ATUALIZAO CONTINUADA

Olho seco: etiopatogenia e tratamento

Dry eye: etiopathogenesis and treatment

Ellen Carrara Fonseca1 Gustavo Viani Arruda2 Eduardo Melani Rocha3

RESUMO

Olho seco uma doena multifatorial das lgrimas e da superfcie ocular que resulta em desconforto, distrbios visuais e instabilidade do filme lacrimal. uma desordem comum que afeta principalmente adultos e mulheres e que pode causar impacto na qualidade de vida comparvel a enxaqueca, dispnia e insuficincia renal crnica, dependendo dos sintomas ou complicaes que a acompanham. Novos conceitos com relao fisiopatologia, classificao e tratamento tm sido apresentados e devem ser conhecidos pelos oftalmologistas pela sua larga aplicao no dia-a-dia. Estima-se que haja 100 medicaes diferentes em uso para olho seco atualmente, alm de outros mtodos de tratamento, sendo necessrio se estabelecer o que realmente seguro e eficaz. Este texto faz uma reviso sobre etiopatognese e tratamento da sndrome do Olho Seco.
Descritores: Sndrome do olho seco/terapia; Ceratoconjuntivite sicca/terapia; Doenas da crnea/terapia

INTRODUO

Trabalho realizado no Departamento de Oftalmologia da Faculdade de Medicina de Marlia - FAMEMA Marlia (SP) - Brasil e no Departamento de Oftalmologia da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto - USP - Ribeiro Preto (SP) - Brasil.
1

Mdica Voluntria do Departamento de Oftalmologia da Faculdade de Medicina de Marlia - FAMEMA Marlia (SP) - Brasil. Mdico Radioteraputa da Faculdade de Medicina de Marlia; Ps-graduando (Doutorado) da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto da Universidade de So Paulo - USP - Ribeiro Preto (SP) - Brasil. Professor Associado do Departamento de Oftalmologia, Otorrinolaringologia e Cirurgia de Cabea e Pescoo da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto da USP - Ribeiro Preto (SP) - Brasil. Endereo para correspondncia: Ellen Carrara Fonseca. Rua 24 de dezembro, 250 - Marlia (SP) CEP 17500-090 E-mail: ellencarrara@gmail.com Recebido para publicao em 30.03.2009 ltima verso recebida em 03.12.2009 Aprovao em 19.12.2009 Os autores no possuem interesse comercial ou financeiro em nenhum produto mencionado no presente manuscrito. Nota Editorial: Depois de concluda a anlise do artigo sob sigilo editorial e com a anuncia das Dras. Amlia Kamegasawa e Mnica de C. Alves Paula sobre a divulgao de seus nomes como revisoras, agradecemos suas participaes neste processo.

De acordo com consensos recentes, olho seco ou ceratoconjuntivite sicca (KCS) uma doena multifatorial das lgrimas e da superfcie ocular que resulta em desconforto, distrbios visuais e instabilidade do filme lacrimal, com dano potencial superfcie ocular(1). acompanhado de aumento da osmolaridade do filme lacrimal e inflamao da superfcie ocular(2-3). O desenvolvimento desta sndrome ou doena possui duas fases: na primeira, um ou mais estmulos ambientais iniciam, em indivduos susceptveis, a agresso aos tecidos envolvidos. Na segunda, os desdobramentos, sejam neuropticos, metablicos e/ou inflamatrios levam instabilidade do filme lacrimal, diminuio da secreo lacrimal, aumento da evaporao ou alterao da composio da lgrima. As repercusses na superfcie ocular seguem a perpetuao desse processo. Trata-se de desordem comum, afetando uma porcentagem significativa da populao, principalmente adultos acima de 40 anos e mulheres. A prevalncia similar em todo o mundo, com taxas variando entre 7% e 33%(4-5). Embora haja portadores assintomticos, a maioria tem como principais sintomas sensao de corpo estranho, queimao, prurido, fotofobia, embaamento visual e lacrimejamento excessivo, o que pode causar impacto na qualidade de vida. Possveis complicaes relacionadas doena incluem ceratite, lcera corneal, neovascularizao, afinamento e at mesmo perfurao da crnea. A estrutura do filme lacrimal foi recentemente revista e passou a ser considerada como composta por duas camadas (Figura 1): - uma fina camada lipdica superficial produzida principalmente, mas no s, pelas glndulas meibomianas(6); sua principal funo retardar a evaporao e manter o filme lacrimal uniforme sobre a superfcie;

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Figura 1 - Estrutura ilustrativa do filme lacrimal indicando, acima da membrana celular do epitlio da crnea, uma camada com muco de densidade regressiva medida que se afasta da superfcie e uma camada lipdica mais superficial Figura 2 - Mecanismos fisiopatolgicos envolvidos no funcionamento da secreo pelas clulas acinares da glndula lacrimal. Estmulos secretores estimulam (desencadeiam) uma cascata de sinalizao intracelular que leva a transcrio de fatores e mediadores da secreo. Estmulos inibidores inibem (diminuem) a secreo e iniciam ou perpetuam a inflamao e mecanismos de morte celular.

- uma camada interna mais espessa contendo muco diludo que se vai se concentrando em direo ao epitlio. De acordo com essa constatao, a frao aquosa no produz uma camada intermediria delimitada, como era anteriormente proposto(7). As alteraes patolgicas na composio da lgrima resultam de disfuno da Unidade Funcional Lacrimal (LFU: Lacrimal Functional Unity), a qual consiste de um sistema integrado que inclui as glndulas lacrimais, a superfcie ocular (crnea, conjuntiva e glndulas meibomianas), as plpebras e os nervos sensoriais e motores que as integram. A LFU mantm a superfcie ocular saudvel atravs do funcionamento adequado do filme lacrimal, que confere proteo, lubrificao e ambiente adequado para renovao de clulas epiteliais da crnea(8-9); responde a influncias ambientais, endocrinolgicas e hormonais (Figura 2).
FISIOPATOGENIA

Hiperosmolaridade a alterao na composio da lgrima que ocorre na maioria dos casos de olho seco. referida como padro-ouro para o diagnstico de olho seco(10) e reconhecida como estmulo pr-inflamatrio no desenvolvimento da doena. Resulta em diferenciao anormal e perda acelerada das clulas epiteliais da superfcie ocular, levando instabilidade do filme devido ausncia do glicocalyx produzido por estas clulas, com consequente perda da camada hidroflica na superfcie corneal, e em alterao na barreira antimicrobiana. Alm disso, a perda das clulas epiteliais deixa as terminaes nervosas corneais expostas a insultos ambientais, levando ao desconforto ocular crnico. Inflamao da superfcie ocular pode ser tanto causa como consequncia do olho seco: a disfuno das glndulas lacrimais altera a composio da lgrima, levando a um estado de hiperosmolaridade e estimulando a produo de mediadores inflamatrios, que por sua vez levam disfuno das glndulas secretrias. O processo inflamatrio pode tambm ser desen-

cadeado por estresse irritativo crnico, como uso de lentes de contato, e doenas sistmicas autoimunes (Figura 2). Independentemente do estmulo inicial, portanto, ocorre um ciclo vicioso inflamatrio na superfcie ocular, levando gradual disfuno das clulas responsveis pela secreo ou reteno da lgrima. Outro fator atualmente reconhecido na patognese do olho seco o estresse oxidativo, com liberao de radicais livres e espcies reativas ao oxignio que podem causar apoptose e necrose celular. O stress oxidativo tem sido associado a vrias condies sistmicas, como doenas neurodegenerativas, cardiovasculares e cncer, alm de atuar em doenas oculares como degenerao macular relacionada idade, catarata, uvete, retinopatia da prematuridade e alteraes corneanas. A leso celular causada pelos radicais livres resultante de peroxidao lipdica das membranas, modificao oxidativa de protenas e dano oxidativo ao DNA(11). H ainda indcios de que o estresse oxidativo relacionado ao estado de hiperglicemia em casos de diabetes mellitus e resistncia insulina esteja envolvido na produo das alteraes histolgicas encontradas na glndula lacrimal de ratos, caracterizadas por mudanas na morfologia e acmulo de incluses semelhantes a lipofuscina(12). As variaes fisiolgicas que se desenvolvem com o envelhecimento tambm esto envolvidas na gnese do olho seco e incluem diminuio de volume e fluxo lacrimal, aumento da osmolaridade, perda da estabilidade do filme lacrimal e alteraes na composio lipdica das glndulas de Meibmio. Mulheres na menopausa tm maior chance de desenvolver o quadro, provavelmente devido diminuio na produo de andrgenos e estrgeno, com disfuno das glndulas meibomianas, e aos fatores relacionados idade.

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De acordo com o Dry Eye Workshop (DEWS), a classificao de olho seco dividida em trs partes, baseadas em etiologia, mecanismos e estgio da doena, e distingue duas principais categorias: estado de deficincia aquosa e estado evaporativo (Figura 3)(13). A deficincia de produo aquosa subdividida em: - Sndrome de Sjgren, primria ou secundria; - No associada sndrome de Sjgren, tendo como causas: deficincia da glndula lacrimal, obstruo do ducto lacrimal, hiposecreo reflexa e uso de medicamentos sistmicos. Na deficincia de produo lacrimal, o olho seco resultante da diminuio da secreo e do volume lacrimal, secundria destruio ou disfuno dos cinos glandulares. Isso leva hiperosmolaridade da lgrima e, consequentemente, das clulas epiteliais da superfcie ocular, desencadeando uma cascata de eventos inflamatrios envolvendo MAPquinases (Proteinoquinase Ativada por Mitgenos) e NFkB (Fator Nuclear de Cadeia Leve Kappa potenciador de clulas ativadas B) e gerando citocinas inflamatrias (Interleucina-1, Interleucina-), TNF (Fator de Necrose Tumoral) e metaloproteinases de matriz extracelular (MMP-9)(14). Quando a disfuno lacrimal resultante de infiltrao ou inflamao da glndula lacrimal, mediadores inflamatrios ganham a lgrima e se espalham pela superfcie ocular. No se sabe ao certo se as alteraes na superficie ocular so causadas por ao direta dos autoantgenos ou secundrias aos agentes inflamatrios presentes na lgrima.

Na deficincia aquosa relacionada sndrome de Sjgren a glndula lacrimal infiltrada por clulas T ativadas que destroem suas clulas acinares e ductulares, diminuindo a secreo lacrimal. O processo inflamatrio nas glndulas leva expresso de autoantgenos na superfcie das clulas epiteliais (fodrin, Ro e La) e reteno de clulas CD-4 e CD-8 tecidoespecficas. Alm disso, a hiposecreo amplificada atravs de um bloqueio neurossecretor contra receptores muscarnicos dentro das glndulas(15). H duas formas de sndrome de Sjgren (SS)(16): Primria: ocorrncia de olho seco acompanhado de boca seca na presena de autoanticorpos, evidncia de secreo salivar reduzida e bipsia de glndulas salivares menores positiva. Secundria: caractersticas de SS primria associadas evidncia de outra doena autoimune do tecido conectivo, como artrite reumatide, que a mais comum, lupus eritematoso sistmico, poliarterite nodosa, granulomatose de Wegener, esclerose sistmica, esclerose biliar primria ou doena mista do tecido conjuntivo. Os agentes desencadeadores do dano autoimune ainda no esto completamente esclarecidos, mas fatores de risco identificados incluem perfil gentico (alta prevalncia de HLA-B8), deficincia de hormnios sexuais (andrgeno e estrgeno), exposio a agentes ambientais (desde infeces virais at poluio ambiental) e deficincia de mega-3 e outros cidos graxos e vitamina C.

Figura 3 - Classificao de Olho Seco (DEWS)

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A disfuno de glndulas de Meibmio mais comum em pacientes portadores de sndrome de Sjgren do que na populao normal; portanto, uma deficincia da camada lipdica pode ainda contribuir para o olho seco devido ao excesso de evaporao (17). Na deficincia aquosa no relacionada sndrome de Sjgren existe uma disfuno lacrimal na ausncia de manifestaes sistmicas de doena autoimune. As principais formas encontradas so: Deficincia primria da glndula lacrimal: - Olho seco relacionado idade: a mais comum; geralmente causada por obstruo dos ductos. O estresse oxidativo tambm est envolvido nesse processo, representado pelo acmulo de lipofuscina nas clulas acinares das glndulas lacrimais(11,18-19). - Alacrima congnita: causa rara de olho seco em jovens, determinada por mutao no gene que codifica a protena ALADIN, responsvel pelo transporte de RNA e/ou protenas entre o ncleo e o citoplasma; aparece tambm como parte de outras sndromes, como a sndrome do triplo A (sndrome de Allgrove), doena de Addison, neurodegenerao central e disfuno autonmica. - Disautonomia familiar (sndrome de Riley Day): doena autossmica recessiva caracterizada por insensibilidade dor e ausncia de reflexos emocional e lacrimal, resultantes de inervao anormal simptica e parassimptica da glndula lacrimal. Deficincia secundria da glndula lacrimal: - Infiltrao inflamatria da glndula, como ocorre na sarcoidose, no linfoma, na AIDS, na amiloidose, na hemocromatose e em doenas infecciosas. - Doena enxerto-hospedeiro, geralmente aps transplante de clulas-tronco hematopoiticas (GVHD graft versus host disease - doena do enxerto contra o hospedeiro): ocorre aps transplante de medula ssea principalmente o alognico. - Ablao da glndula lacrimal - Denervao parassimptica da glndula lacrimal Obstruo dos ductos da glndula lacrimal: - Pode ser causada por tracoma, penfigide cicatricial e de membrana mucosa, eritema multiforme, queimaduras qumicas ou trmicas e aps terapia radioativa. Hipossecreo reflexa: Bloqueio dos reflexos sensoriais A diminuio do estmulo sensorial a partir da superfcie ocular pode favorecer a ocorrncia de olho seco de duas maneiras - reduo da secreo reflexo-induzida e reduo da frequncia de piscar, levando evaporao. Os principais fatores de risco hiposecreo reflexa so o uso crnico de lentes de contato, levando hipoestesia da crnea; diabetes mellitus, em associao neuropatia autonmica ou senso-

rial e alteraes microvasculares na glndula lacrimal; ceratite neurotrfica, com denervao sensorial do segmento anterior causada pela ao do herpes zoster oftlmico no nervo trigmio. Alm disso, atualmente crescente o nmero de casos de olho seco relacionados cirurgia refrativa, especialmente o LASIK (Laser in situ keratomileusis); acredita-se que o trauma aos nervos corneanos durante o procedimento inibe os impulsos nervosos que partem da superfcie ocular dirigindose ao crebro e retornando s glndulas lacrimais(20). Bloqueio dos reflexos motores Um dano central ao VII nervo craniano, envolvendo o nervo intermdio que contm fibras parassimpticas originadas no gnglio pterigopalatino, leva hiposecreo lacrimal e fechamento palpebral incompleto. Dentre as condies associadas a este tipo de hiposecreo destacam-se a neuromatose mltipla e o uso de medicaes sistmicas, principalmente anti-histamnicos, betabloqueadores, antiespasmdicos, diurticos, antidepressivos tricclicos, inibidores da recaptao de serotonina e outros psicticos. O estado evaporativo est relacionado a: Fatores intrnsecos - Disfuno das glndulas de Meibmio: considerada a causa mais comum de olho seco evaporativo(21-22). Est associada a vrias condies, como acne roscea, dermatite seborrica, dermatite atpica e uso de isotretinona em tratamentos dermatolgicos (Figura 4). - Desordens do fechamento palpebral, inclusive as resultantes de blefaroplastia; com o aumento do nmero de cirurgias estticas palpebrais as queixas caractersticas do quadro de olho seco tm se tornado mais frequentes, sendo decorrentes

B
Figura 4 - Aspecto das plpebras com disfuno de glndulas de Meibomius. O exame mostra crostas em clios, material espesso na sada das glndulas de Meibomius, hiperemia da borda palpebral e neovascularizao da regio inferior da crnea.

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principalmente de alteraes da fissura palpebral e da excurso da plpebra superior(23). Tambm nos quadros de proptose na doena ocular tireoideana pode haver evaporao excessiva da lgrima devido exposio da superfcie ocular. - Baixa frequncia do piscar - Ao de drogas sistmicas. Fatores extrnsecos - Deficincia de vitamina A(24) - Medicaes tpicas e conservantes(25) - Uso de lentes de contato(26-27) - Doenas da superfcie ocular, especialmente conjuntivite alrgica. Com relao aos fatores ambientais, distinguem-se os internos e os externos. Os internos caracterizam-se por baixa frequncia do piscar, fenda palpebral ampla, posio do olhar, idade, baixo pool de andrognio e medicaes sistmicas, tais como: anti-histamnicos, betabloqueadores, antiespasmdicos, diurticos e alguns psicotrpicos. Fatores externos compreendem: baixa umidade do ar, alta velocidade dos ventos e ambiente ocupacional.
DIAGNSTICO

tros testes podem ser aplicados(30-34) para analisar estabilidade do filme lacrimal, superfcie ocular e produo/evaporao de lgrima: - TRFL - Anlise da altura ou espessura do menisco lacrimal - Colorao da superfcie ocular com fluorescena, rosa bengala e lisamina verde - Teste de Schirmer - Avaliao da morfologia e padro de secreo das glndulas de Meibmio - Citologia de impresso, entre outros. Para diagnosticar sndrome de Sjgren seguindo orientaes de consensos internacionais e suas implicaes sistmicas so tambm utilizados testes laboratoriais para identificao de autoanticorpos (FAN: Fator antincleo, anti-Ro e antiLa) e bipsia de glndula lacrimal e glndulas salivares menores. O pouco uso desses mtodos na prtica se deve ao baixo valor preditivo dos autoanticorpos e a alta invasibilidade das bipsias(35).
TRATAMENTO

O grau de gravidade do olho seco pode ser avaliado atravs de uma tabela adaptada a partir daquela desenvolvida pelo Delphi Panel Report em 2007(1) (Tabela 1). Ela classifica a gravidade da doena atravs de sinais e sintomas e alteraes da superfcie ocular, por meio da biomicroscopia e de testes especficos, como Schirmer e tempo de ruptura do filme lacrimal (TRFL ou, do ingls, tear film break-up time, BUT). No que se refere ao diagnstico, alm de histria clnica e questionrios(28-29) para avaliar sinais e sintomas, vrios ou-

O tratamento da sndrome do olho seco predominantemente sintomtico, ainda que medidas anti-inflamatrias, secretagogos e outras estratgias estejam em uso ou em estudo (36). O DEWS, novamente baseando-se no painel Delphi, prope diferentes mtodos, de acordo com a gravidade da doena. Eles variam desde educao ao paciente at o uso de medicaes tpicas e sistmicas. Dentre as tpicas destacamse as lgrimas artificiais, os anti-inflamatrios (no hormonais, corticosterides, ciclosporina A) e o soro autlogo. Medicaes de uso sistmico incluem mega-3, tetraciclina, secretagogos e anti-inflamatrios.

Tabela 1. Categorizao da gravidade do olho seco (baseado no DEWS)

Gravidade do olho seco Desconforto, gravidade e frequncia Sintomas visuais

1 Leve e/ou episdico; ocorre sob estresse ambiental Ausentes ou episdicos leves Ausente Ausente Ausente Ausentes ou ou ou ou leve leve leve leves

2 Episdico moderado ou crnico; com ou sem estresse Incomodam ou limitam atividades; episdicos Ausente ou leve Varivel Varivel Debris leves, menisco DGM* variavelmente presente 10 10

Injeo conjuntival Colorao conjuntival Colorao corneal Sinais em crnea e lgrima Plpebras/Glndulas meibomianas TFBUT** Schirmer (mm/5min)

DGM* variavelmente presente Varivel Varivel

3 Grave frequente ou constante; sem estresse Incomodam, limitam atividades constantemente e/ou cronicamente +/Moderada a acentuada Acentuada central Ceratite filamentar, adeso de muco, debris lacrimais Frequente 5 5

4 Grave e/ou incapacitante e constante Constante e/ou possivelmente incapacitante +/++ Acentuada Eroses puntactas graves Ceratite filamentar, adeso de muco, debris lacrimais, ulcerao Triquase, queratinizao, simblfaro Imediato 2

*DGM= disfuno de glndulas lacrimais **TFBUT= tear film break-up time (tempo de ruptura do filme lacrimal)

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Quando houver falha no tratamento institudo, deve-se observar se esta ocorreu por incompreenso, no aderncia s recomendaes ou agravamento transitrio das condies ambientais. Nessas condies, uma reviso da estratgia recomendada, antes da intensificao (Tabela 2). Esto descritos para casos graves e resistentes ao tratamento o uso de lentes de contato esclerocorneanas, ocluso de pontos lacrimais e diversas tcnicas cirrgicas. Dentre elas esto a tarsorafia, enxerto de membrana mucosa, transposio do ducto da glndula salivar e transplante de membrana amnitica e de glndula salivar. importante observar que muitas dessas tcnicas no possuem avaliaes comparativas por estudos clnicos ou de longo prazo(37).
DISCUSSO

Por tratar-se de uma condio que envolve muitas variveis, torna-se difcil uma caracterizao epidemiolgica fidedigna, mesmo porque muitos casos deixam de ser diagnosticados apropriadamente, sendo tratados apenas os sintomas. Os consensos mais recentes tm colaborado no sentido de uniformizar os critrios diagnsticos, o que talvez possibilite futuramente um melhor entendimento epidemiolgico da doena. Com relao ao tratamento, os lubrificantes ou lgrimas artificiais so aprovadas para o uso sem necessidade de comprovao de eficcia clnica, de acordo com normas do Food and Drug Administration (FDA), rgo que regula as medicaes nos Estados Unidos e serve de modelo para outros pases, inclusive da Europa e Brasil. A superioridade de um lubrificante em

relao a outro de proteger a superfcie ocular e aliviar os sintomas, sugerida nas propagandas, no foi necessariamente comprovada em estudos clnicos controlados e talvez no exista mtodo clnico satisfatoriamente sensvel para indicar a superioridade de um sobre o outro. Por outro lado, medicaes com ingredientes ativos (por exemplo: anti-inflamatrios, vitaminas, secretagogos, etc.) requerem, para sua liberao para o comrcio, comprovao de eficcia frente a um placebo, com desenho, planejamento e execuo adequados e superioridade em pelo menos um sintoma e um sinal relacionados ao olho seco(38-39). Com tudo isso, se estima que haja no mundo cerca de 100 medicaes diferentes em uso para olho seco e o International Market Survey, em 2003, indicou que entre os 750 milhes de frascos de colrio vendidos naquele ano, quase 120 milhes eram para olho seco. Ainda assim, investimentos em novos e melhores produtos so potencialmente rentveis e indicaes de mudanas futuras nas estratgias podem ser observadas pelas patentes depositadas na ltima dcada(40). Anualmente inmeros ensaios clnicos randomizados publicados com foco no tratamento do olho seco: comparaes entre lgrimas artificiais de diferentes viscosidades uso de lgrimas artificiais em contraste com outras modalidades de tratamento como ocluso de pontos lacrimais, ciclosporina, medicaes sistmicas, entre outras. Apesar de todas as pesquisas que visam elucidar os fatores etiolgicos e fisiopatolgicos envolvidos na sndrome do Olho Seco, o tratamento ainda permanece desafiador, sendo necessrio se estabelecer o que realmente seguro e eficaz no manejo do crescente nmero de portadores.
ABSTRACT

Tabela 2. Recomendaes de tratamento de acordo com o grau de gravidade, baseado em sintomas e sinais clnicos (de acordo com DEWS)

Classificao de gravidade 1

Tratamento* Educao; modificaes ambientais e dietticas Eliminao de medicaes sistmicas Lgrimas artificiais, gis Tratamento de afeces das plpebras Quando tratamentos propostos para grau 1 forem ineficazes, associar: Anti-inflamatrios, tetraciclinas, secretagogos Ocluso de ponto lacrimal culos que retm umidade Quando tratamentos propostos para grau 2 forem inadequados, associar: Soro autlogo Lentes de contato Ocluso permanente de ponto lacrimal Quando tratamentos propostos para grau 3 forem inadequados, associar: Anti-inflamatrios sistmicos Cirurgia (plpebras, membrana mucosa, glndula salivar, transplante de membrana amnitica)

Dry eye is a multifactorial disease of tears and ocular surface that causes discomfort, visual disturbance and tear film instability. It is a common disorder that affects specially adults and women and can cause quality of life impairment comparable to migraine, shortness of breath and chronic renal insufficiency, depending on its symptoms or complications. New concepts regarding physiopathology, classification and treatment have been presented and should be known by ophthalmologists because of their relevance on day-by-day application. There are about 100 different medications currently in use for dry eye besides other methods of treatment, so it is necessary to establish what is really safe and effective for dry eye. This paper presents a review about Dry Eye Syndrome etiopathogenesis and treatment. Keywords: Dry eye syndrome/therapy; keratoconjuntivitis sicca/therapy; Cornea disease/therapy
REFERNCIAS
1. Dry Eye Workshop (DEWS) Committee. 2007 Report of the Dry Eye Workshop (DEWS). Ocul Surf. 2007;5(2):65-204.

*Ver ponderaes no texto

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