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TRATAMENTO DE HIPERCROMIA PS-INFLAMATRIA COM DIFERENTES FORMULAES CLAREADORAS

DANIELI DRKS GONCHOROSKI 1 GIANE MRCIA CRREA 2 1. Acadmica do uurso de Farmcia da UNIJU. 2. Docente do curso de Farmcia e responsvel Tcnica da Farmcia Escola da UNIJU, Departamento de Cincias da Sade, Universidade Regional do Noroeste do Estado do Rio Grande do Sul, UNIJU, Rua do Comrcio, 3000, 98700-000, Iju - RS. Autor responsvel (G.M. Corra) E-mail: danigoncho@bol.com.br

INTRODUO A finalidade do emprego de frmacos sobre a pele pode ter o intuito de preservar suas caractersticas naturais, atravs de uma ao curativa ou, ento, a modificao da mesma, a fim de atender a apelos estticos. 8 Um fator de preocupao e responsvel pelas diferenas de tonalidades da pele so as discromias, que podem ser representadas por manchas mais claras (hipocromias) ou mais escuras (hipercromias) do que a colorao da pele normal e produzem, na sua maioria, um resultado esttico desagradvel. As hipercromias so desordens de pigmentao que tem origem numa produo exagerada de melanina. Essas manchas podem surgir devido a fatores como envelhecimento, alteraes hormonais, inflamaes, alergias e exposio solar, dentre outros. Vrias substncias so utilizadas no tratamento de hipercromias, tanto sozinhas, quanto em associaes. Pode-se citar, por exemplo, a hidroquinona, o cido gliclico, o cido retinico e o cido kjico como agentes despigmentantes de relevncia, tendo dessa maneira suas aes clareadoras avaliadas no tratamento de uma hipercromia ps-inflamatria. Para melhor entender estas desordens da colorao cutnea faz-se necessrio retomar alguns tpicos da anatomofisiologia da pele. A pele A pele o maior rgo do corpo humano correspondendo cerca de 5% do seu peso total. Funcionalmente age como um envoltrio de proteo ao meio externo controlando a perda de fluidos corporais, evitando a penetrao de substncias estranhas e nocivas ao organismo, atuando assim como uma capa protetora e uma barreira impermevel a muitas substncias. 21, 22 A pele dividida em trs camadas com funes distintas. A mais externa e principal barreira de defesa a epiderme; a intermediria e vascularizada conhecida como derme; e a mais profunda, constituda de tecido gorduroso, a hipoderme. A epiderme constituda de um epitlio multiestratificado composto por clulas de Malpighi (germinativas) que apresentam atividades especficas em suas diferentes camadas e o estrato crneo. A sntese de lipdios e de protenas (queratinizao) ocorre na camada basal, enquanto que na camada espinosa encontram-se os desmossomas, estruturas responsveis pela estabilidade da epiderme contra distores mecnicas e os queratincitos, clulas fundamentais para a colorao da pele.

As clulas da camada granulosa contm grnulos de queratohialina que so precursores da queratina do estrato crneo. Este, por sua vez representa o fim do processo de queratinizao e regula as transferncias de substncias qumicas e agentes infecciosos na derme e previne a perda rpida de gua da epiderme para o ambiente. Encontram-se tambm as clulas de Langerhans que constituem um importante componente de defesa imunolgica da pele (sistema moncito-macrofgico) e os melancitos, clulas especializadas na produo de pigmentos. 13, 18, 22 A derme apresenta-se como uma estrutura resistente e elstica, devido s fibras colgenas, elsticas e reticulnicas que a compe. Contm anexos cutneos dos tipos crneos (plos e unhas) e glandulares (glndulas sebceas e sudorparas), bem como nervos e terminaes nervosas. Representa a segunda linha de proteo contra traumatismos e responsvel pela irrigao sangunea da epiderme, auxiliando nas funes de termorregulao e percepo do ambiente. 10, 13, 22, 23 J a hipoderme, a camada mais profunda da pele, consiste basicamente em uma estrutura adiposa cercada de septos fibrosos por onde transcorrem vasos e nervos cutneos de maior volume. Fundamentalmente, a hipoderme desempenha funes de reservatrio nutritivo, conservao da temperatura corporal e proteo mecnica do organismo contra presses e traumatismos externos. 18, 22 Um funcionamento eficiente e de forma harmnica das estruturas que compe a pele garante sade ao rgo e permite que este possa desempenhar suas mltiplas funes de forma adequada propiciando uma boa aparncia ao indivduo.10 A melanina e a cor da pele A colorao da pele um fator de grande relevncia na busca de uma aparncia saudvel e consiste em uma combinao de vrios fatores que vo desde a condio do estrato crneo at a quantidade de pigmentos existentes. As clulas epidrmicas e drmicas fornecem um tom natural branco ou amarelo de acordo com sua espessura, enquanto que os vasos sanguneos contribuem com a colorao de acordo com o nmero, estado de dilatao, sua proximidade com a superfcie da pele e grau de oxigenao fornecendo um tom roxo a azulado devido hemoglobina. J os carotenides amarelos presentes na hipoderme tambm contribuem para a formao da cor, mas esta depende principalmente da melanina sintetizada. 6, 18, 22, 23 Derivada do grego melas (preto), a melanina se constitui como um polmero protico originado da oxidao da tirosina pela enzima tirosinase para a diidroxifenilanina (DOPA) dentro de clulas especializadas denominadas melancitos. Neste processo so formados dois tipos de melanina; as eume-

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laninas que se constituem em um grupo homogneo de pigmentos pardos, insolveis, resultantes da polimerizao oxidativa de compostos indlicos derivados da DOPA e as feomelaninas, correspondentes a um grupo heterogneo de pigmentos pardos avermelhados, solveis em meio alcalino, constitudas por benzotiazidas e benzotiozis (derivados da cisteinildopa).6, 22, 23 A rota biossinttica da melanina (figura 1), no interior dos melanossomas, inicia com a tirosina, um aminocido que serve de substrato para a enzima tirosinase que primeiramente a oxida e a converte em 3,4-dihidroxifenilalanina (DOPA) seguido da desidrogenao da DOPA em dopaquinona. A converso da dopaquinona em eumelamina implica em uma srie de reaes de oxidao e ciclizao sucessivas que originam o indol-5-6-quinona, precursor mais prximo desse pigmento. A formao das feomelaninas apresenta um desvio da via metablica precedente, interagindo com a cistena formando 5-S e 2-S-cisteinildopa.6, 22, 23

Figura 1: Esquema simplificado da biossntese da melanina 23

Aps a produo, a melanina, dentro dos melanossomas, transferida aos queratincitos adjacentes atravs dos dendritos presentes nos melancitos, onde ser transportada e degradada (figura 2). 6, 22, 23 Essa transferncia da melanina mediada pela adenilciclase e pode ocorrer por trs mecanismos distintos: processo de citofagocitose da extremidade dendrtica do melancito pelo queratincito; migrao direta dos melanossomas do citoplasma ao queratincito e; liberao dos melanossomas no espao extracelular e sua incorporao ao queratincitos. 22

Dessa forma, a pigmentao da pele depende da natureza qumica da melanina, da atividade da tirosinase nos melancitos e da transferncia da melanina aos queratincitos vizinhos. 12, 18 Tanto Fitzpatrick & Mosher 6 quanto Wilkinson & Moore 23 classificam a cor natural da pele como constitutiva, ou seja, controlada por fatores genticos que atuam em todas as etapas da melanognese e fornecem caractersticas especficas aos melanossomas atravs dos genes de pigmentao, ou ento facultativa, a qual depende da exposio ao sol, processo de envelhecimento e influncias hormonais. O ACTH (hormnio adrenocorticotrfico), LPH (lipotrofina) e em especial o MSH (hormnio melancito estimulante) influenciam na pigmentao cutnea do homem e outros mamferos. Este ltimo um hormnio hipofisirio que induz a melanizao devido ao aumento do nmero de melancitos e queratincitos, estimula a produo de melanossomas, sua migrao e transferncia aos queratincitos. Os hormnios sexuais, estrgenos e progesterona, promovem hiperpigmentao do rosto, genitais e arola mamria pelo aumento do nmero de melancitos ativos. 12, 22, 23 Os raios UVA promovem a oxidao dos precursores incolores da melanina, em outras palavras, a fotoxidao da melanina pr-existente atravs de uma pigmentao direta e imediata sem eritema. J os raios UVB promovem uma pigmentao indireta devido ao aumento do nmero de melancitos ativos e estimulao da tirosinase, provocando eritema actnico. Normalmente aps 72 horas so evidenciadas reaes tardias atravs neossntese de melanina e melanossomas. 12, 22 A produo aumentada de melanina em decorrncia da estimulao direta ou indireta uma reao defensiva da pele a fim de proteger-se contra as agresses solares. Aps a irradiao os melanossomas se reagrupam em torno do ncleo a fim de proteger o material gentico da clula e assim, alm de promover a colorao da pele, plos e cabelos a melanina promove fotoproteo, agindo como um filtro solar, difratando ou refletindo a radiao solar. 12, 18, 22 As desordens da colorao cutnea As discromias, patogenias caracterizadas por alterao da cor natural da pele, diretamente relacionadas a distrbios do sistema melancitos, apresentam-se de forma localizada, difusa, regional ou circunscrita no corpo. Essas desordens pigmentarias, locais ou generalizadas so classificadas de acordo com a distribuio anmala de melanina em acromias, hipocromias e hipercromias. 2, 3,12, 16 Segundo Rescigno & Rubin 16 ainda pode-se encontrar discromias relativas presena de outro pigmento de origem interna ou externa. A hipocromia, tambm denominada hipopigmentao, hipomelanose ou leucodermia caracteriza-se por manchas com um tom mais claro do que a pele do indivduo, causadas pela diminuio da melanina epidrmica, que de uma maneira geral resultam da ausncia de melancitos e problemas na formao e transferncias dos melanossomas para os queratincitos, o que leva a uma produo insuficiente de melanina. A hipocromia pode estar relacionada tambm a falta de vitamina B. J as acromias so manchas brancas de diferentes formatos originadas da total ausncia de melanina, sendo que quando estas se apresentam envoltas por uma zona hiperpigmentada denominam-se leucomelanodermias.3, 6, 16 A estimulao do melancito por fatores internos ou externos leva a produo excessiva de melanina epidrmica

Figura 2. Seo transversal da pele normalmente pigmentada e relao esquemtica entre melancitos e queratincitos 5

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ou drmica o que origina manchas hipercrmicas. Estas hipercromias, hiperpigmentaes ou ainda hipermelanoses quando se apresentam circunscritas so chamadas de mculas e quando difusas ou regionais melanodermias. 3, 6 As afeces hipercrmicas de origem epidrmica apresentam-se como manchas castanhas (hipercromias propriamente ditas) que resultam da melanina aumentada na epiderme devido ao aumento da atividade e do nmero de melancitos secretores e elevao do nmero de tamanho dos melanossomas. As manchas azuis, azul-acinzentado ou cinzentas so manifestaes da hipercromia drmica e devem-se a presena de melanina em melancitos ou em macrfagos drmicos com colorao ardsia, azul ou cinza. Esse tom azul tambm pode ser fornecido a pele por fontes no-melannicas, ou seja, ocronose, tatuagens e deposio de outros materiais estranhos na derme. 6, 16 Para um tratamento eficiente das desordens da pigmentao cutnea necessrio em primeiro lugar avaliar qual a camada da pele que fora atingida pela patologia, o que pode ser realizado, atravs da utilizao da lmpada de Wood, quando no existe uma diferena notvel a olho nu entre a colorao normal da pele e a rea de pigmentao epidrmica anormal. Esse mtodo baseia-se na absoro dos raios ultravioletas pela melanina, ou seja, quanto maior a concentrao de melanina maior a intensidade da luz absorvida na rea sob a lmpada. 6, 16 Fatores etiopatognicos so de relevncia para o prognstico como tambm para fins de classificao das discromias dentre os quais podemos citar os fatores genticos, metablicos, nutritivos, endcrinos, fsicos, qumicos, inflamatrios, infecciosos e neoplsicos. Ressalta-se, porm, que so freqentes as discromias que no apresentam causas conhecidas. 4, 6 De forma mais simples, possvel classificar as desordens hiperpigmentrias pela amplitude que atingem o tecido cutneo, ou seja, localizadas ou generalizadas. Dentre as localizadas encontram-se o cloasma ou melasma, eflides ou sardas, hipercromias ps-inflamatrias, xeroderma pigmentoso, lentigos ou lentigens, nevos pigmentados e manchas senis entre outras enquanto a Doena de Addison e farmacodermias fotodinmicas so exemplos de hipercromias generalizadas. Tratamentos O tratamento das desordens hiperpigmentares realizado base de substncias despigmentantes ou clareadoras da pele. Sabe-se que o tratamento da pele discrmica , de certa forma, difcil, pois muitos compostos efetivos no tratamento apresentam propriedades irritantes e podem, em certos casos, promover descamao (peeling). Observa-se tambm que o resultado satisfatrio no conseguido imediatamente, pois a despigmentao gradual. 12, 17 Os agentes clareadores podem agir por diferentes mecanismos de ao, mas todos ligados produo ou transferncia de pigmentos, ou seja: Destruio seletiva dos melancitos; Inibio da formao de melanossomas e alterao de sua estrutura; Inibio da biossntese de tirosinase; Inibio da formao de melanina; Interferncia no transporte dos grnulos de melanina; Alterao qumica da melanina; Degradao de melanossomas e querotincitos.12, 23 Cada agente clareador possui caractersticas prprias

que interferem na efetividade da sua ao. Caractersticas fsicas, qumicas, fsico-qumicas, teraputicas, microbiolgicas e toxicolgicas devem ser observadas no momento da escolha de um agente despigmentante, bem como a origem da discromia a ser tratada. O cido kjico (5-hidrxi-2-hidroximetil-4H-piran4-ona) um metablito fngico obtido atravs da fermentao do arroz pelas espcies Aspergillus orizae, Flavus tamorii e outras bactrias Aspergillus esporulantes. um despigmentante potente e no citotxico uma vez que age inibindo a tirosinase atravs da quelao do on cobre nos stios ativos da enzima suprimindo a tautomerizao do dopacromo 5-6dihidroxiindol-2-cido carboxlico bem como inibe a converso da o-quinonas, norepinefrina e dopamina para a forma correspondente de melanina. 7, 12, 17, 20 A vantagem do cido kjico est na suavidade de ao sobre a pele uma vez que no causa irritao nem fotossensibilizao no usurio, possibilitando seu uso at mesmo durante o dia. Porm, mesmo sendo facilmente incorporado em formulaes devido sua hidrossolubilidade, o cido kjico apresenta instabilidade de colorao tornando-se gradativamente amarelo ou marrom pela quelao com ons metlicos ou sua oxidao quando submetido a altas temperaturas na presena de oxignio. Este problema facilmente evitado com a adio de um quelante ou antioxidante formulao e a sua manuteno em pH entre 3-5. 17, 20 possvel observar o efeito do cido kjico, aps duas a quatro semanas de uso contnuo, mas pode demorar mais em indivduos com pele oleosa ou muito espessa. Os resultados vo melhorando medida que se continua a aplicao por at 6 meses. Sua concentrao usual de 1 a 3% em cremes e emulses fluidas no inicas, gis, gis-cremes e loes aquosas. 1, 20 O cido gliclico ou cido hidroxiactico o mais simples representante dos alfa-hidroxicidos e pode ser encontrado na cana de acar, beterraba, uva, alcachofra e abacaxi. Em baixas concentraes apresenta efeito de plasticidade-hidratao e em altas concentraes (6 a 20%) efeito esfoliante-descamante. Concentraes de 70% so utilizadas em peelings e provocam epidermlise em 3 a 7 minutos, dependendo do tipo de pele e da espessura da camada crnea. 9, 14 O cido gliclico atua no tratamento de hipercromias, atravs de seu efeito esfoliativo, reduzindo a pigmentao excessiva na rea tratada, sem afetar diretamente a melanina. Encontra-se normalmente associado a outros agentes despigmentantes. 15, 21 O cido retinico, vitamina A cida ou ainda conhecido com tretinona, uma substncia lipossolvel que necessita da presena de uma protena especfica (CRABP) para ser transportado, cujos nveis so maiores na epiderme do que na derme. 9, 19, 21 O cido retinico age sobre a hiperpigmentao, atravs do efeito esfoliativo e dispersando os grnulos de melanina dentro dos queratincitos, o que facilita sua eliminao atravs do aumento do turnover das clulas epidrmicas, ou seja, diminui o tempo de contato entre os queratincitos e os melancitos, promovendo uma perda rpida do pigmento disperso. 15, 16, 17 largamente utilizado como preventivo da hiperpigmentao ps-inflamatria, garante uma uniformidade na aplicao do agente peeling e promove uma reepitelizao mais rpida. 14

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Est disponvel em concentraes de 0,01% a 0,1% em cremes ou gel e em concentraes mais elevadas (1 a 5%) para uso em consultrio, sob superviso mdica. Durante todo o perodo do tratamento e posteriormente necessrio o uso do filtro solar. 14 J a hidroquinona (1-4-dihidroxibenzeno) o agente clareador mais conhecido e atua atravs da inibio da tirosinase, impedindo esta de realizar a converso da tirosina em DOPA (diidrofenilalanina) e DOPA em dopaquinona. Outros mecanismos envolvidos so a diminuio da atividade proliferativa dos melancitos a partir da inibio da sntese de DNA e RNA no seu interior, interferncia na formao e degradao de melanossomas e a destruio de melancitos.12,
13, 16, 17

RESULTADOS E DISCUSSO At a segunda semana de tratamento, no foi possvel observar qualquer alterao na aparncia das hipercromias. Com a continuidade da administrao das frmulas, observouse o surgimento de uma colorao avermelhada sobre a mancha nmero 1 e 2, atribuda a hidroquinona. Estas evoluiriam para a descamao nas semanas seguintes, sendo que, na mancha 1, apresentou-se, de forma mais intensa, o que se deve ao efeito da ao do cido retinico. No primeiro ms, pode-se observar que a mancha 1 sofreu uma despigmentao considervel em quanto que a mancha 2 apresentou uma leve descolorao. Na mancha 3 no foi observar alterao (figura 3). No segundo ms de tratamento, pode-se notar a presena de protuberncias vermelhas na mancha 1 que se atribui a ao esfoliativa do cido retinico. Acredita-se que no se tratava de intolerncia a substncia, pois cederam com o passar dos dias. As descamaes neste perodo tambm podem ser observadas na mancha 3, embora de uma forma mais suave que nas demais.

Por apresentar efeito citotxico sobre os melancitos, a hidroquinona pode causar irritaes cutneas como queimao e vermelhido. Altas concentraes podem levar a ocronose com o uso continuo. 13, 20 A hidroquinona, por ser hidrossolvel, facilmente incorporada a formulaes, mas quando estas entram em contato com o ar tornam-se marrons devido oxidao, necessitado adio de antioxidantes e ajuste no pH (4-6) para estabilizao. 17 Os efeitos da despigmentao podem ser observados aps poucas semanas ou meses e sua eficcia depende da concentrao usada, da estabilidade e do veculo incorporado. efetiva para o tratamento de hipercromias a 2% apresentando baixa incidncia de efeitos adversos. Pode ser utilizadas na forma de cremes (5-10%), loo (2%) e soluo (3%). 13, 17 necessrio o uso de filtros solares durante e aps o tratamento para evitar recorrncia de pigmentao. MATERIAL E MTODOS Este experimento visa a comparar a ao despigmentante de trs formulaes no tratamento de hipercromia psinflamatria contendo hidroquinona, cido retinico, cido kjico e cido gliclico com acompanhamento e avaliao de profissional mdico. Estas frmulas foram aplicadas, duas vezes ao dia (manh e noite), durante dois meses, com o uso de filtro solar FPS 60+ (Hlioblock XL Total), durante o dia. A quantidade utilizada em cada administrao fora o suficiente para encobrir totalmente a mancha sendo aplicadas sem frico excessiva. Cada formulao fora aplicada em reas previamente delimitadas e enumeradas conforme se observa na tabela 1. As formulaes contendo hidroquinona foram conservadas sob refrigerao. Para melhor acompanhamento dos resultados, registrou-se, fotograficamente, a hipercromia, antes do inicio e aps cada ms de tratamento Tabela 1. Formulao administrada por rea de aplicao
rea de aplicao Mancha 1 Formulao cido retinico 0,05%, hidroquinona 4% em base no-inica e creme lanette qsp Hidroquinona 4% em creme lanette qsp cido kjico 8%, cido gliclico 6% em gel natrosol qsp

Figura 3. Hipercromia. (A) antes do inicio do tratamento; (B) aps um ms; C) aps dois meses de tratamento.

Mancha 2 Mancha 3

Ao completar dois meses de tratamento, atravs da avaliao mdica, pde-se chegar a 70% de despigmentao na mancha 1; 10% na mancha 2 e apenas 0,5% na mancha 3 (figura 3). Deve-se ressaltar que o tratamento da leso hipercrmica fora iniciado, aps dez meses do seu surgimento, considerando que quanto mais cedo se inicia o tratamento melhores so os resultados obtidos. Os diferentes excipientes utilizados no trabalho tambm podem ter contribudo para a diferena nos resultados encontrados. Mesmo apresentando certa semelhana quanto aos efeitos sobre a pele, o cido gliclico no apresentou esfoliao pronunciada em comparao ao cido retinico. Este fato pode ser atribudo a formas diferenciadas de penetrao na pele, o que pode explicar tambm os efeitos mais irritantes apresentados pelo cido retinico em comparao com o cido gliclico. Acredita-se tambm que o tempo de aplicao fora relativamente curto para se observar efeitos satisfatrios da formulao contendo cido gliclico e cido kjico. Mesmo assim ressalta-se que estes somente so administrados em caso de intolerncia do paciente a substncias como hidroquinona e cido retinico, que so os agentes clareadores de primeira escolha.

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CONCLUSO A formulao contendo cido retinico 0,05% e hidroquinona 4% mostrou-se mais eficaz no tratamento da hipercromia ps-inflamatria,o que pode ser atribuda combinao da ao esfoliativa e a dispersora de grnulos do cido retinico com a ao da hidroquinona sobre a produo de melanina. Estes efeitos sobre a pele tambm podem ser relacionados com os efeitos adversos apresentados, como vermelhido e sensibilidade. A hidroquinona 4% como substncia nica na formulao manifestou-se de forma mais efetiva na despigmentao que a associao entre cido kjico e cido gliclico. Esta ltima formulao apresenta efeitos significativos em longo prazo, sendo utilizada assim, como segunda escolha no tratamento de hipercromias. AGRADECIMENTOS A Dra. Marlene Hubert da Silva, dermatologista, pela sua contribuio na realizao deste trabalho. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS 1. CIDO KJICO. Disponvel em: <www.sintetica.com.br/ literaturas/ACIDO_KOJICO.htm>. Acesso em 24 de setembro de 2003. 2. ALCHORNE, Mauricio, M. A; CESTARI, Silmara S. P Trata. mento dermatolgico de hipercromias. Disponvel em: <http://www.cibersaude.com.br/revistas.asp>. Acesso em 05 de agosto de 2003. 3. DISCROMIAS (a). Disponvel em: <http:// www.modelle.com.br/patologias/discromias.asp>. Acesso em 20 de agosto de 2003. 4. DISCROMIAS (b). Disponvel em: <http:// www.drscope.com/privados/pac/generales/dermatologia/ discromias.html>. Acesso em 20 de agosto de 2003. 5. Disponvel em:< http:/ www.vitiligo.com/ratoksiteeng/ fr_vitiligine_ita.htm>. Acesso em 18 de setembro de 2003. 6. FITZPATRICK, T. B; MOSHER, D. B. Pigmentao Cutnea e distrbios do Metabolismo da Melanina. In: ISSELBACHER, Kurt J; ADAMS, Raymond D; BRAUNWALD, Eugene; PETERSDORF, Robert G; WILSON, Jean D. Medicina Interna. V 1. 9.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1983, 276-284. 7. GALENA. Disponvel em: <http://www.galena.com.br/ buscaf.php>. Acesso em 24 de setembro de 2003. 8. GUIMARES, Newton A. Farmacologia Dermatolgica. In: SILVA, Penildo. Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2002. p. 1254-1260.

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