BIOSSINALIZAO A habilidade das clulas de receber e reagir a sinais vindos do outro lado da membrana plasmtica essencial para a vida.

. Em organismos multicelulares, clulas com funes diferentes trocam uma variedade de sinais, como informaes sobre a concentrao de ons e glicose nos fluidos extracelulares e as atividades metablicas interdependentes que ocorrem em tecidos diferentes. Os sinais nos animais podem ser autcrinos (agindo na mesma clula que o produz), parcrinos (agindo em um vizinho prximo) ou endcrinos (transportados na corrente sangunea da clula produtora at a clula alvo distante). Em todos os trs casos o sinal detectado por um receptor especfico e convertido em uma resposta celular. Embora o nmero de sinais biolgicos seja enorme, como a variedade de respostas biolgicas a esses sinais, os organismos usam apenas alguns poucos mecanismos evolucionrios para detectar sinais extracelulares e transform-los em alteraes intracelulares. Freqentemente, o resultado final de uma via de sinalizao a fosforilao de algumas poucas protenas celulares alvo especficas, que alteram suas atividades e, em conseqncia, as atividades da clula. As transdues de sinais so extraordinariamente especificas e delicadamente sensveis. A especificidade conseguida pela complementaridade molecular precisa entre o sinal e as molculas receptoras mediadas pelas mesmas espcies de foras no covalentes que ocorrem nas interaes enzima-substrato e antgeno-anticorpo. Nos organismos multicelulares a especificidade mais desenvolvida porque os receptores para um dado sinal ou os alvos intracelulares de uma dada via de sinalizao esto presentes em apenas certos tipos celulares. Trs fatores so responsveis pela extraordinria sensibilidade da transduo de sinal: A alta afinidade dos receptores para as molculas do sinal, A cooperatividade na interao ligante-receptor e A amplificao do sinal pela cascata de enzimas (uma enzima

associada com um sinal receptor ativada e, por sua vez, catalisa a ativao de muitas molculas de uma segunda enzima, cada uma das quais ativa muitas molculas de uma terceira enzima, e assim por diante). Caractersticas da transduo de sinais:

Especificidade Amplificao Dessensibilizao/adaptao Integrao

Etapas de transduo de sinal: Sinal interage com um receptor Receptor interage com a maquinaria celular produzindo

um segundo sinal Alterao na atividade metablica da clula-alvo Trmino da transduo

RECEPTORES ENZIMTICOS Essas protenas possuem um domnio de ligao a um ligante na superfcie extracelular da membrana plasmtica e um stio ativo de uma enzima do lado citoslico, com os dois domnios conectados por um nico domnio transmembrana. Mais comumente o receptor enzimtico uma protena quinase que fosforila resduos de tirosina em protenas-alvo especficas. O receptor da insulina uma protena tirosina quinase especfica. A insulina regula tanto o

metabolismo quanto a expresso gnica: o sinal da insulina passa do receptor da membrana plasmtica para enzimas do metabolismo sensveis a insulina e ao ncleo, onde estimula a transcrio de genes especficos. O receptor ativo de insulina consiste em duas cadeias idnticas projetando-se para a face externa da membrana plasmtica e duas subunidades transmembrana com a extremidade

carboxiterminal projetando-se para dentro do citosol. As cadeias contm o domnio de ligao da insulina e os domnios

intracelulares da cadeia contem a atividade da protena quinase que transfere um grupo fosforila do ATP para o grupo hidroxila dos resduos de tirosina em protenas alvo especficas. A insulina se liga s cadeias , ativando as cadeias da tirosina quinase de cada monmero , que fosforila resduos de tirosina crticos prximos a extremidade carboxiterminal da cadeia do seu parceiro no dmero. Essa fosforilao abre o stio ativo, permitindo que a enzima fosforile resduos de tirosina de outras protenas alvo. Uma dessas protenas alvo o substrato 1 do receptor da insulina (IRS-1). Assim que fosforilado nos resduos de tirosina, o IRS-1 torna-se o ponto de nucleao de um complexo de protenas que transporta a mensagem do receptor da insulina aos alvos finais no citosol e no ncleo, atravs de uma longa srie de protenas intermedirias. A IRS-1 se liga a GRB-2 em seu domnio SH2. A GRB-2, por outro lado, recruta outra protena, SOS, para o complexo em crescimento. Quando ligada a GRB-2, a SOS catalisa a substituio de GDP por GTP ligado na RAS. A ligao da RAS-GTP ativa a PK RAF-1, a primeira da cascata RAF-1, MEK, MAPK, que so ativadas pela fosforilao de um resduo Ser. A MAPK ativada tanto pela fosforilao de um resduo Thr quanto por um resduo Tyr. Quando ativada, medeia alguns dos efeitos biolgicos da insulina entrando no ncleo e fosforilando protenas como o ELK-1, que modula a transcrio de certos genes regulados pela insulina. A GrB-2 no a nica protena ativada pela associao com a IRS-1 fosforilada. A PI-3 quinase associa-se com a IRS-1 por meio de seu domnio SH2 e converte um fosfolipdio de membrana, o fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2) em fosfatidilinositol 3,4,5 trifosfato (PIP3), dando incio a uma cascata de quinases que culmina na fosforilao da glicognio sintase quinase 3(GSK3). A GSK3 na sua forma ativa, no fosforilada, fosforila a glicognio sintase, que diminui a sntese de glicognio. Logo, quando fosforilada, a GSK3 inativada, prevenindo a inativao da glicognio sintase e estimulando a sntese de glicognio. Esse sistema permite que um receptor ativado ative varias molculas de IRS-1, amplificando o sinal da insulina, que proporciona a integrao de sinais de vrios receptores, cada um dos quais pode fosforilar IRS-1.

RECEPTORES LIGADOS PROTENA G E A MENSAGEIROS SECUNDRIOS Definidos por trs componentes essenciais: Um Receptor na membrana plasmtica com sete segmentos transmembranas Uma enzima na membrana plasmtica que produz um mensageiro secundrio Uma protena ligante de GTP que se dissocia do receptor ocupado e se liga a enzima, ativando-a O sistema do receptor adrenrgico atua por meio do mensageiro secundrio AMPc. A ao da adrenalina comea quando o hormnio se liga a uma protena receptora na membrana plasmtica de uma clula sensvel ao hormnio. Os receptores adrenrgicos medeiam alteraes no metabolismo energtico, incluindo o aumento na degradao do glicognio e gorduras. O receptor adrenrgico uma protena integral com sete regies hidrofbicas de 20 a 28 resduos que serpenteiam para trs e para frente, sete vezes, atravs da membrana plasmtica (receptores serpenteantes). A ligao da adrenalina a um stio profundo no receptor dentro da membrana aparentemente promove uma alterao

conformacional no domnio intracelular do receptor que permite sua interao com a segunda protena da via de transduo de sinais, uma Protena G estimulatria, trimrica, que se liga ao GTP no lado citoslico da membrana plasmtica. Quando o GTP est ligado protena G, um interruptor molecular, estimula a produo de AMPc pela adenil ciclase.

Quando o sitio de ligao da protena G estiver ocupado pelo GTP, ela estar ativa e poder ativar a adenil ciclase. Com o GDP ligado ao stio, a protena G estar inativa. A ligao da adrenalina capacita o receptor a catalisar o deslocamento do GDP ligado pelo GTP, convertendo a protena G a sua forma ativa. medida que isso ocorre, as subunidades gama e da protena G se dissociam da unidade com seu GTP ligado, que se aproxima de uma molcula de adenil ciclase. A protena G () mantida ligada covalentemente a membrana por um lipdio. A adenil ciclase uma protena integral da Membrana com seu sitio ativo na face citoslica, catalisando a sntese do AMPc a partir do ATP. A associao da protena G com a adenil ciclase estimula a enzima a catalisar a sntese de AMPc, elevando a concentrao de AMP citoslica. A protena G uma GTPase, que converte seu GTP ligado em GDP, inativando-se. Um efeito da adrenalina ativar a fosforilase b do glicognio, promovida pela enzima fosforilase b quinase, que catalisa a fosforilao de dois resduos especficos de

Ser na fosforilase b, convertendo-a em fosforilase a. o AMPc no afeta a fosforilase b quinase diretamente. A protena quinase dependente de AMPc (PKA) catalisa a fosforilao da fosforilase b quinase inativa, produzindo-a na forma ativa. A forma inativa da PKA contem duas subunidades catalticas (C) e duas subunidades regulatrias (R), onde um domnio auto inibitrio de cada subunidade R ocupa o stio de ligao da subunidade C. quando o AMPc se liga a dois stios em cada

subunidade R, a mesma sofre uma mudana conformacional, e o complexo R2C2 se dissocia,

produzindo duas subunidades C livres, cataliticamente ativas. A PKA catalisa a fosforilao de fosforilase b quinase, que responsvel pela ativao da

fosforilase b do glicognio, que leva a rpida mobilizao de glicose a partir de glicognio.

GLUCAGON: Uma segunda classe de receptores serpentinantes est acoplada, por meio da protena g, a uma fosfolipase C da membrana plasmtica, que especifica para o lipdio de membrana fosfatidinositol 4,5-bifosfato. Essa enzima, hormnio sensvel, catalisa a formao de dois potentes mensageiros secundrios: diacilglicerol e inositol 1,4,5-trifosfato (IP3). O complexo receptor-hormnio catalisa a troca GTP-GDP em uma protena G associada, ativando-a. A protena G ento ativa a fosfolipase c da membrana, que catalisa a produo dos dois mensageiros secundrios pela hidrlise do fosfatidilinositol 4,5-bifosfato na membrana plasmtica.

O IP3 difunde-se da membrana plasmtica para o retculo endoplasmtico, onde se liga a receptores de IP3 especficos e induz a abertura dos canais de clcio

dentro do RE. O clcio seqestrado , portanto, liberado para o citosol. A concentrao de clcio citoslica eleva-se rapidamente e h a ativao da protena quinase C (PKC). O diacil glicerol coopera com o clcio na ativao da PKC. A PKC fosforila resduos Ser ou Thr de protenas alvo especficas, alterando suas atividades catalticas.

O glucagon estimula a degradao do glicognio heptico ativando a glicognio fosforilase e inativando a glicognio sintase. Assim, evita a utilizao da glicose no fgado pela gliclise e promove a gliconeognese, capacitando o fgado a exportar glicose ao sangue, restaurando a glicose a seu nvel normal. Embora o alvo primrio seja o fgado, o glucagon tambm afeta o tecido adiposo. O glucagon secretado em resposta a nveis baixos de glicose no sangue, ativando a adenilato ciclase na membrana plasmtica do adipcito, aumentando a concentrao intracelular de um segundo mensageiro, o AMPc. Por sua vez, uma protena quinase dependente de AMPc fosforila, e assim, ativa a lpase de

triacilgliceris hormnio-sensvel, a qual catalisa a hidrolise de steres dos triacilgliceris.

A insulina sinaliza a glicose sangnea alta Quando a glicose entra na corrente sangunea, vinda do intestino aps uma refeio rica em carboidratos, o aumento resultante da glicose no sangue induz a secreo de insulina e diminui a secreo do glucagon. A insulina estimula a captao da glicose pelo tecido muscular, em que a glicose convertida em glicose 6P. A insulina tambm ativa a glicognio sintase e inativa a glicognio fosforilase, de forma que a maior parte da glicose 6P seja canalizada para o glicognio. Em conseqncia da captao acelerada da glicose sangnea, a concentrao da glicose cai aos nveis normais, diminuindo a taxa de liberao da insulina pelo pncreas (retroalimentao). A insulina estimula o armazenamento do excesso de combustvel como gordura, ativando tanto a oxidao da glicose 6P at piruvato (gliclise) quanto oxidao do piruvato a acetil Coa. O acetil Coa no oxidado na produo de energia usado para a sntese de cidos graxos no fgado, que so exportados como triacilgliceris nas VLDL para o tecido adiposo. Em resumo, o efeito da insulina favorecer a converso do excesso de glicose sangunea em duas formas de armazenamento: glicognio (fgado e msculos) e triacilgliceris (tecido adiposo).

Obs:

neurnios

eritrcitos canais de glicose permanentemente abertos. Glicose muscular glicognio no exporta glicose para a corrente sangunea. Glicose heptica apenas o fgado exporta glicose para a circulao. Glicose glicose-6P: dois caminhos: Glicose -1P sntese de glicognio Frutose-6P gliclise

Quando a glicose fosforilada, ela no sai da clula, somente nos hepatcitos!

Transduo de sinal da Insulina para armazenar glicose:

3 respostas: Estrutural exposio dos canais de glicose; Nuclear transcrio de genes de enzimas do metabolismo; Metablico ativao das vias de sntese e acelerao da gliclise e inibio das vias catablicas;

Enzimas de controle metablico regulao do metabolismo, ativa a exposio de canais (Ca, IP3), regula a transcrio. Mecanismo de transduo de Sinal da Cascata Ativada pelo GLUCAGON Nvel de glicose inferior a 4mM secreo de glucagon.

GTP, ao ser quebrado em GDP e Pi na protena G, que uma GTPase, termina o ciclo de sinalizao. 1. O glucagon se liga a um receptor na membrana que induz uma mudana conformacional; 2. Essa alterao conformacional faz com que o receptor modifique a estrutura da Protena G 3. A subunidade da Protena G libera o GDP e liga-se ao GTP, ativando-se. A subunidade se desprende das subunidades e gama, ligando-se ao adenilato ciclase, um fosfolipdeo de membrana. 4. O adenilato ciclase se ativa e converte ATP em AMPc (2 mensageiro) e PPi Clera a toxina faz com que o NAD se ligue a subunidade da protena G, que perde a sua funo de quebra do GTP. Logo, h grande produo de AMPc e no ocorre o trmino da cascata.

Protena Kinase stio alostrico onde se liga o AMPc. H subunidade reguladora e subunidade catalisadora (kinase). Ocorre a fosforilao da enzima com o uso de ATP (ATP+enzima=ADP+enzima-P). Ex: quebra de lipdeo. Transduo de sinal da cascata ativada pela Epinefrina Insulina anabolismo Glucagon catabolismo Epinefrina acelera rotas metablicas no depende do nvel de insulina sangnea como o glucagon. Cavidade bucal quebra do amido em pores menores at dmeros pela amilase salivar. A quebra em monmeros s corre no intestino delgado. Epinefrina libera clcio intracelular, armazenado no Retculo endoplasmtico Ativador sistmico do metabolismo celular. Ca sada do reticulo endoplasmtico transporte facilitado um dos alvos da epinefrina (canais de clcio)

Diacil-glicerol ao se ligar protena kinase C reconhece o clcio liberado no citosol, que se liga a protena quinase. Nas mitocndrias necessidade urgente de energia: transformao de GTP + ADP em ATP + GDP. Complexo Kinase+Ca+diacil-glicerol: converte enzimas do metabolismo+ATP em ADP+enzimas-P (catabolismo).

Insulina A insulina um polipeptdio (PM =5.700d) formado por duas cadeias de aminocidos (a cadeia A com 21 e a cadeia B com 31), unidas entre si por duas pontes dissulfeto de cistina e uma ponte dissulfeto interna na cadeia A (Figura 10-2). Promovendo a unio entre as duas cadeias, existe o peptdeo de ligao com 36 aminocidos (peptdeo C) que responsvel pelo alinhamento da molcula favorecendo a formao das pontes dissulfeto fundamentais pela estabilidade da molcula. As cadeias A e B da insulina, quando ligadas ao peptdeo C, no conjunto, so denominados de pr-insulina que possui baixa atividade metablica (cerca de 5 a 10% da atividade da insulina). A insulina produzida nas clulas das ilhotas de Langerhans e armazenada em vesculas do Aparelho de Golgi. Quando a concentrao de glicose sangunea atinge nveis altos, ativa o metabolismo oxidativo mitocondrial nas clulas o que determina a liberao de insulina para a circulao sangunea a partir de um mecanismo complexo. Sabe-se que esse excesso do metabolismo mitocondrial nas clulas devido a pouca atividade das vias de desvio do metabolismo energtico comuns nas demais clulas (sntese de glicognio, lipdios e corpos cetnicos) o que acarreta uma grande produo de ATP mitocondrial, fato que desencadeia a liberao de insulina para o sangue. O estresse oxidativo indicado pelo aumento da produo de ATP pode levar a produo de produtos indesejados para a clula (p.ex.: radicais livre), que pode destruir a clulas . Uma vez na corrente sangnea, a insulina possui trs efeitos principais: 1) estimula as clulas a captar a glicose; 2) estimula os msculos e fgado a armazenar glicose na forma de glicognio; e 3) estimula a sntese de cidos graxos e aminocidos. A forma como a insulina exerce essas funes na clula depende da interao com receptores especficos que desencadeiam reaes intracelulares especficas. Aps a liberao da insulina para a corrente sangnea, ela liga-se a um receptor especfico nas membranas celulares das clulas alvo. O receptor para insulina uma glicoprotena com duas subunidades e (Figura 10-4). Aps a ligao da insulina com a subunidade , o complexo insulina-receptor estimula um sistema especfico envolvendo a fosforilao de tirosina na subunidade , o que ativa o sistema de segundo mensageiro responsvel pelas aes fisiolgicas celulares. A insulina s liberada pelo pncreas quando h hiperglicemia, o que faz com que as clulas tenham uma quantidade garantida de glicose suficiente para o

metabolismo energtico. Para a entrada de glicose nas clulas, h a necessidade de um transportador de glicose (GLUT, do ingls Glucose Transporter) que est acoplado ao receptor de insulina e modifica sua conformao espacial permitindo a entrada de glicose na clula. H vrios tipos de GLUT denominados GLUT1, 2, 3, 4, 5 e 7, sendo que somente o GLUT4 so insulinodependentes . Os demais tipos de GLUT permitem a entrada de glicose na clula independente da existncia de receptor para insulina. O GLUT4 est presente na maioria das clulas do organismo, o que torna a presena de insulina indispensvel para a entrada de glicose na clula. Entretanto, clulas importantes como as clulas -pancreticas, os entercitos, as hemcias, o hepatcito e os neurnios possuem outros tipos de GLUT que no dependem de insulina, o que significa que, para essas clulas, no necessitam da ativao inicial de um receptor para insulina para que a glicose penetre na clula. O GLUT4 modifica sua conformao espacial quando h a ligao da insulina com o receptor, permitindo a entrada de glicose na clula. Entretanto, esta entrada no contnua, devido a um processo de endocitose do GLUT4 que torna indisponvel a entrada de novas molculas de glicose at que haja a regenerao do GLUT4. Este processo regula a entrada de glicose na clula, possibilitando que todas as clulas tenham um aporte de glicose suficiente, no havendo um consumo exagerado por parte de nenhum tecido. As clulas que alm do GLUT4 possuem os demais tipos de GLUT, entretanto, no dependem da hiperglicemia para que absorvam glicose uma vez que esses transportadores no dependem da insulina. o caso do entercito que possui o GLUT5 e consegue absorver ativamente a glicose liberada na digesto e transport-la para a veia porta heptica. Os hepatcitos, que alm do GLUT4 possui os GLUT 2 e 7, absorvem toda a glicose vinda da digesto independente da existncia de insulina plasmtica. As hemcias possuem os GLUT1 e 3, o que permite a absoro direta de glicose. Os neurnios tambm so insulino-independentes uma vez que possuem no GLUT3 um importante transportador de glicose. As prprias clulas -pancreticas possuem o GLUT2 como transportador de glicose o que as torna independente da insulina, fato que crucial para que esta clula absorva glicose e possa liberar a insulina que ser utilizada nas demais clulas. 2. Glucagon um polipeptdio formado por uma cadeia nica de 29 aminocidos (PM = 3.500d), sintetizado pelas clulas das ilhotas pancreticas (Figura 10-6). Um peptdeo

similar produzido pelas clulas do trato gastrointestinal (principalmente pelo estmago), o que pode interferir nas dosagens deste hormnio. O principal estmulo para sua secreo a hipoglicemia e o aumento de cidos graxos e aminocidos livres no plasma (especialmente a alanina). O glucagon possui aes contrrias s da insulina, principalmente no que diz respeito ao armazenamento energtico, promovendo a degradao das reservas energticas, aumentando a glicogenlise e a mobilizao dos cidos graxos dos adipcitos. um potente estimulador da neoglicognese

Sntese do glicognio Ocorre, principalmente no fgado e nos msculos, apesar de a maioria das clulas possurem as enzimas necessrias para esta sntese. Os msculos, em razo de sua grande massa, apresentam cerca de 4 vezes mais glicognio do que o fgado (Tabela 10-2). O glicognio uma fonte imediata de glicose para as clulas (principalmente os msculos) quando h a diminuio da glicose sangnea. A sntese de glicognio ocorre sempre em condies de excesso de glicose e corresponde a importante rota de desvio do metabolismo energtico. Como toda reao anablica, extremamente endergnica e produz uma macromolcula solvel que se deposita em grnulos solveis no citoplasma. Esta propriedade do glicognio torna o excesso de sua sntese um perigo para a clula, j que por ser solvel e depositar-se no citoplasma, leva ao aumento da concentrao do citoplasma, tornando-o muito viscoso e diminuindo a atividade enzimtica celular, o que pode levar, inclusive, morte celular. Por isso, fundamental que a clula possua um mecanismo de regulao da sntese de glicognio bem coordenado para impedir os efeitos nocivos de um acmulo de glicognio. A sntese de glicognio estimulada pela insulina, o que permite a rpida retirada de glicose plasmtica e seu depsito quase que imediato como glicognio. bvio que a glicose que penetra na clula ter que seguir outras vias metablicas, alm da sntese de glicognio, uma vez que no possumos um rgo especializado para esse armazenamento, como o caso dos vegetais que armazenam o amido nas razes e sementes. Como visto anteriormente, a primeira reao do processo glicoltico a formao de glicose-6-fosfato a partir da fosforilao da glicose. A sntese de glicognio se inicia pela ao da enzima fosfoglicomutase que forma glicose-1-fosfato

a partir da glicose-6-fosfato. Esta enzima ativada pela insulina e a glicose-1-fosfato no pode seguir para as vias glicolticas, o que faz desta via um importante desvio do metabolismo energtico e freqente, portanto, quando h um excesso de glicose como substrato energtico. A partir da, h a incorporao de uma molcula de uridina-tri-fosfato (UTP) que proporciona a ligao entre o C1 de uma molcula com o C4 de outra (reao catalisada pela enzima glicognio sintase), formando uma maltose inicial que logo ser acrescida de outras, formando um polmero . A unio inicial da molcula de UDP com a glicose- 1-fosfato forma a UDP-glicose (uridinadifosfato- glicose) pela retirada do Pi do C1 da glicose-1-fosfato e do UTP. Uma primeira molcula de UDP-glicose captada por uma protena denominada glicogenina que se liga covalentemente glicose e libera o UDP. Esta unio glicose-glicogenina indispensvel para a ao da enzima glicognio sintase que promove a adio de pelo menos mais sete molculas de glicose, em ligaes sempre liberando o UDP. A partir da, h o crescimento da cadeia at cerca de 15 molculas de glicose, a partir do qual, a enzima ramificadora promove a retirada de uma fragmento contendo cerca de 7 molculas de glicose e o adiciona molcula em uma cadeia paralela na oitava molcula de glicose em ligaes do tipo . A glicognio sintase volta a atuar acrescentando mais um fragmento de cerca de 15 molculas de glicose para uma nova retirada de um fragmento de 7 molculas pela enzima ramificadora. Desta forma, estas duas enzimas trabalham coordenadamente possibilitando a formao de uma molcula de amido extremamente ramificada, o que garante sua alta solubilidade devido a estrutura tridimensional. A molcula de glicogenina permanece ligada covalentemente molcula de glicognio durante todo o processo. O glicognio fica disponvel no fgado e msculos, sendo consumido totalmente dentro de um intervalo que varia de 12 a 24 horas aps a ltima refeio, dependendo das necessidades energticas. A enzima glicognio sintase regulada por vrios mecanismos, sendo que a ativao pela glicose-6-fosfato um dos mecanismos mais eficazes. Esta enzima existe em duas formas diferentes: forma inativa D (Dependente de glicose-6-fosfato, no fosforilada) e forma ativa I (Independente de glicose- 6-fosfato, fosforilada). A forma inativa ativada por fosforilao, em mecanismos envolvendo os segundos mensageiros AMPc, Ca++ e diacilgligerol, estimulados por vrios hormnios. Um aumento da

concentrao de glicose- 6-fosfato na clula leva a uma aumento da forma ativa da glicognio sintase, o que estimula a sntese de glicognio. Para que haja uma grande quantidade de glicose-6-fosfato preciso um alto grau de fosforilao mediado pela grande quantidade de glicose intracelular. A fosforilao um fato celular importante para a ativao de vrias vias metablicas, alm desta, e revela um estado de alta atividade metablica e, portanto, uma situao de excesso de substratos energticos. Um alto estgio de fosforilao pode ser obtido pela ao de hormnios. Um grupo especial de enzimas denominadas fosfoprotenas fosfatases so identificadas como enzimas reguladoras da sntese de glicognio e atuam inativando a atividade a glicognio sintase. Naturalmente, as fosfoprotenas fosfatases ligam-se ao glicognio e promovem a inativao da glicognio sintase retirando seu fosfato e incorporando sua molcula. Esta ligao das fosfoprotenas fosfatases com o glicognio no permite a sntese de mais glicognio e ocorre quando alguns hormnios, como o glucagon, promovem sua fosforilao. Note que, neste estado metablico, a fosforilao das fosfoprotenas fosfatases oposta a defosforilao da glicognio sintase, logo promove sua inativao. Entretanto, quando h hiperglicemia, uma grande quantidade de glicose est disponvel para o metabolismo celular e h o aumento da quantidade de insulina plasmtica. A fosfoprotena fosfatase ligada ao glicognio fosforilada por protenas ativadas pela insulina, o que leva a retirada da fosfoprotenas fosfatase da molcula de glicognio. Esta retirada permite que a glicognio sintase permanea fosforilada e, portanto, ativa induzindo a sntese de glicognio. 6. Glicogenlise Quando h a necessidade de glicose para o metabolismo energtico, o glicognio mobilizado a partir de uma seqncia de reaes que no so o inverso da sua sntese, por uma via metablica complexa que se inicia a partir de estmulos hormonais reflexos hipoglicemia (glucagon) ou estmulos externos (adrenalina, glicocorticides). Esses estmulos possuem como segundo mensageiro o AMP cclico (AMPc), que formado a partir do ATP sob ao da enzima adenilato-ciclase. O AMPc converte a enzima fosforilase-quinase-b (inativa) em fosforilasequinase- a (ativa), que por sua vez retira uma molcula de glicose do glicognio, na forma de glicose-1-fosfato,

liberando-a para o metabolismo em uma reao que utiliza a mesma enzima que inicia a sntese de glicognio, a fosfoglicomutase, formando glicose-6-fosfato. No fgado, a existncia da enzima glicose-6-fosfatase permite a converso da glicose- 6-fosfato em glicose livre que sai para o sangue e eleva a glicemia. Nas demais clulas, principalmente nos msculos, a glicose-6- fosfato no pode ser convertida em glicose livre e, portanto, segue para o metabolismo energtico. O aumento da glicemia faz com que cesse os estmulos do glucagon inibindo a glicogenlise. O AMPc que produzido pela ao do glucagon, epinefrina e cortisol (estimulantes da glicogenlise) degradado pela enzima fosfodiesterase. A insulina aumenta a atividade desta enzima, levando, portanto, ao bloqueio da glicogenlise. 1) glucagon conecta-se ao seu receptor e 2) ativa a protena G que, por sua vez, 3 ) ativa a adenilato ciclase que possui funo de converter ATP em AMPc que, na seqncia, 4) liga-se a forma inativa da protena cinase A 5) ativando-a e, por fosforilao, 6) inativa a glicognio sintase e, finalmente, 7) pra a sntese de glicognio