Fisiologa del eritrocito. Los eritrocitos,proceden de una clula indiferenciada (clula madre pluripotencial).

El progenitor eritroide ms primitivo que se ha cultivado es el denominado unidad formadora de colonias tempranas eritroides (UFCTe). Tras ella se produce otra ms madura, la unidad formadora de colonias eritroides (UFCe). Ambas son sensibles a la eritropoyetina y a otros factores de crecimiento. Luego se diferencian en proeritroblastos, normoblastos, reticulocitos (tras eliminar el ncleo) y eritrocitos. Este proceso ocurre en el adulto en la mdula sea. En el feto se produce en el hgado, bazo y la mdula sea a partir del cuarto mes. Incorporacin de la hemoglobina. Para ello van acumulando cadenas de globina progresivamente desde el estado de proeritroblasto. Adems necesitan sintetizar el grupo hem, donde est incorporado el hierro (cada hemoglobina tiene 4 grupos hem y cuatro cadenas de globina). En los hemates normales del adulto, la hemoglobina A (alfa2-beta2) constituye el 97%, casi un 3% de hemoglobina A2 (alfa2-delta2) y menos de un 1% de hemoglobina fetal o F (alfa2-gamma2). METABOLISMO DEL ERITROCITO. La glucosa es prcticamente el nico combustible usado por el hemate. Esta se utiliza para: Va glucoltica o de Embden-Meyerhof. Se metaboliza la glucosa hasta lactato, producindose dos moles de ATP por cada mol de glucosa. Se metabolizan en esta va alrededor de un 80-90% de glucosa. Va de la hexosa monofosfato. Por la que se mantiene el glutatin reducido para proteger los grupos sulfhidrilos de la hemoglobina y la membrana celular de la oxidacin. El 10% de la glucosa se metaboliza en esta va. ERITROCATERESIS. vida media aproximada de 120 das. Es posible que su muerte fisiolgica se deba a una alteracin de la membrana, en concreto su flexibilidad, que les impide atravesar los estrechos canales de la microcirculacin del bazo. El bazo, adems de eliminar los eritrocitos defectuosos tiene otras funciones, entre las que cabe destacar el secuestro de parte de los hemates normales y de las plaquetas, la posibilidad de una hematopoyesis extramedular, la eliminacin de microorganismos y la regulacin de la circulacin portal. Catabolismo de la hemoglobina. Tras la eliminacin del hemate, la hemoglobina que stos contienen es fagocitada rpidamente por los macrfagos (principalmente del hgado, bazo y mdula sea) que la catabolizan. Los aminocidos son liberados por digestin proteoltica, el grupo hem es catabolizado por un sistema oxidante microsmico, y el anillo de porfirina se convierte en pigmentos biliares que son excretados casi en su totalidad por el hgado. El hierro es incorporado a la ferritina (protena de depsito que se encuentra principalmente en el hgado y en la mdula sea), y desde all puede ser transportado a la mdula por la transferrina segn las necesidades del organismo. 1.2. Concepto de anemia. Se define la anemia por la disminucin de la masa eritrocitaria.

En clnica hablamos de anemia cuando se produce una disminucin del volumen de hemates medido en el hemograma mediante el nmero de hemates, el hematocrito, y mejor an, la concentracin de hemoglobina. En el enfermo anmico se produce un aumento del 2-3 DPG eritrocitario. Esta situacin, al igual que la acidosis sangunea o el aumento de temperatura, disminuye la afinidad de la hemoglobina por el O2 (desplazamiento de la curva de saturacin a la derecha). 1.3. Evaluacin del enfermo con anemia. En el estudio del enfermo anmico, existen tres parmetros bsicos que ayudan en el diagnstico diferencial. 1. VOLUMEN CORPUSCULAR MEDIO DEL HEMATE (VCM). microcticas (<80 micras cbicas), normocticas macrocticas (>100 micras cbicas). Anemias microcticas. En general, las anemias microcticas se suelen acompaar de hipocroma, ya que el tamao del hemate se encuentra reducido en aquellos casos en los que disminuye la cantidad de hemoglobina (croma). Ya que la hemoglobina est constituida por una mezcla de hierro, cadenas de globina y pigmento hem, las enfermedades en las que se produce alteracin de alguno de estos componentes, en general presentan un tamao pequeo. ferropenia, anemia de enfermedad crnica, a pesar de que habitualmente es normoctica, puede ser microctica, talasemias, las anemias sideroblsticas hereditarias y la intoxicacin por plomo.. Anemias normocticas. Anemia de enfermedad crnica o por mala utilizacin del hierro (esta anemia ocasionalmente puede ser microctica). Anemias macrocticas. La mayora de las anemias macrocticas son megaloblsticas. Las anemias secundarias a tratamiento quimioterpico, la aplasia de mdula sea, el hipotiroidismo , la hepatopata crnica, los sndromes mielodisplsicos y las anemias sideroblsticas adquiridas pueden tener un tamao grande del hemate. Tambin la hemlisis o el sangrado agudo debido a la respuesta reticulocitaria puede simular un falso aumento del VCM, puesto que los reticulocitos son clulas de mayor tamao que el hemate y la mquina que los contabiliza no lo discrimina. 2. RETICULOCITOS. Los reticulocitos son hemates jvenes. Su presencia en la sangre perifrica traduce la funcin de la mdula sea. El porcentaje de reticulocitos es del 1% al 2%. ndice reticulocitario corregido (IC = % reticulocitos x (Hcto. paciente/Hematocrito normal)/2, cuyo valor es igual a 1. Las anemias que presentan elevacin en el nmero de reticulocitos reciben el nombre de anemias regenerativas, y el prototipo de dichas anemias es la hemlisis o el sangrado agudo. Las anemias que no elevan el nmero de reticulocitos en la sangre o lo presentan descendido reciben el nombre de anemias hiporregenerativas, y el prototipo es la

aplasia medular. o bien un trastorno carencial, que impide que la mdula sea sea capaz de formar clulas sanguneas. En este sentido, una excepcin sera la invasin de la mdula sea por metstasis (anemia mieloptsica),en cuyo caso los reticulocitos pueden estar incrementados a pesar de presentar la mdula sea una enfermedad.

3. ESTUDIO DE LA EXTENSIN DE LA SANGRE PERIFRICA. Se trata del estudio de la morfologa de las clulas sanguneas, nosolamente de la serie roja, sino del resto de las otras series. Ejemplo de hallazgos en la extensin de sangre perifrica y sucorrelacin con algunas enfermedades: Rouleaux - disproteinemias, como por ejemplo el mieloma mltiple. Hemates en espuela - insuficiencia renal. Dacriocitos o hemates en lgrima - mieloptisis. Poiquilocitos (son variaciones en la forma del hemate) - mielodisplasia. Dianocitos - ictericia obstructiva y hemoglobinopatas. Punteado basfilo prominente - intoxicacin por plomo o anemias sideroblsticas, talasemias. Policromatfilos - hemlisis. Esferocitos - esferocitosis hereditaria o inmunohemlisis. Cuerpos de Heinz (se producen por desnaturalizacin de la hemoglobina) - hemlisis por oxidantes en deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa o hemoglobinopatas y esplenectomizados. Esquistocitos o hemates fragmentados - hemlisis traumtica. Cuerpos de Howell-Jolly - hipoesplenismo TEMA 2. APLASIA DE MDULA SEA. 2.1. Concepto. La aplasia es una enfermedad de la mdula sea que se caracteriza por la presencia de una disminucin del tejido hematopoytico en ausencia de tumor, fibrosis u otros procesos como granulomas en la mdula sea, y se acompaa de disminucin de clulas sanguneas en la sangre perifrica (una, dos o las tres series). Desde el punto de vista prctico, hay que sospechar aplasia de mdula sea ante un enfermo con pancitopenia y disminucin del nmero de reticulocitos en sangre perifrica. La presencia de esplenomegalia casi siempre descarta el diagnstico de aplasia, y debera orientarnos hacia otras patologas como la hepatopata grave, tricoleucemia, mielofibrosis con metaplasia mieloide, policitemia severa en fase gastada, enfermedad de kala-azar, enfermedad de Gaucher, sndrome de Banti.

CRITERIOS DE SEVERIDAD DE LA APLASIA. Se considera anemia aplsica severa cuando la hipocelularidad de la mdula sea es inferior al 25% de la celularidad total hematopoytica normal, y adems existen dos de los siguientes parmetros: disminucin de neutrfilos por debajo de 500 por milmetro cbico, trombopenia inferior a 20.000 por milmetro cbico o disminucin de reticulocitos por debajo del 1% (corregidos por el hematocrito). 2.2. Etiologa. 1. APLASIAS CONGNITAS. Anemia de Fanconi. Suele ser una enfermedad que se manifiesta en la infancia entre los 5 y 10 aos de edad. Se caracteriza por la presencia de anomalas cromosmicas en los linfocitos de sangre perifrica o las clulas de mdula sea. Se trata de un trastorno hereditario con carcter autosmico recesivo. Adems de la anemia, los nios con aplasia de Fanconi presentan malformaciones varias, fundamentalmente cutneas (manchas caf con leche) y seas (hipoplasia del pulgar y malformacin del radio). Malformaciones menos frecuentes seran las renales, oculares, microcefalia, sordera o retraso mental. Disqueratosis Congnita. Es una enfermedad que tiene una transmisin ligada al cromosoma X. Tambin presenta alteraciones cutneas asociadas. Aplasias Selectivas Congnitas. lesin de la mdula sea que afecta a una sola serie hematopoytica Las eritroblastopenias se caracterizan por la casi ausencia de reticulocitos en la sangre perifrica. Las agranulocitosis congnitas o aplasias puras de serie blanca seran el sndrome de Schwachman,que se acompaa de insuficiencia exocrina del pncreas, y el sndrome de Kostmann. La aplasia pura de los megacariocitos recibe el nombre de trombocitopenia amegacarioctica. 2. APLASIAS ADQUIRIDAS. La mayora de las aplasias adquiridas (hasta el 50% de los casos) son de causa desconocida o idiopticas. Otras causas seran Frmacos: cloranfenicol, sulfamidas, sales de oro, tiacidas, antidiabticos orales, hidantonas, pirazolonas, quinidina, antitiroideos, quimioterpicos. Txicos: benceno, tolueno, tetracloruro de carbono, DDT, insecticidas, pegamentos. Radiacin. Virus: aplasias durante la infeccin vrica o despus se han objetivado en las infecciones por virus de hepatitis, herpes virus, togavirus, rubola, VIH y parvovirus B-19 (que ocasiona crisis aplsicas en enfermos con procesos hemolticos). Eritroblastopenia Selectiva Adquirida. En el 30% de los casos se encuentra ligada a un timoma (pero slo el 5% de los timomas presentan eritroblastopenia asociada). La mayora de los casos son mujeres de edad media, en la variante del tumor denominado fusocelular.No siempre se produce la curacin de la eritroblastopenia tras la extirpacin del timoma. 2.3. Patogenia de la aplasia. Existen tres hiptesis para explicar la lesin medular en la aplasia: 1) Defecto intrnseco de las clulas germinales de la mdula sea.

2) Defecto del denominado microambiente de la mdula sea (tejido vascular y conectivo de soporte). 3) Anomalas en la regulacin inmunolgica (humoral y/o celular) de la hemopoyesis. 2.4. Clnica presentan sndrome anmico, infecciones de repeticin como consecuencia de la neutropenia y fenmenos hemorrgicos por la trombopenia. 2.5. Tratamiento. El tratamiento de eleccin de la aplasia severa es el trasplante de progenitores hematopoyticos, que consigue curaciones en el 80% de los casos. Como otros tratamientos alternativos: Globulina antilinfocitaria o antitimoctica, que ocasiona un 50% de respuestas. Esteroides en dosis altas. Citostticos como la ciclofosfamida. Ciclosporina. Andrgenos en el caso de aplasias leves (como efectos secundarios ictericia colestsica y hepatocarcinoma). Como tratamiento sustitutivo en todos los casos, transfusiones. El tratamiento del parvovirus B 19 suele ser gammaglobulina intravenosa. Factores de crecimiento hematopoytico. TEMA 3. ANEMIA MIELOPTSICA. 3.1. Concepto y diagnstico. Se denomina mieloptisis a la ocupacin de la mdula sea por cualquier proceso patolgico que distorsiona la arquitectura normal de dicha mdula. Este trastorno produce la salida hacia la sangre perifrica de clulas inmaduras (normoblastos y reticulocitos entre las clulas rojas, cayados, mielocitos y metamielocitos entre las clulas blancas y plaquetas gigantes). se conoce con el nombre de reaccin leucoeritroblstica. lo que s es caracterstico de la mieloptisis es la asociacin de reaccin leucoeritroblstica y dacriocitos o clulas en lgrima. 3.2. Etiologa. micrometstasis de carcinoma en la mdula sea. Otras causas pueden ser la infiltracin neoplsica de la propia mdula por procesos malignos hematolgicos como los linfomas o las leucemias, mielofibrosis primaria o secundaria, procesos inflamatorios como las vasculitis o las granulomatosis y anomalas metablicas como enfermedades de almacenamiento y osteopetrosis. TEMA 4. ANEMIA FERROPNICA. 4.1. Metabolismo del hierro. El contenido total del hierro del organismo es de unos 50 a 55 mg/Kg en el varn y 35 a 40 en la mujer. El hierro forma parte de la molcula de hemoglobina, mioglobina y otros compuestos. La prdida diaria de hierro 1 mg consecuencia de la descamacin de las clulas del epitelio gastrointestinal, genitourinario y piel. En situaciones como la menstruacin, el embarazo y la lactancia, la prdida de hierro se incrementa.

La ingesta diaria 10 a 30 miligramos,de los que se absorben aproximadamente un miligramo . La absorcin de hierro se incrementa en forma hmica y por la accin del cido gstrico, cido ascrbico y citrato y disminuye por los fitatos y cereales. Una vez que es absorbido, el hierro es transportado en la sangre a travs de la transferrina en forma frrica (la absorcin se realiza en forma ferrosa o reducida). La capacidad ligadora del hierro de la transferrina es de aproximadamente el 33%, esto quiere decir que una de cada tres molculas de transferrina est capacitada para transportar hierro en un momento determinado. Una mnima cantidad se transporta en plasma por la accin de la ferritina, que presenta muy buena correlacin con los almacenes de hierro del organismo. A travs de la sangre el hierro llega a los precursores eritroides, pasando posteriormente a las mitocondrias para unirse a la protoporfirina y formar el pigmento hem. El hierro que no se utiliza para la hematopoyesis queda en forma de depsito en los macrfagos en forma de ferritina y hemosiderina. 4.2. Etiopatogenia. 1) Disminucin de aporte de hierro: dieta inadecuada. 2) Disminucin de absorcin: aclorhidria, ciruga gstrica, enfermedad celaca. 3) Incremento de prdidas de hierro: gastrointestinal con sangrado crnico (es la causa ms frecuente en el varn). Menstruacin y prdidas ginecolgicas (es la causa habitual en las mujeres). 4.3. Clnica. 1) Sndrome anmico general: astenia, irritabilidad, palpitaciones, mareos, cefalea, disnea. 2) Consecuencias derivadas de la ferropenia: estomatitis angular,glositis, ocena (atrofia crnica de la mucosa nasal), coiloniquia o uas en cuchara, disfagia, neuralgias y parestesias, ocasionalmente hipertensin intracraneal benigna.

El descenso de la ferritina srica es la primera alteracin analtica que aparece y el mejor parmetro a la hora de detectar ferropenia, despus de la biopsia de mdula sea. Puede haber descenso del nmero de leucocitos e incremento de plaquetas (la ferropenia es una causa habitual de trombocitosis). Otros parmetros que tambin se alteran en la ferropenia son: protoporfirina libre del hemate, que se encuentra incrementada como consecuencia de un exceso relativo de protoporfirina al descender el hierro y, la IDH, que se encuentra incrementada La IDH se encuentra incrementada en la ferropenia, a diferencia de la talasemia, donde su valor es normal. 4.5. Tratamiento. Administracin de hierro oral, 100-200 mg/da en forma de sal ferrosa (para facilitar su absorcin). hasta la normalizacin de los depsitos de hierro, que ocurre de 3 a 6 meses despus de corregir la anemia. puede producir molestias gstricas. El primer signo de respuesta al hierro suele ser un incremento del porcentaje de reticulocitos, aproximadamente a los 10 das de tratamiento, la normalizacin de la hemoglobina suele aparecer hacia los dos meses. hierro parenteral, en forma de complejo dextrano-hierro, administrado intramuscular o intravenoso. Son indicaciones del tratamiento parenteral la intolerancia oral al hierro, la ausencia de absorcin oral, la prdida del hierro a velocidad superior a la reposicin por va oral o la enfermedad inflamatoria intestinal o enfermedad celaca. TEMA 5. ANEMIA DE ENFERMEDAD CRNICA O POR MALA UTILIZACIN DEL HIERRO. Dicha anemia es la segunda causa en orden de frecuencia de anemia, tras la ferropenia. Generalmente es una anemia normoctica y normocrmica, pero en ocasiones puede ser microctica e hipocroma, establecindose entonces la necesidad del diagnstico diferencial con la anemia ferropnica. 5.1. Patogenia. Uno de los mecanismos por el que se produce anemia en las enfermedades crnicas, consiste en una disminucin de la utilizacin del hierro de los macrfagos de depsito, el cual no pasa al plasma ni a los precursores de la serie roja, ocasionndose como consecuencia una disminucin del hierro plasmtico (hiposideremia) y una falta de utilizacin del hierro por los precursores eritroides. Otros mecanismos complementarios a la anemia en dichas enfermedades sera una disminucin de la vida media del hemate y una inadecuada respuesta de la mdula sea, como consecuencia de una disminucin de la eritropoyesis por la accin de sustancias producidas en situaciones de enfermedades crnicas, tales como el interfern y el factor de necrosis tumoral. 5.2. Diagnstico. Al igual que en la ferropenia, en la anemia de enfermedad crnica existe hiposideremia.

A diferencia de la situacin de ferropenia, existe una disminucin de la concentracin de transferrina y una saturacin de transferrina que puede ser normal o disminuida. Si hiciramos un estudio de mdula sea, encontraramos un incremento del hierro de depsito. Esto tambin puede ponerse de manifiesto mediante la determinacin de ferritina srica, que se encuentra incrementada, a diferencia de la ferropenia Cmo estudiar a un enfermo con anemia microctica hipocrmica? Hay que tener en cuenta que las dos causas ms frecuentes de dicho tipo de anemia son, en primer lugar, la ferropenia, y en segundo lugar, la anemia de enfermedad crnica. Entre los parmetros del propio hemograma, una elevacin del IDH es sugestiva de ferropenia. A continuacin deberan solicitarse pruebas de laboratorio, tales como sideremia, transferrina y ferritina. La disminucin de hierro srico no sirve, como acabamos de ver, para diferenciar ambos procesos. Una transferrina elevada y una ferritina disminuida sugiere ferropenia. Una transferrina no aumentada y una ferritina srica incrementada sugiere anemia de enfermedad crnica. En ltimo caso, el estudio de la mdula sea servira para diferenciar ambos procesos (hierro de depsito incrementado en la anemia de enfermedad crnica y disminuido en la ferropenia) 5.3. Tratamiento. Debe ser el de la enfermedad asociada (procesos inflamatorios,infecciones crnicas, procesos tumorales). A pesar de la hiposideremia, en esta enfermedad no debe administrarse hierro, ya que el problema no reside en la ausencia de hierro, sino en una mala utilizacin del mismo TEMA 6. ANEMIAS MEGALOBLSTICAS. 6.1. Concepto y caracteres generales. Las anemias megaloblsticas, causadas por deficiencia de folato o vitamina B12, tienen en comn una alteracin en la sntesis del ADN, A causa de la disminucin de velocidad de sntesis de ADN, se produce un retardo en la divisin celular, y esta alteracin provoca los cambios morfolgicos caractersticos de las anemias megaloblsticas, consistentes en un gran tamao de los precursores de las clulas sanguneas en la mdula sea y en la sangre perifrica. Como el trastorno afecta tambin a otras series hematolgicas, es frecuente la pancitopenia. En la mdula sea de la anemias megaloblsticas, adems de un crecimiento en el tamao de los precursores hematopoyticos, se produce un aumento de la poblacin hematopoytica, a consecuencia del retardo en la divisin celular. Tambin puede ocasionarse la destruccin intramedular de las clulas hematopoyticas (situacin de eritropoyesis ineficaz). La sangre perifrica se caracteriza por hemates de gran tamao (macroovalocitos, con un aumento de VCM y tambin del HCM), neutrfilos hipersegmentados y reticulocitos no aumentados.

En las anemias megaloblsticas la elevacin de LDH srica, al igual que en las hemlisis, como consecuencia de la destruccin de las clulas hematopoyticas en la mdula sea (eritropoyesis ineficaz) 6.2. Anemia por deficiencia de vitamina B12. tambin denominada cobalamina , aparece en alimentos de origen animal.Los almacenes de vitamina B12 se sitan fundamentalmente en el hgado, y su nivel es tan elevado que la deficiencia tarda aos en producirse. Mediante la accin de los jugos gstricos, se produce una liberacin de la cobalamina de las protenas del alimento. A continuacin, la vitamina B12 se une al factor intrnseco (elaborado por las clulas parietales gstricas), que va a transportar a la vitamina B12 a lo largo del todo el intestino delgado hasta el leon terminal, donde, a partir de receptores especficos, se produce la absorcin de la vitamina B12 hacia el plasma. En la sangre la vitamina B12 est unida a la transcobalamina. La transcobalamina II es la principal protena de transporte de la vitamina absorbida de novo, pero presenta una corta vida media. Dicha transcobalamina es sintetizada en el hgado. La transcobalamina I (sintetizada en los neutrfilos) transporta la mayor parte de la vitamina B12 circulante como consecuencia de su mayor vida media. ETIOLOGA. 1) Disminucin de la ingesta: dietas vegetarianas estrictas. 2) Disminucin de la absorcin. - Deficiencia de factor intrnseco: gastrectoma, anemia perniciosa o enfermedad de Biermer (de la que se hablar posteriormente). - Alteracin intestinal, sobre todo del leon terminal. - Infestacin por bacterias o parsitos (sndrome de sobrecrecimiento bacteriano, Diphyllobothrium latum). - Deficiencia de receptores ileales para factor intrnseco (sndrome de Imerslund). - Alteraciones pancreticas. - Frmacos (anticonceptivos, alcohol, colestiramina). 3) Alteracin en la utilizacin: inactivacin de la vitamina B12 de almacn mediante el xido nitroso de la anestesia. La causa habitual de deficiencia de cobalamina es la anemia perniciosa. El trastorno consiste en una gastritis crnica atrfica, que ocasiona destruccin de las clulas parietales gstricas,lo que produce disminucin del factor intrnseco, y como consecuencia, carencia de absorcin de vitamina B12. Se trata de un proceso autoinmune, objetivndose en el suero del enfermo anticuerpos contra clulas parietales y contra el factor intrnseco (ms especficos). Por ello se asocia a otros trastornos autoinmunes, sobre todo tiroideos. La anemia perniciosa es un proceso premaligno, por lo cual es necesario el seguimiento del enfermo para diagnstico precoz de cncer gstrico. Debe tenerse en cuenta que por la destruccin de las clulas parietales, se ocasiona aclorhidria, que puede a su vez ocasionar una disminucin de la absorcin del hierro de los alimentos. En su diagnstico se utiliza la prueba de Schilling. Dicha prueba consta de varias partes:

DIAGNSTICO DE LA DEFICIENCIA DE COBALAMINA. La forma ms sencilla consiste en determinar la concentracin srica de vitamina B12, aunque no siempre est disminuida. Se puede observar tambin un incremento en la eliminacin urinaria de metilmalnico (que no se objetiva en la deficiencia de folato), al igual que los niveles sricos de dicha sustancia y homocistena CLNICA DE LA DEFICIENCIA DE COBALAMINA. Adems de las citadas alteraciones hematolgicas, que afectan no solamente a la serie roja, sino tambin al resto de las series hematopoyticas, se objetivan los siguientes trastornos: alteraciones digestivas (glositis atrfica de Hunter y malabsorcin por afectacin de la mucosa intestinal), alteraciones neurolgicas que son motivadas por alteracin en la mielinizacin, ya que la vitamina B12 participa en la formacin de una sustancia imprescindible para la formacin de mielina (la s-adenosilmetionina). Las alteraciones neurolgicas ms frecuentes son las polineuropatas. La alteracin ms caracterstica es la denominada degeneracin combinada subaguda medular, en donde se producen alteraciones en los cordones laterales y posteriores de la mdula espinal, manifestadas por alteracin de la sensibilidad vibratoria y propioceptiva. En fases avanzadas se puede ocasionar demencia (descartar siempre la deficiencia de cobalamina en personas con demencia, ya que, tratadas precozmente, pueden mejorar, al igual que en la demencia provocada por hipotiroidismo). Cuando hay deficiencia de cobalamina, la mdula sea y el sistema nervioso compiten entre s para aprovechar la escasa vitamina. Por ello caractersticamente, las alteraciones neurolgicas no siempre se presentan con

alteraciones hematolgicas, e incluso los trastornos neurolgicos ms graves se suelen ver en enfermos con anemias poco importantes. TRATAMIENTO. Administracin de vitamina B12, parenteral en el caso de la anemia perniciosa donde debe ser de por vida. Se produce una respuesta reticulocitaria rpida al cuarto o quinto da. Es aconsejable la administracin de cido flico, ya que la deficiencia de cobalamina ocasiona a su vez un dficit intracelular de folato. Imprescindible seguir la eventual transformacin de la gastritis crnica de la anemia perniciosa en carcinoma gstrico. 6.3. Anemia por deficiencia de folato. Es la causa ms frecuente de anemia megaloblstica. METABOLISMO DEL FOLATO. El cido flico, tambin denominado pteroil monoglutmico, es una forma inactiva que precisa activarse por la accin de las folato reductasas del organismo, para transformarse en la forma activa, tambin denominada cido tetrahidroflico o cido folnico. El cido flico aparece no solamente en productos crnicos, sino tambin en verduras, legumbres, levaduras y frutos secos. Se absorbe fundamentalmente en el yeyuno y se deposita en el hgado (las reservas de folato hepticas son tiles solamente para tres o cuatro meses, a diferencia de las de vitamina B12 que pueden tardar hasta tres a seis aos en agotarse). ETIOLOGA DE LA DEFICIENCIA DE FOLATO. 1) Disminucin de aporte: desnutricin, etilismo 2) Disminucin de absorcin: enteropatas y frmacos (anticonvulsivantes y anticonceptivos). 3) Aumento de consumo: embarazo, infancia, hemopoyesis hiperactiva, hipertiroidismo. 4) Activacin bloqueada de folatos: antagonistas inhibidores de la folato reductasa: metotrexate, trimetoprim, hidantonas, barbitricos, triamterene. 5) Incremento de prdidas: la enteropata pierde protenas, hemodilisis, hepatopata crnica. CLNICA DE LA DEFICIENCIA DE FOLATO. La misma que la deficiencia de cobalamina, sin trastornos neurolgicos, ya que el cido flico no es necesario para la sntesis de mielina. DIAGNSTICO. Determinacin de folato srico, o mejor, intraeritrocitario. TRATAMIENTO. Administracin de cido flico. En el caso de producirse la anemia por alteracin en las folato reductasas, debe administrarse cido folnico. Se aconseja administrar cido flico a los enfermos con procesos hemolticos crnicos, ya que el incremento de la hemopoyesis ocasiona hiperconsumo de cido flico y puede ocasionarse una deficiencia de dicho cido (crisis megaloblstica). Cmo estudiara a un enfermo con anemia macroctica? En primer lugar, hay que tener en cuenta que, adems de la anemia megaloblstica, otros trastornos, como los sndromes mielodisplsicos, la

aplasia o el hipotiroidismo, pueden ocasionar anemia macroctica. Es esencial el estudio de la extensin de sangre perifrica, en busca de hallazgos sugestivos de anemia megaloblstica, como la hipersegmentacin de los neutrfilos o los macroovalocitos. Deben solicitarse niveles sricos de vitamina B12 y cido flico, y en ltima instancia, la realizacin de un aspirado de mdula sea para el diagnstico definitivo. TEMA 7. ANEMIAS HEMOLTICAS. 7.1. Generalidades. Se denomina hemlisis a la destruccin de hemates. Segn que la causa de la anemia hemoltica corresponda a un defecto propio del hemate o a una accin externa al mismo, se clasificanlas anemias en anemias hemolticas de causa intracorpuscular o extracorpuscular. Las hemlisis hereditarias son intracorpusculares las adquiridas extracorpusculares, excepto la hemoglobinuria paroxstica nocturna. Asimismo se pueden clasificar las anemias hemolticas en virtud del lugar donde ocurre fundamentalmente la hemlisis, hemlisis intravascular aquella donde la destruccin de hemates ocurre fundamentalmente en el aparato circulatorio y hemlisis extravascular a la que tiene lugar predominantemente en el bazo. Como consecuencia de la destruccin de hemates se produce un incremento de LDH srica y de bilirrubina indirecta en el suero. En el caso de las hemlisis intravasculares, la liberacin de hemoglobina desde el interior del hemate produce una disminucin de una protena srica denominada haptoglobina, que es la protena a la que se une la hemoglobina liberada, producindose una disminucin de la haptoglobina libre. El pigmento hem de la hemoglobina puede tambin unirse a otra protena transportadora denominada hemopexina. Si la hemlisis intravascular es severa se produce un agotamiento de la haptoglobina libre, con lo cual queda hemoglobina suelta en el plasma, que al llegar al glomrulo renal puede filtrarse en el mismo y aparecer en la orina. Por dicho motivo, la presencia de hemoglobinuria traduce siempre una hemlisis de predominio intravascular y adems de caractersticas severas. Como compensacin a la destruccin de hemates se produce una respuesta medular, la cual se traduce en un incremento de la cantidad de reticulocitos y policromatfilos en sangre perifrica. Desde el punto de vista clnico, las anemias hemolticas se suelen caracterizar por la trada anemia, ictericia y frecuentemente esplenomegalia. 7.2. Anemias hemolticas congnitas. Se reconocen tres tipos. 1) Defectos de membrana del hemate. 2) Enzimopatas o trastornos del metabolismo del hemate. 3) Trastorno de la hemoglobina. 1. DEFECTOS DE MEMBRANA DEL HEMATE. La membrana del hemate presenta una capa de lpidos externa,que tiene como finalidad el aislamiento del hemate e impedir la permeabilidad excesiva al agua.

Por dentro de la capa lipdica se encuentra un citoesqueleto de protenas, que tiene como finalidad mantener los lpidos en la membrana del hemate y facilitar la adaptacin de la morfologa del hemate en las diferentes zonas de la microcirculacin. Entre las protenas de membrana del hemate, la ms importante recibe el nombre de espectrina. Esferocitosis Hereditaria o Enfermedad de Minkowski-Chauffard.Es la anemia hemoltica congnita ms frecuente . Se trata de un trastorno en la protena de membrana llamada espectrina, que ocasiona una falta de fijacin adecuada de lpidos a la membrana del hemate. Como consecuencia de la prdida de lpidos de membrana, se produce un aumento de la permeabilidad de la membrana al sodio y al agua, lo que ocasiona una hinchazn del hemate que da lugar a una forma esfrica por la que se reconoce la enfermedad. Estos esferocitos son clulas que carecen de capacidad de adaptacin a la microcirculacin, con lo cual al llegar a los sinusoides esplnicos, no pueden atravesarlos, quedando atrapados en dicha microcirculacin y sufriendo una destruccin . Desde el punto de vista clnico, la enfermedad cursa con manifestaciones variables, desde las personas asintomticas hasta personas con grave anemia hemoltica congnita.En situaciones especiales se puede producir un agravamiento de la hemlisis (crisis hemolticas), generalmente desencadenadas por procesos infecciosos que producen una estimulacin del sistema mononuclear fagoctico. Los enfermos con procesos hemolticos crnicos pueden tener tambin un agravamiento de la anemia como consecuencia de lo que se denominan crisis aplsicas, producidas por infeccin por el parvovirus B 19, y tambin lo que se denomina crisis megaloblstica, que consiste en una sobreutilizacin de cido flico como consecuencia de la hiperplasia medular. Otras complicaciones de la esferocitosis hereditaria son la colelitiasis (cualquier enfermo con litiasis biliar y edad joven debe sugerir hemlisis crnica), mielopata espinal similar a la esclerosis mltiple, miocardiopata y lceras maleolares. DIAGNSTICO. Adems de las caractersticas generales citadas en las generalidades de anemias hemolticas (elevacin de LDH srica y bilirrubina indirecta, incremento de reticulocitos y policromatfilos en sangre perifrica), en esta anemia se objetivan esferocitos. Los esferocitos no son patognomnicos de esta enfermedad, ya que tambin pueden objetivarse en las anemias inmunohemolticas. S es caracterstico de esta enfermedad que los esferocitos presenten un aumento de la CHCM, ya que la prdida de membrana del hemate ocasiona una disminucin de la superficie del mismo, y dado que no existe trastorno en la formacin de hemoglobina, la concentracin de hemoglobina de cada hemate se encuentra incrementada (esta es una anemia donde caractersticamente,a pesar de que puede haber microcitosis eritrocitaria, la CHCM se encuentra incrementada). El VCM del hemate es normal o disminuido (microesferocitos). Una prueba caracterstica de esta enfermedad es la denominada prueba de hemlisis osmtica, que consiste en colocar los hemates del enfermo en un medio hipoosmolar, y observar cmo se produce la hemlisis por la alteracin de la permeabilidad citada de la membrana del hemate. Esta hemlisis osmtica se

previene administrando glucosa al medio, a diferencia de las hemlisis mediadas por enzimopatas o trastornos del metabolismo del hemate. . TRATAMIENTO. En casos en los que exista hemlisis significativa o anemia importante se debe realizar esplenectoma, que se aconseja retrasar hasta los 5 6 aos de edad, y siempre realizando previamente vacunacin antineumoccica. La esplenectoma no cura la enfermedad, pero s disminuye la hemlisis y puede hacer desaparecer la anemia. Adems, como en todas las anemias hemolticas, es preciso administrar cido flico para prevenir las crisis megaloblsticas. OTROS TRASTORNOS CONGNITOS DE LA MEMBRANA DEL HEMATE. Eliptocitosis Hereditaria. Se trata de un trastorno autosmico dominante, ms frecuente como rasgo que la esferocitosis hereditaria en algunas zonas del mundo, pero que habitualmente no produce manifestaciones clnicas. Consiste en un defecto de la espectrina, que ocasiona una forma elptica anormal del hemate, pero no se acompaa de fragilidad osmtica. Xerocitosis. Consiste en una forma de hemlisis en donde existe una deshidratacin del hemate como consecuencia de la prdida de potasio y agua. La hemlisis suele ocurrir como consecuencia de traumatismos repetidos (como por ejemplo, la natacin). Estomatocitosis o Hidrocitosis. Es un trastorno parecido a la esferocitosis hereditaria, pero mucho ms raro, en el que existe tambin un trastorno en la espectrina y en la permeabilidad en la membrana, con lo que los hemates se destruyen tambin en el bazo. 2. ENZIMOPATAS O TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL HEMATE. El hemate obtiene su energa mediante la gluclisis, no por el ciclo de Krebs, ya que carece de mitocondrias. Adems, por este ciclo, se genera NADH, que evita la oxidacin del hierro ferroso de la hemoglobina (el hierro frrico de la hemoglobina o metahemoglobina impide el transporte adecuado de oxgeno). Adems, se produce 2-3 DPG, que es una sustancia que disminuye la afinidad de la hemoglobina por el oxgeno, con lo cual el hemate cede adecuadamente el oxgeno a los tejidos. Mediante el ciclo denominado de las hexosasmonofosfato, se consigue un mnimo de energa para el metabolismo del hemate, pero su utilidad fundamental es la generacin de NADPH, cuya finalidad es reducir el glutation, el cual a su vez evita la oxidacin de los grupos sulfhidrilos de la hemoglobina (la oxidacin de los grupos sulfhidrilo produce tambin metahemoglobina, que precipita en el interior del hemate ocasionando los denominados cuerpos de Heinz, lo cual ocasiona hemlisis intra y extravascular por lesin de la membrana del hemate). TRASTORNOS DE LA VA HEXOSA-MONOFOSFATO. Deficiencia de Glucosa-6-Fosfato Deshidrogenasa. Es la causa ms frecuente de anemia hemoltica enzimoptica, y se transmite mediante herencia ligada al cromosoma X Al igual que la esferocitosis hereditaria, su clnica es muy variable, desde casos asintomticos o con hemlisis compensada hasta procesos hemolticos neonatales severos. En situaciones especiales, se puede producir un incremento

de la hemlisis (crisis hemoltica), que generalmente son secundarias a infecciones. Otros factores productores de crisis hemolticas son las situaciones de acidosis, la fiebre, el favismo (ingestin o inhalacin del polen de habas, guisantes o alcachofas) o frmacos como los antipaldicos, nitrofurantona, cido nalidxico, sulfamidas, analgsicos o vitamina K. En el diagnstico, aparte de todas las alteraciones generales de los procesos hemolticos, debe realizarse una dosificacin enzimtica en el hemate, objetivndose carencia del enzima. Dicha dosificacin no debe realizarse en sangre muy rica en reticulocitos (durante las crisis hemolticas), ya que los reticulocitos son hemates que presentan mayor cantidad de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa. En el tratamiento es importante evitar las crisis y administrar cido flico. La esplenectoma no es curativa. B. TRASTORNOS DE LA VA GLUCOLTICA. Deficiencia de Piruvato-Quinasa. Constituye la causa ms frecuente de trastornos enzimticos de la va glucoltica (90% de los casos de hemlisis de dicho grupo). Su frecuencia es aproximadamente la dcima parte de la deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa, y es un trastorno que se transmite de forma autosmica recesiva. No tiene peculiaridades especficas. C. TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS NUCLETIDOS. Conviene recordar dos trastornos. La deficiencia de pirimidin-5- nucleotidasa, ya que la ausencia de este enzima evita la destruccin del ARN degenerado, lo que ocasiona una precipitacin del mismo que da lugar a un punteado basfilo similar al del saturnismo. Otro proceso es el exceso de accin de un enzima denominado adenosindeaminasa, que ocasiona una disminucin de la formacin de ATP del hemate. 3. DEFECTOS DE LA HEMOGLOBINA. La hemoglobina normal est constituida por cuatro cadenas globina y cuatro ncleos de hem. En el hemate adulto el 97% constituida por la denominada hemoglobina A1 formada por dos cadenas alfa y dos cadenas beta (alfa 2 beta 2), un 2% por A2 (alfa 2 delta 2) y un 1% F (alfa 2 gamma 2). Los genes de la cadena alfa se encuentran en el cromosoma 16 y del resto en el cromosoma 11. Existen dos tipos de trastornos de la hemoglobina, uno de ellos motivado por defecto de sntesis de cadenas de globina (talasemias) y otro por formacin de cadenas de globina anormales (hemoglobinopatas propiamente dichas). A. DEFECTOS DE LA SNTESIS DE GLOBINA. TALASEMIAS. En las talasemias, el defecto hemoltico es provocado por el exceso de cadena de globina que se sintetiza normalmente, que al no poder unirse a la cadena de globina que se sintetiza defectuosamente, precipita en el interior del hemate, ocasionando lesin del mismo y una hemlisis, adems de eritropoyesis ineficaz. La herencia es autosmica recesiva Betatalasemias. Segn la gravedad clnica y la forma gentica, se reconocen dos tipos de betatalasemias. a) Talasemia Major (Anemia de Cooley) o Talasemia Homocigota.

La gran disminucin de sntesis de cadena beta ocasiona un descenso importante de sntesis de hemoglobina A1, con un consiguiente aumento de la formacin de hemoglobina A2 y hemoglobina F. La grave anemia ocasiona un incremento de eritropoyetina, que a su vez da lugar a una enorme hiperplasia de mdula sea, originando malformaciones seas en el nio, tales como pseudoquistes en manos y pies y deformidad de crneo, como crneo en cepillo, alteracin de la neumatizacin de los senos y mala colocacin dentaria. A su vez, la disminucin de cadena beta ocasiona un aumento de hemoglobina fetal, que presenta una mayor afinidad por el oxgeno, con lo cual existe una cesin defectuosa de oxgeno hacia los tejidos, y por tanto hipoxia tisular crnica, que incrementa la formacin de eritropoyetina, y esto a su vez produce una mayor hiperplasia medular y un aumento de absorcin de hierro, con la consiguiente hemosiderosis secundaria. Adems de la anemia hemoltica, los enfermos presentan organomegalias por hematopoyesis extramedular (hepatoesplenomegalia). Como consecuencia de la hemosiderosis secundaria se producen anomalas en el funcionamiento del hgado, glndulas endocrinas y sobre todo, del corazn, causante fundamental del mal pronstico de la enfermedad y la mortalidad de los nios. El diagnstico debe sospecharse en un enfermo con hemlisis congnita severa, microcitosis e hipocroma. Se confirma mediante electroforesis de hemoglobina, que objetiva descenso de hemoglobina A1 e incremento de hemoglobina A2 y hemoglobina F. Otro detalle a tener en cuenta es que las alteraciones clnicas de las betatalasemias no aparecen en el recin nacido sino hasta los 6-8 meses de vida. Es entonces cuando la hemoglobina F debe ser suplida por la hemoglobina A1 del adulto, pero el dficit de cadenas beta impide su sustitucin. El tratamiento de eleccin, siempre que sea posible, debe ser el trasplante de mdula sea, ya que se trata de una enfermedad gentica. En casos en los que no se pueda realizar un trasplante de mdula, la esplenectoma mejora la sintomatologa de la enfermedad. Dada la gravedad de la anemia, se aconseja realizar transfusiones sanguneas. Las transfusiones evitan las malformaciones seas al disminuir el estmulo de la hiperplasia medular por la eritropoyetina. Deben administrarse con un quelante del hierro tal como la desferroxamina, para evitar la sobrecarga de hierro. No existen frmacos que incrementen la formacin de cadena beta, pero se ha observado que los hemates en los que existe mayor cantidad de hemoglobina fetal, presentan una vida media ms prolongada y la anemia mejora. Frmacos que incrementan la sntesis de cadenas gamma (y por tanto hemoglobina fetal) son el butirato, la 5-azacitidina y la hidroxiurea. b) Talasemia Minor o Rasgo Talasmico (Heterocigotos Simples). Estas personas no presentan prcticamente anemia ni sintomatologa,y corresponden a la variante clnica ms frecuente. Debe sospecharse un rasgo talasmico en un enfermo que presenta microcitosis importante con un nmero normal o ligeramente incrementado de hemates (los ndices corpusculares, sobre

todo el VCM, son el mejor mtodo de screening en estas personas) . Un rasgo diferencial con la ferropenia es que, en estos casos, la CHCM es normal, a diferencia de la ferropenia, en donde est disminuida. Su gravedad clnica tambin es variable, al igual que las betatalasemias, variando desde formas congnitas graves hasta rasgos asintomticos. La disminucin de sntesis de cadena alfa produce una formacin de tetrmeros de cadena gamma (hemoglobina Bart) y tetrmeros de cadena beta (hemoglobina H). B. DEFECTOS ESTRUCTURALES DE LA HEMOGLOBINA. HEMOGLOBINOPATAS. Son trastornos genticos en los que por mutacin se ocasiona una formacin de cadenas anormales de globina, que tiene una funcin defectuosa de transporte de oxgeno y habitualmente precipitan en el interior del hemate, ocasionando su destruccin. Hemoglobinopata S, Anemia de Clulas Falciformes o Drepanocitosis. Consiste en una sustitucin en la cadena beta de cido glutmico en la posicin 6 por una molcula de valina. La gravedad clnica es variable, desde formas asintomticas (rasgo falciforme) hasta formas homocigotas severas. Cuando la hemoglobina S pierde oxgeno, o bien el hemate se deseca, se ocasiona una polimerizacin de la hemoglobina y una precipitacin en el interior del hemate, adoptando l mismo una morfologa de hoz (clula falciforme). Estos hemates colapsan la microcirculacin sangunea ocasionando las denominadas crisis vasooclusivas, que producen isquemia de rganos mltiples, y en situaciones prolongadas, infartos. Adems, la alteracin de la deformabilidad del hemate ocasiona la destruccin del mismo, y por tanto su hemlisis intravascular. Los infartos subclnicos suelen ser ms frecuentes, fundamentalmente en la mdula renal, ya que por ser un medio hipertnico, se produce extraccin de agua del hemate e infartos en la papila. Estos microinfartos medulares renales se reconocen mediante la aparicin de isostenuria. Otros rganos en los que con frecuencia aparecen infartos son los huesos, cerebro, pulmn, rin, piel, (lceras maleolares) y el propio bazo, que como consecuencia de los infartos de repeticin va perdiendo su funcin, ocasionndose un hipoesplenismo, tambin denominado autoesplenectoma, que favorece las infecciones por grmenes encapsulados. De hecho, la sepsis neumoccica es la causa ms frecuente de mortalidad en estos nios. Los infartos seos pueden sobreinfectarse, y es tpica la infeccin por Salmonella . El diagnstico se basa en una anemia hemoltica acompaada de crisis dolorosas vasooclusivas, y se demuestra por la electroforesis de hemoglobinas. El tratamiento: durante las crisis vasooclusivas es fundamenta realizar analgesia e hidratacin (los hemates, al perder agua, facilitan la falciformacin). Debe hacerse vacunacin contra grmenes encapsulados, y a diferencia de otras formas de hemlisis congnitas, la esplenectoma no tiene valor (de hecho, hay hipofuncin esplnica). Se ha observado que el incremento de la cantidad de hemoglobina fetal en los hemates impide la polimerizacin de hemoglobina S. En este sentido, frmacos tales como el butirato, la azacitidina, citarabina o hidroxiurea producen una

disminucin de la hemlisis y de las crisis vasooclusivas. El trasplante de precursores hematopoyticos se realiza en casos graves. Otras Hemoglobinopatas. Hay multitud de procesos donde, por mutacin de aminocidos de las cadenas de globina, se produce una hemoglobina inestable que precipita en el interior del hemate, ocasionando los denominados cuerpos de Heinz, que causan hemlisis que suele empeorar con frmacos oxidantes. Hay un subgrupo de hemoglobinopatas, que consisten en hemoglobinas con un exceso de afinidad por el oxgeno, lo que ocasiona una disminucin de la cesin de oxgeno a los tejidos con la consiguiente hipoxia tisular crnica, que da lugar a un incremento de eritropoyetina y esto a su vez una poliglobulia secundaria. Curiosamente, estas hemoglobinopatas no se caracterizan por anemia sino por poliglobulia. 7.3. Anemias hemolticas adquiridas. 1. HIPERESPLENISMO. Suele asociarse a otras citopenias, como consecuencia de la destruccin de clulas hematolgicas en el bazo. 2. HEMLISIS QUMICA. Arsnico, cobre (tambin en la enfermedad de Wilson), anfotericina B, venenos de araas, serpientes y toxina de clostridios producen lesin directa de membrana del hemate con la consiguiente hemlisis. 3. ALTERACIONES METABLICAS. Hiperlipoproteinemias y hepatopatas que alteran los lpidos plasmticos. Por alteracin de las lipoprotenas plasmticas se produce un aumento de depsito de lpidos en la membrana del hemate, que ocasiona alteraciones en la deformabilidad del mismo y hemlisis. Una de estas variantes es lo que se denomina sndrome de Zieve, que aparece en enfermos con hepatopatas alcohlicas. 4. PARASITOSIS. Malaria, babesiosis, bartonelosis. 5. TRAUMA ERITROCITARIO. Existen varias formas clnicas. a) Hemoglobinuria de marcha: se produce hemlisis intravascular como consecuencia de traumatismos repetidos al caminar (carreras, marcha). b) Patologa cardiovascular: estenosis o insuficiencia artica, bypass,prtesis valvulares. c) Alteracin de la microcirculacin (anemia microangioptica): coagulacin intravascular diseminada, hemangioma cavernoso gigante (sndrome de Kassabach-Merrit), rechazo de injerto renal, hipertensin maligna, eclampsia, vasculitis, neoplasias diseminadas, sndrome hemoltico urmico, prpura trombocitopnica trombtica. Todas estas anemias por traumatismo eritrocitario se caracterizan por la presencia en la sangre de hemates fragmentados o esquistocitos 6. ANEMIAS INMUNOHEMOLTICAS. Se denomina inmunohemlisis a la hemlisis mediada por inmunoglobulinas y/o complemento. Las inmunoglobulinas pueden ir dirigidas contra antgenos extraos, como ocurre en las reacciones postransfusionales o la enfermedad hemoltica del recin

nacido, o bien ser autoanticuerpos que reaccionan con antgenos eritrocitarios propios, como consecuencia de la accin directa de agentes externos que modifican los antgenos del hemate, por reacciones cruzadas con similitud antignica con agentes externos o bien por disfuncin inmunolgica. La patogenia de la inmunohemlisis: si se produce activacin del complemento (habitualmente por IgM y a veces por IgG), se produce una destruccin inmediata de la membrana del hemate, ya que las ltimas fracciones del complemento (C5C9) tienen accin ltica de membrana. Como la mayor parte de los hemates se encuentran en la circulacin sangunea, la hemlisis mediada por complemento suele ser predominantemente intravascular. La hemlisis que no es mediada por complemento, sino slo por inmunoglobulinas (habitualmente IgG), tiene su lugar fundamentalmente en el bazo.ya que los macrfagos esplnicos presentan receptores en su membrana para la fraccin constante de la inmunoglobulina G. La captacin del hemate por el macrfago da lugar a su destruccin completa o bien parcial, produciendo una disminucin de la membrana del hemate por la fagocitosis, lo que ocasiona la aparicin de esferocitos en sangre perifrica (hay que recordar que los esferocitos no son patognomnicos de la esferocitosis hereditaria). La prueba tpica de laboratorio para el diagnstico de la anemia inmunohemoltica es la prueba de Coombs. Dicha prueba puede detectar inmunoglobulinas o complemento sobre la membrana del hemate (Coombs directo), o bien detectar anticuerpos en el plasma (Coombs indirecto). TIPOS DE ANEMIAS INMUNOHEMOLTICAS. 1) Anemia Inmunohemoltica por anticuerpos calientes. Constituyen del 70 al 75% del total de las inmunohemlisis, y son ms frecuentes en mujeres. Habitualmente son secundarias a otros procesos o enfermedades, tales como infecciones, procesos linfoproliferativos (fundamentalmente leucemia linftica crnica B), colagenosis (sobre todo lupus eritematoso diseminado) o frmacos (las anemias por frmacos se estudiarn posteriormente). Los enfermos pueden presentar una clnica de hemlisis crnica o en forma de crisis hemolticas, ocasionalmente con trombopenia autoinmune asociada (sndrome de Evans). El mecanismo de la hemlisis es por IgG habitualmente, por lo que la mayora de la hemlisis ocurre, conforme antes se ha explicado, en el bazo. Dicha IgG suele reaccionar con antgenos del sistema Rh. El tratamiento debe ser el de la enfermedad de base, asociado a esteroides. Si no existe respuesta al tratamiento esteroideo, debe realizarse esplenectoma. Como tercer paso, utilizaramos frmacos inmunosupresores como la azatioprina o ciclofosfamida. En el caso de que la hemlisis sea severa y sea preciso dministrar transfusiones, hay que tener en cuenta que dichas transfusiones sern menos rentables como consecuencia de la accin de los anticuerpos. 2) Anemia Inmunohemoltica por anticuerpos fros. Se trata de anticuerpos que se fijan al hemate a bajas temperaturas y ocasionan hemlisis clnica a temperaturas inferiores a las fisiolgicas. Constituyen aproximadamente el 20% de las anemias inmunohemolticas y presentan dos cuadros clnicos diferentes. Enfermedad de las aglutininas fras.

Casi siempre est mediada por IgM, con lo cual habitualmente se activa complemento, y por tanto, la hemlisis es predominantemente intravascular. Existe una proporcin importante de casos que no estn asociados a otros procesos (enfermedad de las crioaglutininas idioptica, frecuentemente en personas de edad avanzada y ocasionalmente con IgM de tipo monoclonal). Como otros procesos asociados podemos encontrar infecciones (mononucleosis infecciosa, citomegalovirus ,Mycoplasma, sfilis, endocarditis), sndromes linfoproliferativos o sarcoma de Kaposi. La inmunoglobulina M de las crioaglutininas est dirigida habitualmente a antgenos de la membrana del hemate, denominados I-i. Adems de la hemlisis intravascular, existe una proporcin de hemlisis extravascular que ocurre preferentemente en el hgado, ya que los macrfagos hepticos presentan en su membrana receptores para la fraccin constante de la inmunoglobulina M. Adems de la clnica hemoltica, los enfermos con enfermedad de crioaglutininas presentan acrocianosis en invierno. Para su tratamiento, lo fundamental es evitar el fro, ya que es entonces cuando se produce la hemlisis. A diferencia de la enfermedad por anticuerpos calientes, no son tiles los esteroides ni la esplenectoma. En ocasiones, es til el tratamiento con clorambucil u otros quimioterpicos, fundamentalmente en la forma idioptica. Si es imprescindible la realizacin de transfusiones, estas deben realizarse con hemates lavados (con menor cantidad de antgenos) y transfundirse a temperatura fisiolgica (para evitar la unin del anticuerpo a la membrana del hemate). Hemoglobinuria paroxstica a frigore (enfermedad de Donath- Landsteiner). Es una enfermedad muy infrecuente, que se vea asociada a la sfilis terciaria y a algunos virus. Se caracteriza por ser un anticuerpo fro, pero de tipo IgG, que activa complemento (hemlisis intravascular, y por tanto, hemoglobinuria), con especificidad contra antgeno P del hemate. Respecto al tratamiento, debe evitarse el fro, y en algunos casos existe respuesta a esteroides o ciclofosfamida. 3) Anemias Inmunohemolticas por frmacos. Constituyen entre el 10 y el 20% de los casos de anemias hemolticas inmunes. Existen tres mecanismos de hemlisis: a) Unin de la droga a la membrana del hemate o hemlisis tipo hapteno. El prototipo es la penicilina, que se fija a la membrana del hemate, dando lugar a anticuerpos antipenicilina que reaccionan contra la membrana del hemate. Son de tipo IgG y no activan complemento. La hemlisis, por tanto, tiene lugar preferentemente en el bazo y la prueba de Coombs es positiva para IgG, pero no para complemento. Habitualmente, como nico tratamiento se requiere la suspensin de la penicilina; ocasionalmente deben asociarse esteroides. b) Mecanismo del espectador inocente o hemlisis por inmunocomplejos. Es el mecanismo habitual de la mayora de los medicamentos (sulfamidas, fenotiacinas, quinidina...). Los anticuerpos reaccionan con la droga unida a protenas plasmticas constituyendo inmunocomplejos (de tipo IgG o IgM). Se produce activacin del

complemento, el cual se fija a la membrana del hemate, ocasionando su hemlisis. Por tanto se trata de una hemlisis intravascular, que se caracteriza porque la prueba de Coombs es positiva slo a complemento, ya que sobre la membrana del hemate no existe inmunoglobulina (la inmunoglobulina est circulando en el plasma unida al medicamento). Respecto al tratamiento, suele precisarse nicamente la suspensin del frmaco. c) Formacin de autoanticuerpos. El prototipo es la alfametildopa. Se trata en esta ocasin de verdaderos autoanticuerpos, es decir, inmunoglobulinas que reaccionan contra antgenos de la membrana del hemate, y no contra el frmaco directamente. Suelen ser de tipo IgG y no activan complemento, por lo que la hemlisis ocurre fundamentalmente en el bazo. Tras la suspensin de la alfametildopa desaparece la hemlisis en un tiempo de una a tres semanas. 7.4. Hemoglobinuria paroxstica nocturna o Enfermedad de MarchiafavaMicheli. Aunque la enfermedad cursa con anemia hemoltica, se trata de un proceso mucho ms complejo, ya que es un trastorno de la clula madre pluripotencial de la mdula sea (procesos denominados panmielopatas clonales). Las clulas derivadas de esta clula madre anormal tienen como caracterstica un exceso de sensibilidad al complemento. Dado que se afectan las tres series hematolgicas, es frecuente la presencia de pancitopenia. Las clulas hematolgicas son sensibles al complemento porque carecen de la presencia de sustancias que inhiben la accin del complemento sobre la membrana del hemate (CD 55 y CD 59). Al faltar dicha sustancia, pequeas activaciones del complemento, aun fisiolgicas, pueden ocasionar destruccin de la membrana, no slo de los hemates, sino tambin de los leucocitos y las plaquetas. Dado que se trata de una hemlisis mediada por el complemento, si esta hemlisis es severa se acompaa de hemoglobinuria. El nombre de nocturna procede de que la crisis suele tener preferencia nocturna, ya que por la noche existe una tendencia a la acidosis que facilita la activacin del complemento. La enfermedad puede asociarse con otros trastornos de la clula madre de la mdula sea, tales como la aplasia y la leucemia aguda. CLNICA DE LA HPN. Adems de los procesos hemolticos, es caracterstica de esta enfermedad la presencia de trombosis venosas de repeticin, que aparecen en las extremidades, cerebro, venas suprahepticas (sndrome de Budd-Chiari) o venas mesentricas. La trombosis es ocasionada por la destruccin plaquetaria, que libera factores procoagulantes. DIAGNSTICO. Se trata de demostrar el incremento de susceptibilidad de las clulas hematolgicas al complemento, lo cual se pone de manifiesto mediante la denominada prueba de la hemlisis cida o prueba de Ham, que es una prueba que produce activacin del complemento. Otra prueba til es el denominado test de la sacarosa,que es ms sensible, aunque menos especfico (tambin es positivo en otros trastornos como los sndromes mieloproliferativos). La citometra de flujo demuestra la ausencia de protenas CD 55 y CD 59.

Debe sospecharse HPN en enfermos con hemlisis de causa poco clara, procesos que cursan con pancitopenia, o trombosis de repeticin. Como otras caractersticas, hay que recordar que los neutrfilos tienen un bajo nivel de fosfatasa alcalina (situacin que tambin se ver en la leucemia mieloide crnica), y los hemates una deficiencia de acetil colinesterasa. TRATAMIENTO. Dado que se trata de una enfermedad clonal de la clula precursora hematopoytica, la nica curacin posible, como en el resto de panmielopatas clonales, la ofrece el trasplante de mdula sea. TRATAMIENTOS ALTERNATIVOS. Seran la hemoterapia en las crisis hemolticas. Ocasionalmente hay respuesta con esteroides o andrgenos. El tratamiento de las trombosis se realiza fundamentalmente con anticoagulantes orales (la heparina, por ser una sustancia muy cida, puede facilitar la activacin del complemento). En ocasiones, la hemoglobinuria crnica ocasiona deficiencia de hierro, que debe tratarse con hierro oral. Hay que saber que dicho tratamiento puede facilitar una crisis hemoltica, ya que al aumentar la formacin de clulas sanguneas aumenta tambin la hemlisis.