medio, destacan la enrofloxacina y danofloxacina. Su blanco primario lo constituye enzimas que catalizan cambios en el enrollamiento negativo de la molcula de ADN circular superenrollada de doble hebra de la bacteria. La actividad de estas enzimas denominadas topoisomerasas es indispensable para mantener y controlar la conformacin del ADN, necesaria para su replicacin, transcripcin , reparacin y recombinacin (Suto et al., 1992; Bazile et al., 1992). Dos de estas enzimas, han sido propuestas como sitios de accin de fluoroquinolonas. La topoisomerasa II o ADN girasa es el principal blanco o "target" de las fluoroquinolonas en bacterias Gram negativas, en tanto topoisomerasa IV lo es en bacterias Gram positivas. La inhibicin de su actividad, por unin con las quinolonas producira el efecto bactericida.

Tabla 3. Procesos y estructuras afectadas por la accin antimicrobiana Sntesis de pared celular Sntesis de protenas Membrana celular Funcin de cidos nucleicos Metabolismo intermediario Penicilinas, Cefalosporinas Cloranfenicol, Tetraciclinas, Aminoglucsidos, Macrolidos, Lincosamidas, Pleuromutilinas Polimixina, Anfotericina, Imidazoles contra hongos Nitroimidazoles, Nitrofuranos, Quinolonas, Rifampicina (algunoscompuestos antivirales especialmente antimetabolitos) Sulfamidas, Trimetoprim

1.3. Caractersticas biofisicas y qumicas relacionadas con la distribucin de los antibiticos hacia el foco infeccioso 1.3.1. Tamao y peso molecular

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Compuestos de bajo peso molecular (PM<200) difunden fcilmente en todos los tejidos, tales como el trimetoprim (PM=290), metronidazol (PM=271) y ciprofloxacina (PM=348), sin embargo los macrlidos con pesos moleculares alrededor de 800, difunden bien, lo que est relacionado a su liposolubilidad. 1.3.2. Liposolubilidad e hidrosolubilidad Las penicilinas, cefalosporinas y aminoglucsidos son poco liposolubles, sin embargo su hidrosolubilidad favorece su circulacin en los lquidos intersticiales. La liposolubilidad de antibiticos como los macrlidos, cloranfenicol, fluoroquinolonas, etc., favorece su pasaje por las membranas biolgicas, permitiendo su distribucin intracelular. Tabla 4. Liposolubilidad de los antibiticos

Alta Macrlidos Trimetoprim Cloranfenicol Fluoroquinolonas

Moderada Sulfas Oxitetraciclina

Baja Penicilina Ampicilina Aminoglucsidos

1.3.3. Carga electrosttica y pK Condicionan e intracelular tambin de Segn orgnica la los su son

distribucin, penetracin tisular antibiticos. naturaleza

cidos, bases o anfteros (zwitteriones). El pH del medio en que se encuentran, condiciona el grado de ionizacin. De tal modo que una droga cida en un medio alcalino presentar mayor concentracin ionizada que no-ionizada. La forma ionizada no es liposoluble, por lo que no atravesar la membrana y solo lo har la fraccin no-ionizada. Una consecuencia de esto es lo que se conoce como atrape inico que experimentan por ejemplo, antibiticos de carcter
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bsico que tienden a acumularse en ambientes cidos, como los tejidos inflamados (McKellar, 1999). * Antibiticos cidos: Penicilinas, Cefalosporinas, Rifampicina, Sulfamidas * Antibiticos Bsicos: Macrlidos, Lincosamidas, Aminoglucsidos * Anfteros: Tetraciclinas, Fluoroquinolonas

1.3.4. Unin a protenas plasmticas Su unin es un factor importante en la distribucin de los antibiticos y se efecta sobre la albmina, con la excepcin de los macrlidos que se fijan a una alfa-glicoprotena cida. Considerando que solo la fraccin libre (no ligada) del antibitico es difusible y activa, la unin a proteinas constituye una forma de reservorio y es reversible. 1.3.5. Localizacin tisular de los antibiticos Macrlidos, Cloranfenicol y Fluoroquinolonas presentan excelentes concensubcelulares, manteniendo su actividad en estos sitios (McKellar, 1999). Tabla 5. Comparacin de diversos antibiticos en cuanto a captacin por macrfagos, distribucin sub-celular y actividad contra bacterias intracelulares Clase Acumulacin Distribucin Actividad traciones

intracelulares. Las fluoroquinolonas, por ejemplo se distribuyen bien en todas las organelas

Fluoroquinolonas

Rpida 5-8 veces ms alta que los componentes extracelulares Rpida 4-10 veces ms alta Rpida 10-15 veces ms alta Ninguna,niveles intracelular<extracelu lar Muy baja

Citosol

Excelente

Macrlidos Lincosamidas -Lactmicos

Citosol, lisosomas Citosol, lisosomas Citosol

Buena Dbil Baja

Aminoglucsidos

Lisosomas

Baja

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1.4 Toxicidad y otros riesgos derivados del uso de los antibiticos Estas sustancias como otras no estn libres de efectos adversos y txicos que deben tenerse en cuenta. Citamos algunos de los que nos parecen ms relevantes y para una profundizacin al respecto remitimos al lector a San Andrs Larrea y Boggio (2007) y a la excelente revisin sobre toxicidad de frmacos en el equino efectuada por Sumano Lpez et al. (2000) y al trabajo de Hansen et al (2009) sobre el riesgo ambiental de los antibiticos ionforos.
1.4.1. Transferencia de cepas resistentes a travs de los alimentos Se ha sugerido que la utilizacin de fluoroquinolonas en animales productores de alimentos ha producido emergencia de cepas bacterianas resistentes que pueden ser transferidas al hombre a travs de la cadena alimentaria, entre las cuales se citan a Salmonella thyphimurium y Campylobacter spp. El reservorio de este ltimo es el pollo, y la casi exclusiva ruta de transmisin por consumo de su carne contaminada, sugiere que las cepas resistentes encontradas en el hombre se originan en el uso de enrofloxacina en produccin avcola (Orden Gutierrez y de la Fuente, 2001). Al respecto, a partir de 1997 la FDA de USA (1997) retir la autorizacin de uso de enrofloxacina en este tipo de produccin animal. carne. Payot et al. (2004) publican hallazgos que el cerdo puede albergar cepas resistentes de Campylobater spp., especialmente a tetraciclinas y eritromicinas y transmitirlas al hombre a travs del consumo de

1.4.1. Disbacteriosis o disbiosis Corresponde a una alteracin en la microflora bacteriana normal del animal por accin de determinados antibiticos, lo que puede resultar en un fenmeno de infeccin por microrganismos oportunistas, como es la superinfeccin o infeccin agregada por eliminacin de bacterias normales y desarrollo de resistentes como estafilococos, pseudomonas y hongos, especialmente Candida, lo que puede conducir a infecciones ms graves que la original. Generalmente esto ocurre por el uso de antibiticos de amplio espectro y tratamientos prolongados. Otro tipo de disbacteriosis lo constituye la proliferacin de Clostridium difficile que produce colitis pseudomembranosa de extrema gravedad, especialmente en animales con ciego desarrollado como es el equino, cobayo y conejo. Si bien cualquier antibitico potencialmente puede originar esta disbacteriosis, los ms reconocidos en este aspecto son lincomicina, Boggio, 2007) 1.4.2 Hematolgicos El cloranfenicol puede producir en grupos humanos susceptibles un fenmeno de aplasia tilosina, tilmicocina y tetraciclinas, cuya indicacin se desaconseja en estas especies animales (San Andrs Larrea y

medular irreversible, dosis independiente, debido a que tambin bloquea la sntesis proteica en
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las mitocondrias en las clulas mamferas, siendo las hematopoyticas las ms sensibles. Razn por la cual su uso est prohibido en animales productores de alimentos y el nivel de tolerancia o lmite mximo de residuos en alimentos es cero. 1.4.3 Neurolgicos y renales Producidos, generalmente por antibiticos del grupo aminoglucsidos, entre los que destacan estreptomicina, neomicina, gentamicina, siendo menos nefro y ototxica amikacina y netlmicina. 1.4.4. Cardacos y musculares
La actividad ionofortica de los antibiticos ionforos no solo explica la accin antimicrobiana, sino tambin los efectos txicos agudos que se pueden producir en los animales expuestos a dosis mayores a las recomendadas. Los tejidos blanco de la accin farmacolgica y txica en los mamferos son el sistema cardiovascular y el msculo cardaco y esqueltico. Los animales ms sensibles a monensina son el equino y la oveja (DL50 1.3-3 y 12 mg/kg), luego le sigue la cabra (DL50 26.4 mg/kg), vaca (DL50 22-80 mg/kg) y los ms resistentes son el pollo y los pavos (DL50 130-250 y 346-416 mg/kg). Esta diferencia entre especies se relaciona a una menor tasa metablica en microsomas hepticos, vinculados al citocromo P450 (Nebbia et al., 2001). Los estudios sobre metabolismo de monensina, utilizando preparaciones microsomales de equino, perro y hombre, indicaron que estos dos ltimos metabolizan ms rpido el compuesto que el equino (EMEA 2007). Paralelamente al beneficio que otorgan el uso de este tipo de antibiticos en produccin animal, deben considerarse los riesgos que implica la sobredosificacin por un mal manejo de los productos comerciales al momento de mezclarlos con la racin. Incluso los manipuladores del producto en el momento de la mezcla con el alimento pueden presentar signos de intoxicacin por inhalacin del producto (EMEA/CVMP, 2007). 1.4.5. Artropatias y genotoxicidad Las fluoroquinolonas tienen toxicidad aguda baja. Los cambios degenerativos en cartlago articular, tpico de los efectos inducidos por fluoroquinolonas, se observan despus de la administracin de enrofloxacina a bovinos, cerdos y perros inmaduros. Los perros fueron la especie ms sensible a este efecto con un nivel sin efecto observable (NOEL) de 3 mg/Kg de peso corporal por da. Este NOEL fue establecido por un estudio de artropata, durante una administracin de trece semanas en perros de tres meses de edad. Los cambios en cartlago incluyen resquebrajamiento en la superficie articular y en algunos casos necrosis del cartlago hialino. La artropata tambin ha sido reportada en caballos en crecimiento. En el hombre existe escasa evidencia que causen artropata, no se ha establecido que a largo plazo cause en nios lesiones en cartlago, aunque este riesgo puede incrementarse por uso prolongado (Schaad, 1992). Otros efectos txicos que se han comunicado en animales, incluyen alteracin de la espermatognesis, efectos cardiovasculares y posible mutagenicidad (Christ, 1988). Estudios toxicolgicos en el hombre y animales domsticos indicaran que las quinolonas pueden conducir a toxicidad celular y/o clastogenicidad. En ensayos de corto plazo, algunos anlogos han demostrado una alta capacidad "in vitro" para inducir la produccin de microncleos, lo cual es indicador de dao cromosmico (Ciaravino et al., 1993). En resultados propios, obtenidos en el ensayo de aberraciones cromosmicas en linfocitos humanos perifricos "in vitro", de enrofloxacina, revelaron un aumento en el nivel de aberraciones detectadas como roturas y gaps de 65

cromtidas y de cromosomas. Las concentraciones de los antimicrobianos en cultivo fueron de 5 y 50 ug/mL de enrofloxacina (Gorla et al., 1999).

1.5 Antibiticos como promotores de crecimiento

Diversos antibiticos suministrados como aditivos en los alimentos se han utilizado en animales, con el propsito de mejorar la eficiencia de conversin alimenticia, lo que se traduce en ganancia de peso. Sin embargo esta prctica ha conducido al desarrollo de enterobacterias resistentes por eliminacin de las ms sensibles, por ejercer una verdadera presin de seleccin en las poblaciones bacterianas entricas, cuyo mejor ejemplo lo representa el uso extendido en este sentido de las tetraciclinas en la dcada del 60 en Europa y en otras partes del mundo. Considerando esta situacin y por presin de ligas de consumidores hacia las entidades estatales de control, a partir del ao 2006 en Europa existe prohibicin de utilizar antibiticos como promotores de crecimiento. Sin embargo las instituciones de fiscalizacin como la FDA (Food and Drug Administration) de Estados Unidos ha aprobado en los ltimos aos (20062008) el uso de antibiticos ionforos como aditivos en la alimentacin y con el objetivo sealado, especialmente en rumiantes confinados en sistemas intensivos de produccin. Estos antibiticos, entre los cuales podemos mencionar a monensina y lasalocid, son de uso exclusivo en veterinaria, no presentan resistencia cruzada con otros antibiticos de uso habitual en teraputica, y se incorporan en la racin para el control de la coccidiosis en aves y rumiantes y para promover el crecimiento de estos ltimos. Esto se explica porque estos ionforos modifican la flora ruminal por accin contra bacterias ruminales gram positivas, productoras en general de metano y acetato, resultando en un predominio de flora gram negativa por su resistencia a estas drogas. Esta flora ruminal es productora principalmente de cido propinico, cido graso voltil ms aprovechable que el actico, modificndose la relacin cido actico/cido propinico en el contenido ruminal. Como resultado de esta accin, estos ionforos aumentan la eficiencia de conversin alimenticia en rumiantes, lo que se traduce en ganancia de peso, al mejorar la eficiencia de la fermentacin del rumen por disminucin de la prdida de energa relacionada con la formacin de cido actico y metano. Basados en estos cambios metablicos ruminales, estos ionforos se pueden utilizar, tambin, como preventivos de la acidosis ruminal y del meteorismo (Pinos Rodrguez y Gonzalez Muoz, 2002). Estos antibiticos presentan accin antimicrobiana sobre bacterias hongos y protozoos. Por su propiedad estructural forman complejos con cationes monovalentes, especialmente monensina-Na+ y bivalentes como lasalocid-Ca++, aunque tambin esta droga puede formar complejos con cationes monovalentes (EMEA/CVMP 2004 y 2007). Por sus propiedades lipoflicas tienen elevada capacidad para atravesar membranas celulares, donde se comportan como verdaderos carriers, introduciendo Na+ o Ca++, segn el ionforo. En el caso de la monensina, esta introduce Na+ y H+ , y extrae K+, generndose as un desbalance que la bacteria no logra compensar lo que lleva a su agotamiento energtico y posiblemente a su destruccin, por disminucin del pH intracelular debido a la acumulacin de H+ (Elliot et al.,1998). Con respecto al lasalocid, el solo incremento intracelular de Ca++ ingresado por la droga, tiene efectos destructivos sobre los microorganismos. (Ipharraguerre y Clark, 2003).

1.6. El problema de los residuos de antibiticos en alimentos

Los alimentos procedentes de animales tratados teraputicamente con agentes antimicrobianos pueden contener trazas de estos que se incorporan al organismo humano a travs de la cadena alimentaria, propiciando el desarrollo de enterobacterias resistentes, por un efecto de seleccin de las mismas y su posterior predominio sobre las sensibles, fomentando con ello la amplificacin del problema de resistencia bacteriana (Cancho Grande et al, 2000). Otro aspecto del problema lo representan ocasionales reacciones de tipo alrgica en los consumidores, especialmente

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por residuos de penicilina presentes en leche. Esto adems puede afectar la industrializacin de la misma por inhibicin de los microorganismos empleados para la produccin de yogurt, crema y queso.

2. LA BACTERIA 2.1. Localizacin. La mayora de las infecciones ocurren en los tejidos y los patgenos comunes tienen ubicacin extracelular. La mayora de las bacterias patgenas se ubican en los
intersticios, sitios de fcil acceso, tanto para drogas liposolubles como hidrosolubles (Craig, 1995). Entre estas bacterias se pueden citar las potencialmente pigenas como Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes y ciertas bacterias, tericamente con un dbil potencial patgeno como Pseudomonas aeruginosa. Existen tambin bacterias de desarrollo intracelular facultativo como estafilococos, Salmonella spp., Brucella spp., Listeria spp. , Shigella spp. y micobacterias, a las que se agregan bacterias intracelulares estrictas como las especies de los gneros Legionella y Chlamydia, encontradas en compartimentos subcelulares como los fagosomas. Lo que plantea el uso de antibiticos de fuerte penetracin macrlidos, rifampicina y fluoroquinolonas (Van Bambeke y Tulkens, 2001). intracelular como

2.2. Susceptibilidad bacteriana a los antibiticos

2.2.1. Susceptibilidad, sensibilidad y resistencia Susceptibilidad se refiere a la presencia de blancos para la actividad antimicrobiana dentro de un gnero o especie. "E. coli es susceptible a gentamicina." En tanto sensibilidad es una medida de la concentracin necesaria del antimicrobiano para demostrar actividad contra un microorganismo particular aislado. "Esta E. coli aislada de un caso clnico particular es sensible para gentamicina." 2.2.2. Resistencia Constitutiva La bacteria no posee el blanco de la accin antimicrobiana o posee alguna proteccin intrnseca, denominada tambin resistencia constitutiva. Organismos con resistencia constitutiva no son parte del espectro antimicrobiano. Un ejemplo clsico es la ineficacia de Penicilina G en contra de bacterias Gram negativas. 2.2.3. Resistencia Adquirida La bacteria adquiere, frecuentemente a partir de otra bacteria y ocasionalmente por mutacin puntual del ADN cromosomal, la habilidad para destruir o impedir la accin antimicrobiana por cambio en la estructura del blanco de la accin antimicrobiana. 2.2.4.Susceptibilidad predecible
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Para ciertas bacterias se pueden listar antibiticos con actividad especfica, dosis, e intervalos para lo cual se espera eficacia. Esto es a menudo basado en la experiencia clnica. Aproximadamente todas las cepas de Corynebacterium, Erysipelothrix, Bacillus, Streptococci hemolitico son susceptibles a Penicilina G y esto se ha mantenido hasta hoy. 2.2.5.Susceptibilidad no-predecible Algunas cepas bacterianas presentan resistencia adquirida a la mayora de los antimicrobianos. La resistencia adquirida es tambin un fenmeno variable que depende de la habilidad de los microorganismos para expresarla. Por lo que la concentracin antimicrobiana llega a ser una importante expresin de susceptibilidad. Los aislados individuales de Enterobacteriaceae, Staphylococci varan en su susceptibilidad para una variedad de antimicrobianos. Algunas bacterias destacan por su excepcional resistencia, como Pseudomonas aeruginosa. 2.2.6. Determinacin de la susceptibilidad bacteriana
Una variedad de tcnicas de laboratorio pueden ser usadas para medir la susceptibilidad "in vitro" de bacterias a agentes antimicrobianos. Estas tcnicas, estandarizadas por el Comit Nacional para Estndares Clnicos de Laboratorio (National Committee for Clinical Laboratory Standards= NCCLS) incluyen pruebas de difusin de disco y pruebas de dilucin en caldo y agar (Marshall et al., 1996; NCCLS, 1999 a, b; Odland et al., 2000). Las recomendaciones para los mtodos de rutina, provienen de estudios internacionales colaborativos y las regulaciones iniciales han sido propuestas por la Administracin de Alimentos y Drogas (Food and Drug Administration, FDA, EEUU). Estos mtodos se aplican solamente al uso teraputico y de control de antibiticos, y estos protocolos no admiten innovaciones. 2.2.6.1. Prueba de difusin de disco El mtodo se basa en la difusin de un agente antimicrobiano desde un disco estandarizado y conservado adecuadamente, el que se coloca sobre una superficie de agar de medio de crecimiento estandarizado, que ha sido sembrado con aproximadamente 1x108 UFC/ml de un cultivo puro de la bacteria de prueba. Cuando el disco se aplica a la superficie del agar sembrado, se inicia una "carrera" entre el crecimiento de la bacteria y la difusin del frmaco a travs del agar. La difusin del agente antimicrobiano resulta en un gradiente de concentracin del frmaco. Cuando la concentracin del agente antibacteriano alcanza como para inhibir el crecimiento bacteriano, se forma una zona o halo de inhibicin alrededor del disco. Esta zona de inhibicin se correlaciona de manera inversa con la CIM del organismo evaluado. En otras palabras, a mayor zona de inhibicin, menor es la concentracin del frmaco requerida para inhibir el patgeno (McDermott et al., 2001; Walker, 2002). El mtodo de difusin de disco en agar, basado solamente en la presencia o ausencia de una zona de inhibicin, sin considerar la magnitud como un indicador de la susceptibilidad del microorganismo a la droga, no es aceptable. Por lo que la medida del dimetro de la zona de inhibicin, segn si es mayor, igual o menor que los estndares, calificar a la cepa como sensible, intermedia o resistente a lo antibiticos en ensayo. La categora de cepas susceptibles implica que una infeccin debida a esa cepa de bacterias puede ser inhibida por niveles sricos o tisulares de la dosis de antimicrobiano recomendada para ese tipo de infeccin y agente infectante. La categora intermedia provee una zona "buffer". Esta zona previene de factores tcnicos no controlables que pudieran causar discrepancia en las interpretaciones, especialmente para drogas con mrgenes farmaco-toxicolgicos estrechos. Por 68

ejemplo un organismo resistente que podra ser categorizado como susceptible o un organismo susceptible que podra ser categorizado como resistente. Las cepas resistentes no son inhibidas por las concentraciones sistmicas usualmente alcanzadas por el agente con los esquemas teraputicos normales, y cae en el rango donde los mecanismos de resistencia microbianos especficos son factibles y la eficacia clnica no ha demostrado ser confiable en estudios de tratamiento (NCCLS, 1999 a, b). 2.2.6.2. Pruebas de dilucin en agar y caldo Estas pruebas consisten en confrontar diferentes especies bacterianas de un mismo tamao de inculo, a una serie de diluciones del antibacteriano en estudio, para determinar el valor de concentracin inhibitoria mnima, que corresponde a la menor concentracin que produce la completa ausencia de desarrollo de la bacteria en cuestin. La Concentracin Inhibitoria Mnima (CIM) es el ndice ms simple y ampliamente utilizado como medida de la actividad intrnseca de los antimicrobianos y de la susceptibilidad de los microorganismos (Greko, 2003).. Se considera an una razonable aproximacin de la concentracin de droga libre requerida en el sitio de infeccin. Las pruebas de dilucin se pueden realizar empleando dilucin en agar, macrodilucin o microdilucin en caldo. El procedimiento se realiza en placas de microttulo, con cavidades redondas o en V truncadas, utilizando agentes antibacterianos de potencia conocida, en diluciones al doble y progresivas que siguen las concentraciones similares a las obtenidas en suero y tejidos en las dosis recomendadas. Para realizar una prueba de microdilucin en caldo, se confecciona una suspensin bacteriana a partir de un cultivo nocturno o un cultivo en fase logartmica de crecimiento y se lo diluye hasta una turbidez comparable al estndar de turbidez de Mc Farland 0,5 (aproximadamente 1x108 UFC/ml). Despus de una incubacin a 35 oC con aire ambiente durante 16- 20 h se analizan las cubetas y la CIM es registrada como la menor concentracin del agente antimicrobiano que inhibe por completo el crecimiento del microorganismo, segn lo establecido a simple vista (Walker, 2002). Los mtodos de difusin de disco y de dilucin en agar y caldo han sido estandarizados por la NCCLS para patgenos de crecimiento rpido, los cuales incluyen Staphylococcus spp., Enterococcus spp., Enterobacteriaceae, Pseudomona aeruginosa y Acinetobacter spp., con modificaciones para microrganismos ms "fastidiosos", como Streptococcus pneumoniae. Las mezclas de diferentes tipos de microorganismos en el mismo ensayo de susceptibilidad deben ser evitadas. La prctica de pruebas de susceptibilidad realizadas directamente con material clnico tambin debe ser evitada y debe prevalecer el aislamiento o identificacin bacteriolgica como punto de partida. Clnicamente el ensayo de susceptibilidad de un agente microbiano "in vitro" es til como gua para determinar la quimioterapia cuando la susceptibilidad de un patgeno es impredecible, o cuando una infeccin no ha respondido a una terapia que pareca apropiada. La CIM obtenida en el ensayo de dilucin puede dar al mdico clnico una indicacin de la concentracin necesaria del agente antimicrobiano en el sitio de infeccin, para erradicar o inhibir el organismo infectante. Sin embargo CIM no es un valor absoluto. El verdadero CIM es algn punto entre la concentracin ms baja que inhibe el crecimiento bacteriano (es decir el CIM observado) y las prximas concentraciones por debajo de este valor (Greko, 2003). Si por ejemplo fueron usadas diluciones al doble y el CIM observado fue 16 ug/ml, el verdadero valor de CIM va a estar en el rango > 8 y <16 ug/ml. CIM ha sido determinado usando concentraciones que tradicionalmente derivan de una dilucin seriada al doble a partir de una concentracin inicial. En aos recientes, esta concentracin de partida usualmente ha sido un mltiplo de 2 (por ejemplo 128 ug/ml). Sin embargo, cuando se reporta un CIM es importante que el operador sepa o pueda determinar qu esquema de dilucin fue utilizado. Por ejemplo, cuando existe una inhibicin de crecimiento a la menor concentracin ensayada, el verdadero resultado numrico no puede ser determinado con precisin y debe ser interpretado como igual a, o menor que, la menor concentracin ensayada. La funcin primaria de un ensayo de susceptibilidad antimicrobiana "in vitro" 69

en los laboratorios clnicos es proveer informacin para seleccionar la quimioterapia apropiada, ya sea para terapia o profilaxis en pacientes especficos o para la formulacin de protocolos antimicrobianos. Los ensayos de susceptibilidad de rutina tambin tienen significancia para la salud pblica, porque los datos generados pueden ser usados para evaluar la ocurrencia y la prevalencia de resistencia antimicrobiana en determinada rea geogrfica. Los mdicos clnicos esperan que el laboratorio les provea informacin para categorizar las cepas aisladas como susceptibles, intermedias o resistentes. Para categorizarlas es necesario establecer concentraciones de antibiticos que sean puntos de corte. Estas son concentraciones discriminatorias usadas en la interpretacin de los resultados de las pruebas de susceptibilidad. Consideraciones clnicas, farmacolgicas y microbiolgicas son importantes para establecer estos puntos de corte y la combinacin ideal de estos factores es desconocida (Riddle et al., 2000; Mac Gowan y Wise, 2001). Para enrofloxacina, un antimicrobiano de uso veterinario exclusivo, los puntos de corte CIM (ug/ml) para Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Escherichia coli, Haemophilus somnus aisladas de pollos, pavos y bovinos y establecidos por NCCLS, son 0,25 para las cepas susceptibles y 2 para las resistentes (NCCLS, 1999 a y b, Shryock, 2001). Para ciprofloxacina, el antimicrobiano de uso en humanos, perros y gatos, el punto de corte CIM (ug/ml) para Streptococcus pneumoniae es 1-2 para las susceptibles y 2-4 para las resistentes (Mac Gowan y Wise, 2001).

Una vez seleccionado el antimicrobiano apropiado por sus caractersticas para la condicin a ser tratada, la dosis, el esquema a implementar, y la va son determinantes. Supongamos un problema de infeccin bacteriana pulmonar, en un lote de aves parrilleras, prximas a la faena y comercializacin. El Mdico Veterinario indica el uso de antibiticos por va oral, suministrados en el agua de bebida. Cules son los requisitos para que el tratamiento tenga el xito esperado, sin generar residuos importantes en la carne? 1) La bacteria a eliminar debe ser susceptible o sensible al antibitico seleccionado. 2) A partir de la forma de administracin y dosis utilizada se debe lograr en los tejidos blanco, en este ejemplo, los pulmones, una concentracin apropiada del frmaco en su forma activa. Esto significa el acceso al foco infeccioso y contacto con las bacterias patgenas por el tiempo necesario para efectuar su accin farmacodinmica: bacteriosttica y/o bactericida. 3) Despus de suspendido el tratamiento y previo al faenamiento, se debe esperar un tiempo prudencial (tiempo de resguardo) para que el antibitico suministrado se elimine y la carne contenga entonces un nivel tolerable para su consumo de modo que no perjudique la salud de los consumidores. La seleccin y aplicacin de un antibitico son, por tanto, dos decisiones importantes a adoptar en la implementacin de esta teraputica para conseguir el xito esperado. Para ello debemos establecer un diagnstico del problema, precisando su naturaleza y gravedad, y sobre esta base actuar.
Conocer cmo acceden los antibiticos al foco infeccioso, cunto tiempo permanecen en el organismo, cmo es la forma de eliminacin, qu mecanismos de accin ejercen sobre las bacterias, adems del perfil de sensibilidad/resistencia de las mismas, constituye una valiosa informacin para una correcta seleccin y aplicacin de los antibiticos, que implicar el logro de eficacia clnica, sin toxicidad para el husped, sin promover resistencia en las bacterias y sin residuos en animales productores de alimentos.

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GUIA ANTIMICROBIANOS
PROPUESTA: TE INVITAMOS A QUE RELACIONES LOS ASPECTOS FARMACODINMICOS Y FARMACOCINTICOS DE LOS ANTIBITICOS CON LA ELECCIN Y APLICACIN PARA EL TRATAMIENTO EFICIENTE DE PATOLOGAS INFECCIOSAS DE ANIMALES, SIN TOXICIDAD, RESIDUOS NI INCREMENTO DE LA RESISTENCIA BACTERIANA. PARA ESTO TE SUGERIMOS LA LECTURA DE LOS CAPITULOS CORRESPONDIENTES EN LOS TEXTOS QUE SE HAN INDICADO. EL USO DEL MATERIAL DISPONIBLE SOBRE ANTIMICROBIANOS Y LA RESPUESTA AL SIGUIENTE CUESTIONARIO

LEE CADA UNA DE LAS PREGUNTAS Y ESTABLECE UN ORDEN DE LAS MISMAS 1. Dibuja una bacteria con sus estructuras y seale los sitios y accin de las diferentes familias de antibiticos. 2. Dibuja una bacteria y esquematiza los diferentes mecanismos de resistencia frente a los antibiticos. 3. Qu beneficios pueden proporcionar las combinaciones sulbactam-amoxicilina, estreptomicinapenicilina G, cido clavulnico-ampicilina, sulfas-trimetoprim? 4. Cmo explicas que cepas de Eicherichia coli y de Staphylococcus aureus que son sensibles a enrofloxacina y penicilina G respectivamente, se pueden transformar en resistentes a estos antibiticos? 5. Analiza los resultados despus de exponer in vitro, a cepas bacterianas, a un rango de diluciones de enrofloxacina. Para cada concentracin se indica el tipo cepa y el nmero de aislamientos cuyo desarrollo result inhibido.
Concentraciones de EFX (ug/mL) Cepas St. Aureus No aislamientos E.coli No aislamientos 0,08 0 10 0.15 0 5 0,31 2 1 0,62 0 2 1,25 2 1 2,5 12 2 5,0 4 0 5,0 0 0

a) CIM 90= concentracin que inhibe el 90% de los aislamientos, in vitro b) Si el CIM 90 no es alcanzable in vivo a las dosis convencionales, cmo calificas a la cepa patgena a tratar ? c)Los puntos de corte utilizados in vitro para calificar el perfil de S/R de una cepa bacteriana, tienen relacin con las concentraciones que se obtienen in vivo a dosis convencionales, y con la farmacocintica del antimicrobiano? d) Cul es el CIM 90 para EFX segn la cepa? e) Si para St. aureus los puntos de corte para establecer su perfil de S/R son S 0.5, MS= 1-2 y R 4 ug/mL y para E.coli son S 0.25 , MS= 0.5-1 y R 2 ug/mL, indique cul es el perfil de S/R de las cepas estudiadas. f) Qu clase de bacterias seran ms sensibles a EFX? 6. Qu antibiticos indicaras para una patologa a bacterias anaerobias? 7. Uno de los principales predictores de eficacia clnica de las fluoroquinolonas y de los aminoglucsidos lo constituye el ndice ABC24/CIM90. Ud. dispone de tres antibiticos para tratar una patologa bacteriana en un perro con los siguientes valores de ABC24 y CIM90 para la bacteria a tratar:
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1)Norfloxacina=20 ug/mL.h y 0.5 ug/mL 2)Enrofloxacina=30 ug/mL.h y 2 ug/mL 3) Ciprofloxacina 10 ug/mL.h y 0,05 ug/mL. Cul de los tres antibiticos sera ms efectivo? 8. Qu significa que Enrofloxacina tenga un valor de Cmx/CIM90=10? 9. Qu significa que la Ampicilina tenga un valor porcentual de T>CIM= 60% para bacterias Gram positivas? 10. Entre los fenmenos adversos de los antibiticos se pueden citar la neurotoxicidad, ototoxicidad, disbacteriosis, hipersensibilidad, fotosensibilizacin, lesin de cartlago articular, aplasia medular, inflamacin en la zona de inyeccin, etc. En qu consiste cada una y a qu antibiticos corresponde cada uno de los fenmenos? 11. Por qu el florfenicol a diferencia del cloranfenicol est permitido en animales de consumo? 12. Indique los antibiticos que estn contraindicados administrar en el caballo y en el conejo y el por qu. 13. La escasa biodisponibilidad oral de los aminoglucsidos hace inapropiado el uso de esta via. Analice este enunciado. 14. Seala ejemplos de antibiticos hidrosolubles y de liposolubles, qu ventajas ofrecen estos sobre los primeros? 15. Qu importancia le atribuyes en el manejo de antibiticos conocer si son sustancias cidas o bsicas? 16. De cada familia de antimicrobianos haz un perfil farmacolgico, en cuanto a espectro, accin, farmacocintica, efectos adversos, indicaciones y forma de aplicacin. 17. Los valores de volumen de distribucin (Vd) de penicilina-G y de enrofloxacina son de aproximadamente de 0,3 y 3 L/kg respectivamente en el perro. La bacteria a combatir es susceptible a ambos antimicrobianos y se localiza en pulmn. Cul sera tu eleccin en cuanto al antibitico a utilizar y por qu? Cul sera tu eleccin en el caso de un pavo prximo a la faena? 18. Seala causas del fracaso de un tratamiento con antibiticos. Propone ejemplos. 19. Un ternero con una patologa pulmonar a Pasteurella spp. se le trata con Ampicilina por via oral, cuya eleccin est fundamentada en el espectro. Conjuntamente, para reducir la inflamacin a nivel de las vas respiratorias se suministra dexametasona. Analiza si es o no correcto este tratamiento. 20. Un perro con un cuadro respiratorio y digestivo aparentemente virsico (Distemper) se le indica enrofloxacina, como parte del tratamiento. Est justificada esta indicacin? 21. Por qu en determinados tratamientos se asocian los antibiticos a enzimas proteolticas?
22.En una guachera de 20 terneros, 10 de ellos, al principio de la primavera presentan ojos rojos y secreciones muco purulentas, en algunos casos con ceguera. Tu diagnstico fue de queratoconjuntivitis. Indicar el antibitico ms adecuado, especificando su familia, dosis, va de administracin y duracin del tratamiento. 23. Un tambo con 30 vacas, presenta con una alta frecuencia casos de mastitis agudos, relacionado con el inadecuado manejo que se realiza en el mismo. Los signos clnicos ms relevantes encontrados fueron: disminucin de la produccin lctea, causada por la inflamacin del cuarto y decaimiento general. Indica qu antibitico seria el ms adecuado, especificando su familia, va de administracin, dosis, duracin del tratamiento y presentacin del mismo. 24. Llega a la consulta de tu veterinaria un perro presentando alopeca general y focal en axila, ingle y dorso con los siguientes signos clnicos: eritema, descamacin o costras y en algunas zonas, lesiones purulentas. A travs de las distintas pruebas complementarias de diagnstico realizadas se determin que dicha lesin corresponda a una dermatitis bacteriana causada por estafilococos. a) Qu familia de antibiticos usaras en este caso y cul de ellos? b) Indica la va de administracin, dosis y duracin del tratamiento. c) Segn tu criterio recomendaras el uso de antibiticos por va local, por qu? 25. Un perro de raza, Coker ,de 10 aos de edad presenta fiebre, dolor al tacto en la zona auricular, anorexia y decaimiento general. Se le diagnostic una otitis aguda. a) Qu antibitico usaras? b) Realizaras una terapia local? De ser as, indica que usaras y como lo usaras? c) Indica dosis, va y duracin del tratamiento.

26.Explica brevemente cul es la problemtica de la presencia de residuos de antimicrobianos en alimentos de origen animal.
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Farmacologa clnica de los antineoplsicos

Monografas de Medicina Veterinaria, Vol.19, N1 y N2, 1997 - 1999 Prieto, Guillermo F.; Carlos A Errecalde, Farmacologa y Teraputica, Departamento Clnica Animal, Facultad de Agronoma y Veterinaria, Universidad Nacional de Rio Cuarto

[ Introduccin ] El cncer, se interpreta como un complejo proceso de origen multifactorial, caracterizado por desorden en la proliferacin celular. La prdida en el control del crecimiento celular puede manifestarse en la mayora de los tejidos, asumiendo diversas formas. El cambio inducido en las clulas es irreversible y heredable, puede adoptar un carcter benigno o maligno, de acuerdo al comportamiento biolgico que presente. Es complicado establecer con exactitud la incidencia de las enfermedades neoplsicas en los animales de compaa. No obstante, el diagnstico y tratamiento de stas patologas registraron en los ltimos aos, un importante avance en cuanto a perfeccionamiento y resultados obtenidos. Histricamente, el cncer fue considerado como una enfermedad de resolucin quirrgica. Sin embargo, en la actualidad, segn el tipo de tumor, comportamiento biolgico y estado clnico, se recomienda la combinacin de distintas modalidades teraputicas, entre ellas inmunoterapia, quimioterapia, ciruga, radioterapia, crioterapia, etc.. La quimioterapia de ninguna manera reemplaza a la ciruga o a la radioterapia aunque constituye una de las opciones disponibles ms relevantes en la clinica veterinaria, debido a que los tratamientos locales tales como cirugas o radiaciones son vlidos nicamente para controlar las lesiones primarias, pero insuficientes en el tratamiento de la enfermedad residual indetectable, micrometstasis o tumores diseminados. [ Aspectos biolgicos del cncer ] Los avances en el conocimiento cintico del ciclo celular y consecuentemente, la comprension de la biologa del cncer, favorecen la implementacin de nuevas estrategias teraputicas y el desarrollo de frmacos anticancergenos. El ciclo celular, definido por la secuencia de eventos que ocurren durante el crecimiento y la divisin celular, se caracteriza en gran medida en trminos de sucesos nucleares. La duracin del ciclo celular o tiempo de generacin, se interpreta como el que transcurre entre el punto medio de la mitosis de una clula hasta el punto medio de la mitosis siguiente en sus clulas hijas. El ciclo de las clulas normales y el de las neoplsicas involucra distintas fases. (Figura 1):

Figura 1. Esquema del ciclo celula

-Fase G1: los sucesos moleculares que ocurren en esta fase (perodo presinttico) son los requeridos para la funcin y la preparacin de la sntesis de DNA. Esta preparacin comprende principalmente la formacin de RNA y proteinas. En un tejido determinado, la variabilidad en la duracin de este perodo (pocas horas a varios das) es fundamentalmente responsable de las diferencias en el tiempo del ciclo celular, ya que el requerido para otras fases parece ser relativamente constante. 73

-Fase S o de sntesis: corresponde al tiempo demandado para realizar activamente la sntesis de DNA cromosmico. De duracin prcticamente constante, el promedio flucta entre 8 y 30 horas. A menudo, la duracin difiere en las clulas tumorales cuando se las compara con las de tejidos normales. Probablemente, esta diferencia temporal sera responsable de la actividad antineoplsica de los agentes especficos de fase S. Entre las fases G1 y S, los mecanismos de feed-back inhibitorios, conocidos como punto R o de restriccin, permiten controlar la integridad del DNA. Cuando sta es normal, la continuidad del ciclo est asegurada, mientras que la presencia de daos determina la reparacin, pero si ste propsito no se logra, ocurre la muerte celular programada o apoptsis. -Fase G2 o postmittica: consta de sucesos que unen el extremo de la replicacin cromosmica con la segregacin cromosmica. Este proceso comprende condensacin y sntesis cromosmicas, armado del aparato mittico y la alineacin, movimiento y separacin de los cromosomas. -Fase M o mittica, de breve duracin, alcanza los 30 - 90 minutos y corresponde al tiempo durante el cual se produce verdaderamente la divisin celular que origina la formacin de dos clulas hijas. Desde este punto las clulas pueden ingresar en fase G1 o Go. El tiempo necesario para completar el ciclo celular se denomina tiempo de generacin; la fase Go, del ingls gap (vaco) puede considerarse como un periodo G1 prolongado o un "estado de reposo", a partir del cual las clulas pueden ingresar al ciclo a travs del reclutamiento y la posterior replicacin. El perodo G1 es el responsable del tiempo de generacin, as es que las clulas del sistema nervioso central permanecen toda su vida en G1 mientras que las de medula sea y aparato digestivo se duplican con gran velocidad. Esto origina un nuevo concepto, el de clulas quiescentes Q o vegetativas, o sea clulas G1 caracterizadas por un reposo prolongado. Esto permite discernir entre tumores de crecimiento rpido y lento. Las diferencias estriban en la proporcin de clulas proliferantes o en actividad y las que estn en Go, ya que el mayor o menor grado de quiescencia es un factor que determina la velocidad de expansin de una neoplasia. [ Origen de la neoplasia ] Las clulas normales pueden transformarse en cancerosas a partir de una alteracin en su DNA, este complejo proceso implica dos tipos de cambio a nivel gentico: - Inactivacin de genes supresores de tumores. Un gen capaz de suprimir los cambios malignos es el p53, que codifica la produccin de las sustancias que controlan los mecanismos de feed-back durante el punto R o de restriccin. Mutaciones, virus o protenas alteradas del husped pueden afectar a ste gen, de manera tal que no cumple con sus funciones, originando clulas mutantes, con translocaciones u otros cambios genticos, que finalizan transformadas en cancerosas. - Activacin de proto-oncogenes, presentes en el DNA sin expresarse. Ciertos estmulos originados por virus, mutaciones, amplificacin de genes o translocaciones cromosmicas son capaces de activarlos. La expresin les confiere a las clulas afectadas capacidad para: a) producir factores autcrinos y receptores para los rnismos, b) elaborar substancias nucleares estimulantes de los receptores que activan las vas de la protenkinasa C o la tirosinkinasa, fundamentales para la proliferacin. Rang (1994), describe cuatro caractersticas en las clulas cancerosas que las distinguen de las normales: 1) Proliferacin incontrolada: al desregularse la divisin celular, probablemente por una produccin anormal como respuesta a factores de crecimiento, por mecanismos de feed- back alterados o por ambos a la vez. 2) Prdida de la funcin: habitualmente una clula normal de un determinado tejido origina hijas que se diferencian y una vez maduras concretan la actividad para la que fueron programadas, en tanto la clula cancerosa pierde la capacidad de diferenciarse en grado variable. 3) Invasividad: durante los procesos de diferenciacin y crecimiento tisular, las clulas normales establecen una relacin espacial respecto de las dems, situacin que se mantiene an durante la reparacin. En las cancerosas, sta propiedad es inexistente, probablemente por factores que afectan la adhesividad o la motilidad. Es as que invaden y tienen capacidad migratoria. 4) Metstasis: implica la formacin de tumores secundarios por clulas liberadas a partir del tumor inicial y que alcanzan otros sitios a travs de la sangre o linfa, debido a que la clula experimenta cambios en los factores que controlan la posicin de las clulas normales (receptores de adhesin, citokinas para la motilidad, genes supresores de metstasis, etc.) [ Crecimiento y biologa de la neoplasia ] 74

Experimentalmente, se comprob el crecimiento temporal y exponencial de las neoplasias. Cuando alcanzan un volmen determinado, el crecimiento disminuye progresivamente e incluso puede cesar, de acuerdo a la ecuacin matemtica denominada curva de crecimiento de Gompertz, que considera dos parmetros: 1- fraccin de crecimiento: los tumores no constituyen una masa homognea, el desarrollo es irregular y un porcentaje variable de clulas es responsable del incremento en el volmen. Esta fraccin de clulas activas es denominada fraccin de crecimiento. Paralelamente, coexisten otras clulas potencialmente neoplsicas: algunas se encuentran en reposo y susceptibles de ingresar en el ciclo celular, mientras otras pierden la capacidad de multiplicarse y un tercer grupo de clulas sufre necrosis. De acuerdo a la ecuacin de Gompertz, cuando mayor tamao alcanza el tumor, menor es su fraccin de crecimiento y a la inversa. Esto responde a una base biolgica ya que el aumento de la masa tumoral no se corresponde paralelamente con incremento en el aporte nutritivo mediado por la angiognesis neoplsica; es decir, el tumor se extralimita en su expansin y las clulas ms alejadas del centro padecen la carencia de nutrientes, acelerndose el proceso de lsis. Este aspecto es el principal condicionante de la eficacia teraputica, debido que la fraccin de crecimiento elevada se acompaa de alta sensibilidad a las drogas. En cambio, si las clulas permanecen inactivas no hay respuesta a los frmacos especficos de ciclo celular y slo regularmente para aquellos no especficos de ciclo. 2- tiempo de duplicacin: es el necesario para que la masa neoplsica duplique su tamao, vara segn el tumor, entre una semana a un ao o ms. El tiempo de duplicacin guarda relacin con la cintica de la fraccin de crecimiento: son ms extensos a medida que se incrementa el volmen de la masa tumoral, probablemente debido a los siguientes factores: a) se prolonga el tiempo de generacin de clulas proliferativas, b) aumenta el nmero de clulas tumorales que ingresan en reposo y c) se acentan las prdidas celulares por necrosis. Los conceptos expuestos son compatibles con lo comprobado clnicamente, ya que la eficacia de la quimioterapia es superior cuando est dirigida a poblaciones celulares pequeas, con fraccin de crecimiento rpido o cuando previamente se reduce quirrgicamente la masa tumoral. Las clulas neoplsicas ms sensibles son las proliferantes (fases S, G2 y M) y las menos sensibles las que se encuentran en las fases Go o G1. [ Principios bsicos de la quimioterapia ] La quimioterapia es una modalidad teraputica superior, que en contraste con la ciruga busca un efecto sistmico y que reconoce varias alternativas teraputicas. a) Tratamiento primario: la droga o combinaciones de drogas elegidas constituyen la principal herramienta teraputica y se emplean para el control o la curacin de enfermedades con caractersticas sistmicas (linfomas, mastocitomas) o locales (tumor venreo transmisible). b) Neoadyuvante: el quimioterpico se aplica previamente al acto quirrgico, con el objetivo de aislar a la neoplasia del tejido sano, por ejemplo en la neoplasia de clulas hepatoides, linfoadenopatas fijas o el cncer tiroideo fijo. c) Adyuvante: quizs la de mayor utilizacin, las drogas sirven de apoyo a la ciruga ya que disminuyen la posibilidad de recurrencias (ej.: sarcomas blandos) o combaten a las micrometstasis (ej.: osteosarcomas). Es necesario, previo a la aplicacin de drogas, considerar varios aspectos que permitirn obtener un alto grado de eficiencia y seguridad: caractersticas farmacolgicas de los agentes antimitticos disponibles. Este punto es crtico en la eleccin del protocolo debido a que la eficacia de un antineoplsico depende del tiempo de exposicin y su concentracin en la zona tumoral. Asimismo, es conveniente utilizar frmacos con actividad conocida frente a una neoplasia especfica. El protocolo debera incluir frmacos con distintos mecanismos de accin, con el propsito de afectar al ciclo celular en varias fases; rtmo de crecimiento de los tejidos afectados. La intensidad, duracin y periodicidad de las series teraputicas debe adecuarse a la cintica de la poblacin tumoral y de los tejidos normales del animal. Los tejidos denominados estticos , se caracterizan por un alto grado de diferenciacin (msculo esqueltico, SNC); mientras que en los expansionantes, ocurre normalmente divisin celular, pero que se incrementa si es estimulada (msculo liso) y los tejidos renovantes, en constante divisin (piel, sangre, epitelio intestinal). Los tumores no presentan la misma sensibilidad a la quimioterapia, de manera que la naturaleza histolgica de la lesin determina el agente o la combinacin de stos a utilizar y la modalidad teraputica. Asmismo, la teraputica antineoplsica no es puntual; el conocimiento histolgico de la masa tumoral permite anticipar la evolucin. No se adopta la misma estrategia frente a una lesin local, que puede presentar recidivas, que ante una lesin multicntrica o de reconocida capacidad metastsica. En los tejidos renovantes se verifica mayor efectividad de la quimioterapia, en tanto sta es escasa en los estticos; 75

caractersticas de la neoplasia: es necesario realizar el diagnstico (biopsia), establecer su conducta (encapsulada, expansiva, infiltrativa), quimiosensibilidad, valorar la extensin del tejido tumoral y adems, analizar los protocolos existentes para verificar experiencias anteriores; el paciente: es conveniente establecer su estado general (hematolgico, renal, cardiolgico, neurolgico) previo al inicio y durante la terapia. Un animal muy disminuido fsicamente no es apto para resistir tratamientos agresivos: el mejor esquema teraputico para un tumor en particular no necesariamente lo es para el paciente; el propietario: la estrecha relacin de ste con el animal tiene tal trascendencia que influye en la metodologia teraputica, debe tener cabal conocimiento del tratamiento implementado y sus consecuencias (efectos favorables y desfavorables de las distintas alternativas teraputicas, costos, tiempos, etc.).

La sensibilidad de los tumores a la quimioterapia es difcil de estimar. Frente a ciertas neoplasias, el resultado no es satisfactorio y debe considerarse el tratamiento en equipo con ciruga, radiaciones e inmunoterapia, particulamente en tumores slidos con alto riesgo de recidiva. La tendencia actual de tratar los tumores localizados primero con ciruga o radiacin y luego tratar las metstasis a medida que aparecen con radiacin y quimioterapia no brinda los resultados deseados. Asimismo, con pocas excepciones, la quimioterapia en casos avanzados se comporta slo como un paliativo. La quimioterapia est limitada por la masa tumoral ms que por su extensin. La mayora de las drogas actan por cintica de primer orden y la dosis nica mxima de una droga determinada puede eliminar el 99,9% de las clulas cancerosas sin importar la cantidad total. En la tabla 1, se indican diferentes modalidades teraputicas, segn la naturaleza de la lesin. Tabla 1 Modalidades teraputicas segn naturaleza histolgica de las neoplasia (Deslisle et al. 1990, modificado)
Mastocitoma Sarcoma de Sticker Tumores epiteliales Melanosarcomas Tumores conjuntivos Agresividad local posible pero recidiva Tumores conjuntivos Agresividad general posible o difcil (citoreduccin)

Ciruga

posible (localizado) imposible generalizado muy activa

posible

posible

Quimioterapia

activa

poco activa

adyuvante

adyuvante obligatorio paliativo si la exresis es incompleta politeraputica obligatorias

Radioterapia

muy activa

activa

poco activa

adyuvante

Posibilidades teraputicas

muy buena

buena

mala

politeraputica obligatoria

Los agentes antimitticos actan sobre las clulas encuadradas en el ciclo celular y son inactivos en clulas en fase Go y no actan en una nica fase del ciclo mittico: a excepcin del metotrexato, la mayora afectan dos o tres fases, por lo que se denominan fase-dependientes. Otros compuestos, tales como cisplatino actan sobre el conjunto de clulas sin distincin de fases, llamados ciclodependientes, no obstante ejercen una accin mxima sobre una fase preferencia del ciclo. (Tabla: 2) Tabla 2 Agentes ciclo-dependientes y fase-dependientes (Delisle 1990, modificado).
Agentes ciclodependientes Fase de mxima sensibilidad Agentes fasedependientes Fase sensible

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Ciclofosfamida Doxorrubicina Bleomicina Prednisolona Cisplatino Actinomicina D

S, M, y G1 M, S, y G2 S, G2 y M G1 y GO Todas las fases, mxima S M, G1 y S

5-Fluorouracilo Metotrexato Vincristina Vinblastina

Todas, mxima S S G1, G0, mxima M Final de

La administracin de todo agente antimittico implica dos efectos sucesivos y opuestos: 1) citoreduccin, entraa una disminucin de la poblacin celular y obedece a una cintica de primer orden. Una dosis determinada de la droga administrada destruye una fraccin constante de clulas, de modo que un porcentaje de la masa tumoral es destruido en cada aplicacin, esto explica la imposibilidad de la quimioterapia de destruir completamente una masa de clulas tumorales. 2) las clulas sobrevivientes permiten la restauracin del tejido tumoral, sta reparacin se efecta a velocidad acelerada: el tiempo que demanda la duplicacin celular disminuye momentneamente. El fenmeno resulta principalmente del aumento de la fraccin proliferante por reclutamiento de clulas que entran en fase Go, no afectadas por las drogas. Estas dos propiedades de los antimitticos: citlisis-depleccin y multiplicacin compensatoria, se realizan tambin en los tejidos sanos y permiten la confeccin de los protocolos en la poliquimioterapia; es conveniente asociar frmacos de familias diferentes y particularmente aquellos que actan en diferentes fases, de modo de afectar la mayor cantidad posible de clulas tumorales en una sola secuencia de quimioterapia. El reclutamiento consiste en incrementar en un tumor la cantidad de clulas en fase activa en detrimento de aquellas en Go. Ciertos agentes, tales como doxorrubicina o vincristina se comportan como reclutadores al inicio del tratamiento, permitiendo el reingreso de las clulas quiescentes al ciclo y que luego sern sensibles a los antitumorales empleados. La sincronizacin consiste en el empleo de varios medicamentos en una secuencia cronolgica conocida para aumentar el porcentaje de clulas en una fase determinada con el propsito de utilizar una droga activa durante sta fase. Las drogas capaces de inducir sta sincronizacin deben emplearse siempre al comienzo de una secuencia quimioteraputica. [ Agentes empleados en quimioterapia ] Los frmacos citostticos se desarrollaron originalmente con vistas al tratamiento de las neoplasias malignas, suprimen la proliferacin anormalmente rpida de las clulas tumorales, por diferentes mecanismos: sin especificidad por fase de ciclo celular, actan sobre cualquiera de ellas, con excepcin de Go : agentes alquilantes. especificas de fase, stos agentes tienen una accin selectiva durante una determinada fase del ciclo: antimetabolitos y alcaloides vegetales. inespecficas de ciclo celular, eliminan clulas neoplsicas tanto en divisin como en reposo: nitrosoureas.

Los antitumorales alteran la multiplicacin o el funcionamiento de las clulas. La perturbacin en la multiplicacin se concreta afectando la sntesis de DNA o la migracin cromosmica, mientras que el funcionamiento celular es alterado mediante bloqueo o modificacin del metabolismo de RNA o protenas. Estos mecanismos de accin constituyen la base de la clasificacin de los antineoplsicos disponibles en Medicina Veterinaria (Tabla: 3) Tabla 3 Clasificacin de los agentes antineoplsicos ms utilizados en Medicina Veterinaria, vas de administracin, ritmo y dosis sugeridas
Clasificacin ALQUILANTES Droga Ciclofosfamida Va/s Oral EV EV EV Dosificacin sugerida 50 mg/m2, 4 das/semana 200 mg/m2, 1 vez por semana hasta 60-70 mg/m2 cada 3 semanas 300-350 mg/m2, cada 3-4 semanas

Cisplatino Carboplatino

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ANTIMETABOLITOS

5-Fluorouracilo

EV Tpico Oral EV

100-200 mg/m2, 1 vez por semana 2 veces por da, durante 2-4 semanas 2,5 mg/m2 10 mg/m2 por 3-9 das, luego 10 mg/m2, 1 vez por semana (no sobrepasar un total de 200 mg/m2). 1,5 mg/m2, 1 vez por semana 30 mg/m2, cada 3 semanas (no sobrepasar los 240 mg/m2). 2,5-5 mg/m2, cada 21 das 2,5 mg/m2, 1 vez por semana o 1 mg/m2 1 vez por semana o ms frecuentemente, segn recuento hematolgico. 0,5-1 mg/m2, 1 vez por semana 1,1 mg/kg (no ms de 25 mg totales 1 mg/kg, cada 72 horas 0,4 mg/kg/da Variable: desde 20 a 60 mg/kg, cada 24-48 horas

Metotrexato ANTIBIOTICOS Bleomicina

Actinimicina-D Doxorrubicina

EV EV

Mitoxantrona ALCALOIDES VEGETALES Vinblastina

EV EV

Vincristina HORMONAS Dietilestilbestrol

EV IM Oral Oral Oral

Tamoxifeno Prednisolona

a) ALQUILANTES Estos agentes poseen grupos qumicos en su estructura que tienen la propiedad de unirse en forma covalente con elementos nucleoflicos de las clulas, reemplazando un tomo de hidrgeno por un grupo alquilo (R-CH2) en la molcula del DNA, generalmente en el nitrgeno 7 de la guanina. La mayora de los agentes alquilantes se consideran bifuncionales, debido a que poseen dos radicales activos que reaccionan con grupos intracadena (sulfidrilos, fosfatos, imidazoles, aminos, carboxilos e hidroxlos) formando puentes con el filamento molecular helicoidal, que determinan la muerte celular. La actividad de los frmacos alquilantes es mxima durante la replicacin celular, cuando parte del DNA no est apareado y es ms susceptible a la alquilacin. Ciclofosfamida Frecuentemente utilizada, la ciclofosfamida pertenece al grupo cloro-etilaminas. El desarrollo de ste agente represent un esfuerzo para lograr mayor selectividad de la droga hacia el tejido tumoral. El reemplazo de la mitad n-metilo por un grupo fosfamida cclico en la mostaza nitrogenada origin la ciclofosfamida. Considerado un agente alquilante bifuncional, no posee especificidad por fase alguna del ciclo celular. Acta sobre los cidos nucleicos interfiriendo con su estructura y funcin. Este frmaco admite varias vas de aplicacin, an intracavitaria, en pleura y peritoneo. La administracin oral es bien tolerada, estable y proporciona buen grado de absorcin, con caractersticas cinticas similares a la administracin parenteral. La aplicacin intramuscular o endovenosa no provoca dolor, flebitis, necrosis o vesicacin local. La ciclofosfamida es biotransformada en el hgado. Es necesaria la activacin de la droga en los microsomas hepticos para ejercer su accin farmacolgica, en un primer paso a hidroxiciclofosfamida, transformndose espontneamente a aldofosfamida, y posteriormente en las clulas blanco se convierte en mostaza fosforamida, del que surgen cuatro metabolitos: -mostaza fosforamida (activo), acrolena, carboxi-fosfamida y 4-ceofosfamida que son escasamente acti78

vos. Se excretan por orina, en aproximadamente el 60-80% durante las primeras 24 horas. El primero de ellos posible responsable de los efectos txicos observados en la vejiga urinaria. La vida media de ciclofosfamida oscila entre las 2 y 9 horas. La ciclofosfamida es inactivada por enzimas microsomales y hepticas, con participacin del citocromo P-450. Algunos frmacos como el fenobarbital que incrementan la actividad de las enzimas microsomales, aumentan tambin la biotransformacin de ciclofosfamida en su metabolito. Este a su vez se inactiva en el hgado por la enzima aldehidooxidasa. Otros, tales como fenotiazinas, cloranfenicol o la vitamina A, pueden inhibir esta enzima e influir en la actividad de la ciclofosfamida, alterando su efecto. Cisplatino Es un compuesto integrado por un tomo central de platino unido a dos iones cloruro, de fcil liberacin y a dos iones amonio, por uniones covalentes. La estructura en posicin cis le confiere actividad antineo-plsica. En presencia de agua, los dos cloruros se desplazan formando un compuesto hidratado con carga positiva, que se une a puntos nucleoflicos de protenas y cidos nucleicos estableciendo entonces uniones covalentes intra e intercadenas. Como consecuencia de este proceso se altera la estructura y la sntesis del DNA. La fase ms afectada es la G1 y en menor proporcin, el resto del ciclo. El cisplatino no se absorbe en el tracto digestivo, por lo tanto se lo aplica endovenoso. En sangre se une aproximadamente un 90% a protenas plasmticas, los niveles de concentracin ms elevados se verifican en rin, hgado e intestino, no atraviesa la barrera hematoenceflica. La vida media de eliminacin, muy prolongada y de tipo bifsica, puede extenderse hasta 73 horas. El cisplatino se excreta libre por el epitelio tubular proximal, en porcentaje que oscila entre el 20 y el 75% en las primeras 24-48 horas. La presencia de platino puede detectarse en los tejidos durante perodos prolongados, hasta 4 meses posteriores a la administracin. Un anlogo del cisplatino, el carboplatino, de similar mecanismo de accin y propiedades farmacocinticas surge de la investigacin intensa realizada en busca de nuevos compuestos, con el objetivo de obtener similar efectividad, pero con menor toxicidad renal, nerviosa y potencial emtico. Qumicamente, una cadena 1- ciclobutano-dicarboxilato sustituye a los dos tomos de cloro del cisplatino. b) ANTIMETABOLITOS Son agentes citostticos que ejercen su actividad durante la fase S del ciclo celular, es decir se comportan como drogas especficas de fase. Son anlogos estructurales no funcionales de metabolitos esenciales en los procesos de crecimiento y duplicacin celular (purinas, pirimidinas) o como antagonistas de cofactores necesarios para la divisin celular (cido flico), que al momento de actuar los reemplazan o inhiben la funcin enzimtica alterando la sintesis del DNA. 5-Fluorouracilo Es un anlogo del uracilo, base pirimdica, precursora directa de la formacin del RNA e indirecta para el DNA, se diferencia de aquel por la sustitucin de un tomo de H por uno fluorado en la posicin 5 de la molcula. La accin farmacolgica se concreta slo luego de su conversin en 5-fluoro-uridn-monofosfato (5-FUM) y fluoro-uridntrifosfato (FUT), considerados los metabolitos ms activos. El 5-FUM se une competitivamente a la enzima timidlicosintetasa bloqueando la sntesis de timidina y consecuentemente al DN, en tanto que el FUT, se incorpora a la molcula de RNA provocando alteraciones funcionales. El 5-fluorouracilo admite la administracin oral, tpica, endovenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraarterial y an la aplicacin intracavitaria (vejiga). La va oral es la menos utilizada debido al grado variable de absorcin. El 5fluorouracilo difunde fcilmente dentro de las clulas y se distribuye con rapidez en el agua total del organismo. Se encuentran concentraciones importantes en el lquido cefalorraqudeo dentro de los 30 minutos de la aplicacin sistmica. La declinacin de los niveles en este compartimento es ms lenta con respecto al plasma, aspecto que probablemente tenga relacin con la neurotoxicidad. El 5-fluorouracilo experimenta rpida conversin heptica, alrededor de un 80% y secundariamente en mucosa gastrointestinal y otros tejidos, formndose dihidro-fluoro-uracilo, que se degrada posteriormente a alfa-fluoro-beta-ureido-propinico y CO2 . El 15-20 % restante de la droga es eliminado por orina sin modificaciones. Si bien la vida media plasmtica del 5-fluorouracilo es breve, estimada en 10-11 minutos, es posible detectar 5-FUM durante algunos das. Metotrexato Derivado del cido flico, de quien se diferencia por el reemplazo de un OH por un grupo NH2 en el ncleo pteridnico y adems por la incorporacin de un radical CH3 en el nitrgeno ubicado entre los ncleos pteroil y benzoil. Este 79

antimetabolito ejerce su accin inhibiendo competitivamente la enzima dehidroflicoreductasa, impidiendo de sta manera la conversin del desoxiuridilato en timidilato, bloqueando la sntesis de DNA. Los estudios farmacocinticos de metotrexato indican que se lo puede administrar por las vas oral, intramuscular, intratecal, endovenosa, subcutnea o intraarterial. Cuando se utiliza la va oral, se alcanzan picos mximos de concentracin en sangre entre 1 y 5 horas posteriores, los que se mantienen hasta 6 horas. Alrededor de un 50% de la dosis se une a protenas plasmticas en forma reversible. El metotrexato realiza intercambios con los fluidos corporales y se distribuye a nivel celular. Alcanza niveles elevados en hgado, intestino y rin, en tanto son escasos en msculo y tejido adiposo. El pasaje al lquido cefalorraqudeo es bajo, debido a la escasa liposolubilidad. La aplicacin intratecal asegura niveles elevados en SNC. El ingreso-egreso lento de los lquidos del denominado tercer espacio (ascitis, derrame pleural), hace que clearence plasmtico sea lento. En consecuencia, es conveniente drenar los derrames o bien realizar un monitoreo cuidadoso con el propsito de evitar cuadros txicos. Otra particularidad del metotrexato es la acumulacin intracelular de droga activa o sus metabolitos, como los poliglutamatos que persisten por varios meses. La droga no experimenta metabolismo significativo, eliminndose activa alrededor de un 90% por orinay un pequeo porcentaje, estimado en el 2 al 6%, por bilis. c) ANTIBIOTICOS ANTITUMORALES Este grupo comprende un gran nmero de agentes con actividad antineoplsica, inespecficos en cuanto a fase de ciclo celular y que actan por diferentes mecanismos, de los cuales el ms importante es el dao que producen al DNA, por radicales libres o por un mecanismo que involucra la topoisomerasa II. Bleomicina Es el nombre genrico de un grupo de antibiticos polipeptdicos derivados del Streptomyces verticillus . La bleomicina de uso clnico est integrada por diversos componentes; la bleomicina A supera el 55% de la asociacin. El mecanismo de accin antitumoral de la bleomicina consiste en fragmentar las cadenas de DNA, dependiente de la interaccin de las molculas de O2 del antibitico con iones ferrosos o cpricos. Cuando la bleomicina se intercala entre las cadenas del DNA y merced al alto contenido de O2 que tiene en su molcula y en presencia de agentes reductores, la bleomicina se activa por el citocromo P-450 ejerciendo acciones enzimticas oxidativas mediante la produccin de radicales libres o perxidos que poseen una potente actividad destructora del DNA. Las clulas tumorales son ms suceptibles a la bleomicina durante la proliferacin activa y son demoradas especficamente en su progresin a travs de la fase G del ciclo celular. La principal va de aplicacin es la endovenosa, mientras que la subcutnea e intramuscular constituyen alternativas secundarias. No se administra por va oral debido a la deficiente absorcin e inactivacin intestinal y heptica. Una particularidad en la cintica de la bleomicina y que probablemente influye en los mecanismos de resistencia a la misma, es la biotransformacin que experimenta en la mayora de los tejidos por la enzima bleomicina-hidrolasa, excepto en piel, pulmn y en ciertas neoplasias. Las mayores concentraciones de bleomicina registradas en stos tejidos posiblemente sean consecuencia de carencias en la enzima citada. La droga desaparece rpidamente del plasma. La excrecin renal alcanza el 60-70%, en 24 horas, la semivida en pacientes con funcin renal normal, se aproxima a las 2 horas, valor que se incrementa 10 veces en presencia de alteraciones urinarias . Actinomicina-D Tambin denominada dactinomicina, se considera el primer frmaco antineoplsico aislado de una bacteria. Est conformada por aminocidos en cadenas peptdicas, asociado a fenoxazona. Es un agente que se intercala en el DNA unindose entre los pares de bases (guanina-citosina) en forma estable, de esa manera interfiere el movimiento de la RNA-polimerasa afectando la transcripcin. Tambin existen evidencias de que interacta con la topoisomerasa II. Se la administra por va endovenosa, fijndose rpidamente a los tejidos, de los que se libera progresivamente. Se concentra en hgado, rin, bazo y glndulas salivales. No posee capacidad para atravesar la barrera hematoenceflica. La vida media en el organismo se estima en 36 horas, eliminndose sin modificaciones, un 50% a travs de la bilis y aproximadamente, un 10% en la orina. Doxorrubicina Antibitico del grupo de las antraciclinas, stos poseen en su estructura un anillo tetraciclnico con un azucar asociado. Doxorrubicina, tambin conocida como adriamicina, se obtiene a partir de cultivos de Streptomyces peucetlus . Presenta una estructura qumica similar a daunorrubicina, de quien difiere solamente en un grupo hidroxiacetilo, aunque 80

su actividad es superior. Los grupos quinona e hidroquinona presentes en la molcula, actan como dadores o receptores de H+ y O+. La actividad antineoplsica de estos agentes consiste en intercalarse entre los pares de bases produciendo entrecruzamientos de cromtides, inhibiendo la sntesis de RNA y la duplicacin de DNA. Adems, doxorrubicina reacciona originando perxidos altamente citotxicos con los cuales escinde las cadenas de DNA e interacta con la topoisomerasa II. En dosis moderadas, stos agentes evidencian mxima actividad durante la fase S del ciclo celular y conducen al acmulo de clulas en fase S o G2 y a la inhibicin de todos los estados del ciclo celular cuando se utilizan altas concentraciones. La droga no posee buena absorcin por va oral, razn por la que se emplea endovenosa. Presenta rpida distribucin y elevada tasa de fijacin a los tejidos, alcanzando los mximos niveles en corazn, pulmn, hgado y bazo, sin atravesar la barrera hematoenceflica. La vida media es de comportamiento bifsico; la fase alfa alcanza las 10 horas y la beta de 16 a 48. El metabolismo heptico es sumamente complejo e involucra mltiples pasos intermedios; a partir de la droga madre se origina el metabolito activo adriamicinol y adems, agliconas. La alteracin de la funcin heptica impone una disminucin de la dosis aproximada al 30%. La eliminacin alcanza al 50% de droga activa y aproximadamente el 25% de adriamicinol por bilis y un pequeo resto, no mayor al 10% de metabolito, por orina. Mitoxantrona Obtenido sintticamente, pertenece al grupo de los antibiticos antineoplsicas, relacionados con la doxorrubicina. La estructura de mitoxantrona tambin es de carcter antraciclnico, en sta la presencia de grupos aminos es esencial para la actividad farmacolgica. Es una droga intercalante, desarrolla su actividad inhibiendo la duplicacin de DNA y tambin la sntesis de RNA. La unin al DNA de tipo covalente, muy estable, se realiza con adenina y citosina. Aunque generalmente se emplea la va endovenosa, mitoxantrona admite tambin la administracin intraperitoneal, a pesar de la escasa absorcin. Luego de la aplicacin rpidamente se distribuye en el plasma y concentra en los elementos formes de la sanare. No atraviesa la barrera hematoenceflica. Exhibe prolongada vida media, que puede extenderse hasta 42 horas. La metabolizacin es heptica, con excrecin biliar predominante, mientras que la eliminacin urinaria es escasa. En presencia de disfuncin heptica no es necesario reducir la dosis, en cambio debe adoptarse este criterio cuando coexisten alteraciones renales. d) ALCALOIDES VEGETALES Las propiedades antineoplsicas de estas substancias se descubrieron en 1958, investigando extractos de la planta Vinca rosea. La actividad mitosttica de estos agentes se debe a la disrupcin del huso mittico, en consecuencia, se los considera especficos de fase M. Vincristina / Vinblastina Derivados de la vinca, ambas substancias son qumicamente similares, an las de origen semisinttico como vindesina. Pequeas diferencias estructurales como la modificacin del grupo acetilo de carbono en posicin 4 de la vinblastina, determinan que sta pierda su actividad antileucmica. Los alcaloides de la vinca son agentes especficos del ciclo celular, actan unindose a la tubulina, inhiben su polimerizacin y provocan su disolucin con la formacin de cristales. La consecuencia final por ausencia de los microtbulos es la dispersin o el agrupamiento anormal de los cromosomas, deteniendo la divisin celular en metafase. Estas drogas se administran por va endovenosa estricta. Luego de la inyeccin difunden precozmente hacia los tejidos, unindose a protenas microtubulares de las clulas ricas en tubulina: leucocitos, trombocitos y eritrocitos. El comportamiento cintico indica una vida media prolongada bifsica o trifsica, cuyos valores oscilan entre las 20 a 85 horas. El metabolismo de ambas drogas es heptico. Mientras que la eliminacin urinaria alcanza slo el 25%, la excrecin biliar implica la eliminacin de alrededor del 70% de la droga, de ste porcentaje el 50% corresponde a desacetilvinblastina, biolgicamente activa; mientras que aproximadamente el 10% se elimina sin cambios. e) HORMONAS Los esteroides sexuales masculinos y femeninos o sus antagonistas y los corticoides, han sido utilizados en el tratamiento de neoplasias. Algunos autores consideran que estas substancias en esencia son slo paliativas. Otros, con 81

excepcin de los corticoides, no recomiendan el uso de hormonas por los efectos colaterales que las mismas inducen sobre el animal. Bsicamente, el empleo teraputico como antineoplsicos de estos compuestos est condicionada por la modalidad clnica, es decir, se indican slo para aquellos tumores que asientan en tejidos con estimulacin hormonal directa (glndula mamaria, tero). Las neoplasias hormono-dependientes pueden ser inhibidas mediante hormonas con actividad opuesta o con inhibidores de la sntesis. Andrgenos y antiandrgenos Se utilizan compuestos andrognicos naturales o sintticos como propionato de testosterona y fluoximesterona, respectivamente, aplicados por va oral o parenteral. Cuando se administra por va oral, la testosterona se absorbe e inactiva rpidamente. Las vas parenterales originan absorcin lenta y efectos ms persistentes. La testosterona circula en el plasma ligada a betaglobulinas (PLAE). Se metaboliza en hgado y elimina por orina. Los andrgenos actan en rganos blanco como prstata, vesculas seminales, epiddimo, piel, etc. La eficacia como antineoplsicos est condicionada por la administracin de altas dosis, responsables tambin de los efectos virilizantes, lo que limita su empleo. La flutamida es un antiandrgeno no esteroide. Administrado por va oral experimenta rpida absorcin. En el plasma su metabolito hidroxilado es responsable de la accin biolgica, el que inhibe la captacin de testosterona y dehidrotestosterona y en el tejido prosttico, tambin bloquea receptores andrgeno-dependientes. El tiempo medio de flutamida alcanza las 6 horas y se elimina por orina. Estrgenos y antiestrgenos Pueden emplearse dietilestilbestrol (DES), cipionato de estradiol y etinilestradiol, va oral o parenteral. Frente a ciertos tumores se postula que actuaran directamente inhibiendo la hipfisis, mientras que en otros afectaran la produccin testicular de testosterona. Como antiestrgeno se utiliza el tamoxifeno, agonista estrognico dbil que supuestamente acta impidiendo la estimulacin que producen los estrgenos y tambin sobre las gonadotrofinas. El tamoxifeno se administra por va oral y se requieren entre 4 y 7 das para que alcance su mxima efectividad. Progestgenos La ciproterona, de absorcin lenta y estructura similar a los progestgenos, se comporta como un potente antiestrognico, probablemente al inhibir receptores y tambin como antiandrognico de alta efectividad. En ratas produce atrofia de las vesculas seminales y la prstata. Los acetatos de megestrol y medroxiprogesterona (MAP) pueden aplicarse por va oral o parenteral, en ste ltimo caso la absorcin es ms lenta y la vida media mayor. Medroxiprogesterona inhibe la secrecin hipofisiaria, bloquea las secreciones ovricas e inhibe la unin de 17 beta estradiol a su receptor y reduce los receptores estrognicos en el endometrio humano. Tambin interacta con las hormonas circulantes, disminuye el nivel de estrgenos e incrementa el catabolismo de andrgenos, afectando la proporcin de stos que se transforman en estrgenos. Adems, en la mujer, MAP bloquea la sntesis de cidos nucleicos en clulas de carcinoma de endometrio. Corticoides Los ms utilizados son prednisona, prednisolona, triamcinolona, betametasona y dexametasona. Generalmente se administran por va oral. Prednisona debe ser transformada en prednisolona en el hgado. No obstante los corticoides carecen de efectos citotxicos, el mecanismo antitumoral sera consecuencia de suprarrenalectoma qumica, su empleo se revela interesante en el tratamiento del cncer y en particular de ciertos sntomas paraneoplsicos: control de la hipercalcemia, anemia hemoltica autoinmune, edemas intracraneales, etc.. En los animales domsticos los corticoides desarrollan actividad antitumoral sobre linfosarcomas, leucemia aguda linfoblstica y mastocitomas". La administracin sin diagnstico previo es aleatoria e inclusive, no carece de riesgos debido a la eventual toxicidad de estas substancias: lceras digestivas, sndrome poliuro-polidipsia, etc.. [ Indicaciones clnicas de la quimioterapia ] En oncologa, la meta de la farmacologa clnica es el diseo de pautas de dosificacin que permitan el control de las neoplasias. Es conocido que el efecto primario de los antineoplsicos es la muerte celular, en contraste con las drogas convencionales, que modifican las funciones de tejidos o clulas, razn por la que debe esperarse de los antineoplsicos toxicidad de mayor o menor intensidad hacia los tejidos normales. 82

Hasta el momento, no existe una base ideal que permita prescribir una dosis precisa y las opiniones de distintos autores a menudo aparecen contrapuestas, an as se acepta que la mejor forma es dosificar antineoplsicos considerando la superfice corporal del animal (mg/m2), de esta manera las diferencias entre especies respecto a la dosis mxima tolerada se estabiliza, asegurando una terapia adecuada y minimizando los riesgos. La tabla 4 aporta informacin referente a las indicaciones ms frecuentes de las drogas antineoplsicas tratadas precedentemente, empleadas en distintos protocolos. Tabla 4 Indicaciones de las drogas antineoplsicas en Medicina Veterinaria
Droga Ciclofosfamida Indicaciones Carcinomas pulmonares y de glndula mamaria, neoplasias linforreticulares. Osteosarcoma, carcinoma de clulas escamosas, melanoma neoplasias ovricas, testiculares, esfago y prstata. Neoplasias glndula mamaria, carcinoma de vejiga, adenocarcinoma pancretico, hepatocarcinoma. Neoplasias linforreticulares, alteraciones mieloproliferativas, carcinomas diversos, tumor venreo transmisible. Carcinoma de clulas escamosas, linfomas, tumores de cabeza, cuello y testculo. Linfosarcoma, carcinomas y sarcomas diversos. Carcinoma escamocelular felino, neoplasias mamarias, osteosarcoma neoplasias esplnicas, linfosarcomas. Linfomas, carcinomas epidermoides, fibrosarcomas. Tumor venreo transmisible, linfosarcoma. Adenomas perianales, neoplasias prostticas y de la glndula mamaria. Neoplasias glndula mamaria (no aconsejado). Neoplasias de endometrio, carcinoma de prstata. Neoplasias de glndula mamaria. Carcinoma prosttico. Neoplasias linforreticulares, tumores de clulas cebadas y del SNC

Cisplatino/Carboplatino

5-Fluorouracilo

Metotrexato

Bleomicina Actinomicina-D

Doxorrubicina

Mitoxantrona Vincristina/vinblastina Estrgenos Tamoxifeno Progestgenos Andrgens Antiandrgenos Corticoides

[ Resistencia a los antineoplsicos ] Tal como ocurre con otros frmacos (antibiticos, antiparasitarios), los antineoplsicos no eluden ste problema. La mayora de las respuestas que se producen en la quimioterapia del cncer clnico son parciales; una significativa proporcin de la poblacin celular es resistente al tratamiento. Clnicamente, la resistencia de los tumores a las drogas reconoce distintos origenes: -intrnseca o primaria: el tumor no responde a la quimioterapia; -adquirida o inducida: el tumor inicialmente sensible, se torna retractario, por adaptacin o mutacin, emergiendo clulas menos afectadas o directamente insensibles. Las clulas poseen mecanismos de proteccin contra los agentes nocivos, inclusive frmacos. Es probable que estos aspectos sean claves en la manifestacin de la resistencia, particularmente en lo que concierne a vas permeables, 83

detoxificacin y capacidad para eliminar lesiones en el DNA inducidas por drogas. Los mecanismos involucrados en la resistencia a las drogas antineoplsicas son mltiples: a) Menor acumulacin de drogas en las clulas tumorales, proceso relacionado a la glucoprotena-P; sta es una molcula normal de superficie presente en diversos tejidos como hgado, rin y aparato digestivo. Su funcin es la de actuar como una bomba de extraccin dependiente de energa, para distintas substancias lipoflicas. Est codificada por un gen mdr y es responsable de la resistencia a mltiples frmacos, entre ellos daunorrubicina, vinblastina, vincristina, actinomicina-D. b) Descenso en la captacin por parte de la clula; se reduce la entrada de drogas que ingresan por transporte activo, como metotrexato. c) Insuficiente activacin, en sta circunstancia la droga presenta un metabolismo disminuido y no puede ingresar a las vas metablicas sobre las que normalmente ejerce su efecto: es el caso de 5-fluorouracilo, impedido de convertirse en 5 -fluoro-uridn-monofosfato. d) Incremento de la inactivacin; las drogas sensibles a ste proceso son citarabina y mercaptopurina. e) Incremento en la concentracin de enzimas target; ste mecanismo se presenta para el metotrexato y el 5fluorouracilo, inhibidores de las enzimas dihidrofolato-reductasa y timidilato-sintetasa, respectivamente. Las clulas resistentes adquieren la capacidad no slo de aumentar significativamente la produccin de stas enzimas, sino que tambin tienen una afinidad menor por las drogas. f) Utilizacin de vas metablicas alternativas; la clula obtiene sus metabolitos esenciales por otras vas, el antineoplsico no encuentra substrato sobre el cual actuar. g) Reparacin rpida de lesiones inducidas; la resistencia por sta va ocurre con los agentes alquilantes. Existen lneas celulares que desplazan de su unin al DNA a estas drogas por medio de protena reparadoras como la Oalquilguanina-DNA transferasa o por escisin del trozo de cadena unido al agente y luego reparando la solucin de continuidad. h) Alteracin en la actividad de los sitios targets; ocurre para drogas como la doxorrubicina, donde se modifica la enzima blanco, la topoisomerasa II. i) Aumento en la detoxificacin, algunas lneas celulares resistentes poseen enzimas como la glutathin-S-transferasa que convierten diferentes substratos en menos txicos y fcilmente excretables mediante conjugacin, por ejemplo, ciclofosfamida y cisplatino. Los cambios sealados a nivel celular en los procesos vitales difieren entre los tejidos tumorales y normales y entre los tumores sensibles y resistentes, de modo que resultan las diferencias que denominamos resistencia y que se desarrolla luego de la exposicin a la droga. Cuando se trata de resistencia inducida por la droga (es decir, adquirida) la gnesis de la clula tumoral es variable, mientras que los tejidos normales, en general conservan su sensibilidad. [ Efectos indeseables ] Sin duda, el aspecto que ms preocupa al profesional que emplea drogas antineoplsicas se relaciona con la toxicidad y sus complicaciones. Es necesario reconocer los signos txicos tempranos de cada compuesto con el propsito de implementar una vigilancia estricta, evitarlos e intervenir precozmente si es necesario. La mayora de las drogas antineoplsicas no presentan alta selectividad; as es que ambos tejidos, el tumoral y el normal, que comparten la caracterstica de reproducirse rpidamente, son destruidos. El riesgo de toxicidad se incrementa al considerar adems el estrecho margen de seguridad: no existen diferencias farmacolgicas explotables entre las clulas normales y las malignas y por lo tanto, la quimioterapia se basa en diferencias de toxicidad, explicable parcialmente por la cintica celular. La particularidad cintica que implica que la fraccin celular destruida es proporcional a la dosis utilizada, es decir mayor nmero de clulas neoplsicas son afectadas al elevar la dosis. Los principales efectos adversos de los frmacos citotxicos estn relacionados con su actividad inhibitoria de la replicacin celular. Los tejidos y rganos ms susceptibles a ella poseen una tasa de renovacin elevada, tales como clulas del folculo piloso, clulas de rpida proliferacin en la mdula sea o el tracto gastrointestinal, de modo la toxicidad sobre estos rganos se emplea comunmente para supervisar el tratamiento y adecuar la dosis. Adems de los efectos adversos propios de las drogas en distintos niveles, otros factores pueden acentuarlos. La destruccin rpida de clulas origina deterioros metablicos conducentes a la manifestacin de sntomas similares a los de una intoxicacin aguda por medicamentos (vmitos, diarrea, depresin). Los felinos son ms susceptibles a algunos de los efectos colaterales e incluso se observan diferencias en una misma especie. En gatos, estn contraindicados el cisplatino, quien an en dosis dbiles puede provocar un edema pulmonar agudo de caractersticas fatales y el 5fluorouracilo, que provoca neurotoxicidad severa, que puede culminar con convulsiones y la muerte. Las complicaciones posibles de la quimioterapia ms frecuentemente reportadas son la toxicidad no especfica, hematolgica y gastrointestinal, y la especfica, que deriva de una particularidad metablica o de una concentracin preferencial en ciertos tejidos u rganos. Esta toxicidad vara segn el antineoplsico utilizado y comprende a la cardio, 84

neuro, nefrotoxicidad, etc.. (Tabla 6) La toxicidad hematolgica, producto del elevado ndice mittico y alta fraccin de crecimiento miento que presentan las clulas de mdula sea, es la de mayor incidencia y es un factor limitante debido a que condiciona la continuidad de la terapia. Es provocada por la mayora de los antitumorales con excepcin de bleomicina, vincristina y I-asparaginasa, de efectos nulos o escasos, respectivamente. La neutropenia originada, puede poner en peligro la vida del animal. Para la mayor parte de las drogas, la neutropenia alcanza su mxima expresin alrededor de los 7 das postaplicacin, con recuperacin en los recuentos 36 a 72 horas despus, aunque algunos agentes producen ste efecto recin a las 3 4 semanas (Tabla 5). La neutropenia se contina con trombocitopenia, conducente a hemorragias y excepcionalmente, anemia de aparicin tarda, entre 90 y 120 das luego de iniciada la terapia. Tabla 5 Nivel de mielosupreson inducida por frmacos antineoplsicos (Modificado de Hammer, 1994)
Tipo Tiempo de manifestacin 3-4 semanas 7-10 das 7-10 das Drogas

Retardada Grave Moderada Ligera-inexistente

mitomicina-c doxorrubicina, ciclofsfamida, vinblastina metotrexato, vincristina, 5-fluorouracilo, cisplatino, mitoxantrina,actinomicina-d bleomicina

Tabla 6 Toxicidad de las drogas antineoplsicas Referencias: M: leve a moderado, N: ninguna, S: severa, ?: cuestionable
Agente Mielosu- Vmito Diarrea Cardioto- Neuroto- Hipersen- Pancrea- Urotoxici- Esfacelamiento presin xicidad xicidad sibilidad titis dad perivascular M M/S N/M N/? N N N N M N N N N N N M/S M/S N N N/M N/M

Ciclofosfamida M/S Cisplatino 5Fluorouracilo Metotrexato Bleomicina M M

M/S N

M/S N M M/S N/M N/M

N N N M/S N N

N N N N N/M N

N N N M/S N N

N N N M N N

M N N ? N N

N N M S M/S M/S

Actinomicina-D M Doxorrubicina S Vincristina Vinblastina N/M M/S

Con el propsito de mantener un control riguroso de la situacin y prevenir spsis o hemorragias, son imprescindibles los recuentos celulares peridicos, segn el protocolo utilizado. Se ha establecido como valor mnimo, para discontinuar el tratamiento y permitir la recuperacin celular, cuando el recuento de glbulos blancos y plaquetas es inferior a 2000/l y 50000/l respectivamente. Muchos frmacos citotxicos actan sobre la proliferacin y funcionamiento de diversos componentes del sistema inmune originados en la mdula sea, manifestndose un potente efecto inmunosupresor. 85

Los quimioterpicos pueden ejercer efectos supresores sobre los mecanismos defensivos del husped. Los efectos son mximos cuando se administra el antineoplsico cerca del momento de la estimulacin antignica, mientras que la inmunidad preexistente rara vez se encuentra comprometida. La inmunosupresin es difcil de reconocer clnicamente, no obstante ejercer una accin permisiva importante sobre el desarrollo de diversos agentes infecciosos. La manifestacin de focos spticos, impone la inmediata supresin del antineoplsico, la realizacin de hemogramas, uro y hemocultivos, adems de antibiogramas. Es necesaria tambin la canalizacin endovenosa para el aporte de lquidos y hasta obtener los resultados de los estudios anteriores, se realizar antibioticoterapia (aminoglucsidos, cefalosporinas). Recuperados los valores normales y la condicin del paciente, es posible suprimir los antibiticos y continuar con la administracin de la asociacin trimetoprim/sulfadiazina. La aparicin de una spsis gram negativa es el principal inconveniente en pacientes con granulocitopenia, esto implica la aplicacin de tratamientos antiinfecciosos inmediatos con una cobertura mltiple con antibiticos de amplio espectro. Tambin pueden aplicarse inmunoestimulantes (CSF: factor estimulante de las colonias de granulocitos), con la finalidad de superar la inmunosupresin. Los efectos indeseables a nivel gastrointestinal ms frecuentemente observados son nuseas, vmitos y gastroenterocolitis. Estos sntomas no regresan espontneamente". El control de la emsis se logra adoptando medidas relacionadas al manejo del frmaco, como la infusin endovenosa lenta para aquellos agentes muy agresivos o la asociacin simultnea con metoclopramida u omeprazol. La gastroenterocolitis, caracterizada por una diarrea hemorrgica con o sin emsis, ocurre entre los 3 y 7 das despus de administrado el antineoplsico. Con frecuencia, es necesaria la instauracin de fluidoterapia asociada a protectores de mucosa con sales de bismuto, lo que facilita la recuperacin en alrededor de 24 horas. La hepatotoxicidad, poco frecuente, no reviste importancia clnica y se relaciona con el empleo de metotrexato, ciclofosfamida o corticoides. En animales con antecedentes de pancreatitis, obesos o con niveles sricos elevados de amilasa o pasa, estn contraindicados frmacos como la L-asparaginasa, debido al riesgo de inducir pancreatitis. La cardiotoxicidad, se asocia al empleo de doxorrubicina, de carcter agudo, caracterizada por arrtmias durante la aplicacin de la droga. El origen de la taquicardia se debe a liberacin de catecolaminas, inducida por histamina, es controlable mediante la aplicacin previa de antihistamnicos como difenhidramina. La cardiotoxicidad crnica por acumulacin, reviste mayor riesgo debido que implica el desarrollo de lesiones irreversibles, que provocan una cardiomiopata. Los signos iniciales se corresponden con los de insuficiencia cardaca congestiva. Las medidas de prevencin consisten en el monitoreo riguroso del paciente durante la terapia, la inmediata suspensin de la droga ante los primeros indicios de falla cardaca y en lo posible, evitar elevadas concentraciones de droga en sangre. Una dosis total acumulada de 180-200 mg/m2 no debe ser superada. Es recmendable no utilizar doxorrubicina en pacientes con cardiopatas previas, sin emplear simultneamente agentes inotrpicos y/o digitlicos como teraputica de sostn. La toxicidad cutnea se manifesta con necrosis local, alopecia y demora en el crecimiento del pelo e hiperpigmentacin. La necrosis local resulta de la extravasacin de doxorrubicina, vincristina o vinblastina, substancias extremadamente custicas. La profilaxis implica la correcta aplicacin de catteres, el control de la intusin y la utilizacin de soluciones altamente diluidas. En caso de extravasacin se aconseja no extraer el catter, administrar solucin fisiolgica a travs de l para diluir el agente en los tejidos; posteriormente para minimizar los efectos irritantes, se administran va subcutnea corticoides o antiinflamatorios no esteroides y se recomienda la aplicacin de compresas fras. Si la lesin progresa, es necesaria la debridacin quirrgica y en casos extremos, la amputacin del miem-bro afectado. En el aparato urinario, las complicaciones ms relevantes de la quimioterapia son la nefrotoxicidad y la cistitis hemorrgica estril. La primera es consecuencia del empleo de cisplatino o doxorrubicina. El cisplatino entraa toxicidad aguda. La substancia excretada libre por las clulas epiteliales se acumula en los tbulos y provoca necrosis de las clulas tubulares. Asimismo, el cisplatino activa el sistema renina-angiotensina, lo que demanda una disminucin del flujo renal y de la tasa de filtracin glomerular, induciendo necrosis tubular. Los signos clnicos varan desde los incrementos transitorios de la urea y creatinina, hasta la insuficiencia renal irreversible. La cistitis hemorrgica se presenta cuando se utiliza por tiempo prolongado ciclofosfamida, probablemente debido a la concentracin intravesical del metabolito activo. Las medidas atenuantes de estos efectos consisten en abundante hidratacin previa, durante y post administracin, cuando se utiliza el cisplatino u optar por la administracin de carboplatino, no nefrotxico. En el sistema nervioso, si bien poco frecuente, el 5-fluorouracilo puede provocar excitacin y ataxia entre las 3 y 12 horas posteriores de administrado, con caractersticas fatales en el 30% de los casos. En caninos la toxicidad es dosis dependiente: aplicando 200 mg/m2 la toxicidad es una constante y puede manifestarse con la primera aplicacin. No se aconseja el us de esta droga en gatos por su elevado potencial neurotxico, ni en individuos epilpticos. Aunque se desconoce en caninos, vincristina se asocia en felinos a polineuritis crnica por acumulacin, reversible al discontinuar la aplicacin. Las complicaciones pulmonares (edemas), se han reportado en gatos con cisplatino, especie en la que est contraindicado. La toxicidad pulmonar es la mayor preocupacin en el tratamiento con bleomicina. La edad y la enfermedad pulmonar subyacentes seran factores predisponentes.

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Las reacciones de hipersensibilidad se observan despus de utilizar doxorrubicina, I-asparaginasa, etc., ponen en peligro la vida del animal. La adrninistracin de doxorrubicina puede originar un shock histamnico en el momento de la inyeccin, como conseeueneia de la degranulacin de basfilos, caracterizada por salivacin, nuseas, temblores e hiperemia cutnea. La profilaxis consiste en la premedicacin con antihistamnicos (difenhidramina), 30 minutos antes de la administracin del antineoplsico. Este efecto adverso es posible de contrarrestar con adrenalina, en tanto es controvertido el empleo de corticoides. La quimioterapia debe evitarse en aquellos pacientes que manifiesten disfuneiones orgnicas severas o mltiples tales como caquexia, deshidratacin, debilidad extrema y en los animales moribundos o que padezcan alteraciones puntuales que eventualmente puedan ser blanco de accin de la droga antineoplsica utilizada: el empleo de cisplatino en presencia de enfermedades urinarias, aumenta el riesgo de toxicidad renal. Asimismo, debe contemplarse la posibilidad de interacciones farmacologicas, con agentes empleados simultneamente con el protocolo antineoplsico. En particular aquellos que incrementan la toxicidad de los antitumorales, considerando el escaso mrgen de seguridad que caracteriza a stos compuestos (Tabla 7) Tabla 7 - Interaccones farmacolgicas
Droga Ciclofosfamida Interaccin Simultneo c/corticoides Cloranfenicol Efecto Aumenta el riesgo de infeccin y desarrollo de neoplasias. Retardo del metabolismo de ciciofosfamida. Aumenta el efecto depresor sobre mdula osea. Aumenta el potencial nefro/ototxico

Cisplatino

Rayos X Droga nefro/ototxicas de cisplatino. Droga nefro/ototxicas de carboplatino. Neomicina (oral) Drogas que producen discrasias sanguneas o depresin medular Antibiticos aminoglucsidos

Carboplatino

Aumenta el potencial nefro/ototxico

5-Fluorouracilo

Disminuye la absorcin de 5-fluorouracilo Aumenta la depresin de mdula osea.

Metotrexato

Pueden aumentar (gentamicina) o disminuir (neomicina) la absorcin de metotrexato. Mayor hepatotoxicidad. Mayor riesgo de granulocitopenia. Interfiere con la actividad del metotrexato. Aumenta la toxicidad del metotrexato. Incremento en la toxicidad de bleomicina.

Drogas hepatotxicas AINES (fenilbutazona) Acido flico Trimetoprim Bleomicina C/otro antineoplsico Rayos X Doxorrubicina Actinomicina-D Ciclofosfamida Drogas depresoras de mdula osea Rayos X Asociada a doxorrubicina y prednisolona Rayos X

Actinomicina-D Doxorrubicina

Incremento de la cardiotoxicidad. Incremento de la cardiotoxicidad.

Vinblastina

Aumenta la depresin de mdula osea.

Vincristina

Mayor mielosupresin.

La utilizacin de estos recursos implica no slo reconocer la toxicidad potencial sobre el paciente, sino tambin algunos aspectos relacionados a su preparacin, mantenimiento y manipulacin. En la tabla 8 se indican distintos diluyentes aconsejados para cada frmaco antineoplsico y las condiciones necesarias para conservar la estabilidad del preparado. Estos agentes son corrosivos, de modo que es aconsejable entonces el empleo de guantes, barbijos y 87

anteojos durante la preparacin y administracin. Asimismo, la aplicacin endovenosa de antineopls.icos requiere el empleo de catteres en remplazo de agujas para minimizar el riesgo de extrvasacin. La va intramuscular est indicada para algunos frmacos con el propsito de disminuir la incidencia de efectos colaterales (ej.: metotrexato); cuando la aplicacin es oral, tpica o intracavitaria tambin se utilizarn los elementos de proteccin citados anteriormente. Tabla 8 Preparacin y mantenimiento de frmacos antineoplsicos
Droga Ciciofosfamida Diluyente Agua destilada Mantenimiento y estabilidad del preparado A temperatura ambiente 24 hrs., refrigerada 6 das. Sensible a la luz. A temperatura ambiente. No refrigerar porque cristaliza.

Cisplatino

Solucin fisiolgica Dextrosa 5% en solucin salina Solucin fisiolgica Dextrosa 5% Agua destilada Dextrosa 5%

Carboplatino

A temperatura ambiente. 24 hrs.

5-Fluorouracilo

A temperatura ambiente 24 hrs., si precipita calentar a 60C para disolver los cristales Si el preparado incluye conservadores (bacteriostticos) 7 das, si no los tiene 24 hrs.

Metotrexato

Solucin fisiolgica Dextrosa 5% Agua destilada Agua destilada Solucin fisiolgica Dextrosa 5% Solucin fisiolgica Dextrosa 5% Solucin fisiolgica Solucin fisiolgica

Actinomicina-D

Sensible a la luz. Luego de la aplicacin, el sobrante debe ser desechado. A temperatura ambiente 24 hrs., refrigerada 48 hrs.

Doxorrubicina

Mitoxantrona

Vinblastina/ Vincristina

Refrigeradas: 14 das vinblastina, 30 das vincristina

[ Conclusiones ] Los importantes avances en el desarrollo de nuevas drogas antineoplsicas, han ubicado a la quimioterapia en un lugar de relevancia en el tratamiento del cncer en los animales de compaa, sin perjuicio de otras alternativas teraputicas. El logro alcanzado es fruto de un conocimiento ms acabado del comportamiento biolgico de la clula tumoral, de los mecanismos de accin de los frmacos y aunque an insuficientemente estudiadas en los animales domsticos, de las caractersticas farmacocinticas. Es tos avances permiten el uso racional de los recursos, particularmente con mayor exactitud en las tcnicas de administracin e indicaciones de drogas y en la confeccin de los protocolos teraputicos. El desafo de los prximos aos ser la continuidad en el diseo de frmacos con menos efectos indeseables, que permitan mejorar la calidad y expectativa de vida del paciente, con mayor especificidad y capacidad de accin, incrementando la eficacia frente a ciertos tipos de neoplasias actualmente poco sensibles.

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TEMA 1 FORMAS FARMACEUTICAS Y DOSIFICACIN DE LOS MEDICAMENTOS

EL OBJETIVO DE ESTE ENCUENTRO PRESENCIAL ES QUE APRENDAS A: 1) RECONOCER LOS MEDICAMENTOS, SU COMPOSICION Y LAS DISTINTAS FORMAS FARMACEUTICAS (FF) 2) VINCULAR LA FF Y LA VIA DE ADMINISTRACION CON LOS EFECTOS FARMACOLOGICOS DE UNA DROGA, EN CUANTO A INTENSIDAD Y DURACION ACTIVIDADES PROPUESTAS: TE INVITAMOS A QUE: LEAS EL TEXTO REFERIDO A FORMAS FARMACEUTICAS IDENTIFIQUES LA COMPOSICION DE UN MEDICAMENTO RECONOZCAS LAS DISTINTAS FORMAS QUE TE PRESENTAMOS RESPONDAS EL CUESTIONARIO QUE SE ADJUNTA RESUELVAS LOS PROBLEMAS QUE TE PRESENTAMOS. 1- Para cada una de las siguientes vas, indica una formulacin diferente y apropiada: piel, mucosa ocular, mucosa rectal, mucosa sublingual, mucosa respiratoria, intravenosa, subcutanea, intramuscular. 2-Cul es la diferencia entre una formulacin para la via oral y una inyectable? Analiza el siguiente ejemplo: Se suministra un frmaco antiinflamatorio como el ibuprofeno a un perro por via oral y a otro por via inyectable (intramuscular), y cuyo objetivo teraputico es controlar el dolor producido por una lesin articular. Habr alguna diferencia en el resultado esperado, considerando que se trata de la misma droga? 3-Cul es la razn de formular la penicilina G como sdica y como benzatnica? Tiene relacin con los niveles sanguneos que se logran despus de su administracin intramuscular? 4-Por qu las inyecciones intramusculares de algunos medicamentos pueden producir dolor en el punto de aplicacin? 5-Por qu en una formulacin se combinan a veces dos o tres principios activos? 6-Cules son los requisitos que deben tener para su uso las soluciones inyectables? 7-Cul es ms fcil de contaminar una solucin dextrosa al 5% o una solucin fisiolgica? Por qu? 8-Por qu los medicamentos tienen una fecha de vencimiento? Esto est relacionado con su estabilidad como sustancia qumica? 9-Las reacciones adversas o txicas de una determinada formulacin, se deben exclusivamente al principio activo? 10- Por qu los principios activos cidos como el tiopental se formulan como sales de una base fuerte como el hidrxido de sodio? 11-Cmo se expresan las dosis de los frmacos?

PROBLEMAS DE DOSIFICACION 1) Se requiere emplear atropina en un perro pekins de 8 kg para controlar sialorrea producida por ketamina. La dosis sugerida es de 0.04 mg/kg por via subcutnea y dispones de una formulacin inyectable al 1%. Cul es la cantidad a utilizar? La podrs medir con exactitud? De no ser as , qu haras?

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2) Un Profesional necesita adquirir en la droguera, un anestsico inyectable como el tiopental sdico, para cubrir sus necesidades anestsicas para los siguientes tres meses. Considerando que, como promedio efecta tres cirugas semanales en perros cuyo peso promedio es de 25 Kg, la dosis a utilizar es de 20 mg/Kg, y la presentacin unitaria es frasco-ampolla de 1gr, cuntos frascos tendr que adquirir?

3) La formulacin de tiopental es polvo liofilizado, en fco.amp. x 1 gr. Se proceder a su administracin intravenosa, para lo cual deber diluirse con agua destilada para conformar una solucin al 2,5% p/v. a) Qu volumen de agua se requiere para el logro de esa concentracin de anestsico? b) Qu condicin debe tener el agua destilada? c) Si se trata de un perro de raza Mastn Napolitano de 80 kg de peso, cuntos frascos se requerir para la anestesia, de acuerdo a la dosis establecida?

4) NEUMONIA EN CERDOS La neumona porcina es un cuadro de etiologa compleja, en la cual participan frecuentemente bacterias y virus y factores relacionados al estrs. El presente problema se radica en un establecimiento porcino, donde se estn criando en forma intensiva 250 cerdos alimentados con balanceado y agua de bebida ad-libitum. El productor observa un cuadro respiratorio caracterizado por disnea, tos, decaimiento, en aproximadamente un 20% de los animales, a lo cual se agrega un incremento de la temperatura rectal a 42 C. El profesional de acuerdo a los signos clnicos opta por iniciar el tratamiento con amoxicilina. 1) Trataras todos los animales? Justifica tu respuesta. 2) En caso de utilizar amoxicilina en los cerdos enfermos Cul sera la va ms recomendable y por qu? 3) Calcula la dosis individual y la cantidad que necesitas de producto para cubrir 4 das de tratamiento. 4) En caso de utilizar amoxicilina en el agua de bebida, calcula el volumen de agua que necesitas para cubrir un dia de tratamiento y cunto medicamento debes incorporar al agua para cubrir la dosis que se requiere? Otros datos Peso promedio de los cerdos 25 Kg Dosis de amoxicilina 20 mg/Kg/ 12 h Consumo de agua diaria 2.5 litros/animal

Granulado Premezcla

Amoxivet-PG 40%

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MONENSINA GRANULADA PREMEZCLA 20%

INDICACIONES: Bovinos: Mejora de la conversin alimenticia, Ganancia de peso Aumento de la produccin de leche en vacas en ordee Mejora en la performance reproductiva Control de acidosis y timpanismo Prevencin y control de coccidiosis Aves de Corral: Prevencin y control de coccidiosis .

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS: No administrar a otras especies de aves y mamferos. DOSIFICACIN: Administrar mezclado con el alimento o suplemento uniformemente mezclado para evitar sub o sobredosificacin PRECAUCIN: Un mezclado correcto es esencial para asegurar la eficacia del producto. El empleo de producto mal mezclado o sin diluir puede ser fatal para bovinos. Evitar el contacto directo con piel y mucosas. No comer, beber o fumar durante la manipulacin del producto y emplear vestimenta, gafas, guantes y mscara antipolvo adecuados. Lavar las manos y cara al finalizar el trabajo y previamente los perodos de descanso. Cerrar adecuadamente el envase luego del uso y evitar la exposicin a la luz solar. Inutilizar los envases vacos una vez empleado el producto. Mantener fuera del alcance de los nios.

5) CONTROL DE COCCIDIOSIS EN AVES PONEDORAS La coccidiosis es una enfermedad intestinal que afecta a diversas especies animales y es producida por protozoos del gnero Eimeria e Isospora, lo que ocasiona severas lesiones de la mucosa intestinal que determinan un sndrome de malabsorcin, con diarrea, disminucin de peso y productividad. Diversos frmacos se emplean para controlar y tratar este problema, dentro de los cuales tenemos la familia de los antibiticos ionforos, como monensina, lasalocid, maduramicina, etc. Debido a que se vienen observando en la regin brotes de coccidiosis en aves, el productor de un establecimiento decide implementar la prevencin de la enfermedad en sus ponedoras, para lo cual suministra monensina mezclada con la racin en dosis de 250 ppm. Concluido el segundo da de tratamiento, observa decaimiento generalizado, disminucin en la produccin de huevos de un 80% a un 50%, con la presentacin de un 5% de mortalidad de las aves. De acuerdo a estos datos y otros que a continuacin se indican, a) Existe relacin entre el cuadro patolgico actual de las aves y el suministro de monensina? b) Debera corregirse la dosificacin de monensina? Si es afirmativa, la respuesta, calcule la cantidad de producto comercial que debe incorporar al alimento para la prevencin de la coccidiosis. c) Cunta cantidad del producto comercial se requerir para cubrir 12 semanas de tratamiento ? Otros datos Dosis individual de monensina: 8 mg/Kg de peso vivo Peso promedio de las aves: 2.5 Kg Consumo promedio de alimento diario: 170 gr/animal

6) Se diagnostica una piodermia en un perro de 3 aos de edad, con un peso promedio de 25 kg. A partir del cultivo del exudado de las lesiones se aisla Staphyloccus aureus que resulta ser sensible tanto a Penicilina G, Ampicilina, Amoxicilina como a Cefalexina. El Profesional actuante, indica la administracin de Penicilina G sdica en dosis de 20.000 UI/kg por via intramuscular, cada 8 h, por espacio de 5 das. Considerando estos datos y otros que a continuacin se indican, elabore una receta mdica, registrando el producto, la cantidad necesaria del medicamento para cubrir los cinco das de tratamiento y las indicaciones en cuanto a la utilizacin del mismo. Otros datos Penicilina G sdica, fco.amp. x 1.200.000 UI polvo liofilizado, por lo que requiere ser disuelto con agua destilada para su administracin

TEMA 2
RELACIONES ENTRE FARMACOCINETICA- FARMACODINAMIA, EFICACIA TERAPUTICA Y TOXICIDAD DE LAS DROGAS
El OBJETIVO DE ESTE ENCUENTRO PRESENCIAL ES :

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1) ANALIZAR EN BASE A PROBLEMATICAS CONCRETAS, LOS ASPECTOS FARMACOCINTICOS Y FARMACODINAMICOS DE LAS DROGAS, QUE ESTAN RELACIONADOS A SU ACCIN TERAPUTICA, Y A LA APARICION DE EFECTOS ADVERSOS Y TXICOS SOBRE EL HUESPED, COMO ASI TAMBIEN A LA PROBLEMTICA DE LA PRESENCIA DE RESIDUOS DE MEDICAMENTOS VETERINARIOS EN ALIMENTOS DE ORIGEN ANIMAL.

ACTIVIDADES PROPUESTAS: PARA LA COMPRENSIN DE ESTAS RELACIONES TE INVITAMOS A QUE : LEAS LOS TEXTOS QUE A CONTINUACION SE PRESENTAN, conjuntamente con el de VIAS DE ADMINISTRACION DE MEDICAMENTOS RESPONDAS LOS CUESTIONARIOS QUE SE ADJUNTAN

IMPORTANCIA DE LA FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN EL USO RESPONSABLE DE LAS DROGAS VETERINARIAS.

Todos los que usamos drogas en animales tenemos la responsabilidad de asegurar que estos recursos se utilicen apropiadamente, es decir que su eleccin y aplicacin sea correcta para el logro del objetivo que nos proponemos: contribuir a curar las enfermedades y promover la salud. El beneficio que se pretende debe ser mayor que los riegos de toxicidad y que el costo econmico. Adems, el tratamiento, en animales de consumo, no debe dejar residuos de droga en la cadena alimentaria humana, o bien sus niveles en los alimentos deben ser iguales o inferiores a los lmites mximos de residuos (LMR) permitidos por los organismos de control nacionales e internacionales. Generalizando, el objetivo final de la aplicacin de medicamentos en el mbito de la veterinaria, es el logro de eficacia clnica, sin toxicidad, ni residuos. Otro aspecto que es ms difcil de lograr es que estos xenobiticos no contaminen el medio ambiente con sus residuos. Nuestra asignatura pretende formar en los alumnos los criterios para la eleccin y uso correcto de los medicamentos y sustancias que se utilizan en veterinaria con los fines ya especificados. El propsito en este bloque es mostrarte un panorama de lo que pretendemos ensear desde la asignatura y lo que esperamos que aprendas durante el desarrollo del presente curso. Tal vez ests pensando cmo encarar el estudio de esta materia, debido a que el objeto de la misma: los frmacos o medicamentos, hoy en dia, son muy numerosos y variados tanto en accin como en cantidad. Debo aprender todos aquellos que se presentan en los textos de Farmacologa y en el Vademecum? Otras preguntas que te debes estar haciendo son Con qu profundidad debo estudiar los temas? El estudio de esta asignatura pasa por clasificar y describir las drogas o frmacos? Para mi vida profesional necesito saber farmacocintica y farmacodinamia? Me sirven de algo? Si es as, con que profundidad y en qu contexto? Vamos a tratar de responder estas inquietudes y tratar de darte una orientacin respecto al estudio de la asignatura y en particular a este primer tema referido anlisis de la relacin entre farmacocintica - teraputica y toxicidad de las drogas. El propsito es acercarte ideas para que conjuntamente con nosotros, reflexiones en cuanto a que los frmacos y sustancias afines son recursos que se utilizan en teraputica, profilaxis y metafilaxis de las enfermedades. Como tales, proporcionan un beneficio, pero., tienen limitantes, ya que no solucionan completamente por si solos el problema de las enfermedades. La posibilidad de toxicidad, reacciones adversas y presencia de sus residuos en alimentos y en el ambiente, son aspectos que deben contemplarse y que hacen al manejo adecuado de estas herramientas.

Un manejo adecuado de estos recursos en el desarrollo de tu profesin, significa responderse una serie de interrogantes para una razonable toma de decisiones en cuanto a eleccin y aplicacin. Algunas de las mismas podran ser las siguientes

1. Los trminos medicamento, frmaco, droga, principio activo, tienen significados distintos? 2. Est justificado el uso de una teraputica medicamentosa en la situacin problema a la cual te enfrentas? , tienes ms o menos definido el problema, tal que justifique su uso ? En qu se fundamenta la eleccin y seleccin de un medicamento? Si optas por usar medicacin , es el momento oportuno de hacerlo? Cmo lo puedes definir? Orientacin: Se debe considerar el diagnstico del problema y las caractersticas farmacolgicas que se requieren para contribuir a su solucin. El diagnstico no significa determinar solo la causa, sino tambin la naturaleza del problema, qu tejidos, rganos o sistemas estn involucrados en el problema y cmo. De esto surge que muchos tratamientos medicamentosos se basan en las consecuencias y no en la etiologa que puede desconocerse, p.ej. el tratamiento de una deshidratacin cuya causa puede ser una diarrea de origen no conocido. Los frmacos y sustancias se aplican tambin para facilitar el uso de un procedimiento teraputico como el quirrgico o para la limpieza y desinfeccin de una herida o de una sala de consultorio, etc. 3. Un protocolo de tratamiento por lo general considera: dosis y va apropiada de administracin, intervalo de repeticin de la dosis, duracin de tratamiento, tiempo de espera. por qu se consideran estos aspectos?

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Orientacin: El que se alcance progresivamente una determinada concentracin sangunea o tisular, va a depender de los procesos farmacocinticas correspondientes a absorcin y distribucin. En tanto su disminucin hasta desaparecer, depende del metabolismo y excrecin. El conjunto de estos procesos se expresan por el acrnimo ADME, y que implica un cambio de concentracin a medida que transcurre el tiempo desde el momento en que la droga se administr al animal. Si el medicamento lo administramos por via oral, vemos que existe una ganancia en la concentracin plasmtica hasta un cierto tiempo, lo que en la curva representa el proceso de absorcin. Luego le sigue una declinacin en donde est representada la distribucin y la eliminacin. En lo que concierne a eleccin de los frmacos, seleccin de los medicamentos (forma farmacutica) y estrategias de uso, tales como, dosis, va y forma de administracin, repeticin e intervalos, es crucial la informacin farmacocintica para optar por aquellos recursos que tengan el perfil ms adecuado a la situacin que se pretende tratar. La lectura y anlisis del siguiente texto te puede orientar DESDE LA ADMINISTRACION DE UN FARMACO HASTA SUS EFECTOS FINALES Para ilustrar el curso de un medicamento, desde su administracin directa al animal o mediante el agua de bebida o los alimentos, hasta el logro de sus efectos finales, se analiza la siguiente situacin. Supongamos un problema de infeccin bacteriana pulmonar, en un lote de aves parrilleras, prximas a la faena y comercializacin. El Mdico Veterinario indica el uso de antimicrobianos. Cules seran los requisitos que deben cumplirse para que el tratamiento tenga el xito esperado? Para el logro del objetivo final que es la destruccin de las bacterias patgenas, stas deben ser susceptibles o sensibles al antibitico seleccionado. La otra condicin necesaria es que a partir de la forma de administracin y dosis utilizada se alcance en los tejidos blanco, en este ejemplo, los pulmones, una concentracin apropiada del frmaco en su forma activa. Esto significa el acceso al foco infeccioso y contacto con las bacterias patgenas por el tiempo necesario para efectuar su accin farmacodinmica, en este caso la accin bactericida. En sntesis y enmarcndonos en la situacin del ejemplo, el logro de eficacia con la propuesta depender de si el frmaco: a) no sufre modificaciones significativas en el agua de bebida que signifiquen una prdida de actividad b) es incorporado en la cantidad o dosis apropiada c) es convenientemente liberado de su forma farmacutica y est disponible para su absorcin d) accede al foco infeccioso e) alcanza la concentracin apropiada y se mantiene por el tiempo necesario para desarrollar su accin farmacodinmica. El curso que desarrolla el medicamento desde que es suministrado en el agua de bebida o en el alimento e ingresa al organismo mediante su consumo "ad-libitum" hasta el sitio de accin, puede describirse por el siguiente esquema.

Figura 1: Forma farmacutica y efecto farmacolgico: Del sitio de administracin al sitio de accin.

FASE I ECO-FARMACEUTICA
accin de factores ambientales sobre el medicamento

FASE II BIO -FARMACEUTICA

ingestin liberacin disolucin del frmaco

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frmaco disponible para

CREC

FASE III FARMACOCINETICA FASE IV FARMACODINAMICA

ABSORCION DISTRIBUCION METABOLISMO EXCRECION frmaco disponible accin para la

Se analizan las cuatro fases involucradas: Eco-farmacutica, bio-farmacutica, farmacocintica, y farmacodinmica. Fase eco-farmacutica La fase eco- farmacutica es previa a la bio-farmacutica y se cumple en el ambiente. Tiene particular importancia en medicina veterinaria, especialmente en produccin avcola, cuando se emplea la va oral y la medicacin es suministrada en el alimento o en el agua de bebida y la dosis est sujeta a la cantidad de consumo diario/animal y a la forma "ad-libitum". Diferentes factores del ambiente como temperatura, humedad, tipo de alimento y calidad del agua, pueden afectar la cantidad de frmaco activo que se ingiere y por consiguiente su biodisponibilidad. En el ejemplo inicial planteado, en el cual se indica el suministro de la medicacin en el agua de bebida, se espera que el medicamento est homogeneamente distribuido, y as los animales al ingerir el volumen de lquido estimado para un determinado lapso de tiempo, tomen la cantidad de frmaco necesaria para cubrir la dosis individual. Sin embargo diferentes situaciones pueden alterar la concentracin y/o actividad del frmaco a nivel de los depsitos de agua como en los bebederos, tales como formacin de precipitado, fotodegradacin de algunos antimicrobianos (ciprofloxacina) por accin de la luz solar directa, formacin de quelatos con cationes magnesio, hierro y calcio presentes en exceso (fluoroquinolonas y tetraciclinas), como tambin la inactivacin de fluoroquinolonas por el exceso de cloro aportado por el hipoclorito utilizado como desinfectante. La proliferacin de algas en el agua puede tambin inactivar antibacterianos. Otra situacin en la que se puede alterar la concentracin de la medicacin en el agua de bebida, es en la crianza de aves en piso con cama de viruta de madera o cscara de man, material que los animales van incorporando al bebedero, conjuntamente con el alimento, todo lo cual forma una matriz que adsorbe medicamento en su superficie y as cambia la concentracin disponible para el animal. Estos factores y otros semejantes se reportan escasamente en la literatura y merecen tenerse en cuenta en los ajustes de las dosis en los estudios farmacocinticos y tratamientos orales de medicamentos en estas condiciones. Otro aspecto que los estudios farmacocinticos deben abordar es respecto a la conveniencia del empleo de esquemas simples o continuos en el suministro oral en el agua de bebida, o si el medicamento debe ser mezclado con el alimento o disuelto en el agua de bebida. Todos stos son, entre otros, interrogantes abiertos a investigar y determinar. Fase bio-farmacutica Para su llegada a la circulacin sangunea o absorcin, el principio activo o frmaco o droga, debe liberarse previamente de su forma farmacutica y disolverse en los lquidos orgnicos para tomar contacto con la superficie de absorcin y estar disponible para este proceso. Sin duda, la propiedad ms importante de una forma farmacutica es su capacidad para liberar su principio activo en el organismo de modo que pueda ser absorbido en ptimas condiciones y acceder al sitio de accin. Esta fase previa a la absorcin se denomina fase bio-farmacutica y condiciona las caractersticas del proceso segn el preparado que se utilice. Las formas slidas, como las grageas y los comprimidos, requieren desintegrarse para liberar el frmaco y permitir que ste se disuelva, lo que har que la velocidad de absorcin sea ms lenta que una formulacin lquida del mismo frmaco. El proceso de disolucin del principio activo liberado es el punto crtico de esta fase. En general, es requisito indispensable que un frmaco en una forma slida deba disolverse en los fluidos del tracto gastrointestinal para poder absorberse. La velocidad del proceso de disolucin puede influir sobre la velocidad y magnitud de la absorcin y por lo tanto sobre la biodisponibilidad. Si la velocidad de disolucin es lenta o incompleta, el nivel sanguneo y tisular puede ser ineficiente desde el punto de vista teraputico.

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Sobre la base de estos aportes y de los estudios de correlacin entre disolucin y absorcin, la tecnologa farmacutica ha permitido disear y desarrollar las formulaciones apropiadas para modular la absorcin. Un ejemplo son las formas de liberacin lenta del principio activo, permitiendo una mayor permanencia en el organismo con administraciones ms espaciadas en un rgimen de dosis mltiple. Fase farmacocintica La farmacocintica estudia los procesos de absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin (ADME) que experimentan los frmacos en el animal, analizando con ese fin, por qu y cmo vara la concentracin de los mismos, en los fluidos y tejidos, en el curso del tiempo, despus de su administracin por vas que permiten el ingreso a la circulacin general. Absorcin corresponde al acceso del frmaco a la circulacin general desde el lugar donde se deposita. Distribucin es el movimiento del mismo en sangre/linfa y difusin hacia los tejidos. Eliminacin involucra excrecin del frmaco inalterado y/o de sus metabolitos producidos por biotransformacin previa e incluye Metabolismo y Excrecin. El fluido de eleccin para los estudios frmacocinticos es la sangre, por cuanto se supone que existe una estrecha relacin anatmica y fisiolgica entre el sector vascular, el intersticio y el tisular orgnico, entre los cuales se distribuye un frmaco, y por tanto las variaciones en la concentracin sangunea reflejarn la magnitud del cambio en los otros sectores y en los procesos de ADME, responsables de las variaciones. El empleo de modelos matemticos en los estudios farmacocinticos permite relacionar la dosis con los datos de concentracin en funcin del tiempo y as obtener parmetros que pueden responder a planteos prcticos como: 1) Se alcanzan concentraciones tiles del frmaco en los rganos o tejidos involucrados en la patologa que se pretende tratar, con una determinada dosis y va de administracin? 2) Cunto tiempo durar el efecto teraputico?, 3) Cada cuntas horas se debe repetir la dosis para mantener el efecto teraputico esperado? 4) Las dosis tiles estn prximas a las dosis txicas? 6) Cunto tiempo demora en eliminarse el frmaco del organismo?. Esta fuerza predictiva otorgada por los modelos hace que la farmacocintica se constituya en una valiosa herramienta en el aspecto clnico al permitir el diseo de esquemas teraputicos eficaces con menor riesgo de toxicidad, y en el aspecto sanitario al estimar los tiempos de resguardo, espera o retirada, que son necesarios contemplar para que los productos (carne, leche, huevos), provenientes de animales tratados no contengan residuos de medicamentos o contengan el mnimo permitido por las normas internacionales referentes a residuos de frmacos en alimentos. Otro mbito de aplicacin de la farmacocintica es en el diseo y la evaluacin de formas farmacuticas, as como en estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia. Cul sera la mejor va para asegurar la concentracin ptima del antimicrobiano en el sitio de accin? Tericamente, la va intravenosa, ya que la totalidad de la dosis est disponible en circulacin general para acceder al sitio de accin. Sin embargo, como el tratamiento debe aplicarse, en este ejemplo, a un gran nmero de animales en un corto tiempo, esta forma de administracin no sera operativa. Una alternativa podra ser la va oral, mediante el suministro en el alimento o en el agua de bebida. Si bien por esta va puede lograse el objetivo final, el antimicrobiano o frmaco tiene que superar varias instancias para acceder al sitio blanco en las condiciones adecuadas de tiempo y concentracin siendo la absorcin, y la distribucin dos procesos necesarios para ese acceso. Las condiciones necesarias para la absorcin, en el caso de medicamentos administrados por va extravascular, son otorgadas previamente por la fase bio-farmacutica. De la dosis suministrada por la va oral, menos del 100% est biodisponible en circulacin general; por prdidas que ocurren a nivel gastrointestinal o bien por su pasaje por el hgado, debido al metabolismo que generalmente experimentan. La cantidad de antibitico absorbido y presente en sangre en forma inalterada y el tiempo en que sto se logra, se denomina biodisponibilidad sistmica, lo cual es un reflejo aproximado de la biodisponibilidad tisular. Grficamente corresponde al rea bajo la curva (ABC) de los datos de concentracin sangunea versus tiempo luego de la administracin del frmaco (Figura 2). En este grfico se puede determinar un pico mximo de concentracin sangunea (Cmx) y el tiempo en que se obtiene (t mx). La biodisponibilidad est en relacin directa al proceso de absorcin y es determinante del efecto teraputico que se pretende, esto significa que una absorcin oral pobre del antibitico (30%) puede implicar un fracaso teraputico. Figura 2: Curva de concentracin plasmtica de un antibitico en funcin del tiempo, administrado por una via extravascular
Cmax= concentracin mxima en sangre Tmax= tiempo en que se obtiene Cmax.

Cmax

7.5

Concentracin (ug/mL)

5.0

2.5

ABC

0.0 0 100
t max

200

300

400
tiempo(min)

500

600

700

800 95

96

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Independientemente de la va de administracin utilizada, el antibitico en circulacin general se puede distribuir a todo el organismo, difundiendo a los diversos tejidos, en concentracin similar o distinta, segn las particularidades fisicoqumicas del compuesto y a las caractersticas de los tejidos en cuanto a irrigacin y flujo sanguneo, condiciones de pH, etc. Si seguimos la evolucin de la curva de la figura 2, observaremos que hay un proceso de ganancia dado por la absorcin, y un proceso de declinacin de la concentracin tendiente a cero, que corresponde a los procesos de eliminacin del principio activo. Con eficacia clnica- Sin toxicidad- Sin residuos Los procesos descriptos, que involucran movimiento y cambios en concentracin de las molculas del frmaco en el curso del tiempo, los determina y cuantifica la farmacocintica. Esta disciplina, como ya se introdujo, aporta el anlisis de los factores que determinan la biodisponibilidad y el efecto teraputico de un medicamento, permite el diseo de estrategias de uso del frmaco con el fin de obtener xito teraputico, con mnimos efectos txicos para el husped, y escasa o nula presencia de sus residuos al momento de la faena el ejemplo inicial estos objetivos se cumpliran si se logra eliminar la infeccin pulmonar del plantel de aves, sin toxicidad para las mismas, y con ausencia de residuos del frmaco en las partes comestibles de las aves, al momento de la faena, para evitar riesgos en la salud pblica. Como puede entenderse, el logro de la eficacia teraputica, con toxicidad mnima y escasos o nulos niveles de residuos son la resultante de muchos factores relacionados con el conocimiento de la farmacocintica de los diferentes productos de uso veterinario, conducta profesional veterinaria en el uso de medicamentos en animales de produccin, criterios en cuanto a momento de la faena de animales recientemente tratados y la consideracin de otros factores que pueden implicar variaciones de parmetros que prolonguen tiempos de espera despus del tratamiento. 4. Se pueden medir los procesos de absorcin, distribucin y eliminacin? Estos procesos se cuantifican mediante parmetros que se calculan en base al anlisis farmacocintico de la curva de concentracin en funcin del tiempo, cuyos datos se obtienen de un ensayo que consiste en administrar una droga en dosis conocida a un lote de animales y luego la toma de sangre, y/ o bien orina, en diferentes tiempos prefijados y determinacin de las concentraciones respectivas. 5. Cules son los parmetros farmacocinticos representan?-----------------------------------------------------------------------------------y qu procesos

6. Para qu se utilizan los parmetros farmacocinticos? Estos parmetros sirven para establecer un perfil cintico de la droga que permite caracterizar la velocidad de absorcin, biodisponibilidad, acceso a los tejidos, permanencia en el organismo y calcular dosis y frecuencia de administracin y adems el tiempo de espera. 7. Se selecciona Amoxicilina para utilizar como tratamiento de un brote de neumona bacteriana por Klebsiella neumoniae que aparece en un lote de 150 madres porcinas, criadas en forma intensiva en un establecimiento con comederos y bebederos automticos. Para el tratamiento Ud. tiene dos opciones, elejir una formulacin granulada para la via oral al 40% o bien una suspensin inyectable de amoxicilina. Por cul opta y por qu? 8. Seala los factores fisiolgicos, patolgicos e intencionales que pueden modificar la biodisponibilidad de una droga. 9. Para qu sirve conocer el volumen de distribucin de una droga? 10. Puede variar la dimensin de un parmetro farmacocintico, p.ej, el valor de t1/2 para un mismo frmaco, a una misma dosis en dos animales de distinta especie? Orientacin: Estos parmetros pueden experimentar una significativa variacin, cuya fuente pueden ser de origen fisiolgico o patolgico y que es necesario tener presente al momento de seleccionar y utilizar un medicamento, especialmente en lo concerniente a ajustar dosis para evitar riesgos de intoxicacin o presentacin de fenmenos adversos. 11. Qu significado tiene que el valor del clearence (mL/kg/min)de una droga A sea mayor que el de una droga B? 12. Cules son las rutas y mecanismos de eliminacin de las drogas desde el organismo? Seala factores que puedan modificar estos procesos. 14. Ofrece algn riesgo para la salud la utilizacin de medicamentos? adversos? Se pueden revertir?

Existen posibilidades que aparezcan efectos

16. Concluido el tratamiento con antibiticos de un lote de vacas con curacin clnica y bacteriolgica de un proceso de mastitis qu recomendaciones daras para tener en cuenta, finalizado el tratamiento?

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Esperando que hayas ampliado las respuestas a las interrogantes planteadas, te diremos que pongas tu atencin en lo que plantea Grimm cuando dice que: - despus de administrar un frmaco esperamos una respuesta clnica favorable a la curacin del proceso, la cual est sustentada en la farmacocintica y la farmacodinamia de la droga utilizada. Por qu la respuesta clnica est articulada necesariamente a estos aspectos?

GUIA TRANQUILIZANTES Y ANESTESICOS

TRANQUILIZANTES

1) 2)

Cules son los posibles usos de los tranquilizantes en Veterinaria? Entre las distintas drogas tranquilizantes existen diferencias entre en cuanto a las actividades que deprimen? O los efectos que producen son similares? 3) Si existen diferencias en cuanto a efectos colaterales, cul presenta ms posibilidades de riesgo para el paciente, el midazolam o la xilacina y por qu? 4) Seala una situacin clnica en la cual no indicaras xilacina y otra en la que no indicaras acepromacina. 5) Cul es el mecanismo por el cual la xilacina estimula la produccin de vmitos en el perro y en el gato? 6) Por qu la xilacina, administrada en el bovino puede producir meteorismo? Cmo controlaras este efecto? 7) Cul es la via que ofrece menos complicaciones tcnicas para administrar un tranquilizante en un felino? 8) La xilacina es una droga que produce una severa bradicardia, acompaada de arritmia y bloqueo. Por qu se produce este efecto y cmo se puede controlar sin comprometer la sedacin? 9) Se puede afirmar que- todos los tranquilizantes producen disminucin de la sensibilidad dolorosa? 10) Por qu la administracin de acepromacina en forma de bolo intravenoso rpido, produce decbito inmediato en el animal ? 11) Por qu la acepromacina se indica para evitar el vmito de los perros durante los viajes en vehculo? 12) Nombra los posibles efectos colaterales que se pueden producir por administracin de xilacina y de acepromacina a dosis convencionales. 13) Cul es el beneficio que otorgan los tranquilizantes para la anestesia general? 14) Seala el antagonista de la intoxicacin por sobredosis de drogas benzodiazepnicas

ANESTESICOS

1) 2) 3) 4) 5) 6)

Qu es la anestesia desde un punto de vista farmacolgico y clnico?Cmo te daras cuenta, clnicamente, que un animal est anestesiado? Qu se intenta lograr con la anestesia y para qu? Qu es eutanasia? y con qu drogas la efectuaras? Qu es una anestesia balanceada? Cul es el riesgo de los anestsicos generales? Qu consideraciones previas al uso de depresores del SN deberas tener en cuenta para minimizar los posibles riesgos?

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7)

8) 9) Por qu la anestesia producida por ketamina se le considera disociativa? 10) Por qu las drogas opiodes se indican en los protocolos anestsicos? 12) Cmo controlas la profundidad

Efecta un perfil anestesiolgico de tiopental, propofol y ketamina respecto a desconeccin con el medio, relajacin muscular, sensibilidad dolorosa y efectos colaterales. Seala el mecanismo de accin de ketamina y tiopental.

Seala un ejemplo, mecanismo de accin, efectos beneficiosos y colaterales. Indica el antagonista empleado en la sobredosis por estas drogas. 11) Con qu objetivo usaras atracurio en una anestesia general? Cul es el riesgo y cmo lo controlas? de una anestesia general? Cules son los signos clnicos que te permiten definir un plano quirrgico? 13) Por qu en los protocolos anestsicos se utilizan tranquilizantes en forma previa?

14) Con qu puedes evitar la fase de delirio post- anestsico producida por ketamina? 15) En un animal que sufre una acidosis metablica est contraindicado el uso de tiopental

como anestsico. Por qu razn? 16) Por qu la anestesia general se contraindica en los rumiantes adultos, especialmente el bovino? Propone un protocolo anestsico para efectuar una operacin cesarea en una vaca. 17) Por qu la lidocana aplicada localmente sobre mucosa gingival produce analgesia local?

18) En qu consiste la anestesia epidural? Est limitada solo a los anestsicos locales? 19) El uso de los estimulantes del SNC deberan ser de uso rutinario en el perodo post anestsico? Nombra estimulantes
de accin preferentemente cortical, bulbar y medular. Todos estos se pueden emplear para controlar depresin cardaca y respiratoria? 20) A qu denominas anestesia de induccin y anestesia de mantencin? Da un ejemplo.

21) Por qu la anestesia de mantencin con tiopental no debe sobrepasar la hora a hora y media. Cmo se comporta el
propofol en relacin a esta cuestin? 22) Compara las ventajas y desventajas de una anestesia inyectable y de una inhalatoria.

23) Es ms segura la anestesia inhalatoria que la inyectable? Por qu? 24) Indica un protocolo de anestesia para una ciruga intestinal en un perro, para extraer un cuerpo extrao. 25) Identifica el uso de los siguientes frmacos y la via por la cual se suministran: sevofluorano, bupivacaina, fenobarbital,
nalbufina

26) Qu ventajas ofrece la combinacin ketamina + xilacina, respecto al uso de ketamina como nico agente? 27) Cul es el objetivo del uso de anticolinrgicos en los protocolos anestsicos? 28) Por qu la combinacin acepromacina y ketamina, se puede administrar simultneamente, en tanto acepromacina
tiopental se administra en distintos tiempos?

INSECTICIDAS Y ANTIHELMINTICOS
PROPUESTA: TE INVITAMOS A QUE RECONOZCAS CUALES SON LAS INDICACIONES, LOS BENEFICIOS Y LIMITANTES DE LOS FRMACOS QUE SE UTILIZAN EN DISTINTAS SITUACIONES RELACIONADAS CON PATOLOGAS PARASITARIAS, PARA LO CUAL TE SUGERIMOS LA LECTURA DE LOS MATERIALES TEXTUALES QUE SE HAN INDICADO Y EL ANALISIS DEL PRESENTE CUESTIONARIO 1. Cules son los mecanismos por los cuales actan los insecticidas. Da un ejemplo de cada uno de ellos. Los insecticidas actan exclusivamente sobre insectos? 2. A qu sustancias se denominan endectocidas y por qu? 3. Una de las caractersticas deseables desde el punto de vista de la eficacia de un insecticida es su poder residual. A qu se refiere este concepto. 4. Lo anterior est relacionado con biomagnificacin?. Puede ser un riesgo para la salud humana el uso de sustancias con poder residual? 5. Indica los insecticidas que pueden representar un riesgo de toxicidad para los animales sobre los cuales se emplean.Por qu se prohibi el uso de organoclorados en animales de produccin de alimentos?. 6. Despus de un bao de dos perros, uno con amitraz y el otro con malatin, ambos manifestaron signos clnicos de intoxicacin, frente a lo cual se indic el uso de pralidoxima, atropina y sulfato de magnesio. Seale si es o no correcto este tratamiento. Propone una alternativa. 7. Debes proponer el tratamiento y control de pulgas en un perro y en su ambiente, donde habitan nios. Cules seran los agentes ms seguros a emplear y por qu? 8. Cmo trataras una miasis, localizada en pabelln auricular y conducto auditivo externo?

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9. Para cada parsito indica el agente antiparasitario y su respectivo mecanismo de accin: Fasciola heptica, Toxocara canis, Microsporum canis, Echinococcus granulosus. 10. Seala los benzimidazoles efectivos contra Fasciola heptica. 11. Indica cules son drogas probenzimidazoles y por qu? 12. Por qu vas se administran piperacina, oxfendazol, praziquantel, levamisol, ivermectina. Frente a qu parsitos son efectivos? 13. Cul es la toxicidad de los benzimidazoles? 14. El mecanismo de accin antiparasitaria de levamisol tiene relacin con su toxicidad en el husped? 15. En qu consiste el mecanismo de resistencia de los insectos a los piretroides. 16. Los helmintos ofrecen resistencia a las drogas antiparasitarias? 17. Efecta un esquema sinttico donde quede reflejado el perfil farmacolgico de cada una de los grupos de los antihelmnticos, indicando ejemplos de agentes, espectro, mecanismo de accin, farmacocintica, toxicidad, y resistencia. 18. Indica las drogas que son efectivas contra las formas maduras e inmaduras de Fasciola heptica. 19. Por qu las avermectinas tienen accin contra parsitos externos como garrapatas y contra parsitos internos como Toxocara canis y no contra Fasciola heptica? 20. Qu frmacos pueden ser de eleccin para el tratamiento de gastrofilos en equinos? 21. Qu importancia le atribuyes a que un antiparasitario acte no solo contra parsitos adltos, sino tambin tenga accin larvicida y ovicida? 22. Seala las diferentes formas de aplicacin de los antiparasitarios externos? 23. Cul es el perfil farmacolgico de piperazina, morantel y pirantel. 24.En un establecimiento de gallinas ponedoras de huevos para produccin de pollitos BB se suministra albendazol mezclado con la racin. Al trmino de la incubacin se observa una elevado porcentaje de mortalidad embrionaria y malformacin. Explica la causa de este problema. 25. El control de las formas adultas de los insectos es importante, ya que muchos de ellos como la vinchuca (Triatoma infectans) son vehculos de otros microrganismos patgenos, como Trypanosoma cruzi productor de la enfermedad de Chagas en el hombre y en los animales. Si tuviera que proponer un tratamiento para controlar vinchuca en habitaciones humanas con qu insecticidas lo hara y cmo los aplicara? 26. Qu tipo de sustancias son las empleadas como repelentes de insectos? 27. Qu insecticidas emplearas para combatir el Aedes aegypti? Lo reconoceras morfolgicamente? 28. Cul es la farmacocintica de un insecticida en un insecto? 29. Qu rol cumple una sustancia como el butxido de piperonilo al asociarlo a un insecticida? 30. A qu se denominan insecticidas neurotxicos y no-neurotxicos?