CICLO DE LA UREA El Ciclo de la urea es un proceso metablico en el cual se procesan los derivados proticos y se genera urea como producto

final. Introduccin Si no se reutilizan para la sntesis de nuevos aminocidos u otros productos nitrogenados, los grupos amino se canalizan a un nico producto final de excrecin. La mayora de especies acuticas, como por ejemplo los peces seos, excretan el nitrgeno amnico en forma de amonaco por lo que se les llama animales amonotlicos; la mayora de animales terrestres son ureotlicos, excretan el nitrgeno amnico en forma de urea; las aves y los reptiles son uricotlicos, excretan el nitrgeno amnico en forma de cido rico. En los organismos ureotlicos, el amonaco depositado en las mitocondrias de los hepatocitos se convierte en urea mediante el ciclo de la urea. Esta ruta fue descubierta en 1932 por Hans Krebs (que ms tarde tambin descubrira el ciclo del cido ctrico) y un estudiante mdico asociado, Kurt Henseleit. La produccin de urea tiene lugar casi exclusivamente en el hgado y representa el destino de la mayor parte del amonaco all canalizado. La urea pasa al torrente sanguneo y de ah a los riones y se excreta en la orina. Produccin de urea a partir de amonaco en cinco pasos enzimticos. El ciclo de la urea empieza en el interior de las mitocondrias del hgado, si bien tres de los pasos siguientes tienen lugar en el citosol; por tanto, el ciclo abarca dos compartimientos celulares. El primer grupo amino que entra en el ciclo de la urea proviene del amonaco de la matriz mitocondrial, como resultado de las mltiples rutas descritas. Parte del amonaco tambin llega al hgado va vena porta a partir del intestino, en donde se produce por oxidacin bacteriana de aminocidos. Cualquiera que sea su origen, el NH4 generado en las mitocondrias hepticas se utiliza inmediatamente junto con el CO2 (en forma de HCO3-) producido por la respiracin mitocondrial, generando carbamoil fosfato en la matriz. Esta reaccin dependiente de ATP es catalizada por la carbamoil fosfato sintetasa I, la enzima reguladora. La forma mitocondrial del enzima es distinta de la forma citoslica (II), que tiene una funcin diferente en la sntesis de pirimidinas. El carbamoil fosfato, que puede ser considerado como un donador activado del grupo carbamilo, entra ahora en el ciclo de la urea, que consta de cuatro pasos enzimticos. En primer lugar, el carbamoil fosfato cede su grupo carbamilo a la ornitina para formar citrulina y libera Pi y tiene lugar a travs de un intermedio citrulil-AMP. La ornitina desempea pues un papel similar al del oxalacetato en el ciclo del cido ctrico, aceptando material en cada vuelta del ciclo. La reaccin est catalizada por la ornitina transcarbamilasa, y la citrulina formada pasa de la mitocondria al citosol. El segundo grupo amino se introduce a partir del aspartato (generado en la mitocondria por transaminacin y transportado al citosol) mediante una reaccin de condensacin entre el grupo amino del aspartato y el grupo ureido (carbonilo) de la citrulina, que forma argininosuccinato. Esta reaccin citoslica, catalizada

por la argininosuccinato sintetasa, requiere ATP . A continuacin, se corta reversiblemente el argininosuccinato por la argininosuccinato liasa, para formar arginina libre y fumarato, que entra en la mitocondria y se une a la reserva de intermedios del ciclo del cido ctrico. En la ltima reaccin del ciclo de la urea, el enzima citoslico arginasa corta la arginina dando urea y ornitina. La ornitina es transportada a la mitocondria para iniciar otra vuelta del ciclo de la urea. Los enzimas de muchas rutas metablicas estn agrupados. El producto de un enzima se canaliza directamente al siguiente enzima de la va. En el ciclo de la urea, los enzimas mitocondriales y citoslicos parecen estar agrupados de esta forma. La citrulina transportada al exterior de la mitocondria no se diluye en la reserva general de metabolitos del citosol sino que pasa directamente al centro activo de la argininosuccinato sintetasa. Esta canalizacin entre enzimas contina para el argininosuccinato, arginina y ornitina. Slo se libera la urea a la reserva general de metabolitos del citosol. Pas os Reactantes Productos Cata Localizacin liza do por carbamoil fosfato + 2ADP CPS mitocondria + Pi 1 citrulina + Pi OTC mitocondria argininosuccinato + AMP ASS citosol + PPi Arg + fumarato ASL citosol ornitina + urea ARG citosol 1

1 2 3 4 5

2ATP + HCO3 + NH4+ carbamoil fosfato + ornitina citrulina + aspartato + ATP argininosuccinato 5 Arg + H2O

Conexiones entre los ciclos del cido ctrico y de la urea Dado que el fumarato producido en la reaccin de la argininosuccinato liasa es tambin un intermediario del ciclo del cido ctrico, los ciclos estn, en principio, interconectados en un proceso conocido como el doble ciclo de Krebs-. Sin embargo, cada ciclo puede funcionar de manera independiente y la comunicacin entre ellos depende del transporte de intermedios clave entre la mitocondria y el citosol. Varios enzimas del ciclo del cido ctrico, incluyendo la fumarasa (fumarato hidratasa) y la malato deshidrogenasa, tambin estn presentes como isozimas en el citosol. El fumarato generado en la sntesis citoslica de arginina puede, por tanto, convertirse en malato y a continuacin en oxalacetato en el citosol, y estos intermedios pueden seguir siendo metabolizados en el citosol o ser transportados a las mitocondrias para su utilizacin en el ciclo del cido ctrico. El aspartato formado en las mitocondrias por transaminacin entre oxalacetato y glutamato puede ser transportado al citosol, en donde acta como donador de nitrgeno en la reaccin del ciclo de la urea catalizada por la

argininosuccinato sintetasa. Estas reacciones, que constituyen la desviacin del aspartato-argininosuccinato, proporcionan vnculos metablicos entre las rutas separadas por las que se procesan los grupos amino y los esqueletos carbonados de los aminocidos. La actividad del ciclo de la urea est regulada a dos niveles El flujo de nitrgeno a travs del ciclo de la urea vara con la dieta de un organismo. Cuando la dieta es mayoritariamente protena, la utilizacin de los esqueletos carbonados de los aminocidos como combustible da lugar a la produccin de mucha urea a partir del exceso de grupos amino. Durante la inanicin prolongada, en la que la degradacin de protena muscular empieza a suministrar gran parte de la energa metablica del organismo, tambin aumenta sustancialmente la produccin de urea. Estos cambios en la demanda de actividad del ciclo de la urea se consiguen a largo plazo mediante la regulacin de las velocidades de sntesis de los cuatro enzimas del ciclo de la urea y de la carbamil fosfato sintetasa I en el hgado. Los cinco enzimas se sintetizan a velocidades ms elevadas durante la inanicin o en los animales con dietas muy ricas en protenas que en animales bien alimentados con dietas que contienen principalmente glcidos y grasas. Los animales con dietas carentes de protenas producen niveles ms bajos de los enzimas del ciclo de la urea. En una escala de tiempo ms corta, la regulacin alostrica de al menos un enzima clave ajusta el flujo a travs del ciclo de la urea. El primer enzima de la ruta, la carbamil fosfato sintetasa I, est activado alostricamente por el N-acetilglutamato, que es sintetizado a partir del acetil-CoA y glutamato por la N-acetilglutamato sintasa. Este enzima cataliza el primer paso de la sntesis de novo de la arginina a partir de glutamato en plantas y microorganismos. Los mamferos, sin embargo, tienen actividad N-acetilglutamato sintasa en el hgado pero carecen del resto de encimas necesarios para convertir glutamato en arginina. Por tanto, el uso de Nacetilglutamato para activar un paso en el ciclo de la urea resulta enigmtico. Interconexiones entre rutas y reduccin del coste energtico Las interconexiones entre rutas reducen el coste energtico del ciclo de la urea. Si se considera el ciclo de la urea aisladamente, la sntesis de una molcula de urea requiere cuatro grupos fosfato de alta energa. Se requieren dos ATP para producir el carbamil fosfato y un ATP para producir argininosuccinato. Este ltimo ATP sufre una escisin del pirofosfato dando AMP y PPi, que es hidrolizado a dos Pi. La ecuacin global del ciclo de la urea es: 2NH4+ + HCO3- + 3ATP4- urea + 2ADP3- + 4PI2- + AMP2- + 5H+ Sin embargo, el ciclo de la urea tambin da lugar a una conversin neta de oxalacetato en fumarato (va aspartato) y la regeneracin del oxalacetato produce NADH en la reaccin del malato deshidrogenasa. Cada molcula de NADH puede generar hasta 2,5 ATP durante la respiracin mitocondrial, reduciendo enormemente el coste energtico global de la sntesis de la urea.

El hbitat natural determina la ruta de excrecin del nitrgeno La sntesis de urea no es la nica ruta, ni siquiera la ms comn, para excretar el amonaco. La base para las diferentes formas moleculares en que se excretan los grupos amino se encuentra en la anatoma y en la fisiologa de los organismos en relacin con su hbitat natural. Las bacterias y los protozoos simplemente liberan el amonaco en su entorno acuoso, en el que se diluye, con lo que se convierte en una forma inocua. En los peces seos (animales amonotlicos), el hgado es el lugar principal del catabolismo de los aminocidos. El amonio producido por transdesaminacin se libera simplemente del hgado a la sangre para su transporte a las branquias, y es rpidamente eliminado de la sangre a medida que el agua pasa a travs de las branquias. As pues, los peces seos no requieren un complejo sistema urinario. En las aves y reptiles, la disponibilidad de agua para el proceso excretor constituye una consideracin especialmente importante. La excrecin de urea en la orina requiere la excrecin simultnea de una cantidad relativamente grande de agua; el peso constituira un impedimento para las aves en vuelo, mientras que los reptiles que viven en ambientes ridos no pueden tener agua sobrante. Estos animales convierten el nitrgeno amnico en purinas, las cuales se catabolizan a cido rico, un compuesto bastante insoluble que se excreta en las heces en forma de masa semislida de cristales de cido rico. Para tener la ventaja de excretar el nitrgeno amnico en esta forma, las aves y reptiles llevan a cabo un trabajo metablico considerable; la ruta desde los grupos amino de los aminocidos a las purinas y al cido rico es un proceso complejo y que requiere energa.