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UNIVERSITE DE RENNES I FACULTE DE MEDECINE DE RENNES

DEPARTEMENT DE BIOCHIMIE ET BIOLOGIE MOLECULAIRE P.C.E.M. 2


BIOCHIMIE SEMEIOLOGIQUE : module Nphrologie

METABOLISME DES PURINES ET PYRIMIDINES

PROFESSEUR ANDRE LE TREUT

Anne Universitaire 2007 2008

I. Dfinition des purines et pyrimidines

Les bases libres : puriques et pyrimidiques

Les bases combines sont reprsentes par : les nuclosides les nuclotides

II. Rles biologiques : constituants cellulaires essentiels


Constituants des Acides nucliques : ADN et ARN Mise en rserve de lnergie : ATP Constituants de Coenzymes divers Activation de prcurseurs mtaboliques Mdiateurs mtaboliques : AMPc, GMPc Effecteurs allostriques Nombreuses anomalies mtaboliques congnitales Constituants dagents thrapeutiques antirtroviraux

III. Caractristiques structurales


III.1. Les bases libres : composs azots, htrocycliques, aromatiques

III.1.2. Bases puriques le noyau purine les bases drives Adnine


NH2 N
6

6 1 N 2 5 4 7

N
8

N
3

N H

Guanine
OH
N N
2 6

N N H

N H

H2N

6-amino-purine

2-amino-6-hydroxy-purine

autres bases drives

Hypoxanthine

Xanthine

Acide urique

OH N
6

OH
N N H

OH
N N H HN
2 6 8

N
2

N
N H

HO

HO

OH

6-Hydroxy-purine

2,6-di-Hydroxy-purine

2,6,8-tri-Hydroxy-purine

III.1.3. Bases pyrimidiques le noyau pyrimidine


3 N 2 4 5 6

N
1

les bases drives Cytosine


NH2
N
2 4

Uracile
OH
N
2 4

Thymine
OH
N
2 4 5

CH3

HO

HO

HO

2-Hydroxy-4-aminopyrimidine

2,4-di-Hydroxypyrimidine

5-mthyl-uracile

III.2. Les bases combines III.2.1. Les nuclosides


-D-Ribofuranose

Base Pentose

-D-2-dsoxy-Ribofuranose

BASE HO CH2 O
2

BASE HO CH2 O
2

OH

OH

OH

Ribonucloside

2-dsoxy-Ribonucloside

III.2.2. Les nuclotides

-D-Ribofuranose P

Base Pentose

-D-2-dsoxy-Ribofuranose

BASE PO3H2 O CH2 O


2

BASE PO3H2 O CH2 O


2

OH

OH

OH

Ribonuclotide

2-dsoxy-Ribonuclotide

IV. Caractristiques mtaboliques


IV.1. Purines et pyrimidines sont indispensables aux cellules IV.2. Lapprovisionnement se fait selon un double mcanisme 1 : le recyclage des bases libres cest la voie dpargne 2 : la biosynthse de nuclotides partir de prcurseurs cest la biosynthse de novo

Lapport alimentaire en purines et pyrimidines est donc facultatif

IV.3. Schma gnral du mtabolisme des purines et pyrimidines

alimentaire Acides Nucliques Prcurseurs simples

endogne

Nuclotides synthse de novo Nuclosides voie dpargne

bases libres

urines

METABOLISME DES PURINES I. Biosynthse des Ribonuclotides puriques


I.1. Biosynthse de novo des Ribonuclotides puriques I.1.1. Caractristiques gnrales 1- Voie localisation hpatique prpondrante 2- Cytosolique 3- Consommatrice dnergie 4- Produit directement des nuclotides 5- La biosynthse des RN (ribonuclotides) prcde celle des dRN (dsoxy-ribonuclotides) correspondants.

Schma gnral : 2 segments


-D-RIBOSE- 5- PHOSPHATE Tronc commun

AMINO-IMIDAZOLE RIBONUCLEOTIDE (AIR)

ACIDE INOSINIQUE (IMP) Transformations

ACIDE ADENYLIQUE (AMP)

ACIDE GUANYLIQUE (GMP)

ADP

GDP

ATP

GTP

I.1.2. Les prcurseurs du Noyau Purique

CO2 ASPARTATE (N amin) GLYCOCOLLE

N1
C
FORMATE
2

C
6

5 4 3

C C

7 8

N
C
FORMATE

GLUTAMINE (N amid)

I.1.3. Rgulation de la biosynthse de novo : 2 niveaux PRPP amido-transfrase : catalyse une raction limitante Lenzyme est inhibe par feedback ngatif (rgulation allostrique) - dune part par lAMP, lADP et lATP - dautre part par le GMP, le GDP et le GTP

Ce contrle sexerce sur le tronc commun - Il rgle labondance absolue en nuclotides puriques

Activation de la voie adnylique ou guanylique


un excs dATP active la synthse du GMP
(voie guanylique)

un excs de GTP active la synthse de lAMP AMP et GMP inhibent leur propre production Cest un dispositif rciproque qui quilibre

(voie adnylique)

labondance relative des nuclotides puriques (maintien de la balance entre ATP et GTP)

Schma de la rgulation
-D-RIBOSE- 5- PHOSPHATE

PRPP
PRPP Amido transfrase

AMINO-IMIDAZOLE RIBONUCLEOTIDE (AIR)

ACIDE INOSINIQUE (IMP)

AMP

GMP

ADP

GDP

ATP

GTP

I.2. Biosynthse selon la voie dpargne


I.2.1. Biosynthse en un seul temps a) Mcanisme PRPP PYROPHOSPHATE
Purine Phospho Ribosyl Transfrase

BASE PURIQUE b) Deux enzymes apparentes

PURINE RIBONUCLEOTIDE

APRT : Adnine Phospho Ribosyl Transfrase Adnine AMP

HGPRT : Hypoxanthine Guanine Phospho Ribosyl Transfrase Hypoxanthine IMP Guanine GMP

Son dficit hrditaire

maladie de Lesch Nyhan

I.2.2. Biosynthse en deux temps a) Mcanisme Ribose-1-P Phosphate


Purine Nucloside Phosphorylase (PNP)

Base purique

Purine Ribonucloside

Purine Ribonuclotide

Purine Nucloside Kinase (PNK)

ATP b) Substrats
Hypoxanthine Guanine Inosine

ADP

IMP GMP

Guanosine

Efficacit de la voie dpargne : rcupration de 90% des purines libres

II. Biosynthse des dsoxy-Ribonuclotides puriques


II.1. Caractristiques II.1.1. Implique la rduction en 2 du Ribose II.1.2. La biosynthse part du Ribonucloside-di-Phosphate II.1.3. Catalyse par un complexe enzymatique comportant : la Thiordoxine : qui peut se prsenter sous 2 formes

SH SH

- 2H

S S

rduite (di-Thiol)

oxyde (di-Sulfure)

2 enzymes associes
- la ribonucloside diphosphate rductase - la thiordoxine rductase

1 coenzyme: NADPH, H+

II.2. Mcanisme
Ribo-Nucloside diphosphate RiboNucloside di - P rductase 2- dsoxyRibo-Nucloside diphosphate Thiordoxine rduite SH SH NADP+ Thiordoxine rductase NADPH, H+

Thiordoxine oxyde H2O S S

O CH2

O H

O CH2

O H

2' OH OH
OH H

2'

Ribo-Nucloside diphosphate

2- dsoxyRibo-Nucloside diphosphate

III. Catabolisme des Nuclotides puriques


III.1. Les systmes enzymatiques III.1.1. Les 5- Nuclotidases III.1.2. Les Nuclosidases III.1.3. Les Nuclosides Phosphorylases (NP) III.1.4. Les Dsaminases III.1.5. La Xanthine Oxydase (XO)
Hypoxanthine Xanthine Acide Urique

H2O + O2

H2O2

H2O + O2

H2O2

III.2. Les voies cataboliques

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CATABOLISME DES RIBONUCLEOTIDES PURIQUES


AMP

AMP dsaminase

IMP

GMP

Nuclotidase

Nuclotidase

Nuclotidase

ADENOSINE

INOSINE

GUANOSINE

Nuclosidase

Nuclosidase Nucloside phosphorylase

Nuclosidase

ADENINE

HYPOXANTHINE

Adnase
O
HN
2 6 5 4 8

XO

XANTHINE

GUANINE

Guanase XO

NH N H

ACIDE URIQUE

IV. Anomalies du mtabolisme des purines


IV.1. Les hyperuricmies primaires IV.1.1. La goutte commune a. Manifestations cliniques b. Manifestations biochimiques c. Mcanisme pathognique d. Moyens thrapeutiques 1. de la crise douloureuse (colchicine, sdatifs) 2. les traitements hypouricmiants conseils dittiques uricosuriques inhibiteurs de luricosynthse (allopurinol) uricolytiques (uricase)

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IV. Anomalies du mtabolisme des purines


IV.1. Les hyperuricmies primaires IV.1.2. Le syndrome de Lesch-Nyhan a. Manifestations cliniques b. Manifestations biochimiques c. Mcanisme pathognique d. Gntique IV.2. Les hyperuricmies secondaires IV.2.1. Les hmopathies malignes IV.2.2. Affections rnales IV.2.3. Les hyperuricmies dorigine iatrognique et toxique

IV. Anomalies du mtabolisme des purines


IV.3. Les hypouricmies IV.3.1. par diminution de la production dacide urique a. hrditaires : - Xanthinurie - Dficit en xanthine oxydase et sulfite oxydase - Dficit en PRPP synthtase b. acquises : traitement par lallopurinol IV.3.2. par dfaut de rabsorption rnale de lacide urique - Tubulopathies proximales - Anomalie du transport de lacide urique

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IV. Anomalies du mtabolisme des purines


IV.4. Autres pathologies dorigine gntiques IV.4.1. Dficit hrditaire en adnosine dsaminase (ADA) IV.4.2. Syndrome dhyperactivit de lADA IV.4.3. Dficit hrditaire en nucloside phosphorylase (PNP) IV.4.4. Dficit hrditaire en 5-Nuclotidase (5N)

METABOLISME DES PYRIMIDINES

Pas trait

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