PFIZER, S.A. DE C.V.

Paseo de los Tamarindos Nm. 40, Bosques de las Lomas, 05120, Cuajimalpa Mxico D.F. Tel.: 5081-8500

SUTENT 28
Cpsulas
SUNITINIB

FORMA FARMACUTICA Y FORMULACIN

Cada CPSULA contiene: Malato de sunitinib equivalente a 12.5, 25 y 50 mg de sunitinib Excipiente, c.b.p.
INDICACIONES TERAPUTICAS

SUTENT 28 est indicado para el tratamiento del carcinoma de clulas renales metasttico (CCRm) con base en la duracin e ndices de respuesta objetiva. SUTENT 28 est indicado en el tratamiento del tumor del estroma gastrointestinal (GIST) despus de resistencia o intolerancia al tratamiento con mesilato de imatinib.
FARMACOCINTICA Y FARMACODINAMIA

Propiedades farmacodinmicas: El malato de sunitinib es una molcula pequea que inhibe a mltiples receptores de la tirosina cinasa (RTKs), que bloquea selectivamente a nivel intracelular la seal de transduccin del receptor de las tirosina cinasas, algunos de los cuales estn implicados en el crecimiento del tumor, angiognesis patolgica y progreso metastsico del cncer. El sunitinib tiene actividad inhibitoria contra una gran variedad de cinasas (> 80 cinasas) y fue identificado como un inhibidor de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR y PDGFR), receptores del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3), receptor del factor de clulas madre (KIT), tirosina cinasa-3 (FLT3) parecida a Fms, receptor del factor estimulador de colonias tipo 1 (CSF-1R), y receptor del factor neurotrfico derivado de la lnea de clulas gliales (RET). La inhibicin que ejerce sunitinib sobre la actividad de estos RTKs se ha demostrado en ensayos bioqumicos y celulares, y la inhibicin de la funcin se ha demostrado en ensayos de proliferacin celular. El metabolito primario presenta una potencia similar comparada con la de sunitinib en ensayos bioqumicos y celulares. El malato de sunitinib inhibi la fosforilacin de mltiples RTKs (PDGFR, VEGFR2, KIT), en injertos tumorales con expresin de blancos RTKs in vivo y demostr capacidad de inhibicin del crecimiento tumoral o regresin tumoral y/o inhibi las metstasis en algunos modelos experimentales de cncer. El sunitinib demostr capacidad para inhibir in vitro el crecimiento de clulas tumorales expresando blancos RTKs noregulados (PDGFR, RET o KIT) y para inhibir in vivo la angiognesis tumoral, dependiente del PDGFR - y el VEGFR2. Estudios clnicos: Carcinoma de clulas renales: CCRm nunca tratado: Se realizo un estudio de fase 3 aleatorizado, para comparar al sunitinib como agente nico, con el interfern- que fue conducido en pacientes nunca tratados con CCRm. El objetivo primario fue comparar la SLP en pacientes que recibieron sunitinib versus pacientes que recibieron IFN-. Objetivos secundarios incluyeron TPP, IRO, SG. 750 pacientes fueron aleatorizados (1:1) para recibir 50 mg de sunitinib, una vez al da con un esquema 4/2 semanas o para recibir IFN- administrado subcutneamente en 9 MUI, tres veces a la semana. Los pacientes fueron tratados hasta la progresin de la enfermedad o hasta el retiro del estudio por otra razn.

La poblacin con ITT de este anlisis interim, incluy 750 pacientes, 375 aleatorizados a sunitinib y 375 aleatorizados a IFN-. La edad, gnero, raza y capacidad funcional de ECOG fueron comparables entre los grupos. La demografa y caractersticas del paciente son mostradas en la tabla 4. Los sitios de metstasis ms comunes presentes en la evaluacin basal, fueron pulmn (78% versus 80%, respectivamente), seguido por ganglios linfticos (58% versus 53%, respectivamente) y hueso (30% cada brazo); La mayora de los pacientes tuvieron metstasis mltiples (2 o ms) en diferentes sitios (80% versus 77% respectivamente).
Tabla 4. Datos demogrficos de pacientes con CCRm nunca tratado

CCRm nunca tratado

sunitinib (n=375)IFN- (n=375) Gnero [n (%)] Masculino Femenino Raza [n (%)] Blancos Asiticos Negros No reportado Grupo/Edad [n (%)] < 65 aos 65 aos Capacidad funcional [n (%)] 0 1 2 Tratamiento previo [n (%)] Nefrectoma Radioterapia
a

267 (71) 108 (29) 354 (94) 7 (2) 4 (1) 10 (3) 223 (59) 152 (41)

269 (72) 106 (28) 340 (91) 12 (3) 9 (2) 14 (4) 252 (67) 123 (33)

231 (62) 144 (38) 0 (0)

229 (61) 142 (38) 4 (1)a

340 (91) 53 (14)

335 (89) 54 (14)

Pacientes con calificacin de ECOG de 1 de monitoreo el cual fue cambiado a 2.

Un anlisis interim planeado demostr estadsticamente una ventaja significativa para sunitinib sobre IFN- en el end point primario de SLP, siendo para sunitinib ms del doble que el IFN- (47.3 y 22.0 semanas, respectivamente). El end point secundario de IRO (ndice de respuesta objetiva) fue cuatro veces superior para sunitinib que IFN- (27.5 y 5.3%, respectivamente). Los datos no fueron suficientemente maduros para determinar el beneficio en sobrevida global; al momento de este anlisis, 374 de 750 pacientes registrados (50%) continuaron en el estudio, 248/375 (66%) en el brazo de sunitinib y 126/375 (34%) en el brazo de IFN. Los resultados de eficacia son resumidos en la tabla 5 y la curva de Kaplan-Meier para SLP est en la figura 1. Los resultados fueron similares sustentado en el anlisis y estuvieron robustos cuando se controla por demografa (edad, gnero, raza y estado de desempeo) y factores de riesgo conocido. Para 264 de 750 pacientes (35%) sin factores de riesgo de MSKCC, la mediana de SLP no fue alcanzado en el brazo de sunitinib y fue 34.3 semanas en el brazo de IFN- (HR 0.371, IC 95% [0.214-0.643]); para los 421 pacientes (56%) con 1 2 factores de riesgo, la mediana de SLP fue 47.3 semanas en el brazo de sunitinib y 16.0 semanas en el brazo de IFN- (HR 0.388, IC 95% [0.281-0.537]); y para los 48 pacientes (6%) con = 3 factores de riesgo, la mediana de SLP fue de 18.9 semanas en el brazo de sunitinib y 5.7 semanas en el brazo de IFN- (HR 0.534 IC 95% CI [0.231-1.234]).
Tabla 5. CCRm resultados de eficacia

CCRm sin tratamiento

Parmetro de eficacia

Sunitinib (n = 375) IFN- (n = 375)P-valor (log-rank test) HR (IC 95%)

Supervivencia libre de progresina [mediana, semanas (IC 95%)] 47.3 (42.6, 50.7) Tiempo hasta la progresin de tumora [mediana, semanas (IC 95%)] 47.9 (45.9, 50.7) ndice de respuesta objetivaa [%, (IC 95%)]

22.0 (16.4, 24.0) 22.3 (17.3, 31.3)

< 0.000001 < 0.0001

0.415 (0.320, 0.539) 0.416 (0.318, 0.545)

27.5 (23.0, 32.3)

5.3 (3.3, 8.1)

< 0.0001

NA

CCRm refractario a citosinas

Parmetro de eficacia ndice de respuesta objetiva [%, (IC 95%)] Duracin de respuesta [mediana, semanas (IC 95%)]

Estudio 1 (N = 106) 34.0a (25.0, 43.8) (42.0, **)

Estudio 2(N = 63) 36.5b (24.7, 49.6) 54b (34.3, 70.1)

IC=Intervalo de confianza, NA=No aplica. * Mediana DR an no ha sido investigado. ** Datos no suficientes para determinar el ndice de confianza superior. a Evaluado por laboratorio central independiente de radiologa; 90 estudios de pacientes. No han sido han sido evaluados al momento del anlisis. b Evaluado por Investigadores. Figura 1. Curva de Kaplan-Meier de SLP en CCRm sin tratamiento (Poblacin con intencin de tratamiento)

Los resultados de los pacientes reportados fueron medidos utilizando la Escala de Sntomas Relacionados con la Enfermedad de la Capacidad Funcional de Terapia de Cncer ndice Sintomtico en Cncer Renal Avanzado (TFTC-ISC) y el ndice Funcional del Tratamiento General del Cncer (TFT-G). PRO end point incluy el ndice de puntuacin TFTC-ISC, la puntuacin total TFT-G y cuatro subescalas de puntuacin (Bienestar Fsico) (BF), Bienestar Social y Familiar (BSF), Bienestar Emocional (BE) y Bienestar Funcional (BF). La TFTC-ISC fue un valor utilizado para sntomas relacionados con el cncer renal reportado (falta de energa/fatiga, dolor/dolor de hueso, prdida de peso, bradipnea, tos, fiebre y hematuria) en 719 pacientes. Los pacientes tratados con sunitinib tuvieron una diferencia estadstica significativa en el ndice de puntuacin TFTC-ISC (p = 0.0001), en puntuacin total TFT-G (p = 0.0022), en bienestar fsico (p = 0.031) y en el valor del bienestar funcional (p = 0.0044) comparado con los pacientes tratados con IFN- en todas las evaluaciones posbasal y hasta nueve ciclos de tratamiento. Para el Bienestar Social y Familiar, Bienestar Emocional, el nivel estadstico significativo disminuy a menos de 0.05 despus del ciclo 8 y ciclo 5 respectivamente. Se compar las diferencias clnicas importantes mnimo preestablecido para estos end points, las diferencias de tratamiento entre los sntomas relacionados a cncer de rin y en la calidad de vida global (TFT-G) fueron considerados clnicamente significativos. . CCRm despus de falla a citocinas: Se realiz un estudio de fase 2 con sunitinib, en pacientes que fueron refractarios a terapia previa con citocinas, con interleucina-2 o IFN-. Sesenta y tres pacientes recibieron una dosis inicial de 50 mg de sunitinib por va oral, una vez al da, con un esquema 4/2 (n = 63). El end point primario fue el ndice de respuesta objetiva (IRO) basada en los Criterios de Evaluacin de Respuesta en Tumores Slidos (RECIST). Los end points secundarios, incluyeron la evaluacin del TPP, SLP, duracin de la respuesta (DR) y SG. En este estudio, el IRO fue de 36.5% (IC 95% = 24.7%-49.6%), la mediana del TPP y SLP fue 37.7 semanas (IC 95% = 24.046.4 semanas). Un estudio de confirmacin, abierto, de un solo brazo, multicntrico, de evaluacin de la eficacia y seguridad del sunitinib, se realiz en pacientes con CCRm que fueron refractarios al tratamiento previo con citosinas. Ciento seis pacientes recibieron por lo menos una dosis de 50 mg de sunitinib, con el esquema 4/2 (n = 106). El end point primario de este estudio, fue la IRO. Los puntos finales secundarios, incluyeron el TPP, SLP, DR y SG. En este estudio, la IRO fue de 34.0% (IC 95% = 25.0% 43.8%). Todava no se han alcanzado las medianas del TPP, SLP, DR y SG.

Tumores del estroma gastrointestinal (GIST): Se realiz un estudio inicial, abierto, con escalamiento de dosis, en pacientes con GIST, despus de falla a imatinib (mediana de la dosis diaria mxima 800 mg) por resistencia o intolerancia. Se reclutaron 97 pacientes en varias dosis y regmenes de dosificacin; 55 pacientes recibieron 50 mg con el rgimen de dosificacin recomendado de 4 semanas de tratamiento/ 2 semanas de descanso (Esquema 4/2). En este estudio, la mediana del tiempo hasta la progresin del tumor (TPP) y de supervivencia libre de progresin (SLP), fue de 34.0 semanas (IC 95% = 22.0 46.0 semanas). Se realiz un estudio de fase 3 con malato de sunitinib, aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo, en pacientes con GIST que no toleraron, o experimentaron progresin de la enfermedad, durante o despus del tratamiento con imatinib (mediana de la dosis diaria mxima 800 mg). En este estudio, 312 pacientes fueron aleatorizados (2:1) para recibir o 50 mg de sunitinib o placebo por va oral una vez al da, aplicando el esquema 4/2, hasta la progresin de la enfermedad o retiro del estudio por algn motivo (207 pacientes recibieron sunitinib y 105 pacientes recibieron placebo). El end point primario de eficacia fue el TPP, definido como el tiempo transcurrido desde la aleatorizacin, hasta la primera documentacin de progresin objetiva del tumor. Los end points secundarios, incluyeron la SLP, IRO y supervivencia global (SG). La mediana del TPP para el sunitinib, fue 28.9 semanas (IC 95% = 21.3-34.1 semanas) y fue ms prolongado, con significancia estadstica, que el TPP de 5.1 semanas (IC 95% = 4.4-10.1 semanas) para placebo. La diferencia en la supervivencia global fue favorable, con significancia estadstica, para el sunitinib [ndice de riesgo: 0.491 (IC 95% 0.290- 0.831); el riesgo de muerte fue 2 veces mayor en los pacientes en el brazo placebo, en comparacin con los del brazo sunitinib. Los porcentajes de muertes fueron 14% para el sunitinib vs 25% para el placebo. La mediana de la SG todava no se haba alcanzado en ninguno de los brazos de tratamiento, cuando se efectu este anlisis. La mediana de la SLP fue 27.9 semanas (IC 95% = 17.434.1 semanas). La seguridad y la eficacia clnica del sunitinib, se estudi en pacientes con tumor del estroma gastrointestinal (GIST) maligno que fue resistente al imatinib (es decir, en quienes experimentaron progresin de la enfermedad durante o despus del tratamiento con imatinib) o en pacientes que no toleraron el imatinib (o sea, en quienes experimentaron una toxicidad significativa durante el tratamiento con imatinib, que impidi seguir el tratamiento), as como en pacientes con carcinoma de clulas renales metastsico (CCRm). La eficacia se estableci con base en el tiempo transcurrido hasta la progresin del tumor y en un aumento de la supervivencia para el GIST, as como en los ndices de respuestas objetivas (FRO) para el CCRm. La eficacia para el carcinoma de clulas renales avanzado, se estableci con base en las frecuencias de respuestas parciales y en la duracin de las mismas. Propiedades farmacocinticas: La farmacocintica del sunitinib, ha sido evaluada en 135 voluntarios sanos y en 266 pacientes con tumores slidos. Absorcin: Las concentraciones plasmticas mximas (Cmx) se observaron generalmente entre 612 horas (Tmx) despus de la administracin oral. Los alimentos no afectaron la biodisponibilidad del sunitinib. Distribucin: La unin del sunitinib y de su metabolito primario activo a las protenas plasmticas humanas in vitro, fue de 95 y 90%, respectivamente, sin dependencia aparente de la concentracin en un rango de 100-4000 ng/ml. El volumen de distribucin aparente (Vd/F) del sunitinib fue mayor a 2.230 l, indicando su distribucin hacia los tejidos. En el rango de dosis de 25-100 mg, el rea bajo la curva de concentracin plasmtica-tiempo (AUC) y la Cmx aumentaron proporcionalmente con la dosis. Metabolismo: El sunitinib es metabolizado principalmente por la enzima del citocromo P450 CYP3A4, para producir su metabolito activo principal, que posteriormente es metabolizado por la CYP3A4. El metabolito activo principal explica de 23 a 37% de la exposicin total. Estudios in vitro indicaron que el sunitinib no induce, ni inhibe, enzimas CYP principales, incluida la CYP3A4. Los valores de Ki calculados para todas las isoformas CYP evaluadas in vitro (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 y CYP4A9/11), indicaron que es improbable que el sunitinib y su metabolito activo principal tengan interacciones clnicamente relevantes con medicamentos que puedan ser metabolizados por esas enzimas. Eliminacin: La excrecin ocurre principalmente va heces (61%), correspondiendo a la eliminacin renal del medicamento y sus metabolitos 16% de la dosis administrada. El sunitinib y su metabolito activo principal, fueron los principales compuestos relacionados con el medicamento identificados en plasma, orina y heces, representando 91.5, 86.4 y 73.8% de la radioactividad en muestras combinadas, respectivamente. Se

identificaron metabolitos menores en orina y heces, pero generalmente no se detectaron en el plasma. La depuracin oral total (CL/F) vari entre 34-62 l/h, con una variabilidad interpaciente de 40%. Farmacocintica en grupos especiales de pacientes: Insuficiencia heptica: Sunitinib y su metabolito primario son metabolizados por el hgado. La exposicin sistmica despus de una dosis nica de sunitinib fue similar en sujetos con dao heptico leve (Child-Pugh Class A) o moderado (Child-Pugh Class B) comparado con sujetos con funcin heptica normal. Sunitinib no fue estudiado en sujetos con severo (Child-Pugh Class C) dao heptico. Insuficiencia renal: No se han realizado estudios clnicos en pacientes con funcin renal insuficiente. Los estudios que se han efectuado, excluyeron a los pacientes con creatinina srica > 2.0 veces el valor del lmite superior normal. Los anlisis farmacocinticos poblacionales, demostraron que la farmacocintica del sunitinib se mantuvo inalterada en los pacientes con depuraciones de creatinina calculadas en el rango de 42-347 ml/min. Farmacocintica plasmtica: Despus de la administracin de una sola dosis oral a voluntarios sanos, la vida media de eliminacin del sunitinib y su metabolito activo principal fueron, aproximadamente, 40-60 y 80-110 horas, respectivamente. Con la administracin diaria repetida, el sunitinib se acumul de 3 a 4 veces, mientras que el metabolito activo principal se acumul de 7 a 10-veces. Las concentraciones en estado estable del sunitinib y su metabolito activo principal, se alcanzan en el lapso de 10 a 14 das. El da 14, las concentraciones plasmticas combinadas del sunitinib y su metabolito activo son de 62.9 101 ng/ml, que son las concentraciones deseadas, predichas con base en los datos preclnicos, capaces de inhibir in vitro la fosforilacin del receptor y que resultan en la detencin/reduccin del crecimiento tumoral in vivo. No se observaron cambios significativos en la farmacocintica del sunitinib o del metabolito activo principal, con la administracin diaria repetida, ni con la repeticin de los ciclos, en los regmenes de dosificacin evaluados. Las farmacocinticas fueron similares en todas las poblaciones de tumores slidos evaluados y en los voluntarios sanos. Farmacocintica poblacional: El anlisis de los datos demogrficos de la farmacocintica poblacional indic que no hubo efectos clnicamente relevantes de la edad, peso corporal, depuracin de creatinina, gnero, raza o puntaje ECOG, sobre la farmacocintica del sunitinib o del metabolito activo.
CONTRAINDICACIONES

El uso del malato de sunitinib est contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a sunitinib o a cualquier otro componente de las cpsulas de malato de sunitinib.
PRECAUCIONES GENERALES

Piel y tejidos: El descoloramiento de la piel, posiblemente debido al color (amarillo) de la sustancia activa, es un evento adverso que ocurre comnmente en aproximadamente 30% de los pacientes. Los pacientes tambin deben ser advertidos de que podra ocurrir despigmentacin del cabello o de la piel, durante el tratamiento con sunitinib. Otros efectos dermatolgicos posibles, incluiran resequedad, engrosamiento o agrietamiento de la piel, ampollas o erupcin ocasional en las palmas de las manos y plantas de los pies. Los eventos anteriores no fueron acumulativos, casi siempre fueron reversibles y generalmente no resultaron en la discontinuacin del tratamiento. Eventos gastrointestinales: Nausea, diarrea, estomatitis, dispepsia y vmito, fueron los eventos gastrointestinales relacionados con tratamiento que se reportaron ms comnmente. La atencin de soporte para los eventos gastrointestinales que requieran tratamiento, puede incluir antiemticos o antidiarreicos. Eventos hemorrgicos: Hemorragia del tumor relacionada con el tratamiento, ocurri en aproximadamente en 2% de los pacientes con GIST. Estos eventos pueden ocurrir sbitamente y, en el caso de los tumores de pulmn, pueden presentarse como hemoptisis o hemorragia pulmonar con riesgo para la vida. La hemorragia pulmonar fatal ocurri en 2 pacientes que reciban sunitinib, en un estudio clnico de pacientes con cncer de pulmn de clulas no pequeas metastsico (NSCLC). Ambos pacientes tenan histologa de clulas escamosas. El sunitinib no est aprobado para usarlo en pacientes con NSCLC. En un estudio los eventos hemorrgicos ocurrieron en un 18% de pacientes que tomaron sunitinib en un estudio fase 3 de GIST comparado con 17% de pacientes que recibieron placebo. En aquellos pacientes sin tratamiento previo que recibieron sunitinib para tratamiento del CCRm, 28% de pacientes tuvieron evento hemorrgico en comparacin 7% de pacientes que recibieron interfern- (IFN-). Siete (1.9%) pacientes con sunitinib versus

0% de pacientes con IFN- experimentaron eventos hemorrgicos grado 3 o mayor relacionados con el tratamiento. 26% de pacientes con CCRm refractarios a citosinas que recibieron sunitinib experimentaron sangrado. La evaluacin de rutina para evaluar este evento, incluyen biometra hemtica completa y exploracin fsica. Tracto gastrointestinal: Complicaciones gastrointestinales serias, algunas veces fatales, incluyendo perforacin gastrointestinal, han ocurrido raras veces en pacientes tratados con sunitinib, presentando malignidades intrabdominales. Hematolgicos: Neutropenia con severidad de grados 3 y 4, fueron reportados en el 13.1 y 0.9% de los pacientes, respectivamente. Trombocitopenia con severidad de grados 3 y 4, fueron reportados en 4 y 0.5% de los pacientes, respectivamente. Los eventos anteriores no fueron acumulativos, casi siempre fueron reversibles y generalmente no resultaron en la discontinuacin del tratamiento. Al inicio de cada ciclo de tratamiento, se deben realizar recuentos sanguneos completos a los pacientes que estn recibiendo tratamiento con sunitinib. Cardiovascular: Disminuciones 20% y valores por debajo del lmite normal de la fraccin de eyeccin ventricular izquierda (FEVI), ocurrieron en pacientes con GIST y en 4% de los pacientes con CCRm refractario a citocinas y 2% de los pacientes tratados con placebo. Aparentemente, esos descensos en la FEVI no fueron progresivos y frecuentemente mejoraron a medida que continuaba el tratamiento. En el estudio con tratamiento CCRm, 21 y 12% de pacientes con sunitinib e IFN- respectivamente, tuvieron una FEVI menor al lmite inferior normal. Un (1%) paciente quien recibi sunitinib fue diagnosticado con insuficiencia cardiaca congestiva (ICC). Los eventos adversos de insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva o insuficiencia ventricular izquierda, relacionados con el tratamiento se reportaron en 0,7% de los pacientes con tumores slidos y en 1% de los pacientes tratados con placebo. Todos los pacientes tenan GIST. La relacin, si existe, entre la inhibicin del receptor de la tirosina-cinasa (RTK) y la funcin cardiaca, an no est clara. Los pacientes que haban presentado eventos cardacos dentro de los 12 meses previos a la administracin del sunitinib, tales como infarto al miocardio (incluyendo angina de pecho severa/inestable), injerto de derivacin de arteria coronaria/perifrica, insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) sintomtica, accidente cerebrovascular o ataque isqumico transitorio, o embolismo pulmonar, fueron excluidos de los estudios clnicos del sunitinib. No se sabe si los pacientes con esas condiciones concomitantes estaran en mayor riesgo de desarrollar disfuncin ventricular izquierda relacionada con el medicamento. A los mdicos se les aconseja evaluar este riesgo, contra los posibles beneficios del medicamento. Los pacientes deben ser monitoreados a fondo, para identificar signos y sntomas clnicos de ICC, mientras estn recibiendo sunitinib. Tambin se debe considerar la realizacin de evaluaciones peridicas de la FEVI, mientras el paciente est recibiendo sunitinib. En los pacientes sin factores de riesgo cardaco, se debe considerar la realizacin de una evaluacin basal de la fraccin de eyeccin. Si se presentan manifestaciones clnicas de ICC, se recomienda la discontinuacin del sunitinib. La dosificacin del sunitinib debe ser interrumpida y/o reducida en los pacientes sin evidencia clnica de ICC, pero con una fraccin de eyeccin < 50 y > 20% por debajo de la basal. Prolongacin del intervalo QT: Aproximadamente el doble de la concentracin teraputica de sunitinib ha mostrado prolongar el QTcF (Correccin Fridericia) intervalo (vase Farmacocintica y farmacodinamia). No hubo pacientes con prolongacin del intervalo QT/QTc.mayor de grado 2 de acuerdo al criterio de terminologa comn para eventos adversos (CTCEA). La prolongacin del intervalo QT puede incrementar el riesgo para arritmias ventriculares como torcida de puntas (torsade de pointes) que ha sido observada en menos de 0.1% de pacientes expuestos a sunitinib. Sunitinib debe ser utilizado con precaucin en pacientes con antecedentes de prolongacin del intervalo QT, pacientes con tratamiento actual con antiarrtmicos o pacientes con enfermedad cardiaca preexistente, bradicardia o alteraciones electrolticos. Tratamiento concomitante con inhibidores potentes CYP3A4, Los cuales pueden incrementar las concentraciones plasmticas de sunitinib, por lo que deben ser utilizados con precaucin y las dosis de sunitinib deben ser reducidas (vase indicaciones teraputicas). Hipertensin: Hipertensin relacionada con el tratamiento fue reportada en aproximadamente 16% de los pacientes con tumores slidos. La dosis del sunitinib se redujo o se retras temporalmente, en aproximadamente 2.7% de esta poblacin de pacientes. A ninguno de ellos se le discontinu el tratamiento con

sunitinib. Se observ hipertensin severa (sistlica > 200 mm Hg o diastlica > 110 mm Hg) en 4.7% de esta poblacin de pacientes. El tratamiento relacionado con la hipertensin fue reportado en aproximadamente 24% de los pacientes que recibieron sunitinib para tratamiento de CCRm comparado con 1% que recibieron IFN-. La hipertensin severa ocurri en 5% de pacientes con sunitinib y un 1% de pacientes con IFN- Los pacientes deben ser sometidos a deteccin de hipertensin y ser controlados en la forma ms apropiada. Se recomienda la suspensin temporal en los pacientes con hipertensin severa, que no estn siendo controlados bajo la direccin de un mdico. El tratamiento se puede reiniciar cuando la hipertensin est controlada. Hipotiroidismo: El hipotiroidismo se present en 4% de pacientes con GIST con sunitinib versus 1% con placebo. Adems, el hipotiroidismo fue reportado como evento adverso en 2% de pacientes que no haban recibido tratamiento por CCRm y que recibieron sunitinib y un paciente con IFN- y 4% en dos estudios de pacientes con CCRm refractario a citocinas Adicionalmente, incremento en la TSH fue reportado en 2% de los pacientes con CCRm refractarios a citosinas. En total, 7% de la poblacin con CCRm refractario a citocinas tuvo evidencia clnica o de laboratorio de hipotiroidismo emergente al tratamiento. Los pacientes con sntomas sugestivos de hipotiroidismo, deben ser monitoreados con exmenes de funcin tiroidea y se deben tratar de acuerdo con la prctica mdica estndar. Funcin gastrointestinal: Incrementos en la lipasa y amilasa sricas fueron observados en pacientes con diferentes tumores slidos, recibiendo sunitinib. Los aumentos de los niveles de lipasa fueron transitorios y generalmente no se vieron acompaados de signos o sntomas de pancreatitis en estos sujetos con diferentes tumores slidos. La insuficiencia heptica fue observada en menos de 1% de pacientes con tumor slido tratados con sunitinib La pancreatitis se observ en el 0.4% de los pacientes con tumores slidos. Si estn presentes sntomas de pancreatitis o insuficiencia heptica, los pacientes deben descontinuar sunitinib y proveerse los cuidados apropiados. Convulsiones: En los estudios clnicos del sunitinib, se observaron crisis convulsivas en sujetos con evidencia radiolgica de metstasis cerebrales. Adicionalmente, hubo reportes raros (< 1%) de sujetos que presentaron crisis convulsivas y evidencia radiolgica del sndrome de leucoencefalopata posterior reversible (SLPR). Ninguno de esos sujetos tuvo un desenlace fatal del evento. Los pacientes con crisis convulsivas y signos/sntomas compatibles con SLPR, tales como hipertensin, cefalea, estado de alerta disminuido, funcionamiento mental alterado y prdida visual, incluyendo ceguera cortical, deben controlarse con atencin mdica incluyendo el control de su hipertensin. Se recomienda suspender temporalmente el sunitinib; despus de la resolucin, el tratamiento se puede reiniciar a juicio del mdico tratante. Efectos sobre la capacidad para manejar y usar maquinarias: No se han realizado estudios sobre la capacidad de manejar u operar maquinaria. Los pacientes deben ser advertidos de que podran experimentar mareo durante el tratamiento con sunitinib.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Embarazo: No se han realizado estudios en mujeres embarazadas usando sunitinib. Los estudios en animales han evidenciado toxicidad reproductiva, incluyendo malformaciones fetales. El sunitinib no se debe usar en el embarazo, ni en ninguna mujer que no est empleando un mtodo anticonceptivo adecuado, a menos que el posible beneficio justifique el riesgo potencial para el feto. Si se usa el medicamento durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras lo est recibiendo, la paciente debe ser informada de los posibles peligros para el feto. A las mujeres maternidades etapa reproductiva, se les debe aconsejar que eviten quedar embarazadas, mientras estn recibiendo tratamiento con sunitinib. De acuerdo con hallazgos no-clnicos, la fertilidad masculina y femenina podra verse comprometidas por el tratamiento con sunitinib Lactancia: El sunitinib y/o sus metabolitos se excretan en la leche de ratas. No se sabe si el sunitinib o su metabolito activo principal se excretan en la leche humana. Como los medicamentos se excretan comnmente en la leche humana y considerando el potencial de reacciones adversas serias en los infantes lactantes, las mujeres no deben amamantar mientras estn tomando sunitinib.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

Los eventos adversos serios relacionados con el tratamiento ms importantes, asociados con el tratamiento de sunitinib en pacientes con tumores slidos, fueron embolia pulmonar (1%), trombocitopenia (1%), hemorragia tumoral (0.9%), neutropenia febril (0.4%) e hipertensin (0.4%) (vase Precauciones generales). Eventos tromboemblicos: Siete pacientes (3%) con sunitinib y ninguno con placebo en un estudio fase 3, experimentaron eventos tromboemblicos venosos; cinco de los siete fueron TVPs de grado 3 y dos fueron de grado 1 2. A cuatro de esos siete pacientes de GIST, se les discontinu el tratamiento al observarles por primera vez la TVP. Siete pacientes (2%) recibieron sunitinib para el tratamiento de CCRm sin tratamiento previo y cuatro pacientes (2%) en dos estudios de CCRm refractario a citocinas presentaron eventos tromboemblicos. Seis de estos pacientes tuvieron embolia, uno fue de grado 3 y cinco de grado 4 y cinco pacientes tuvieron TVP, grado 1 y 4 y tres con grado 3. Ocurri Interrupcin de la dosis en uno de estos casos. En el tratamiento de pacientes con CCRMm sin tratamiento previo que recibieron IFN-, en seis (2%) ocurrieron eventos tromboemblicos venosos, un paciente (< 1%) experiment TVP grado 3 y cinco pacientes (1%) tuvieron embolia, uno grado 1 y cuatro grado 4. La embolia pulmonar relacionado con el tratamiento fue reportado en aproximadamente el 1,1% de los pacientes con tumores slidos, recibiendo sunitinib. Ninguno de esos eventos result en una discontinuacin del tratamiento con sunitinib; sin embargo, en unos pocos casos hubo una reduccin temporal de la dosis o un retraso del tratamiento. Despus de reasumir el tratamiento, no hubo ms manifestaciones de embolia en esos pacientes. La epistaxis relacionada con el tratamiento, que fue el evento adverso hemorrgico reportado ms frecuentemente, ocurri en 8% de los pacientes con tumores slidos y fue el evento adverso reportado en aproximadamente la mitad de los pacientes con tumores slidos, que experimentaron eventos hemorrgicos (vase Precauciones generales). En los estudios clnicos del sunitinib, se observaron crisis convulsivas en sujetos con evidencia radiolgica de metstasis cerebrales. Adicionalmente, hubo reportes raros (<1%) de sujetos que presentaron crisis convulsivas y evidencia radiolgica del sndrome de leucoencefalopata posterior reversible (SLPR). Ninguno de esos sujetos tuvo un desenlace fatal del evento (vase Precauciones generales). Los eventos adversos ms comunes relacionados con el tratamiento (experimentados al menos por 20% de los pacientes), de cualquier grado, incluyeron: fatiga; trastornos gastrointestinales, tales como diarrea, nusea, estomatitis, dispepsia y vmito; descoloramiento de la piel; disgeusia y anorexia, fatiga, hipertensin y neutropenia, tuvieron una severidad mxima grado 3; el aumento de la lipasa tuvo una severidad mxima de grado 4, que ocurri ms frecuentemente en pacientes con tumores slidos. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento, reportados en los estudios clnicos por lo menos para 5 % de los pacientes con tumores slidos recibiendo sunitinib, estn listados a continuacin por sistema orgnico, frecuencia y grado de severidad. Dentro de cada agrupacin de frecuencias, los efectos indeseables se presentan en orden decreciente de severidad. Las frecuencias estn definidas como: muy comn (= 1/10), comn (= 1/100 a < 1/10), poco comn (= 1/1.000 a < 1/100), raro (= 1/10,000 a < 1/1,000), muy raro (< 1/10,000).

Tabla 1 Eventos adversos relacionados con el tratamiento reportados en 5% de pacientes con GIST GIST Todos los grados Clase de sistema orgnico Trastornos de la sangre y del sistema linftico Trastornos endocrinos Trastornos del metabolismo y la nutricin Trastornos del sistema nervioso Trastornos vasculares Trastornos respiratorios, torcicos y mediastinales Trastornos renales y urinarios Trastornos gastrointestinales Comn Muy comn Cromaturia Diarrea 13 (5.1%) 90 (35.0%) 0 (0.0%) 13 (5.1%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) Muy comn Muy comn Muy comn Comn Disgeusia Cefalea Hipertensin Epistaxis 48 (18.7%) 27 (10.5%) 43 (16.7%) 17 (6.6%) 0 (0.0%) 2 (0.8%) 18 (7.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) Frecuencia Muy comn Comn Comn Comn Comn Evento Anemia Neutropenia Trombocitopenia Hipotiroidismo Anorexia n (%) 33 (12.8%) 24 (9.3%) 23 (8.9%) 15 (5.8%) 44 (7.1%) Grado 3 n (%) 13 (5.1%) 15 (5.8%) 6 (2.3%) 0 (0.0%) 1 (0.4%) Grado 4 n (%) 1 (0.4%) 1 (0.4%) 1 (0.4%) 1 (0.4%) 0 (0.0%)

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GNERO

Medicamentos que pueden aumentar las concentraciones plasmticas del sunitinib: La administracin concomitante de sunitinib con un inhibidor potente de la CYP3A4 como ketoconazol, result en un incremento de 49 y 51% de los valores de Cmx y AUC0-8 del complejo [sunitinib + metabolito activo principal], respectivamente, despus de la administracin de una dosis nica de sunitinib a voluntarios sanos. La administracin del sunitinib con inhibidores potentes de la familia CYP3A4 (por ejemplo, ritonavir, itraconazol, eritromicina, claritromicina, jugo de toronja/jugo de uva), puede resultar en concentraciones de sunitinib aumentadas. Se debe evitar la administracin concomitante con inhibidores o se debe considerar la seleccin de un medicamento concomitante alterno que no inhiba, o tenga un potencial mnimo para inhibir, a la CYP3A4. Si esto no es posible, pudiese ser necesaria una disminucin de la dosis del sunitinib (vase Dosis y va de administracin). Medicamentos que pueden disminuir las concentraciones plasmticas del sunitinib: La administracin concomitante de sunitinib con el inductor de la CYP3A4 rifampicina, result en una disminucin de 23 y 46% de los valores de Cmx y AUC0-8 del complejo [sunitinib + metabolito activo principal], respectivamente, despus de la administracin de una dosis nica de sunitinib a voluntarios sanos. La administracin del sunitinib con inductores potentes de la familia CYP3A4 (por ejemplo, dexametasona, fenitona, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o Hypericum perforatum, tambin conocido como hierba de San Juan/St. Johns Wort), puede disminuir las concentraciones de sunitinib. Por consiguiente, se debe evitar la administracin concomitante con inductores o se debe seleccionar un medicamento concomitante alterno que no induzca, o tenga un potencial mnimo para inducir, a la CYP3A4. Si esto no es posible, pudiese ser necesario un aumento de la dosis del sunitinib (vase Dosis y va de administracin).
ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

Eventos hematolgicos: Se reportaron cuentas reducidas de plaquetas con severidad grado 3 y 4 en 4.0 y 0.5% de los pacientes, respectivamente. Se reportaron cuentas absolutas de neutrfilos disminuidas con severidad grado 3 y 4 en 13.1 y 0.9% de los pacientes, respectivamente. Se report neutropenia y trombocitopenia grado 3/4 en 6.7% de los pacientes con tumores malignos slidos que recibieron el malato de sunitinib. Se debe realizar biometra hemtica completa una vez por ciclo de tratamiento para pacientes que reciben tratamiento con malato de sunitinib. Funcin pancretica: Los incrementos grado 3/4 de lipasa en suero se han observado respectivamente en 11.8 y 2.1% de los pacientes con diversos tumores malignos slidos que recibieron malato de sunitinib. Los aumentos de grado 3/4 en la amilasa srica tambin se observaron en 5.4 y 0.5% de los pacientes con tumores slidos. Si los sntomas de pancreatitis estn presentes, los pacientes deben tener un seguimiento mdico adecuado.
PRECAUCIONES EN RELACIN CON EFECTOS DE CARCINOGNESIS, MUTAGNESIS, TERATOGNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

Genotoxicidad: El potencial genotxico del sunitinib fue evaluado in vitro e in vivo. El sunitinib no fue mutagnico en bacterias, usando la activacin metablica brindada por el hgado de rata. El sunitinib no indujo aberraciones cromosmicas estructurales en clulas linfocticas de sangre perifrica humana in vitro. En linfocitos de sangre perifrica humana in vitro se observ poliploide (aberraciones cromosmicas numricas), tanto en presencia como en ausencia de activacin metablica. El sunitinib no fue clastognico en la mdula sea de la rata in vivo. El metabolito activo principal no fue evaluado para determinar su potencial de toxicidad gentica. Carcinogenicidad: No se han realizado estudios de carcinogenicidad con el sunitinib. Toxicidad reproductiva y del desarrollo: No se observaron efectos sobre la fertilidad, en ratas machos dosificadas por 58 das, antes de aparearlas con hembras no-tratadas. No se observaron efectos sobre la reproduccin, en ratas hembras tratadas por 14 das antes de aparearlas con machos no-tratados, con dosis que resultaron en una exposicin sistmica de aproximadamente 5 veces la exposicin sistmica en pacientes. Sin embargo, en los estudios de toxicidad con dosis repetidas realizadas en ratas y monas, se observaron efectos sobre la fertilidad femenina como: atresia folicular, degeneracin del cuerpo amarillo, cambios endometriales

en el tero y disminucin del peso del tero y ovarios, con niveles de exposicin sistmica clnicamente relevantes. Adems, en los estudios de toxicidad de dosis repetidas realizados en ratas, los efectos sobre la fertilidad masculina se vieron bajo la forma de atrofia tubular en los testculos, reduccin de los espermatozoides en los epiddimos y deplecin coloide en la prstata y vesculas seminales, con niveles de exposicin plasmtica 18-veces ms altos que los observados en la clnica. No todos los efectos observados en las ratas machos, se haban revertido al finalizar el periodo de recuperacin (6 semanas). No se han realizado estudios animales de desarrollo perinatal y posnatal. En las ratas, la mortalidad embriofetal relacionada con el tratamiento fue evidente en trminos de reducciones significativas en el nmero de fetos vivos, el mayor nmero de resorciones (tempranas y totales), el incremento correspondiente en la prdida posimplantacin y la prdida de la camada completa en 8 de 28 hembras preadas, con niveles de exposicin plasmtica 5.5 veces ms altos que los observados en la clnica. En los conejos, las disminuciones de los pesos de los teros grvidos y del nmero de fetos vivos, se debieron al aumento del nmero de las resorciones (tempranas y totales), al incremento en la prdida posimplantacin y a la prdida de la camada completa en 4 de 6 hembras preadas, con niveles de exposicin plasmtica 3 veces ms altos que los observados en la clnica. El tratamiento con sunitinib en ratas durante la organognesis, result en efectos sobre el desarrollo a 5 mg/kg/da, consistente en el incremento de la incidencia de malformaciones esquelticas fetales, caracterizadas predominantemente como retardo de la osificacin de las vrtebras torcicas/lumbares. Los defectos del desarrollo en las ratas, ocurrieron con niveles de exposicin plasmtica 6-veces ms altos que los observados en la clnica. En los conejos, los efectos sobre el desarrollo consistieron en una mayor incidencia de labio hendido, con exposicin a niveles plasmticos aproximadamente iguales a los observados en la clnica y, labio hendido y paladar hendido, con exposicin a niveles plasmticos 2.7 veces ms altos que los observados en la clnica. No se efectu un estudio de toxicidad en el desarrollo embriofetal en conejos, ya que los efectos embriofetales quedaron demostrados claramente en la rata y se reportaron en el estudio preliminar efectuado en conejos.
DOSIS Y VA DE ADMINISTRACIN

La dosis recomendada de sunitinib es de 50 mg por da administrada por va oral, durante 4 semanas consecutivas, seguidas por un periodo de descanso de 2 semanas (rgimen 4/2), para abarcar un ciclo completo de 6 semanas. El sunitinib se puede ingerir con o sin alimentos. Si se pierde una dosis, el paciente no debe tomar una dosis adicional. El paciente debe tomar la dosis usual prescrita el da siguiente. Se puede aumentar la dosis con incrementos de 12.5 mg hasta llegar a 87.5 mg, o disminuyendo con decrementos de 25 mg, segn la seguridad y tolerabilidad individuales. La coadministracin del sunitinib con inductores potentes de la CYP3A4, tal como la rifampicina, se debe evitar (vase Interacciones medicamentosas y de otro gnero). Si no se puede evitar, podra ser necesario aumentar progresivamente la dosis del sunitinib, con incrementos de 12.5 mg, con base en un monitoreo de la tolerabilidad. La coadministracin del sunitinib con inhibidores potentes de la CYP3A4, tal como el ketoconazol, se debe evitar (vase Interacciones medicamentosas y de otro gnero). Si no se puede evitar, podra ser necesario disminuir la dosis del sunitinib, con base en un monitoreo de la tolerabilidad. Se recomienda seleccionar un medicamento concomitante alterno que no induzca la CYP3A4, o tenga un potencial de induccin mnimo. Uso en pediatra: La seguridad y eficacia del sunitinib en pacientes peditricos, no se ha establecido. Uso en la edad avanzada: No se requieren ajustes de dosis en los pacientes de edad avanzada. Aproximadamente 34% de los sujetos participantes en los estudios clnicos del sunitinib, tenan 65 o ms aos de edad. No se observaron diferencias significativas en seguridad o eficacia, entre los pacientes jvenes y mayores. Insuficiencia heptica: No es necesario el ajuste cuando se administre sunitib a pacientes con dao heptico leve (Child-pugh Class A) o moderado (Child-Pugh Class B). Sunitib no fue estudiado en pacientes con dao heptico severo (Child-Pugh Class C) (vase Propiedades farmacocinticas).

Insuficiencia renal: No se han efectuado estudios clnicos en pacientes con funcin renal insuficiente. Los estudios que se han realizado, excluyeron a los pacientes con valores de creatinina srica > 2.0 veces el lmite superior normal; dentro de este rango no se recomiendan ajustes de las dosis (vase Propiedades farmacocinticas).
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIN O INGESTA ACCIDENTAL

No hay experiencia de sobredosis aguda con malato de sunitinib. No hay un antdoto especfico para la sobredosis con malato de sunitinib y el tratamiento de una sobredosis debe consistir en medidas generales de apoyo. Si est indicado, la eliminacin del frmaco sin absorber, puede lograrse mediante el vmito o lavado gstrico.
PRESENTACIONES

Cajas con frasco de plstico con 28 cpsulas de 12.5, 25 50 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Consrvese el frasco bien tapado a temperatura ambiente a no ms de 30C.

LEYENDAS DE PROTECCIN

Su venta requiere receta mdica. No se deje al alcance de los nios. Este medicamento deber ser administrado nicamente por mdicos especialistas en oncologa y con experiencia en quimioterapia antineoplsica. PHARMACIA & UPJOHN, S. A. de C. V. Reg. Nm. 233M2006, SSA GEAR-06330022080314/RM2007 Ctro. de atn. Pfizer 01800-PFIZER-0 (01800-734937-0)