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Reportage

Vu Sanofi Pasteur

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M T R O L O G I E

Erreur maximale tolre :


Dans un processus de mesure, moins un quipement influe sur le rsultat de mesure, moins il est utile de le vrifier. A linverse, si son poids est consquent dans le processus, il convient de ltalonner. Avec cette ide a priori vidente, le site de production de vaccins de Sanofi Pasteur a divis par quatre la frquence dtalonnage de ses micropipettes et a rduit de 80 % ses dclarations de non-conformit. Concrtement, la socit Delta Mu a mis en place une mthode par simulation numrique pour valuer linfluence des carts de la pipette pour chaque application. Une mtrologie sur mesure. lus de 2 700 personnes et 1 700 pipettes. A Marcy-lEtoile dans la rgion lyonnaise, Sanofi Pasteur est le plus grand site de production de vaccins du groupe Sanofi Aventis. 20 000 chanes de mesure, 5 000 quipements de contrle, 900 enceintes climatiques sont rpartis dans les 90 btiments qui stalent sur plus de 35 hectares. Les instruments de mesures sont amens au service de mtrologie pied, en voiture ou mme vlo ! Ici 35 collaborateurs grent le parc dquipeLessentiel ments et supervisent la ralisation de 21 000 talonnages Avant : le site Sanofi Pasteur annuels. 21 000 tade Marcy-lEtoile (69) lonnages, cest 21 000 titalonnait ses 1 700 pipettes quettes vertes colles sur tous les 3 mois avec des tolrances fixes par nos quipements de mela norme sure. Ce sont autant de petites lumires qui cli Aujourdhui : le mme site a rduit par quatre la gnotent comme des toiles frquence de ses talondans les yeux des auditeurs. nages et a baiss de Mme pour un auditeur 80 % ses dclarations de dbutant, la question est non-conformits facile : quelle est la date de Entre les deux, une analyse validit de votre certifide lhistorique des donnes cat ? Arnaud de Sainte dtalonnage a t mise Maresville, responsable en uvre par la socit Delta Excellence oprationMu et une simulation nelle Sanofi Pasteur numrique des oprations a regrette cet tat desabouti la dfinition dcarts prit : La mtrologie inmaximaux tolrs en fonction dustrielle est beaucoup de chaque utilisation trop assujettie a des rgle Une mthode qui demande mentations contraignantes, quelques outils informatiNous sommes trop dans la ques, une approche traabilit, le contrle. Et statistique et du bon sens pas assez dans la r

flexion. Ainsi, pendant des annes, les quelque 1 700 micropipettes du site nont pas failli la rgle. Chacune dentre elles fait lobjet dun talonnage tous les trois mois avec un strict respect de la norme NF EN ISO 8655-2 Appareil volumtrique piston qui sattache, entre autres, analyser les diffrentes erreurs que son usage peut produire. La norme fixe des valeurs derreurs maximales tolres (EMT). Par exemple, pour des pipettes dont le volume nominal est situ entre 50 et 100 l, la norme fixe, un EMT de 0,8 l soit, pour un volume de 100 l, 0,8 %. Cette valeur est videmment arbitraire et nous navions aucune ide de sa pertinence en fonction de leur utilisation ,

Appareil volumtrique piston ou pipette : un quipement de mesure utilis tous les jours dans lindustrie pharmaceutique.

souligne Arnaud de Sainte Maresville. Cette application rigoureuse de la norme conduisait le service de mtrologie de Sanofi Pasteur dclarer non-conforme bien trop de pipettes. Consquences : des cots trs importants pour la mise en conformit des pipettes, un budget talonnages lev (talonnages trimestriels), mais aussi des cots de production avec le blocage frquent de lots de fabrication. En effet, la dclaration de non-conformit dun quipement intervenant dans la chane de production entrane

Mtrologie et statistique : le pire nest pas toujours sr


La mtrologie, puisquelle est confronte des phnomnes alatoires (la temprature au moment de la mesure, lchantillon prlev dans le lot, loprateur charg de la mesure), a d intgrer quelques notions de statistiques. Pendant longtemps, le mtrologue a additionn linairement les diffrentes erreurs maximales que pouvait produire chacun des facteurs dun processus de mesure. Nanmoins, il est facile dadmettre que si ce cas extrme peut se prsenter, sa probabilit dapparition reste trs faible. Il est en effet peu probable quau moment de la mesure, on ait runi les conditions denvironnement les plus dfavorables, le pire chantillon, loprateur le moins expriment, linstrument le plus mauvais Dun point de vue statistique, ce risque existe videmment, mais il est trs faible, donc acceptable dans un grand nombre de cas. Le Guide pour lexpression des incertitudes de mesures, publi par lAfnor sous la rfrence NF ENV 13005, formalise au niveau international les bonnes pratiques pour lvaluation des incertitudes. Il dcrit les outils statistiques utiliss. Il explique notamment que ce ne sont pas les erreurs maximales qui sadditionnent (sous rserve quelles ne soient pas systmatiques), mais leur variance respective. Il introduit lide du modle et, par consquent, la loi de propagation qui permet dvaluer les coefficients de sensibilit de chaque facteur et les ventuelles interactions (covariances) entre les incertitudes sur la connaissance de ces facteurs.

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le juste ncessaire
une enqute sur la production concerne et ceci jusqu la date prcdente dtalonnage. Pendant ce temps, le lot est alors bloqu. Il sera ou non libr aprs une valuation de limpact de lanomalie. Sur un site comme le ntre, le blocage de lot est une ralit quotidienne. Dune manire gnrale, on estime environ que 1 % des talonnages induisent une dclaration de nonconformit , indique Christophe Delacroix, responsable du service Mtrologie depuis le mois davril dernier.

A la recherche du bon sens


En 2006, son prdcesseur, Arnaud de Sainte Maresville, tente dapporter une rponse plus pragmatique : Notre intention de dpart tait simplement de remettre en cause les priodicits dtalonnage de nos pipettes. Dans le milieu de la mtrologie, loptimisation des priodicits dtalonnage est une ide qui fait son chemin depuis quelques annes. La norme FD X07-014 (optimisation des intervalles de confirmation mtrologique des quipements de mesure) publie en 2007 reprend la mthode Opperet dveloppe par quelques experts en mtrologie industrielle. La difficult, en mtrologie, est quune question en entrane toujours une autre. A la question ma frquence dtalonnage est-elle justifie ? suit quelle erreur maximale puis-je tolrer ? Et la rponse impose forcment de prendre en compte lutilisation des pipettes. Il ne peut plus alors y avoir de rponse unique et normalise : tout dpend de lusage. Evidemment, les 1 700 micropipettes de Sanofi ne font pas toute la mme chose. Au total, sur le site de Marcy-lEtoile, quelque 700 techniques diffrentes ont t recenses. Dans le jargon, une technique est une application (comme, par exemple, un dosage, une titration, une courbe dtalonnage) qui est un enchanement plus ou moins complexe doprations (prparation dune solution mre, dilution). Quelle que soit la technique considre, la pipette nest quun des nombreux moyens qui mnent au rsultat. Dautres lments ou facteurs influent sur la qualit des oprations : les autres moyens utiliss (balances, fioles), les conditions environnementales,

Le site de Marcy-lEtoile (69) reprsente le site de production de vaccins le plus important de Sanofi Pasteur : 2 700 employs et 21 000 talonnages annuels.

A Marcy-lEtoile, 1 700 pipettes interviennent quotidiennement dans 700 oprations (techniques) diffrentes.

La dclaration non-conforme dune pipette entrane, au niveau de la production, le blocage des lots. Les dclarations abusives ont donc des consquences conomiques trs importantes.

la dextrit des oprateurs ou encore le produit analys. Dans le monde du vivant, comme cest le cas dans la production de vaccins, les ractions sont parfois trs htrognes pour un mme chantillon. Il ne sert

donc rien davoir une pipette ultra-prcise si dautres facteurs restent largement prdominants dans la technique. Il faut donc estimer la contribution relle de la pipette au milieu de tous les autres facteurs. Et

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ceci pour les 700 techniques utilises sur le site. Le travail semble gigantesque mais il faut simplement de linformatique, des statistiques et beaucoup de bon sens , estime Jean-Michel Pou, directeur de la socit Delta Mu, prestataire en mtrologie qui a t charg de cette opration. Nous leur avons donn accs des dizaines de botes darchives, se souvient Arnaud de Sainte Maresville. Avec dedans, des valeurs de rsultats dtalonnages de milliers de pipettes pendant des annes. Nous avons pass avec eux un vritable contrat de confiance.

La simulation numrique
Premire phase : lpluchage des donnes. Classer et identifier le rle des pipettes pour chacune des techniques. Pour connatre lutilisation des quipements, explique Jean-Michel Pou, il est trs important de rencontrer les utilisateurs. Sans ces discussions, nous serions forcment passs ct dinformations primordiales. Ainsi,

A volume fixe ou volume variable, mono ou multicanaux, piston ou lectronique avec affichage numrique les micropipettes ne sont pas toutes pareilles et ne font pas toutes la mme chose : talonnages et vrifications doivent sadapter.

Terri Degradi

cette premire tape a permis de comprendre quun grand nombre de pipettes navaient pas dimpact rel sur le rsultat final dune technique. Une pipette, titre dexemple, peut servir dposer un produit. Ainsi, sur les 700 techniques, plus de 90 % ont t cartes. Dans ces cas-l, ceci a con-

Exemple dune titration


Identification des phases
Chaque phase amne son imperfection, ce qui conduit limperfection, lincertitude sur le rsultat final : Reprise dune solution mre (solution mre, pipette, oprateur, environnement) Dilutions du standard (reprise solution mre, pipette, oprateur, environnement) Dilutions du produit (chantillonnage, pipette, oprateur, environnement) Titrage via une courbe dtalonnage (lecture, incertitude sur les coefficients du modle

Le modle mathmatique

La simulation numrique
Lorsque les limites de variation de chaque acte sont connues (cart type), il est possible de faire varier numriquement une cause (la pipette) pour constater ses effets sur le rsultat final :

En X : lerreur de la pipette qui varie entre 0 et 30 %

U = incertitude

duit labandon de toute forme dtalonnage. La connaissance de lincertitude lie son utilisation nest pas ncessaire et une simple surveillance suffit, prcise Jean-Michel Pou. Il faut indiquer clairement sur linstrument son caractre dindicateur. La seconde tape a t applique 60 techniques pour lesquelles lopration de pipetage a paru jouer un rle significatif sur la qualit du processus. La mthode dveloppe par Delta Mu sappuie sur la simulation numrique. Avec toute la puissance informatique qui va avec, celleci permet de faire varier trs facilement tous les facteurs dinfluence et de quantifier leur impact. Pour tablir cette simulation, il faut sappuyer sur des donnes exprimentales. Lorsque les donnes archives ntaient pas suffisantes, il a fallu faire appel aux oprateurs qui avaient conserv des historiques ou ont bien voulu fabriquer de nouvelles donnes. Ceux-ci taient tout fait motivs, souligne Arnaud de Sainte Maresville, car ils subissent eux aussi les consquences des dclarations abusives de non-conformits et des blocages des lots. Sur la base dun nuage de points exprimentaux, le modle numrique estime phase aprs phase (exemple dans le cas dune titration : prparation dune solution mre, dilution) les incertitudes induites par les diffrents facteurs sur chacun des rsultats intermdiaires et sur le rsultat final. Ensuite, en faisant varier numriquement lerreur sur une opration, (dans notre cas lerreur de la pipette) on voit voluer lincertitude globale et donc limpact de la pipette. Dans la majeure partie des cas, il sest avr que des carts de 4 % pouvaient tre tolrs. Alors que la norme prconise 0,8 % ! Par ailleurs, la mthode naboutit pas toujours augmenter les tolrances. Elle les rduit aussi. Toujours selon la norme, une pipette de capacit de 0 60 l se voit ainsi appliquer, sur tous les volumes, une EMT de

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0,8 l. Sur un volume pipet de 2 l, lerreur maximale tolre reprsente ainsi en pourcentage 0,8 l / 2 l, soit 40 %. Ce qui est, dans la plupart des cas, aberrant. La simulation numrique lve cette incohrence et diminue les tolrances, en fonction du besoin.

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Lassistance indispensable de linformatique


La simulation numrique ncessite des moyens de calculs importants. Mais les PC disponibles aujourdhui sont en gnral largement suffisants. Bien quil faille parfois savoir tre patient. Pour que de telles tudes soient ralisables, il faut disposer dun logiciel ad hoc. Delta Mu, avec laide de lOseo-Anvar, a dvelopp une application informatique : Six Sigma Designer. Elle est capable de modliser tout type de processus (lorsquil est modlisable par partie), dintgrer les diffrentes causes de variation des facteurs qui le composent, de faire varier lune ou lautre des causes pour connatre son impact dans le processus global, aprs ralisation de toutes ces phases. Le dveloppement dune telle application, capable de souvrir sur tout type de problmatique, a ncessit dimportantes ressources et restera longtemps en dveloppement, tant le primtre des cas abordables par cette technique est vaste, prcise Jean-Michel Pou. Nous explorons en partenariat avec lENSAM de Bordeaux, lutilisation de ces techniques dans le cadre du tolrancement en mcanique.

Des rsultats immdiats


Les rsultats ne se sont donc pas fait attendre et ont port leurs fruits ds la premire anne. En redimensionnant les tolrances, le nombre de dclaration de non-conformit des pipettes a chut de plus de 80 %. La frquence des contrles et talonnages a t divise par quatre. Ainsi, une pipette qui tait talonne tous les trois mois, ne prend maintenant le chemin du laboratoire quune fois pas an. En termes de frais dtalonnage, de gestion (prvoir des pipettes davance), de temps pass, des conomies ont t ralises quasi immdiatement. Nous avons eu de la chance, reconnat Arnaud de Sainte Maresville, notre parc dinstruments en volumtrie est trs important. Nous avons ainsi pu avoir un retour sur investissement ds la premire

anne. Ce qui a videmment permis de convaincre la direction plus aisment. Des projets sont aujourdhui en cours pour tendre cette solution dautres processus de mesure. Nous identifions tous les jours des sujets qui pourraient tre traits par une approche quivalente, prcise Christophe Delacroix. Prenons nos balances : nous leur appliquons aujourdhui un suivi selon les exigences de la mtrologie lgale, qui, dans

la plupart des cas est tout fait excessif. Il faut reconnatre, en revanche, que mme pris en charge par le prestataire, cest un outil assez complexe qui demande une formation, des comptences notamment en statistique, des donnes exprimentales en quantit et, bien entendu, du temps ! Le prix payer du juste ncessaire. Marie-Pierre Vivarat-Perrin

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