CAPTULO 6 PATOGENICIDAD BACTERIANA

Roberto Vidal A.

INTRODUCCIN Una bacteria patgena es un microorganismo capaz de producir dao. Podemos definir como patogenicidad la habilidad o potencialidad de esta bacteria para producir dao a un hospedero determinado. Por otro parte la expresin cuantitativa de esta patogenicidad se denomina virulencia, la cual se cuantifica a menudo experimentalmente mediante la dosis letal 50 (DL50) o la dosis infectiva 50 (DI50). Estos valores indican la dosis o el nmero de agentes patgenos que matar o infectar, respectivamente, al 50% de un grupo animal experimental. Son determinantes o factores de virulencia de un patgeno aquellas caractersticas ya sea genticas, bioqumicas y/o estructurales que le permiten al patgeno producir dao al hospedero. Las interacciones bacteria-hospedero son completamente dinmicas, ya que cada uno de ellos modifica sus actividades en funcin del otro. Por lo tanto, el resultado de esta interaccin depender de las caractersticas del agente y de la capacidad del hospedero de defenderse frente a l. En esta interaccin bacteria-hospedero el agente puede ser un patgeno primario que puede causar enfermedad en individuos inmunocompetentes que no muestran ningn factor predisponente a la infeccin, o ser un patgeno oportunista que necesita de hospederos cuyos factores defensivos estn alterados, sea por otras enfermedades, o por terapia inmunosupresora prolongada. Estos patgenos oportunistas muchas veces pertenecen a nuestra microbiota y son capaces de producir enfermedad, si el hospedero se lo permite, al abandonar su hbitat natural e instalarse en un sitio diferente. Cuando una bacteria patgena u oportunista crece y se multiplica dentro de su hospedero, ste puede o no manifestar signos y sntomas. Hablaremos entonces de enfermedad infecciosa asintomtica o sintomtica. Por otra parte, es importante definir otros trminos que utilizaremos con frecuencia en este captulo: Colonizacin corresponde a la presencia de microorganismos en nuestras superficies corporales, usualmente por semanas, meses o an aos sin injuria o invasin de tejidos. Infeccin es la injuria o invasin y dao de los tejidos por los microorganismos. La invasin tisular es frecuente durante el ataque de las bacterias, pero existen enfermedades como el clera por ejemplo, en que el dao es ocasionado por una toxina bacteriana, sin existir invasin tisular significativa.
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El resultado de las relaciones bacteria-hospedero depende de tres factores principales: 1) El nmero de organismos presentes en el hospedero 2) La virulencia del organismo 3) Las defensas del hospedero frente al organismo

Replicacin

Reservorio o fuente

ruta

Liberacin de unidades infecciosas Enfermedad aguda, recuperacin Enfermedad crnica Muerte

Fase extra-humana Fase humana

Ruptura de la primera lnea de defensa y entrada (piel, membranas mucosas)

Diseminacin dentro del cuerpo resistida por la segunda lnea de defensa, complemento y fagocitosis

Respuesta del sistema inmune y respuesta general, involucrando posible dao de tejidos

Replicacin de los organismos invasores resistidos por la segunda lnea de defensa

Figura 6-1: Los nueve pasos en el desarrollo de una infeccin. (Tomado de Spicer J., 2000).

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FACTORES DE VIRULENCIA Los factores de virulencia corresponden a los productos bacterianos o estrategias que utilizan las bacterias para daar al hospedero. Estas estructuras se pueden clasificar en aquellos que daan al husped: exotoxinas, enzimas hidrolticas, endotoxinas y productos bacterianos que desencadenan una respuesta autoinmune y por otra parte las bacterias poseen factores de virulencia que promueven la colonizacin y sobrevida de ellas en nuestro organismo (Tabla 6-1). Tabla 6-1: Factores de virulencia que promueven la colonizacin y sobrevida de la bacteria infectante. FACTOR DE VIRULENCIA Pili Adhesinas no fimbriales Molculas que inducen el reordenamiento del citoesqueleto de la clula hospedera Motilidad y quimiotaxis sIgA proteasas Cpsulas FUNCIN Adherencia superficies mucosas Permiten unin firme a clulas del hospedero Fagocitosis forzada de la bacteria por clulas que normalmente no son fagocticas; movimiento de la bacteria dentro del hospedero Permite llegada a las superficies mucosas Previenen el atrapamiento de la bacteria en el mucus Previenen la ingesta de fagocitos; reducen la activacin del complemento

1.-

ADHERENCIA

Es la capacidad del microorganismo para fijarse y colonizar el o los tejidos del hospedero. La colonizacin corresponde a la primera etapa de una infeccin. En esta etapa la bacteria se establece en un sitio de entrada, que puede incluir el tracto digestivo, respiratorio, urogenital, piel o conjuntiva. Para que una bacteria logre adherirse o fijarse a la superficie de clulas eucariotas, debe emplear propiedades quimiotcticas y estructuras de adherencia llamadas adhesinas, que participan en la fijacin a receptores especficos. Se requiere de la interaccin receptorligando. Los receptores del hospedero son normalmente carbohidratos o residuos peptdicos a

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los cuales se fija la bacteria mediante sus adhesinas. Las adhesinas bacterianas corresponden normalmente a componentes de la superficie celular (cpsulas, pared celular, fimbrias, etc.), Ambos, adhesina y receptor interaccionan de una forma especfica, similar a lo que ocurre en una reaccin enzima sustrato especfico o antgeno/ anticuerpo. Algunos ejemplos de adhesinas bacterianas son: Las adhesinas de E. coli son las comnmente llamadas pili o fimbria. Una sola cepa de E. coli puede expresar varios tipos distintos de fimbrias. Las cepas de Streptococcus pyogenes , utilizan los cidos lipoteicoicos (ALT) de su pared como adhesinas. El cido lipoteicoico esta anclado a protenas sobre la superficie bacteriana, incluyendo la protena M, de modo que ALT y protena M son necesarios para la fijacin a la superficie mucosa..

2.-

INVASIVIDAD

Una bacteria es capaz de invadir al hospedero si ha completado con xito la adherencia y multiplicacin inicial, ha superado o traspasado los mecanismos de defensa del hospedero, y tiene la capacidad de producir substancias extracelulares que faciliten la invasin. Estas enzimas (protenas) que actan localmente para daar las clulas del hospedero y/o tienen el efecto inmediato de facilitar el crecimiento y diseminacin del patgeno, pueden actuar en sitios vecinos al rea de crecimiento bacteriano y no necesariamente destruyen las clulas (Tabla 6-2). En este sentido, algunas bacterias tienen evolucionados mecanismos para ingresar a las clulas del hospedero que no son naturalmente fagocticas. Ellas lo hacen adhirindose a la superficie de clula hospedera y luego producen cambios en el citoesqueleto (polimerizacin y depolimerizacin de filamentos de actina) celular que resulta en su fagocitosis. En estas clulas el patgeno induce la formacin de pseudo-pseudopodos que median la fagocitosis. Las protenas de la superficie bacteriana que inducen la ingestin fagoctica de la bacteria por la clula hospedera son llamadas invasinas o factores de invasin, sin embargo, an no est claro como estas protenas inducen los rearreglos de actina.

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Tabla 6-2: Enzimas que daan las clulas del hospedero facilitando la diseminacin del patgeno. ENZIMA Hialuronidasas AGENTE PRODUCTOR Streptococcus Staphylococccus Clostridium Clostridium hystoliticum Clostridium perfringens Vibrio cholerae Shigella dysenteria Streptococcus Staphylococcus FUNCIN Atacan el cemento intersticial del tejido conectivo depolimerizando el cido hialurnico. Rompen el colgeno del tejido muscular, lo cual facilita la gangrena gaseosa. Degradan el cido neuramnico, un cemento intercelular del tejido epitelial de la mucosa intestinal. Convierten el plasmingeno inactivo a plasmina, la cual digiere la fibrina, previniendo la coagulacin de la sangre. La ausencia de fibrina en el sitio de la lesin, permite que el patgeno difunda rpidamente desde el sitio de la infeccin.

Colagenasas

Neuraminidasas

Estreptoquinasa y Estafiloquinasa

ENZIMAS QUE PRODUCEN HEMLISIS O LEUCLISIS: Fosfolipasas Clostridium perfringens Hidrolizan fosfolpidos en las membranas celulares (membranas celulares polares). Destruyen la lecitina (fosfatidil) en las membranas celulares. Protenas formadoras de canales que destruyen glbulos rojos y otras clulas por lisis.

Lecitinasas Hemolisinas

Clostridium perfringens Staphylococcus Streptococcus (estreptolisina) Clostridium

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3.-

TOXIGENICIDAD

La habilidad para producir toxinas, se denomina toxignesis. Las toxinas son protenas solubles secretadas por la bacteria durante su crecimiento exponencial, de alta actividad biolgica (causando un efecto citotxico) en sitios alejados del punto original de invasin y crecimiento del patgeno. La capacidad de un microorganismo para producir stas y la potencia de ellas son factores muy importantes en la produccin de una enfermedad. Las toxinas bacterianas pueden ser clasificadas en dos grupos: exotoxinas, toxinas excretadas hacia el medio externo y endotoxinas, estructura bacteriana, correspondiente al lipopolisacrido presente en bacterias Gram (-), (Tabla 6-3). Exotoxinas: La produccin de toxinas es generalmente especfica para una especie bacteriana particular (por ejemplo, nicamente Clostridium tetani produce la toxina del ttano; slo Corynebacterium diphtheriae produce la toxina diftrica). Las toxinas bacterianas son el veneno ms potente y pueden mostrar actividad an a elevadas diluciones. Un modelo estructural al cual se ajustan varias exotoxinas es el modelo se subunidad A-B, stas toxinas estn formadas por una subunidad de fijacin (B) y una fraccin enzimtica (A) que es responsable de los efectos txicos que provoca cuando ha penetrado en la clula. A este grupo pertenecen importantes exotoxinas como la toxina del clera, la toxina diftrica, la toxina tetnica, la toxina de Shiga. Otros criterios para clasificar las exotoxinas se basan en la clula o tejidos sobre los cuales actan (enterotoxinas, neurotoxinas, leucotoxinas, citotoxinas), en su mecanismo de accin (toxinas que ribosilan el ADP, toxinas que actan sobre la adenilato ciclasa, etc.) o sus efectos biolgicos (toxina dermonecrtica, toxina hemoltica, etc.). Endotoxina: Las endotoxinas bacterianas son lipopolisacridos complejos presentes en la membrana de bacterias Gram negativas y que son liberados cuando la bacteria es lisada. Estn formados por tres fracciones: el Lpido A, un polisacrido central o core y antgenos O. De estos tres componentes, el que presenta actividad txica es el Lpido A. Por lo tanto, esta molcula es la responsable de los efectos biolgicos caractersticos de la endotoxina. Cuando se inyecta endotoxina a animales o humanos, se produce una serie de eventos entre ellos fiebre, leucopenia, hipoglicemia, hipotensin, activacin del factor C3 del complemento, coagulacin intravascular diseminada, liberacin de TNF y, finalmente, puede llegar a producir la muerte pues se produce una disfuncin orgnica total.

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Tabla 6-3: Principales diferencias entre Exotoxinas y Endotoxinas.

EXOTOXINAS Secretadas por bacterias Gram (+) y Gram (-) Polipptidos (PM = 50-10000 kDa) Protenas difusibles Relativamente inestables a 60oC Generalmente antignica Estimula la produccin de antitoxinas Se puede transformar en toxoide Poder txico elevado (1 g) Alta especificidad Normalmente con actividad enzimtica No induce fiebre

ENDOTOXINAS Forma parte de la estructura Gram (-) Lipolisacrido (LPS) (PM= 10kDa) Parte de la membrana externa Relativamente estables a 60oC Estimula la formacin de anticuerpos no protectores No se transforma en toxoide Toxicidad relativamente baja (> 100 g) Baja especificidad Sin actividad enzimtica Induce fiebre

4.-

MECANISMOS DE EVASIN DE LA RESPUESTA INMUNE

Para que un patgeno sobreviva exitosamente, ste debe alcanzar el sitio donde est mejor adaptado para sobrevivir y aqu debe superar las defensas del hospedero y multiplicarse. Adherencia: La habilidad de patgenos para adherirse a tejidos especficos les ayuda a superar los mecanismo de defensa inespecficos, incluyendo la descamacin de clulas epiteliales y la accin ciliar. Adherencia a superficies de prtesis: El uso de dispositivos mdicos ha permitido a diferentes organismos volverse patgenos, por ejemplo, la infeccin de dispositivos plsticos intravasculares con estfilococos coagulasa negativos es una de las principales causas de bacteremias en pacientes hospitalizados.

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Cpsula: La formacin de una cpsula mucoide, por ejemplo, en Klebsiella pneumoniae, previene la opsonizacin, presenta una superficie relativamente no inmunognica y puede hacer que anticuerpos o complemento que se encuentren unidas a ella, sean inaccesibles a receptores de clulas fagocticas. Estas tres propiedades favorecen la evasin de la fagocitosis. La cpsula es el principal mecanismo para evitar la fagocitosis. Pared celular bacteriana: Algunas bacterias patgenas son inherentemente capaces de resistir los componentes bactericidas del tejido del hospedero. La membrana externa de bacterias Gram negativas es una formidable barrera que no puede ser penetrada por compuestos hidrofbicos, como sales biliares que resultan peligrosas para las bacterias. Tambin el lipopolisacrido intacto de bacterias patgenas Gram negativas puede proteger las clulas de la lisis mediada por el complemento o la accin de la lisozima. En Gram positivos, la protena M, por ejemplo, puede unirse a molculas del complemento previniendo la activacin de los mecanismos de defensa del hospedero. Variacin antignica: La variacin de la estructura y composicin antignica de molculas de superficie, permite a los patgenos evadir los anticuerpos y aparecer constantemente como una nueva infeccin , por ejemplo, Neisseria gonorrhoeae vara su protena pilina. Suministro de nutrientes: Aunque los mtodos microbianos de suministro de nutrientes no estn directamente relacionados a la evasin del sistema inmune, ellos permiten la sobrevivencia de los patgenos. Los mecanismos de captacin de hierro usando quelantes de hierro secretados al medio, llamados siderforos se observa en las infecciones por Escherichia coli. A pesar de lo anterior, el xito de muchos otros patgenos se basa en estructuras o caractersticas bioqumicas adicionales que les permiten resistir las principales lneas de defensa del hospedero, la respuesta fagoctica e inmune, respectivamente. Existen diferentes formas a partir de las cuales las bacterias pueden evitar la fagocitosis o la muerte dentro del fagosoma. Un microorganismo exitoso debe ser capaz de evitar atraer un fagocito, o bien, su ingestin y muerte. Muchas bacterias patgenas son capaces de interferir de alguna forma en la actividad del fagocito bloqueando algunas de las etapas de este mecanismo de defensa. Existen variados mecanismos que permiten no llamar la atencin del fagocito. a) Invadir o permanecer confinado a regiones inaccesibles para los fagocitos, por ejemplo: el lumen de glndulas y la piel.

b) Inhibir la quimiotaxis del fagocito. La estreptolisina (la cual tambin destruye fagocitos), suprime la quimiotxis de neutrofilos, an en muy bajas concentraciones. c) Algunos patgenos pueden cubrir su superficie con un componente que los fagocitos y el

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sistema inmune del hospedero lo ven como propio. Los fagocitos no pueden reconocer la bacteria, por lo tanto, no hay posibilidad de opsonizacin por anticuerpos para aumentar la fagocitosis, ej: Staphylococcus aureus produce una coagulasa unida a clula que coagula la fibrina sobre la superficie bacteriana, Treponema pallidum une fibronectina a su superficie, Streptococcus pygenes, sintetiza una cpsula de cido hialurnico. Sin embargo, el principal mecanismo para evitar la fagocitosis es la sntesis de la cpsula. Ejemplos clsicos de sustancias antifagocticas sobre la superficie bacteriana incluyen: Protena M y fimbrias del grupo A de Streptococcus. Slime (polisacrido de superficie) producido por Pseudomonas aeruginosa Antgeno O asociado al LPS de E .coli. Antgeno K de E. coli o el anlogo antgeno Vi de Salmonella typhi. Protena A producida por Staphylococcus aureus.

Sobrevivencia dentro de clulas fagocticas (neutrfilos o macrfagos): Las bacterias que pueden resistir la muerte intracelular y sobrevivir, inclusive multiplicarse dentro de fagocitos, son llamados parsitos intracelulares. Aqu, el ambiente intracelular del fagocito se transforma en un sitio protegido, donde las bacterias se encuentran a salvo durante las etapas tempranas de la infeccin o hasta que ellas hayan desarrollado por completo todos sus factores de virulencia. El ambiente intracelular protege las bacterias contra la actividad bactericida extracelular (antibiticos, anticuerpos, etc). Los mecanismos que permiten sobrevivir a estos parsitos intracelulares, normalmente actan interfiriendo con la actividad bactericida de la clula hospedero. Mycobacterium tuberculosis, Salmonella, Legionella y Chlamydia tienen como estrategia evitar la fusin de los lisosomas fagocticos con el fagosoma, previniendo la descarga del contenido lisosomal dentro del fagosoma, esto gracias a una modificacin en la membrana de los fagosomas. Los microorganismos contribuiran a esta modificacin mediante la secrecin de compuestos o tambin por la presencia de algunos compuestos que son parte de su estructura. Otros microorganismos intracelulares (Bacillus anthracis, Mycobacterium tuberculosis, Staphylococcus aureus) son capaces de sobrevivir dentro del fagolisosoma ya fusionado. Estos producen enzimas como la catalasa, peroxidasa, superxido dismutasa, que les permiten resistir la accin de molculas txicas que se producen durante el proceso de fagocitosis. Por ltimo, existe un grupo de bacterias que son capaces de escapar tempranamente desde la vacuola del fagosoma, por ejemplo Rickettsias, produciendo una enzima, fosfolipasa, que lisa la membrana del fagosoma dentro de los primeros 30 segundos despus de la ingestin. Productos bacterianos que daan o matan fagocitos: Existen bacterias que para su defensa escogen un buen ataque a la clula fagoctica. Cualquiera de las sustancias producidas por el patgeno y que acte directamente matando o daando el fagocito se denomina agresina. Muchas de ellas son enzimas extracelulares o toxinas que matan fagocitos antes de la fagocitosis, como por ejemplo: Estreptococos que producen estreptolisina y estafilococos que producen leucocidinas, las cuales actan sobre la membrana de neutrofilos provocando la

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descarga de grnulos lisosomales, dentro del citoplasma celular; o despus de la fagocitosis, en la que algunas bacterias ejercen su accin txica una vez ingeridas por el fagocito. RESPUESTA INMUNE NORMAL Y DESORDENES DE LA RESPUESTA INMUNE La principal defensa inmune antibacteriana del hospedero, sobre superficies epiteliales, es la proteccin otorgada por anticuerpos secretores (IgA). Una vez que la barrera epitelial ha sido sobrepasada se encuentran las defensas mayores, respuesta inflamatoria, complemento, fagocitosis, inmunidad mediada por anticuerpos y la inmunidad mediada por clulas. La inmunidad antibacteriana considera dos tipos de inmunidad que dependen de las caractersticas de la infeccin bacteriana: a) inmunidad contra bacterias intracelulares, estas bacterias evaden la respuesta inmune (fagoctica y de anticuerpos) del hospedero porque crecen en el interior de las clulas del Sistema Fagoctico Mononuclear, especialmente macrfagos. Algunos de estos mecanismos de evasin son utilizados tambin por hongos y parsitos patgenos, que suelen establecer infecciones de carcter crnico. La inmunidad celular mediada por macrfagos, que son activados por linfocitos T, mediante citoquinas que stos secretan, constituyen el principal mecanismo de defensa del hospedero contra este grupo de microorganismos (Figura 6-2). b) inmunidad contra bacterias extracelulares, este tipo de inmunidad consiste en eliminar las bacterias por accin bactericida a travs de diversos mecanismos, o bien , neutralizar la accin biolgica de sus toxinas. Las bacterias extracelulares son capaces de replicarse fuera de las clulas, por ejemplo, en la circulacin, en tejidos conectivos extracelulares, y en varios espacios tisulares, tales como las vas aereas y el lmen intestinal. Las bacterias extracelulares causan enfermedad mediante dos mecanismos principales: a) induccin de la inflamacin, la que provoca destruccin tisular del sitio infectado (Ej: cocos pigenos) y b) produccin de toxinas, las cuales tienen diversos efectos patolgicos (endotoxinas o exotoxinas). Uno de los ms importantes mecanismos de inmunidad natural contra microorganismos extracelulares es la fagocitosis, ya sea por monocitos, neutrfilos y/o macrfagos tisulares. La activacin del sistema del complemento, en ausencia de anticuerpos, tambin es una funcin importante en la eliminacin de bacterias. Sin embargo la inmunidad humoral es la principal respuesta inmune especfica contra bacterias extracelulares (Figura 6-2).

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Bacteria intracelular entra al citoplasma del macrfago

Bacteria extracelular ingestada y destruida por macrfago

Pptidos bacterianos presentados en complejos CMH I

Pptidos bacterianos presentados en complejos CMH II

Pptido-CMH I, estimula linfocitos T citotxicos (CD8)

Pptido-CMH II, estimula T helper

Linfocitos T citotxicos activados, destruyen algunas clulas hospederas que expresan complejo pptido bacteriano-CMH I

T helper (TH2) estimula a los infocitos B a producir anticuerpos

Thelper (TH1) produce IFN-gamma activa macrfago

Figura 6-2: Respuesta inmune a bacterias intra y extracelulares. CMH: complejo mayor de histocompatibilidad.

Si bien la respuesta inmune nos protege contra la infeccin y probablemente de las enfermedades neoplsicas los desrdenes relacionados con una respuesta inmune exagerada de hipersensibilidad o estados de disminucin de su funcin denominados de inmunodeficiencia pueden desencadenar efectos deletreos para nuestro organismo y favorecer el proceso infeccioso.

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Hipersensibilidad La hipersensibilidad es una respuesta inmunitaria exagerada que tiene como consecuencia la lesin tisular y que se manifiesta en el individuo en el segundo contacto o en contactos ulteriores con el antgeno. Las reacciones de hipersensibilidad se pueden clasificar como inmediatas o retardadas. Las reacciones inmediatas aparecen ms de prisa que las retardadas, pero la principal diferencia entre ellas radica en la naturaleza de la respuesta inmunitaria al antgeno. Teniendo en cuenta este hecho, Peter Gell y Robert Coombs, en 1963, desarrollaron un sistema de clasificacin de las reacciones responsables de las hipersensibilidades. Su sistema establece correlaciones entre los sntomas clnicos y la informacin respecto a los sucesos inmunolgicos que tiene lugar durante las reacciones de hipersensibilidad. La clasificacin divide las hipersensibilidades en cuatro tipos: I, II, III y IV. Se ha descrito adems un V tipo de hipersensibilidad (Spicer, J., 2000) denominada hipersensibilidad por estmulo. Esta ocurre cuando los anticuerpos reaccionan con receptores de superficie causando la estimulacin celular, tal como ocurre al producir en exceso la hormona tiroidea en la tirotoxicosis. 1. La hipersensibilidad tipo I: Se caracteriza por la aparicin de una reaccin alrgica inmediatamente despus de un segundo contacto del individuo con el antgeno responsable (alergeno). Se produce por la unin del antgeno a IgE unida a mastocitos, que posteriormente liberan mediadores de anafilaxia, como la histamina, leucotrienos, heparina, prostaglandinas, factor activador de plaquetas y enzimas proteolticas. Estos mediadores desencadenan la contraccin del msculo liso, vasodilatacin, aumento de la permeabilidad vascular y secrecin de moco. Ejemplo de ello son: asma bronquial y reaccin alrgica a penicilina. La hipersensibilidad tipo II, en general recibe el nombre de reaccin citotxica o citoltica, porque su consecuencia es la destruccin de clulas del hospedero, por lisis o por mediadores txicos. En esta hipersensibilidad los anticuerpos IgG o IgM se dirigen contra la superficie celular o contra antgenos asociados a tejidos. Habitualmente estimulan la va del complemento y diversas clulas efectoras. Un ejemplo clsico de hipersensibilidad tipo II es la que se produce cuando una persona recibe transfusin de sangre de un donante de diferente grupo sanguneo.

2.

3. La hipersensibilidad tipo III, implica la formacin de inmunocomplejos cuya acumulacin puede llevar a una reaccin de hipersensibilidad por complemento que desencadena diversos procesos inflamatorios. Esta inflamacin produce lesiones, en especial en los vasos sanguneos (vasculitis) en las membranas bsales glomerulares del rin (glomerulonefritis), en las articulaciones (artritis) y en la piel. Algunas infecciones por Streptococcus grupo A pueden producir glomerulonefritis aguda de mecanismo inmunolgico, no bien conocido, se cree que los complejos de anticuerpo y antgeno estreptoccico se depositan en los glomrulos renales y generan una reaccin de hipersensibilidad tipo III.

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4. La hipersensibilidad tipo IV, implica reacciones de inmunidad retardada mediadas por clulas T. Un factor importante en esta reaccin es el tiempo que precisa una subpoblacin especial de clulas T, denominadas clulas T de hipersensibilidad retardada (TDTH), en migrar y acumularse cerca de los antgenos. Para esto es necesario un da o ms. El contacto entre el antgeno y las clulas TDTH hace que la clula prolifere y libere citoquinas. Las citoquinas atraen linfocitos, macrfagos y basfilos al tejido afectado. Un ejemplo de hipersensibilidad tipo IV es la tuberculina (prueba cutnea TBC), el rechazo a transplantes y destruccin de clulas tumorales. En varias enfermedades crnicas importantes se observa destruccin celular mediada por reacciones de hipersensibilidad tipo IV. Estas enfermedades son causadas por virus, micobacterias, protozoos y hongos, que producen infecciones crnicas en las que los macrfagos y las clulas T estn continuamente estimulados. Son ejemplos, la lepra , la tuberculosis, la leishmaniasis, la candidiasis y las lesiones por herpes simple.

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