REF - ISSN 1808-0804 Vol.

V (1), 32-45, 2008

CONTROLE DE QUALIDADE TOTAL E EQUIVALNCIA FARMACUTICA DE TRS APRESENTAES DE CAPTOPRIL

Total quality control and pharmaceutical equivalence of three dose formulation of Captopril
Ana M. Pugens; Carmen M. Donaduzzi; Eduardo B. de Melo Indstria Farmacutica Prati, Donaduzzi & Cia Ltda. Rua Mitsugoro Tanaka, 145, 85903-630, Toledo, PR, Brasil. Curso de Farmcia, Universidade Estadual do Oeste do Paran (Unioeste). Rua Universitria, 2069, 85819-110, Cascavel, PR, Brasil. * Autor para correspondncia e-mail: ebormelo@yahoo.com.br
Recebido em 11/11/2007 - Aceito em 21/06/2008

RESUMO: O controle de qualidade tem um papel fundamental em todas as etapas da produo de um medicamento. A anlise apropriada das matrias-primas, dos produtos intermedirios e do produto acabado, associado ao controle adequado dos processos de produo, essencial para que a qualidade do medicamento seja eficiente e seguro. Atualmente, muitos medicamentos genricos esto disponveis no mercado brasileiro. Os processos envolvidos na produo dos mesmos buscam a qualidade total nas anlises realizadas com o medicamento teste e com o medicamento referncia para provar a intercambialidade entre ambos. O presente trabalho teve por objetivo realizar estudo de equivalncia farmacutica em trs apresentaes de captopril. As anlises realizadas foram identificao, desintegrao, dissoluo, friabilidade, dureza, peso mdio, uniformidade de contedo, limite de dissulfeto de captopril e doseamento de acordo com a USP 25 e a Farmacopia Brasileira 4 Edio. Os resultados obtidos demonstraram que o medicamento teste captopril em trs apresentaes apresentou-se equivalente ao medicamento referncia correspondente. PALAVRAS-CHAVE: bioequivalncia; equivalncia teraputica; medicamentos genricos; captopril; controle de qualidade. ABSTRACT: Quality control plays an important role in all stages of drug manufacturing. Appropriate analysis of raw materials, intermediate products, and final product associated to the precise control of the production process is essential so that the product quality be efficient and safe. Currently, there are many generic drugs available in the market. The processes involved in the production of this medicines objective the total quality in the realized analysis with the test drug products and the reference drug products to test the interchange between both of them. Thus, the present paper aimed to carry out a study of pharmaceutical equivalence in three presentations of captopril. The analysis which was carried out was: identifications, disintegration, dissolution, friability, hardness, average weight, content uniformity, captopril disulfide limit and dosage according to USP 25 and Brazilian

Pugens, A. M. et al./Revista Eletrnica de Farmcia Vol 5(1), 32-45, 2008.

33

Pharmacopoeia 4th Editions. The obtained results showed that the captopril test drug products in three presentations were pointed as equivalent to the correspondent reference drug product. KEYWORDS: bioequivalence; therapeutic equivalence; generic drugs, captopril, quality control.

INTRODUO A intercambialidade entre um medicamento genrico e seu respectivo medicamento de referncia baseiase no conceito de equivalncia teraputica entre os mesmos. Esta assegurada pela comprovao da equivalncia farmacutica, bioequivalncia, boas prticas de fabricao e controle de qualidade. A equivalncia farmacutica entre dois medicamentos relaciona-se comprovao in vitro de que ambos contm o mesmo frmaco, na mesma quantidade e forma farmacutica, podendo ou no conter excipientes idnticos (SHARGEL & YU, 1999). Um destes medicamentos o denominado medicamento de referncia, enquanto o outro denominado medicamento teste. Ambos devem cumprir as especificaes atualizadas da Farmacopia Brasileira ou nos demais cdigos autorizados, ou ainda com outros padres aplicveis de qualidade (BRASIL, 2003a). A legislao brasileira, tendo como base a regulamentao tcnica e a experincia de outros pases na rea de medicamentos genricos, estabelece que pra um medicamento possa ser registrado como genrico necessrio a comprovao de sua bioequivalncia em relao ao medicamento de referncia indicado pela ANVISA (Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria). No caso de medicamentos isentos de bioequivalncia, a equivalncia farmacutica passa a ser o principal requisito que sustenta a intercambialidade (BRASIL, 2004). Segundo Storpirtis (STORPIRTIS, et al., 1999), o medicamento de referncia o medicamento inovador cuja biodisponibilidade foi determinada durante o desenvolvimento do produto, com eficcia e segurana comprovadas atravs de ensaios clnicos. Uma das exigncias para se obter o registro como genrico o desenvolvimento farmacotcnico de um produto que cumpra com as mesmas especificaes in vitro em relao ao seu medicamento de referncia. Isto visa garantir a intercambialidade entre os medicamentos (DIGHE, 1999). O teste de equivalncia farmacutica implica na execuo de testes fsicos e fsico-qumicos comparativos entre o candidato a genrico e seu respectivo medicamento de referncia, realizado por centro prestador de servio em equivalncia farmacutica (EQFAR) devidamente habilitado pela Rede Brasileira de Laboratrios Analticos em Sade (REBLAS-ANVISA). Diferenas nos resultados podem significar diferenas na biodisponibilidade, comprometendo a bioequivalncia entre os dois produtos (STORPIRTIS, et al., 1999). Assim, para que o medicamento possa ser submetido ao estudo de biodisponibilidade relativa, que confirmar sua bioequivalncia, este deve primeiro ser aprovado nos testes farmacopicos utilizados na equivalncia farmacutica, ou seja, deve ter sua qualidade assegurada. A determinao da qualidade de medicamentos um fator extremamente importante. Desvios nas caractersticas recomendadas podem significar riscos graves para a sade dos pacientes, podendo at mesmo tornar-se um problema de sade pblica. Um bom exemplo desta situao apresentado por Petralanda (1995), que descreveu a baixa qualidade de amostras de medicamentos contendo primaquina. Naquele estudo, 12 amostras de 9 diferentes fabricantes foram reprovadas em ensaios quali e quantitativos descritos na Farmacopia Americana. A grande variao no teor de frmaco dentro de um mesmo lote indicava falta de conformidade quanto as Boas Prticas de Fabricao (BPF). Segundo o autor, isso pode ter levado a seleo de cepas de Plasmodium vivax resistentes. Problemas semelhantes tambm j foram descritos por Mharakurwa e Mugochi (1994), Taylor,

Pugens, A. M. et al./Revista Eletrnica de Farmcia Vol 5(1), 32-45, 2008.

34

Shakoor e Behrens (1995), Bernard et al. (1999), Taylor (2001), Risha, et al. (2002), Odeniyi et al. (2003), Hebron, et al. (2005) e Adegbolagun, Olalade e Osumah (2007), entre outros. A absoro de frmacos veiculados em formas farmacuticas slidas de administrao oral depende da capacidade do princpio ativo liberar-se da formulao e solubilizar-se em condies fisiolgicas. A permeabilidade ao longo do trato intestinal tambm outro fator crucial. As formas farmacuticas slidas possuem caractersticas que podem afetar a dissoluo e comprometer a bioequivalncia. Esta capacidade avaliada principalmente atravs de estudos de perfil de dissoluo, o que permite avaliar como ocorre a liberao de um frmaco atravs de um intervalo de tempo pr-determinado (STORPIRTIS, 1999). Devem ser empregados no mnimo cinco pontos de coleta, includo apenas um ponto acima de 85% de dissoluo para ambos os produtos e admitir que os coeficientes de variao para os primeiros pontos no excedam 20% (BRASIL, 2004a). A poltica de medicamentos genricos exige um rigoroso controle de qualidade, sendo assim uma aliada da populao ao garantir acesso a medicamentos de qualidade e de baixo custo. Os fatores que impulsionaram a produo de genricos no mundo foram: (i) a eficcia e menor custo dos genricos em relao aos medicamentos de marca; (ii) previso de que 35 milhes de dlares em patentes de medicamentos expiram nos prximos anos; (iii) crescimento dos custos de sade; (iv) envelhecimento da populao; (v) aumento das doenas crnicas; (vi) disseminao das novas e custosas tecnologias mdicas; (vii) decrscimo da mortalidade e aumento da perspectiva de vida da populao (CRF-SP, 2001). No Brasil, considerado um pas onde a indstria farmacutica pratica preos muito elevados, o mercado de genricos evoluiu muito nos ltimos anos (NISHIJIMA, 2003). Os medicamentos genricos foram institudos pela lei n 9.787, de 10 de fevereiro de 1999. A consolidao do mercado brasileiro de genricos representa uma grande estratgia governamental, pois permite maior acesso da populao a medicamentos de qualidade a um custo menor. Em 2003 j estavam disponveis verses genricas de 60,48% dos medicamentos comercializados (NISHIJIMA, 2003). Para assegurar a bioequivalnvia de medicamentos de ao sistmica, como aqueles que contm o princpio-ativo captopril, estes devem ser submetidos ao estudo de equivalncia farmacutica entre o medicamento referncia e o teste, e ao estudo de biodisponibilidade relativa. Quando forem produzidas apresentaes com diferentes concentraes deste frmaco, alm do estudo de equivalncia para todas elas, o estudo de biodisponibilidade relativa de ser realizado com a apresentao de dose mais elevada (BRASIL, 2003a). O captopril (1-[(2S)-3-mercapto-2-metil-1-oxopropil]) um vasodilatador indicado no tratamento da hipertenso em adultos, podendo ser utilizado associado ou no a outros anti-hipertensivos. Tambm indicado no tratamento de insufiscincia cardaca congestiva em pacientes que no respondem ao tratamento com diurticos. Tem sua ao ao inibir a enzima conversora da angiotensina (ECA) (P. R. VADEMECUM, 2006). rapidamente absorvido por via oral, e o pico de concentrao plasmtica ocorre em cerca de uma hora. A absoro mnima de aproximadamente 75%. A presena de alimento no trato gastrintestinal reduz a absoro em cerca de 30 a 40%. Apresenta 25 a 30% de ligao s protenas plasmticas. A meia vida de eliminao menor do que 3 horas. Mais de 95% da dose absorvida eliminada na urina, 40 a 45% como droga inalterada e o restante como metablitos (dmero dissulfeto de captopril e dissulfeto captopril-cistena) (ANVISA, 2007). O presente trabalho visou avaliar, atravs de diferentes parmetros, a qualidade total e a equivalncia farmacutica entre comprimidos de medicamentos teste contendo captopril em trs apresentaes diferentes e o de referncia, com o objetivo de disponibilizar a populao um medicamento genrico com a qualidade esperada.

MATERIAL E MTODOS

Pugens, A. M. et al./Revista Eletrnica de Farmcia Vol 5(1), 32-45, 2008.

35

Padres Foram utilizadas as substncias qumicas de referncia (SQR) captopril (Farmacopia Brasileira, lote 1001) e dissulfeto de captopril (Farmacopia Britnica, lote 2543).

Amostras Foram produzidos 4 lotes (A, B, C e D) de cada apresentao (12,5, 25,0 e 50,0 mg) de comprimidos de captopril teste pelo Laboratrio Prati, Donaduzzi para comparar com um lote de cada apresentao do medicamento referncia Capoten (lote 153292 para apresentao de 12,5 mg, lote 152759 para apresentao de 25 mg e lote 152239 para apresentao de 50 mg) que foi adquirido do Laboratrio Bristol-Myers Squibb. . Ensaios de qualidade Os materiais e mtodos utilizados para realizao dos ensaios analticos seguiram as monografias citadas na USP 25 (2002) e na Farmacopia Brasileira (1988). Identificao do princpio-ativo (FARMACOPIA, 1988) Para identificao do captopril como princpio-ativo foi obtido um cromatograma da SQR utilizando cromatografia lquida de alta eficincia nas mesmas condies do ensaio de determinao do teor. Este foi comparado aquele obtido a partir de uma amostra dos comprimidos. O cromatograma da amostra deve corresponder ao do padro. Uniformidade de Contedo (FARMACOPIA, 1988) Foram analisadas 10 unidades. Foram realizados ajustes de diluio de modo a obter soluo final com concentrao semelhante do teor de princpio ativo, sendo utilizado o mesmo mtodo. A massa do frmaco equivalente dose unitria da forma farmacutica foi calculada usando os resultados obtidos na determinao do teor. A variao de teor deverua estar entre 85 a 115%.. Limite de dissulfeto de captopril (USP 25, 2002) As mesmas condies de trabalho utilizadas para o ensaio de dissoluo foram aplicadas para o ensaio limite de dissulfeto de captopril. O padro foi preparado com 10,0 mg de dissulfeto de captopril em balo volumtrico de 20,0 mL (concentrao final: 0,05 mg/mL). As amostras foram preparadas com uma quantidade equivalente a 10,0 mg de captopril em balo volumtrico de 20,0 mL (concentrao final: 0,05 mg/ mL). Os cromatogramas registrados tiveram seus picos resposta medidos, e a quantidade de dissulfeto de captopril foi calculada pela mesma frmula utilizada na determinao do teor de princpio ativo. Os resultados foram considerados satisfatrios quando o limite de dissulfeto foi inferior a 3%. Peso-mdio (FARMACOPIA, 1988) Utilizando uma balana analtica, foram pesados individualmente 20 comprimidos de cada lote, e foi determinado o peso-mdio. Considerando as quantidades de princpio-ativo, a literatura determina que a variao mxima aceitvel de 10%. Assim, no mais que cinco unidades poderiam estar fora deste limite, e nenhuma poderia estar acima ou abaixo do dobro do valor obtido. Desintegrao (FARMACOPIA, 1988)

Pugens, A. M. et al./Revista Eletrnica de Farmcia Vol 5(1), 32-45, 2008.

36

Foi utilizado aparelho de desintegrao de comprimidos e cpsulas compostos por trs cestas, e em cada cesta foram acondicionados seis comprimidos de cada lote. Foi utilizado como lquido de imerso gua a temperatura de aproximadamente 37 C. O tempo de ensaio utilizado foi de 30 minutos, como descrito na literatura, perodo durante o qual os comprimidos deveriam estar totalmente desintegrados. Dureza (FARMACOPIA, 1988) Para este ensaio foi utilizado durmetro manual. Para cada ensaio, foram utilizados 10 comprimidos. Os resduos presentes no equipamento entre cada determinao foram eliminados. Os comprimidos foram testados individualmente obedecendo sempre o mesmo padro (considerando a forma, presena de ranhura e gravao). O valor mdio foi obtido atravs da mdia das 10 determinaes. O resultado esperado deve ser menor que 3 Kgf (30 N). Friabilidade (FARMACOPIA, 1988) Os comprimidos foram pesados e introduzidos no cilindro de acrlico do friabilmetro. A anlise foi ajustada para 100 rpm por 4 minutos. Aps o tempo, foram removidos os resduos de p da superfcie dos comprimidos, e os mesmos foram pesados novamente. Nenhum comprimido poderia apresentar-se quebrado, lascado, rachado ou partido. A diferena entre o peso inicial e o final representou a friabilidade. A perda deve ser menor que 1,5 % do peso total dos comprimidos utilizados no ensaio. Ensaio de dissoluo e perfil de dissoluo (USP 25, 2002) O meio de dissoluo utilizado foi cido clordrico 0,1 M. Os padres foram preparados com 13,88 mg de padro de captopril, exatamente pesados, transferidos para um balo volumtrico de 50,0 mL. O volume foi completado com meio de dissoluo e homogeneizado. 1,0 mL desta soluo foi transferido para um balo volumtrico de 20 mL, e o volume foi completado com o meio de dissoluo e homogeneizado. A concentrao final obtida foi 0,01388 mg/mL. Foi utilizado aparelho cesta, a 50 rpm. Em cada cuba foram adicionados 900 mL do meio de dissoluo, e o ensaio foi realizado por 20 minutos a 37 C 0,5 C. Ao trmino e sob agitao, foram retirados 25,0 mL de cada cuba, coletando entre a haste e parede, sendo em seguida este volume filtrado em papel filtro sobre um bquer de 50,0 mL. Para os comprimidos de 12,5 mg, o filtrado foi analisado por cromatografia lquida de alta eficincia (CLAE). Para os comprimidos de 25,0 mg, foram transferidos 5,0 mL do filtrado para balo volumtrico de 10,0 mL. Para os comprimidos de 50,0 mg, foram transferidos 5,0 mL do filtrado para balo volumtrico de 20,0 mL. Nos dois ltimos casos, o volume foi completado com meio de dissoluo. Em todos os casos a possvel concentrao final da soluo, se atingidos 100% de dissoluo, seria de 0,01388 mg/mL. Para a anlise cromatogrfica foi utilizado como fase-mvel gua: cido fosfrico: metanol (450:0,5:550). Foi utilizado um detector UV (220 nm), a temperatura de 40 C e coluna Phenomenex C18 250 x 4,6 mm, 5 m, com fluxo de 1,0 mL / minuto. Os cromatogramas registrados tiveram seus picos resposta medidos, e a quantidade de captopril foi calculada atravs da frmula Ca = Aa x Tp / Ap, onde Ca a concentrao da amostra em %, Aa a absorvncia da amostra, Ap a absorvncia do padro e Tp o teor do padro. Para o clculo da quantidade de captopril dissolvido (em mg), multiplica-se Ca por 12,5, 25,0 ou 50,0. A metodologia descrita foi utilizada tanto para o ensaio de dissoluo em apenas um tempo quanto para o estudo do perfil de dissoluo. Para o primeiro, o resultado foi considerado satisfatrio quando mais que 80% dos comprimidos dissolveram-se em menos que 20 minutos. Para o perfil de dissoluo, foram utilizados 15

Pugens, A. M. et al./Revista Eletrnica de Farmcia Vol 5(1), 32-45, 2008.

37

comprimidos de cada formulao e os ensaios foram realizados em triplicata para as amostras de cada ponto de coleta (4, 8, 12, 16 e 20 minutos), tanto para o medicamento de referncia quanto os lotes pilotos em suas diferentes concentraes. Os grficos obtidos foram sobrepostos para comparao do comportamento dos medicamentos. Teor de princpio-ativo (USP 25, 2002) As mesmas condies de trabalho utilizadas para o ensaio de dissoluo foram aplicadas para a determinao do teor. O padro e as amostras foram preparadas com o equivalente a 10,0 mg de captopril em balo volumtrico de 10 mL. (concentrao final: 1,0 mg/mL). Os cromatogramas registrados tiveram seus picos resposta medidos, e a quantidade de captopril foi calculada atravs da frmula C = Aa x Cp x %Padro / Ap x Ca, onde: C a quantidade de captopril, Ca a concentrao da amostra em %, Cp a concentrao do padro em mg/mL, %Padro a concentrao do padro em %, Aa a absorvncia da amostra, Ap a absorbncia do padro e Tp o teor do padro. Os resultados foram considerados satisfatrios quando o teor obtido localizou-se de 90 a 110%.

RESULTADOS E DISCUSSO

A monografia de um medicamento disponvel na farmacopia determina os limites aceitveis para os vrios critrios de qualidade em que a formulao deve apresentar para ser aprovada. Quando um medicamento obedece estes critrios, tem-se a mxima garantia possvel de que ser produzido um produto farmacutico que poder ser utilizado com segurana pela populao. Se estes estudos de qualidade constituem parte do estudo de equivalncia farmacutica, uma etapa essencial na elaborao de produtos farmacuticos genricos e similares, pode-se dizer que foi dado o primeiro passo para garantir a bioequivalncia de formas farmacuticas slidas e de uso oral. Para vrios outros tipos de formulaes, como solues de uso oral ou injetvel, esta etapa a nica a ser realizada para determinao da bioequivalncia (BRASIL, 2003c), o que aumenta ainda mais sua importncia. As Tabelas 1, 2 e 3 e a Figura 1 apresentam os resultados dos ensaios, considerando os medicamentos de referncia e lotes-piloto de 12,5 mg. Tabela 1. Medicamento referncia Capoten, Lote 153292 apresentao 12,5 mg Ensaio Identificao Teor de captopril Desintegrao Dissoluo Uniformidade de contedo Friabilidade Dureza Peso mdio Limite de dissulfeto Especificao Positiva (+) 11,25 13,75 mg < 30 minutos > 80% 85 115% < 1,5% > 3,0 Kgf 10% < 3% Resultado + 12,48 mg Em conformidade 103,26% 94,99 101,11% 0,01% 10,36 Kgf Em conformidade Em conformidade Concluso Aprovado Aprovado Aprovado Aprovado Aprovado Aprovado Aprovado Aprovado Aprovado

Tabela 2. Medicamentos Teste, Lotes Pilotos A, B, C e D - apresentao 12,5 mg

Pugens, A. M. et al./Revista Eletrnica de Farmcia Vol 5(1), 32-45, 2008.

38

Ensaio Identificao Teor de captopril Desintegrao

Especificao Positiva (+) 11,25-13,75 mg <30 minutos +

Lote A +

Lote B +

Lote C +

Lote D

Concluso Aprovados Aprovados

12,85 mg Em conformidade

12,63 mg Em conformidade 101,75% 100,44103,50% 0,03% 4,08 Kgf Em conformidade Em conformidade

12,83 mg Em conformidade 101,45% 100,22105,53% 0,03% 4,02 Kgf Em conformidade Em conformidade

12,67 mg Em conformid ade 100,86% 98,34105,17% 0,01% 4,37 Kgf Em conformid ade Em conformid ade

Aprovados Aprovados Aprovados Aprovados Aprovados Aprovados

Dissoluo Uniformidade de contedo Friabilidade Dureza Peso mdio

> 80% 85 115%

103,02% 99,84105,29%

< 1,5% >3,0 Kgf 10%

0,08% 4,35 Kgf Em conformidade

Limite dissulfeto

de

< 3%

Em conformidade

Aprovados

Tabela 3. Teor de captopril (mg/comp) encontrado nas apresentaes estudadas dos Lotes Pilotos e Referncia apresentao de 12,5 mg Amostras Pool 1* Pool 2* Mdia DesvPad C.V.(%) Exatido (%) Lote A 12,72 12,99 12,85 0,191 1,49 102,80 Lote B 12,62 12,64 12,63 0,014 0,11 101,04 Lote C 12,91 12,76 12,83 0,106 0,83 102,64 Lote D 12,80 12,55 12,67 0,177 1,39 101,36 Referncia 12,41 12,56 12,48 0,106 0,85 99,84 Concluso Aprovados Aprovados Aprovados Aprovados Aprovados Aprovados

* Amostra de 10 comprimidos de cada lote que foram pesados e triturados a p fino para analise.

Pugens, A. M. et al./Revista Eletrnica de Farmcia Vol 5(1), 32-45, 2008.

39

Figura 1. Perfil de dissoluo do medicamento referncia x lotes piloto de medicamentos teste apresentao 12,5 mg. Cada ponto refere-se a mdia do ensaio realizado em triplicata. As Tabelas 4, 5 e 6 e a Figura 2 apresentam os resultados dos ensaios, considerando os medicamentos de referncia e lotes-piloto de 25 mg.

Tabela 4. Medicamento referncia Capoten, Lote 152759 apresentao de 25 mg Ensaio Identificao Teor de captopril Desintegrao Dissoluo Uniformidade de contedo Friabilidade Dureza Peso mdio Limite de dissulfeto Especificao Positiva (+) 22,5 - 27,5 mg < 30 minutos > 80% 85 115% < 1,5% > 3,0 Kgf 10% < 3% Resultado + 26,64 mg Em conformidade 104,36% 100,49 - 106,44% 0,21% 6,5 Kgf Em conformidade Em conformidade Concluso Aprovado Aprovado Aprovado Aprovado Aprovado Aprovado Aprovado Aprovado Aprovado

Tabela 5. Medicamentos Teste, Lotes Pilotos A, B, C e D - apresentao de 25 mg Ensaio Identificao Teor de captopril Desintegrao <30 minutos Em conformidad e Dissoluo > 80% 102,79% 103,26% Em conformidade Em conformid ade 101,55% Em conformidad e 102,57% Aprovados Aprovados Especificao Positiva (+) 22,5-27,5 mg Lote A + 26,92 mg Lote B + 25,98 mg Lote C + 26,03 mg Lote D + 26,69 mg Concluso Aprovados Aprovados

Pugens, A. M. et al./Revista Eletrnica de Farmcia Vol 5(1), 32-45, 2008.

40

Uniformidade de contedo Friabilidade Dureza Peso mdio

85 115%

100,35106,28%

99,12- 109,19%

102,03106,64%

104,40108,93% 0,24% 4,32 Kgf Em conformidad e Em conformidad e Aprovados Aprovados Aprovados Aprovados Aprovados

< 1,5% >3,0 Kgf 10%

0,09% 7,02 Kgf Em conformidad e

0,20% 4,75 Kgf Em conformidade

0,13% 4,27 Kgf Em conformid ade

Limite dissulfeto

de

< 3%

Em conformidad e

Em conformidade

Em conformid ade

Tabela 6. Teor de captopril (mg/comp) encontrado nas apresentaes estudadas dos Lotes Pilotos e Referncia apresentao de 25 mg Amostras Pool 1* Pool 2* Mdia DesvPad C.V.(%) Exatido (%) A 26,81 27,02 26,92 0,148 0,55 107,68 B 26,08 25,88 25,98 0,141 0,54 103,92 C 25,87 26,19 26,03 0,226 0,87 104,12 D 26,60 26,80 26,70 0,141 0,53 106,80 Referncia 26,63 26,66 26,64 0,021 0,08 106,56 Concluso Aprovados Aprovados Aprovados Aprovados Aprovados Aprovados

* Amostra de 10 comprimidos de cada lote que foram pesados e triturados a p fino para analise.

Figura 2. Perfil de dissoluo do medicamento referncia x lotes piloto de medicamentos teste apresentao 25 mg. Cada ponto refere-se a mdia do ensaio realizado em triplicata. As Tabelas 7, 8 e 9 e a Figura 3 apresentam os resultados dos ensaios, considerando os medicamentos de referncia e lotes-piloto de 50 mg.

Pugens, A. M. et al./Revista Eletrnica de Farmcia Vol 5(1), 32-45, 2008.

41

Tabela 7. Medicamento referncia Capoten, Lote 152239 apresentao de 50 mg Ensaio Identificao Teor de captopril Desintegrao Dissoluo Uniformidade de contedo Friabilidade Dureza Peso Mdio Limite de dissulfeto Especificao Positiva (+) 45,0 - 55,0 mg < 30 minutos > 80% 85 a 115% < 1,5% > 3,0 Kgf 10% < 3% Resultado + 50,96 mg Em conformidade 101,19% 99,73 - 104,02% 0,19% 4,2 Kgf Em conformidade Em conformidade Concluso Aprovado Aprovado Aprovado Aprovado Aprovado Aprovado Aprovado Aprovado Aprovado

Tabela 8. Medicamentos Teste, Lotes Pilotos A, B, C e D - apresentao de 50 mg Ensaio Identificao Teor de captopril Desintegrao Dissoluo Uniformidade de contedo Friabilidade Dureza Peso mdio Limite de dissulfeto < 1,5% >3,0 Kgf 10% < 3% <30 minutos > 80% 85 a 115% Em conformidade 105,50% 95,36104,23% 0,15% 4,4 Kgf Em conformidade Em conformidade Em conformidade 102,99% 99,15102,57% 0,15% 4,2 Kgf Em conformidade Em conformidade Em conformidade 106,34% 92,84101,30% 0,14% 3,8 Kgf Em conformidade Em conformidade Em conformidade 105,92% 96,92100,66% 0,07% 3,9 Kgf Em conformidade Em conformidade Aprovados Aprovados Aprovados Aprovados Aprovados Aprovados Aprovados Especificao Positiva (+) 45,0-55,0 mg + 50,05 mg Lote A + 50,19 mg Lote B + 49,04 mg Lote C + 49,19 mg Lote D Concluso Aprovados Aprovados

Tabela 9. Teor de captopril (mg/comp) encontrado nas apresentaes estudadas dos Lotes Pilotos e Referncia apresentao de 50 mg Amostras Pool 1* Pool 2* Mdia DesvPad C.V.(%) Exatido (%) A 50,29 49,84 50,06 0,317 0,63 100,12 B 50,32 50,06 50,19 0,184 0,37 100,38 C 48,66 49,42 49,04 0,537 1,10 98,08 D 49,04 49,35 49,19 0,221 0,45 98,38 Referncia 51,05 50,87 50,96 0,127 0,25 101,92 Concluso Aprovados Aprovados Aprovados Aprovados Aprovados Aprovados

Pugens, A. M. et al./Revista Eletrnica de Farmcia Vol 5(1), 32-45, 2008.

42

* Amostra de 10 comprimidos de cada lote que foram pesados e triturados a p fino para analise.

Figura 3. Perfil de dissoluo do medicamento referncia x lotes piloto de medicamentos teste apresentao 50 mg. Cada ponto refere-se a mdia do ensaio realizado em triplicata. Nos ensaios de qualidade realizados, todos os lotes avaliados nas trs apresentaes em estudo foram provados. Os resultados foram muito satisfatrios, em especial, quanto ao ensaio de teor (Tabelas 3, 6 e 9). Os resultados para os desvios padres e coeficientes de variao foram baixos e a exatido foi alta para todas as amostras, mostrando que a metodologia de determinao de teor foi realizada de forma adequada. Os teores encontrados foram muito semelhantes nas trs apresentaes, como pode ser visto na Figura 4. A diferena entre o teor do medicamento referncia e o de cada piloto, em suas diferentes concentraes, foi muito pequena, com mximo de 3,84 % para o Piloto C da apresentao de 50,0 mg. Todas as amostras mantiveram-se dentro do limite estabelecido pela USP (90-110%).

110 108 106 104 Teor (%) 102 100 98 96 94 92 12,5 mg 25,0 mg 50,0 mg Referncia Piloto A Piloto B Piloto C Piloto D

Figura 4. Comparao dos resultados dos ensaios de teor.

Pugens, A. M. et al./Revista Eletrnica de Farmcia Vol 5(1), 32-45, 2008.

43

Para o estudo de dissoluo, foram obtidos resultados bastante satisfatrios para as trs apresentaes em estudo (Tabelas 2, 5 e 8), estando os mesmos de acordo com as exigncias do compendio oficial utilizado nesta etapa, a USP, literatura reconhecida como oficial pela resoluo RDC 79/2003 (BRASIL, 2003b). Segundo a USP 25, no ensaio de dissoluo, no menos que 80% do captopril precisam ser liberados em at 30 minutos. De acordo com este parmetro de qualidade, todas as apresentaes demonstraram que so adequadas para a aprovao. Na Figura 5 podem ser observadas as diferenas entre as quantidades dissolvidas do medicamento de referncia e de cada piloto, em suas diferentes concentraes. O resultado pode ser considerado aceitvel, pois as diferenas so pequenas, com mximo novamente para o Piloto C da apresentao de 50,0 mg (5,15%).

107 106 105 104 Teor (%) 103 102 101 100 99 98 12,5 mg 25,0 mg 50,0 mg Referncia Piloto A Piloto B Piloto C Piloto D

Figura 5. Comparao dos resultados dos ensaios de dissoluo. Outro resultado importante foi obtido pela comparao dos perfis de dissoluo, como apresentado nas Figuras 1, 2 e 3. Esta informao permitiu conhecer o comportamento dos medicamentos teste em comparao ao medicamento de referncia. O grau de semelhana indicou que, in vitro, as formulaes apresentam comportamento semelhante quanto liberao do princpio ativo no meio. Apenas desta forma dois diferentes produtos podem ser considerados equivalentes, j que o ensaio de dissoluo realizado apenas no tempo mximo de liberao, no suficiente para conhecer o comportamento do medicamento antes da coleta da amostra. Este resultado pode ser extrapolado, e pode-se considerar que o perfil de dissoluo de cada formulao um indicativo de liberao na biodisponibilidade do frmaco in vivo com a mesma velocidade e quantidade de absoro do frmaco no organismo. Considerando a velocidade com que os medicamentos teste dissolveram-se no meio, com 90% do frmaco j disponibilizado em menos de 5 minutos, no houve a necessidade de calcular os fatores de diferena (f1) e semelhana (f2). Estes fatores so valores numricos absolutos que determinam o grau de diferena e semelhana entre dois perfis de dissoluo. Avaliando o nmero de tempos de coleta e o teor dissolvido em cada tempo, pode-se utilizar o mtodo Modelo Independente Simples, que calcula os fatores que devem estar entre 015 e 50-100, respectivamente. Quando f1 se apresenta superior a 15, os perfis so considerados diferentes. Quando o f2 perfis se apresenta entre 50 a 100, so considerados semelhantes. Porm, nos casos em que a

Pugens, A. M. et al./Revista Eletrnica de Farmcia Vol 5(1), 32-45, 2008.

44

dissoluo for muito rpida ( 85% em 15 minutos), como nos obtidos nestes ensaios, os fatores f1 e f2 perdem seu poder discriminante e, portanto, no necessrio calcul-los (BRASIL, 2004a).

CONCLUSES Quando um medicamento aprovado pelos testes que comprovem que ele intercambivel com o medicamento de referncia, este pode ser registrado na Anvisa como medicamento genrico (BRASIL, 2003a). Os resultados apresentados demonstram que o medicamento teste em suas trs apresentaes intercambivel com o medicamento referncia quanto qualidade, apresentando semelhana qualitativa e quantitativa. Uma vez que o medicamento est aprovado apresentando excelente qualidade em todas as anlises in vitro, o mesmo j pode ser submetido ao estudo de biodisponibilidade relativa e, de acordo com os resultados, poder ser ou no classificado como bioequivalente.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS ADEGBOLAGUN, O. A.; OLALADE, O. A.; OSUMAH, S. E. Comparative analysis of eight brands of sulfadoxinepyrimethamine tablets. Tropical Journal of Pharmaceutical Research. v. 6, n. 3, p. 737-745, set, 2007. ANVISA. Captopril - Bula do Profissional de Sade. Bulrio Eletrnico Anvisa [on line]. Disponvel: http://bulario.bvs.br/index.php [capturado em: 03 nov. 2007]. BERNARD, P., et al. Access to essential drugs in poor countries. A lost battle? Journal of American Medical Association. v. 281, n. 4, p. 361-367, jan, 1999. BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo da Diretoria Colegiada 135 de 01 de junho de 2003. Regulamento tcnico para medicamentos genricos. Braslia, 2003a. BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo da Diretoria Colegiada 79 de 11 de abril de 2003. Na ausncia de monografia oficial de matria-prima, formas farmacuticas, correlatos e mtodos gerais na Farmacopia Brasileira. Braslia, 2003b. BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo RE 897 de 29 de maio de 2003. Guia para iseno e substituio de estudos de bioequivalncia. Braslia, 2003c. BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo RE 310 de 01 de setembro de 2004. Guia para realizao do estudo e elaborao do relatrio de equivalncia farmacutica e perfil de dissoluo. Braslia, 2004. CRF-SP. Manual dos Medicamentos Genricos. So Paulo: CRF-SP/Cremesp/Anvisa, 2003. DIGHE, S. V. A review of the safety of generic drugs. Transplantation Proceedings. v. 31, supp. 3A, p. 23S-24S, mai, 1999.

Pugens, A. M. et al./Revista Eletrnica de Farmcia Vol 5(1), 32-45, 2008. FARMACOPIA BRASILEIRA - parte 1. 4 ed. So Paulo: Editora Atheneu, 1988.

45

HEBRON, Y., et al. The chemical and pharmaceutical equivalence of sulphadoxine/pyrimethamine tablets sold on the Tanzanian market. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. v. 30, n. 6, p. 575-581, dez, 2005. LUNN, G.; NORMAN, S. HPLC Methods for Pharmaceutical Analysis. New York: Editora Wiley-Interscience, 1996. MHARAKURWA, S.; MUGOCHI, T. Chloroquine-resistant falciparum malaria in an area of rising endemicity in Zimbabwe. The Journal of Tropical Medicine and Hygiene. v. 97, n. 1, p. 39-45, fev, 1994. NISHIJIMA, M. Anlise econmica dos medicamentos genricos no Brasil. 2003. 139 p. Tese (Doutorado) Faculdade de Economia, Administrao e Contabilidade, Universidade de So Paulo, So Paulo. ODENIYI, M. A., et al. Comparative analysis of eight brands of sulfadoxine-pyrimethamine tablets. Tropical Journal of Pharmaceutical Research. v. 2, n. 1, p. 161-167, jun, 2003. PETRALANDA, I. Quality of antimalarial drugs and resistance to Plasmodium vivax in Amazonian region. Lancet. v. 345, p. 1433, jun, 1995. P.R. VADEMECUM. 11 ed. So Paulo: Editora Soriak, 2006. RISHA, P. G., et al. In vitro evaluation of the quality of essential drugs on the Tanzanian market. Tropical Medicine & International Health. v. 7, n. 8, p. 701-707, ago, 2002. SHARGEL, L.; YU, A. B. C. Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics. United States: McGraw-Hill, 1999. STORPIRTIS, S. Biofarmacotcnica. Fundamentos de biodisponibilidade, bioequivalncia, dissoluo e intercambialidade de medicamentos genricos. So Paulo: Apostila, 1999. STORPIRTIS, S., et al. Equivalncia farmacutica no contexto da intercambiabilidade entre medicamentos genricos e de referncia: bases tcnicas e cientficas. Infarma, v. 16, n. 9-10, p. 51-56, set-out, 2004. TAYLOR, R. B.; SHAKOOR, O.; BEHRENS, R. H. Drug quality, a contributor to drug resistance? Lancet. v. 346, p. 122, jun, 1995. TAYLOR, R. B., et al. A. Pharmacopoeial quality of drugs supplied by Nigerian pharmacies. Lancet. v. 357, n. 9272, p. 1933-1936, jun, 2001. UNITED STATES PHARMACOPOEIA. 25 ed. United States: Rochville, 2002.