Farmacologia do sistema reninaangiotensina-aldosterona

Maria Emlia Monteiro 22 de Novembro 2011

Modulation of the reninangiotensinaldosterone system (RAAS) provides the rationale for current antihypertensive therapies, including the relatively new agents eplerenone and aliskiren. Novel targets for antihypertensive therapy are also likely to be RAAS-related.

Sistema Renina-Angiotensina
Locais de aco farmacolgica actuais

Nature Reviews Drug Discovery 6, 779-780 (October 2007)

Sistema Renina-Angiotensina
Sinergia com sistema nervoso autnomo (simptico) Secreo de aldosterona Renina: enzima proteoltica segregada pelo aparelho juxta-glomerular renal.

Sistema Renina-Angiotensina

Controlo da secreo de renina

(exocitose)

Sistema nervoso central:

libertao de NE pelo simptico (activao de 1 adrenoceptores no aparelho justaglomerular) + renina

Baroreceptores da arterola aferente renal: a

diminuio da presso + renina

Mcula densa: a diminuio

na concentrao de Clna poro ascendente da ansa henle + renina

Renina: Controlo da secreo

Golan et al., 2nd ed., 2008

 renina

B A filtrao glomerular depende do equilbrio do tnus das arterolas aferente e eferente controlada pela renina CeD Frmacos que reduzem o GFR e que a renina no consegue ultrapassar C+D= GFR
NEJM, 2007

Renina
Estimulada farmacologicamente por:
Nitratos Prostaglandinas (via COX 1 e 2) Inibidores PDE (xantinas, etc) Vasodilatadores Anestsicos Antagonistas dos receptores A1-adenosina

Inibida por:
Angiotensina II 1-bloqueantes Pptido natriurtico auricular

Renina
Actua no angiotensinognio (globulina plasmtica sintetizada no fgado) Libertao de um decapeptido do terminal N: ANGIOTENSINA I
Angiotensina I >>>> angiotensina II (octapeptido)

ECA

Sistema Renina - Angiotensina

Angiotensina II(1-8 ): potente vasoconstrictor.

Induz a sntese de Aldosterona

Angiotensina III (2-8) :Aldosterona / sede Angiotensina IV(3-8): pr-trombtico (Aumenta PAI-1
inibindo a fibrinlise). Vasodilatao ?

Angiotensina (1-7): Vasodilatao, natriurese,

inibe proliferao vascular

Enzima de converso da angiotensina

Enzima membranar, presente nas clulas endoteliais. Particularmente no pulmo. (Corao, crebro, msculo estriado e rim) Cininase II Inactiva a bradicinina e outros pptidos vasoactivos.

Angiotensina II
Actua ao nvel celular atravs dos receptores AT1 e AT2 Promove:
Hiperplasia e hipertrofia vasculares Vasoconstrio directa e via SNA (simp / noradr) Reteno de Na+ (Aldosterona)

Receptores da angiotensina
AT1:especficos, acoplados a protenas G
Vasoconstrio (+ arterola eferente glomerular) Aumento libertao noradrenalina Aumento reabsoro tubular proximal Na+ Secreo de aldosterona Crescimento celular miocrdio e parede vascular.

Receptores adrenrgicos e AT1

Receptores da angiotensina
AT2: menos conhecidos
Expressos no feto Expressos em algumas zonas cerebrais Inibio do crescimento celular Diminuio da presso arterial

Alvos farmacolgicos no Sistema Renina - Angiotensina

Sntese da renina: Secreo da renina: Renina: ECA: Angiotensina II: Receptores da AT1:

Bloqueadores (inibem) Anticorpos Inibidores da renina Inibidores da ECA Anticorpos Antagonistas dos receptores da angiotensina

Sistema Renina-Angiotensina Locais de aco farmacolgica actuais

Sistema Renina-Angiotensina Locais de aco farmacolgica actuais

Inibidores do ECA
Captopril: grupo sulfidril que se liga ao Zn do stio activo da enzima. (Grupo dicarboxil)

Enalapril Lisinopril Ramipril Perindopril Fosinopril

(Fsforo)

Inibidores do ECA
Maioria so pr-frmacos, com potncias 100 a 1000x inferiores s molculas finais, mas com maior biodisponibilidade. No existe evidncia conclusiva de maior eficcia de um IECA em relao a outro Variam nos efeitos secundrios e nmero de administraes

Inibidores do ECA
Via oral (Enaprilato pode ser iv) Bio-disponibilidade > 50% Ligao s protenas plasmticas > 85% Excreo maioritariamente renal Enalapril (pr-frmaco): Enalaprilato (11 horas) Captopril: pico 60 minutos, semi-vida 2 horas. Perindopril / perindoprilato: (3-10 / 30-120 horas)

Inibidores do ECA
Aco farmacolgica:
Hipotensores Efeitos menos significativos nos normotensos Reduzem o tnus simptico Potenciam os diurticos Remodeladores do msculo cardaco e vascular Diminuio da proteinria proteco renal Estimulam a libertao de pptidos vasodilatadores Estabilizadores endoteliais anti-aterosclerticos

Porque que os IECAS

Causam hipotenso em (saudveis) normotensos? Predomina efeito do bloqueio do tnus basal adrenrgico e o efeito das aminas vasodilatadoras.

Porque que os IECAS

Potenciam a aco antihipertensora dos diurticos? Inibem o efeito reflexo de estimulao do SRAA quando os diurticos diminuem o dbito e a PA. (Inibem a produo de aldosterona que retm Na+ e gua) Os diurticos de ansa

Porque que os IECAS

Tm aco anti-agregante plaquetria?
Pouco relevante em comparao com efeito fibrinoltico. Preservam a funo endotelial mantendo a capacidade de produo de PGI2 e aumentando a actividade da ecto-ATP diphosphohydrolase

Porque que os IECAS

Causam tosse? Acumulao de cininas , susbstncia P e/ou PG nas vias respiratrias

Porque que os IECAS

Podem causar insuficincia renal aguda? Ao inibirem a VC na arterola eferente causada pela Angiotensina II podem diminuir a presso de perfuso do glomrulo, diminuindo a filtrao. O risco existe particularmente quando estenose da artria renal, insuficincia cardaca ou hipovolmia (diarreia, diurticos, desidratao...)

Porque que os IECAS

So renoprotectores na nefropata diabtica? Provavelmente porque ao diminuirem a resistncia da arterola eferente, diminuem a presso capilar intraglomerular e a proteinria. A reduo do efeito proliferativo da angiotensina II nas clulas mesangiais e na acumulao da matriz colagnio, melhora a selectividade na filtrao

Inibidores do ECA
Utilizao clinica:
Hipertenso Insuf. Cardaca Enfarte miocrdio Doena vascular Nefropatia diabtica (proteinria) Proteinria Insuficincia renal crnica

Inibidores do ECA
Efeitos adversos:
Hipersensibilidade, leso renal e neutropenia (altas doses grupo sulfidril) Hipotenso (primeiras tomas) Tosse seca Insuficincia Renal Aguda Hipercaliemia Glicosria sem hiperglicemia e hepatotoxicidade

Bloqueadores dos receptores AT1

Especificidade para AT1 quase completa (10
000x)

No peptdeos:
Candesartan Irbesartan Losartan (primeiro) Telmisartan Valsartan Eprosartan Olmesartan

Bloqueadores dos receptores AT1

Afinidade para os receptores AT1:
Candesartan = Omesartan > Irbesartan = Eprosartan > Valsartan = Telmisartan=EXP 3174 > Losartan

Afinidade to alta que se comportam como antagonistas irreversveis !

Bloqueadores dos receptores AT1

Via oral Bio-disponibilidade baixa (< 50%) (irbesartan -70%) Forte ligao s protenas (>90%) Candesartan: pico: 3 horas, semi-vida: 9 horas Telmisartan: pico: 30 minutos, semi-vida: 24 horas Excreo renal (20-30%) e biliar (70-80%). Excepto Telmisartan (exclusivamente biliar)

Bloqueadores dos receptores AT1

Reduzem a actividade dos receptores AT1 de forma mais eficiente que os inibidores da ECA.

Existe angiotensina II em circulao que pode eventualmente estimular os receptores AT2.

Efeitos adversos
Hipotenso Oligria Insuficincia renal aguda Hipercaliemia Efeitos secundrios = placebo ! (Insuficincia Renal)

ARAS Indicaes
Hipertenso especialmente em:
jovens (com reninas mais elevadas) diabticos com hipertrofia ventricular esquerda

Insuficincia cardaca Nefropatia diabtica

Inibidores da renina aliscireno

(Pinto et al.,. Curr Hypertens Rep. 2009 Dec;11(6):456-62. Direct Renin inhibition: an update.)

Aliskiren accumulates in renal tissue, enzymatic blockade of renin and prorenin at the site of the (pro)renin receptor (local de ligao do angiotensinognio). the peptide portion was replaced by lipophilic moieties that interact with the hydrophobic S1/S3-binding pocket in renin Aliskiren, the first orally effective direct renin inhibitor approved by EMEA and FDA RAM: similar to ARAII+ diarrhoea

Aliscireno

Resumo da manipulao farmacolgica do sistema renina angiotensina aldosterona