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Perspectives

La radio-immunoanalyse THIS IS A DEMONSTRATIO au service de la mdecine PAGE PRODUCED dans les pays en dveloppement BY
Grce la coopration de l'AlEA, quelques problmes fondamentaux ont pu tre rsolus.
par R.D. Piyasena, P.L. Airey, R.D. Ganatra et M. Notai

La radio-immunoanalyse (RIA) est une mthode microanalytique qui utilise des radionuclides pour mesurer, aux fins de diagnostic, des concentrations infinitsimales de substances, tels les hormones, les vitamines et les mdicaments, dans les fluides de l'organisme. Elle a l'avantage d'tre particulirement sensible et spcifique, de sorte que l'on peut faire ces mesures sur des spcimens de faible volume et, la plupart du temps, sans devoir procder des oprations compliques d'extraction et de purification. De surcrot, la mesure de la radioactivit, qui est l'opration finale, donne des rsultats plus prcis que ceux que l'on obtient par voie chimique. Depuis son apparition vers le dbut des annes 60, la RIA a recueilli tous les suffrages; elle est adopte par un nombre croissant de pays en dveloppement car elle est parfaitement applicable dans les conditions des infrastructures locales. Renseignements pris, il semble qu'il y ait prsent plus de 500 hpitaux, universits ou autres laboratoires de pays en dveloppement qui l'utilisent plus ou moins. Dans les pays en dveloppement, la RIA est essentiellement utilise des fins de traitement mdical, mais aussi de plus en plus pour la recherche, mesure que les comptences et les ressources se dveloppent. La plupart des analyses radio-immunologiques concernent les troubles thyrodiens, les dosages de la thyroxine (T4), de la tri-iodothyronine (T3) et de la thyrotrophine (TSH) tant les oprations les plus frquentes. Cette technique est aussi largement utilise pour l'tude d'autres infections endocriniennes et de certains problmes de sant publique. Il est encourageant de constater que, dans quelques pays en dveloppement, on est maintenant capable de pratiquer des microanalyses

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radio-isotopiques d'un intrt particulier pour le mdecin et le chercheur, tels la quantification des rcepteurs de strodes dans le tissu du sein, le diagnostic des infections bactriennes et parasitaires, l'tude de l'infcondit et de la strilit, la toxicomanie et les greffes d'organes.
Dveloppement de l'infrastructure

La section de mdecine nuclaire (anciennement des applications mdicales) de la Division des sciences biologiques et la Division de l'assistance et de la coopration techniques de l'AIEA ont t les promoteurs de la RIA dans de nombreux pays o, bien souvent, elle n'tait pas pratique auparavant. On s'efforce en particulier de favoriser le transfert de cette technologie aux pays en dveloppement en aidant les laboratoires se procurer des ractifs peu onreux et vrifier la qualit de leurs analyses. Une attention particulire a t accorde la cration de l'infrastructure ncessaire, compte tenu des difficults et des contraintes locales, afin que la RIA puisse jouer son rle au service de la mdecine. Comme il s'agit d'une technique pluridisciplinaire, son adoption est conditionne par l'existence de laboratoires comptents dans les diverses disciplines en cause. Au dpart, il faut le matriel, la formation et les ractifs. A titre complmentaire, il faut veiller la qualit des analyses et leur reproductibilit. Matriel. Il est essentiel qu'un laboratoire de RIA possde un compteur gamma scintillation fiable. Les compteurs scintillation manuels puits unique et de conception simple, prcdemment utiliss mme dans les pays industrialiss, ont t remplacs par des spectromtres gamma automatiques scintillateur liquide. Or, le prix des appareils a augment en fonction de leur perfectionnement et, vers le dbut des annes 70, l'offre de compteurs tait insuffisante pour rpondre la demande de RIA. Pour amliorer la situation, l'AIEA a facilit le recours un compteur gamma relativement
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M. Piyasena est un expert de la Division de l'assistance et de la coopration techniques de l'AIEA; M. Airey est galement membre de cette division o il coordonne l'excution de l'Accord rgional de coopration pour l'Asie et le Pacifique. M. Nofal est directeur de la Division des sciences biologiques de l'AIEA et M. Ganatra est chef de la section de mdecine nuclaire de cette division.
AIEA BULLETIN, 1/1989

Perspectives peu onreux dot d'une unit de traitement informatique, qui tait fabriqu industriellement, en aidant plusieurs laboratoires de RIA de pays en dveloppement acqurir ce systme. Si l'on considre l'augmentation des prix du matriel de mdecine nuclaire in vivo, telles les camras gamma, le prix des appareils de comptage pour la RIA a en fait diminu au cours des dernires annes. Les compteurs gamma multicanaux ventuellement ncessaires sont dsormais choisis parmi plusieurs modles en vente sur le march. Les spectromtres scintillateur liquide sont dsormais rarement demands tant donn que l'on peut maintenant analyser un nombre croissant de substances, dont les strodes, l'aide de l'iode 125. Le reste du matriel strictement ncessaire la RIA est sans complication. Il faut avant tout disposer d'une bonne centrifugeuse. Ces centrifugeuses ont eu des fortunes diverses et certaines d'entre elles sont tombes en panne justement l o il tait impossible de les faire rparer. Voyant cela, l'AIEA a recommand des procds nouveaux qui rendent la RIA moins tributaire de la centrifugation. Formation. L'AIEA attache une trs grande importance l'existence d'un noyau de personnel comptent pour les projets de RIA. Un personnel qualifi est ncessaire dans deux secteurs principaux: l'application des techniques et des mthodes d'analyse proprement dite, et l'entretien, la maintenance et la rparation des instruments. Dans chacun de ces domaines, l'AIEA fournit des services d'experts et organise une formation en groupe et individuelle ainsi que des sminaires et des colloques. En rgle gnrale, chaque fois qu'un laboratoire de RIA est cr, ou rnov, dans un pays en dveloppement, les services d'un expert sont assurs pendant le temps qu'il faut. L'expert veille ce que le matriel soit correctement install et enseigne les techniques pertinentes. La formation d'homologues est toujours juge importante. Une centaine de ces missions ont eu lieu depuis 1980, la plupart dans les pays d'Asie et du Pacifique et en Amrique latine (35 40 dans chaque rgion), une douzaine en Afrique et le reste ailleurs dans le monde. Nombreux sont les pays qui ne connaissent pas encore la RIA. Toutefois, dans ceux o elle est en pratique, les missions d'experts ont permis d'amliorer les techniques et d'encourager la production locale de ractifs. La formation en groupe du genre de celle qu'offrent les cours et ateliers interrgionaux et rgionaux a permis de crer un personnel spcialis et de le perfectionner. Cet enseignement est maintenant consacr la formation de formateurs, laquelle est confie des instructeurs de niveau international. A l'issue de leur stage, les participants peuvent leur tour enseigner dans des cours organiss l'chelon national ou local et surveills par l'Agence. Cette solution s'est avre profitable et rentable. Par exemple, deux cours rgionaux organiss pour les pays d'Asie et du Pacifique en 1987, auxquels 16 nationalits taient reprsentes, ont trait de l'emploi du ractif pur, du contrle de la qualit et du traitement des donnes. Les cours organiss ensuite l'chelon national sur les mmes sujets ont multipli par dix le nombre des lves.
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Le problme des fournitures et de leur cot Le cot de l'instrumentation et des produits, surtout lorsqu'il doit tre imput sur de trs modestes ressources en devises, a frein l'adoption de la RIA et d'autres techniques dans les pays en dveloppement. La principale difficult est que les ractifs doivent tre achets l'tranger, la plupart du temps sous forme de trousses toutes prpares. Elles sont gnralement de bonne qualit et d'un emploi facile, de sorte que leur usage est assez rpandu. En 1987, sur les quelque 120 laboratoires en service dans la rgion Asie et Pacifique, trois seulement pouvaient s'en passer partiellement. Un certain nombre d'inconvnients sont apparus, nanmoins, en particulier lorsque la demande de soins mdicaux s'est accrue. La plupart des laboratoires des rgions en dveloppement n'ont pas les moyens financiers de se procurer des trousses RIA en quantit suffisante, de sorte que l'emploi de cette mthode d'analyse devient trs slectif. C'est ainsi que le dosage de la TSH, par exemple, qui est ncessaire dans bon nombre de cas, ou bien est tout simplement exclu, ou ne peut se pratiquer que rarement, ce qui est inacceptable. Tous les laboratoires des pays d'Asie et du Pacifique pouvaient doser T4 en 1987, et la plupart d'entre eux pouvaient aussi doser T3, mais moins de la moiti taient en mesure de doser TSH. Au problme du prix viennent s'ajouter d'autres circonstances qui nuisent au dveloppement de la RIA, en particulier la mauvaise organisation de l'approvisionnement, la lenteur des formalits douanires et les mauvaises conditions de stockage. Il s'ensuit que les services de RIA ne peuvent plus rpondre la demande et, ce qui est plus grave encore, leur qualit a baiss.
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Le programme de coopration technique de l'AIEA offre des bourses de perfectionnement individuelles. Au niveau universitaire, les boursiers sont gnralement placs dans des laboratoires de pointe. En moyenne, ces bourses sont prvues pour une dure de trois mois un an, l'tablissement d'accueil tant choisi en fonction des besoins du stagiaire. Grce ce programme, c'est l'AIEA qui a form les cadres des laboratoires de RIA de la plupart des Etats Membres, en particulier de la rgion Asie et d'Amrique latine. En outre, les scientifiques de haut niveau ont bnfici de voyages d'tude patronns par l'Agence, d'une dure pouvant aller jusqu' huit semaines, qui leur ont permis de se familiariser avec des techniques d'un intrt particulier. Les spcialistes et le personnel de pays en dveloppement ont en outre pu se tenir au courant de l'volution des mthodes RIA en assistant aux sminaires sur des sujets prcis et aux colloques sur la radioimmunoanalyse et les mthodes connexes utilises en mdecine, qui ont t organiss environ tous les cinq ans depuis 1970. Ces runions permettaient aux participants de prsenter leurs propres travaux et d'changer des ides avec leurs collgues. Un autre programme a t dvelopp au cours des dix dernires annes pour faciliter la maintenance des instruments et la rendre autonome. L'assistance comporte la vrification du matriel, des services d'experts et une formation.

Perspectives

Nombre de dosages d'hormones thyrodiennes effectus en 1987 dans la rgion Asie et Pacifique
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Grce un projet rgional de l'AlEA, les laboratoires ont pu se procurer des ractifs moindre prix, ce qui leur a permis de multiplier leurs analyses radioimmunologiques.

Augmentation du nombre de dosages en 1986-1987, dans la rgion Asie et Pacifique 140 r-

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En effet, cherchant tirer le meilleur parti des moyens dont ils disposaient, de nombreux laboratoires ont pris certaines habitudes qui nuisent beaucoup la qualit de leurs analyses, omettant par exemple le double chantillonnage ou les oprations habituelles de contrle de la qualit, ou encore ngligeant les instructions des fabricants. En 1987, 38 seulement des 120 laboratoires de la rgion Asie procdaient un contrle de la qualit peu prs acceptable. Les autres ne s'en souciaient pas ou faisaient un contrle rudimentaire. Des dispositions ont t prises pour corriger cette situation. Deux projets de l'AIEA pour l'Asie et le Pacifique et l'Amrique latine ont t entrepris vers le milieu des annes 80, essentiellement pour tenter
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d'amliorer les approvisionnements en ractifs. Profitant de l'offre en gros de ractifs purs moindre prix, on a cherch dans un premier temps les obtenir d'un fournisseur unique et encourager leur utilisation pour des analyses sur place. Le dosage des hormones thyrodiennes a t choisi parce qu'il est le plus communment pratiqu. Au titre de ces projets, prs d'un million de tubes de ractifs purs pour le dosage de T3 et de T4 et pour le dosage immunoradiomtrique de TSH ont t obtenus d'un seul fournisseur et distribus plus de 150 laboratoires de pays d'Asie et du Pacifique et d'Amrique latine. Une formation intensive par des cours rgionaux suivis de cours l'chelon national a t
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Perspectives entreprise pour diffuser la nouvelle mthodologie, les procdures de contrle interne de la qualit et les mthodes modernes de traitement des donnes. L'AIE A a suivi de prs les rsultats. La fourniture de ractifs aux prix obtenus pour le projet, grce un systme de coordonnateurs nationaux, a dur entre 12 et 18 mois. Dans ce laps de temps relativement court, les projets ont agi en profondeur dans trois domaines essentiels l'adoption de la nouvelle technologie, la rduction des cots et la frquence des analyses. A la fin de 1987, on notait dj quelques progrs: tous les pays participants d'Asie et du Pacifique avaient quip au moins leurs principaux centres pour le dosage de TSH, et l'Amrique latine allait suivre au dbut de 1988. La rduction des cots fut spectaculaire. Selon des estimations provenant de bonne source, le cot du ractif pour l'analyse d'un seul prlvement sur le malade est pass de 2,50 dollars en moyenne moins de 0,50 dollar, soit cinq fois moins. Il a t possible, en outre, de faire appliquer les procdures normalises d'analyse et de contrle de la qualit prcdemment ngliges. Du fait de l'abaissement des cots, la RIA s'est gnralise pour rpondre la demande et, dans certains cas, on a vu doubler le nombre des dosages en l'espace d'un an. C'est ainsi que le nombre total de dosages des hormones thyrodiennes effectus dans six laboratoires participants d'un pays d'Asie est pass de quelque 25 000 en 1986 55 000 en 1987. Dans un autre cas, le nombre de dosages de TSH est pass de 120 en 1986 1000 en 1987. Dans un autre cas encore, le nombre de spcimens analyss est pass de 6800 18 000 pendant la mme priode. Vers l'autonomie L'intention de ces projets rgionaux tait d'aider chaque pays participant acqurir une certaine autonomie sur le plan scientifique et conomique. Aussi s'est-on systmatiquement efforc de promouvoir la production locale de ractifs, ainsi qu'un groupe d'experts l'avait recommand. Les cours rgionaux ont beaucoup contribu au succs de l'entreprise. Nanmoins, sur les 120 laboratoires considrs dans le projet, situs dans 16 pays de la rgion Asie et Pacifique, dix seulement (dont cinq dans un mme pays) utilisaient en 1987 un antisrum produit localement pour le dosage radio-immunologique de T4. Par ailleurs, huit laboratoires (quatre dans un mme pays) prparaient leurs indicateurs, 11 leurs propres talons et 18 leurs srums pour le contrle de la qualit. Quant aux autres laboratoires relevant des projets, leur sujtion aux produits imports a t considrablement allge ds le dbut de 1988. Ds lors, les dosages de T3 et de T4 se sont faits avec des ractifs produits sur place ( l'exception de l'iode 125 utilis pour prparer les indicateurs) ou fournis par un centre de production des environs. En ce qui concerne les ractifs pour le dosage immunoradiomtrique de TSH, la situation n'est pas encore satisfaisante, mais on s'en occupe. Les laboratoires participants de plusieurs pays sont donc maintenant pratiquement autonomes pour ce qui est des ractifs servant au dosage de T3 et de T4 et les
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autres vont le devenir. Dans certains cas, les ractifs produits localement ne sont utiliss, aprs contrle dans des centres internationalement agrs, que dans le pays mme, mais il existe des centres qui livrent dans toute la rgion. Les produits ont t jugs tout fait acceptables, et l'on peut s'attendre que leur production se dveloppe. Outre le progrs scientifique, le grand avantage de cette opration sur le plan pratique est la rduction des cots: tant les produits eux-mmes que leur transport cotent moins cher. A titre d'exemple, prenons un pays d'Asie o 100 dosages de T4 ou T3 l'aide de ractifs imports reviennent environ 180 dollars, alors que le mme nombre d'analyses avec des ractifs produits localement est offert 45 dollars. Lorsque d'autres pays adopteront le systme en 1989, on peut s'attendre que la rgionalisation de la production de ractifs et la rationalisation du circuit rgional de distribution feront encore baisser les cots au-dessous du niveau de 1987, c'est--dire qu'un dosage cotera moins de 0,50 dollar. Le projet pour l'Amrique latine, mis en uvre un an aprs celui pour l'Asie, semble devoir tenir les mmes promesses. Il en est au point o les laboratoires commencent appliquer les mthodes utilisant les ractifs purs et pratiquer le contrle de la qualit; la production de ractifs locaux est d'ailleurs en trs bonne voie dans certains pays. Assurance de la qualit et de la fiabilit

D'une faon gnrale, le contrle normalis de la qualit des analyses radio-immunologiques a brill par son absence dans la plupart des laboratoires des pays en dveloppement, et cela pour deux raisons principales. La premire est un manque d'apprciation de la ncessit de ce contrle quand il s'agit de la RIA qui, s'il est vrai qu'elle prsente de grands avantages, n'en est pas moins intrinsquement fragile du fait de la stabilit limite des ractifs. La deuxime est le facteur cot. Chaque chantillon consacr au contrle de la qualit est perdu pour les patients. Avec les projets de l'Agence, une politique sans compromis a t applique pour rsoudre ce problme. L'adoption des ractifs purs a limin la contrainte que le facteur cot faisait peser sur le contrle de la qualit, mais la question essentielle de la formation est demeure sans solution. Elle tait l'ordre du jour aux runions des coordonnateurs nationaux et des cours rgionaux o l'on s'est mis d'accord sur un minimum de pratiques normalises respecter. Le respect de ce minimum, complt par des comptes rendus priodiques des rsultats, plutt que l'adoption de telle ou telle mthode de RIA, a t pris comme critre de la participation aux projets et de l'assistance de l'AIEA. Cette approche a t largement accepte. Bien qu'elle ne soit pas encore parfaitement satisfaisante, la situation s'est beaucoup amliore. Aucun laboratoire n'a abandonn le projet ni n'en a t exclu pour avoir nglig le contrle de la qualit. Informatisation de la RIA. La mise au point de mthodes informatiques pour l'analyse des donnes de la RIA et du contrle interne de la qualit a encourag les laboratoires adopter les procdures de contrle de la qualit. Des logiciels ont t mis en vente ds le dbut
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Perspectives des annes 70, mais ils cotaient cher et, cette poque, les pays en dveloppement n'avaient gnralement pas les moyens d'acqurir des ordinateurs. La premire contribution importante de l'AIEA, dont on a pu voir les rsultats, a t la mise au point d'un ensemble de programmes de traitement des donnes. Ces logiciels comportent des concepts de pointe, mais peuvent tre utiliss sur un ordinateur programmable peu onreux connect un compteur gamma. Vers la fin des annes 70, cet ensemble tait offert un prix bien infrieur celui des systmes vendus sur le march. Ce moyen de traitement des donnes permet de faire une analyse statistique correcte des rsultats et prsente un grand intrt pour le contrle de la performance des techniques d'analyse. Correctement exploit, il peut aussi servir amliorer les techniques de RIA et de contrle de leur qualit. Toutefois, bien que sa contribution soit techniquement satisfaisante, l'ordinateur a des limitations qui se traduisent par une certaine lenteur dans le traitement des donnes. En 1987-1988, l'Agence a perfectionn les programmes afin d'exploiter la puissance accrue des ordinateurs individuels aujourd'hui d'un prix plus abordable. Ces programmes ont dj servi lors de divers cours de formation et ont t distribus une centaine de laboratoires de RIA. En outre, quelque 500 laboratoires ont rcemment reu des ordinateurs au titre de divers projets de l'AIEA. Actuellement, des ordinateurs et des systmes de traitement de l'information existent au moins dans les principaux tablissements de la plupart des pays de la rgion Asie et Pacifique et de l'Amrique latine et leurs utilisateurs en sont enthousiasms. d'Asie qui utilisent des ractifs purs selon les mthodes enseignes au titre de projets de l'AIEA. Dans quelques pays, il existe des chercheurs indpendants subventionns par les autorits locales, qui travaillent sur les troubles dus aux carences d'iode. Depuis 1988, une dizaine de laboratoires rgionaux d'Asie procdent l'essai clinique d'une mthode d'examen in vitro de la fonction thyrodienne. Plans et perspectives d'avenir

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L'exprience des trois dernires annes a montr que des projets rgionaux bien coordonns donnaient de bons rsultats moindre frais lorsque plusieurs pays avaient rsoudre un mme problme. En outre, ces projets ont permis de runir une quipe de spcialistes comptents et motivs. Le climat ainsi cr peut tre entretenu et mis profit plusieurs fins, notamment pour faciliter l'approvisionnement en ractifs. Dans la rgion Asie et Pacifique, un service extrieur d'valuation de la qualit des analyses d'hormones thyrodiennes sera cr en 1989 l'chelon rgional avec peut-tre une composante interrgionale. Un cours sera organis en vue d'optimiser la production locale de ractifs et de mettre au point le circuit de distribution rgional institu en 1988. Les programmes informatiques pour la RIA sont actuellement prpars en version connecte. Une grande innovation fera son apparition: les techniques de RIA sans centrifugation (par liaison magntique) pour les laboratoires qui n'ont pas de centrifugeuses. L'existence sur place des moyens ncessaires, ce qui est en soi une nouveaut, permet d'utiliser cette mthode dans l'immdiat. L'tude des hormones thyrodiennes est une premire option dans le cadre des projets rgionaux, mais les coordonnateurs nationaux insistent depuis quelque temps pour que l'on organise des projets analogues pour d'autres grands problmes de sant. L'infrastructure actuelle, notamment la prsence d'un personnel qualifi dans des laboratoires bien quips qui cooprent dj les uns avec les autres, pourrait tre trs utilement mise profit. Des propositions prcises sont l'examen. Paralllement, des projets rgionaux sur les affections thyrodiennes sont en prparation pour l'Afrique et pour le Moyen-Orient. Pour conclure, il semble que la RIA semble voue une longue carrire dans les pays en dveloppement qui ont besoin d'une technologie approprie et de ses applications pratiques dans le domaine de la thrapeutique et de la recherche mdicale. En se simplifiant, les techniques gagnent en universalit, de sorte que le champ d'application de la RIA pourrait s'largir. L'action de l'AIEA, qui a dj ouvert la voie de la RIA dans les pays en dveloppement, devra se prolonger dans l'avenir pour faire face aux problmes des temps nouveaux.

La RIA et la recherche dans les pays en dveloppement Tout comme les autres spcialits mdicales, la RIA a servi presque exclusivement traiter des malades dans les pays en dveloppement. L o le sous-quipement, le manque de personnel qualifi et l'insuffisance des approvisionnements en ractifs imposent dj des restrictions aux activits mdicales, la recherche est le parent pauvre. L'AIEA lui apporte une aide directe, le plus souvent par l'intermdiaire de ses programmes de recherche coordonne qui ne comptent que quelques participants et par des subventions accordes des tablissements. Par ailleurs, l'essor de la RIA, du fait de la rduction de son cot, favorise la recherche de plusieurs faons. L'tude des troubles thyrodiens s'est dveloppe dans de nombreux pays, notamment dans ceux o les comptences existaient, mais o les moyens faisaient dfaut. Notons ici que des revues prestigieuses ont rcemment publi plusieurs articles dont les auteurs sont des chercheurs travaillant dans des laboratoires de pays

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AIEA BULLETIN, 1/1989