CAPITULO 45

HORMONAS HIPOTALAMICAS
INTRODUCCION.
La integracin del ser humano a su hbitat y su supervivencia como especie dominante dependen, hasta el momento, de la regulacin del medio interno y su relacin con el medio ambiente. Regulan, de una forma u otra, la fisiologa del crecimiento, reproduccin, metabolismo intermedio y respuesta al estrs. La sntesis y secrecin de las hormonas por la hipfisis se encuentra bajo control de -o son por s mismas- hormonas hipotalmicas, de hormonas producidas por glndulas endocrinas perifricas, y de una serie de factores diversos (entre ellos osmolaridad, volumen plasmtico, enfermedad, drogas). Una extensin del hipotlamo (el infundbulo) que terminaba en una masa glandular (la hipfisis), envuelta en un plexo venoso (el sistema porta hipofisario al que denomin rete mirabilis). Se sabe ahora que el sistema nervioso central influye sobre la secrecin de hormonas adenohipofisarias a travs del hipotlamo que secreta hormonas o factores diversos liberadores o inhibidores, regulados a su vez por acciones neuronales directas o ejercidas a travs de neurotransmisores (dopaminrgicos, catecolaminrgicos, colinrgicos, serotonrgicos, histaminrgicos, gabargicos), neuropptidos (opiceos, hormonas gastrointestinales y otros pptidos como galanina) y an los mismos factores hipotalmicos. El hipotlamo y la hipfisis cumplen el papel de conectores entre el sistema nervioso y el sistema endocrino, amplificando las seales hipotalmicas (cantidades fento -10 15 o pico -10 -12 molares) a concentraciones nano molares -10-9 hipofisarias, y modulando la forma de secrecin de stas en pulsos, ritmos ultradianos o circadianos. La funcin de este conector es modificada por sistemas de retroalimentacin, usualmente negativos, va el sistema nervioso o el mismo sistema endocrino. La mayora de estas hormonas son secretadas por la eminencia media y alcanzan la hipfisis a travs del sistema porta hipotlamo-adenohipofisario. Diversas substancias se han identificado y caracterizado como hormonas hipotalmicas o factores hipofisotrpicos, los ms conocidos. Hormona liberadora de hormona del crecimiento o GH (con siglas en ingls GHRH). Somatostatina u hormona inhibidora de la hormona de crecimiento (GHIH o SRIH) GH-relina, que induce un incremento en la secrecin de hormona de crecimiento PACAP o pptido estimulante de la adenilciclasa hipofisaria, inductor de la secrecin de GH y PRL GnRH, LHRH u hormona gonadotrfica, estimulante de la hormona luteinizante (LH) y de la folculo estimulante (FSH) TRH u hormona estimulante de la tirotropina (TSH) CRH u hormona estimulante de la corticotrofina (ACTH) Dopamina o DA Con tcnicas inmunohistoqumicas se ha determinado la localizacin anatmica de los diversos grupos neuronales productores de las distintas hormonas: ncleo infundibular para GHRH y GnRH, sistema periventricular hipotalmico anterior para GHIH y TRH, neuronas parvoventriculares para CRH. Los axones de cada grupo neuronal llegan al rea neurovascular de la eminencia media, sitio en cual las hormonas hipotalmicas son liberadas al sistema porta hipofisario. Por otra parte las neuronas magnocelulares de los ncleos supraptico y paraventricular sintetizan argininavasopresina y oxitocina, dos hormonas que se almacenan en la neurohipfisis y en la zona externa de la eminencia media, desde donde son liberadas como hormonas neurohipofisarias al sistema porta circulatorio para su transporte a tejidos diana. Desde hace pocos aos se han identificado tambin en el hipotlamo una gran cantidad de substancias de difcil clasificacin, pero que podran categorizarse como hormonas o bien como neurotransmisores. Estas substancias se relacionan con el control metablico, incluidos peso corporal a travs de la regulacin del apetito y la saciedad, termorregulacin, ritmo vigilia-sueo, lactancia y generacin de ritmos circadianos. Substancias que estaran en esta categora seran el pptido agoutirelacionado (AGRP), GH-relina, hormona concentradora de melanina (MCH), neuropptido Y (NP Y) y orexina, que son

orexgenas, es decir incrementan al apetito. Pero tambin el factor de regulacin de la transcripcin de cocana y anfetamina (CART, hormona melanocito estimulante o MSH (derivada de la pro-opiomelanocortina o POMC) y nesfatina-1, stas anorexgenas, que disminuyen el apetito. Algunas de estas substancias han demostrado mecanismos de regulacin relacionados con leptina producida por el adiposito. La revisin de su fisiologa y uso farmacolgico escupa a la intencin. El conocimiento de las propiedades de las hormonas hipotalmicas y el desarrollo de anlogos de ellas tanto agonistas como antagonistas, permiti pasar de su uso netamente experimental a su uso habitual en la prctica mdica actual desde la dcada de los 80 del siglo pasado.

HORMONA LIBERADORA DE HORMONA DE CRECIMIENTO (GHRH) Se ha identificado como GHRH o somatocrinina un pptido de 40 aminocidos y una cadena ms completa
carboxiterminal de 44, que estimulan a la GH. La actividad de esta molcula reside en los primeros 29 aminocidos, que ejercen as una actividad de anlogo completo de la cadena inicial, con una potencia similar a la de la molcula ntegra. Estructuralmente GHRH es miembro de la familia de pptidos glucagn-secretina. Adems de su presencia en el ncleo arcuato y ventromedial se ha demostrado la presencia de GHRH en el pncreas, tiroides, pulmn, estmago, duodeno, leon, colon, adrenales y riones. La unin de GHRH a un receptor especfico (de la familia de receptores de membrana de 7 dominios unidos a protena G) activa en las clulas somatotropas la adenililciclasa e incrementa los niveles de AMP cclico al igual que los de Ca citoslico. Estos eventos, por incremento en la transcripcin del gen de GH, producen finalmente la estimulacin de la sntesis y liberacin de GH. La administracin de GHRH a diversas hipfisis heterotropas (de otras especies) ha permitido caracterizar su especificidad. El uso teraputico habitualmente admitido para GHRH es como agente diagnstico para diferenciar una causa hipotalmica de una hipofisaria en el dficit de GH. En efecto, si tras la administracin de GHRH hay incremento de los niveles sricos de GH, la falla es hipotalmica, en tanto la falta de incremento de GH hablar de falla hipofisaria. Diversas investigaciones han sealado porcentajes de entre un 40 a 80% de sujetos con talla corta por dficit de GH que responden adecuadamente a la administracin de GHRH. GHRH puede ser administrada intravenosa, subcutnea o intranasalmente, siendo su potencia relativa de 300, 10 y 1 respectivamente. La vida media de GHRH por va intravenosa es de unos 7 minutos y la administracin continua preserva la secrecin de GH sin que se produzca el fenmeno de down-regulation en los receptores. La dosis de GHRH29 (denominada tambin sermorelina, que corresponde a los 29 aminocidos de la porcin N-terminal de la molcula natural) recomendada en las pruebas diagnsticas de estmulo es de 1 mcg/kg de peso administrado en un nico bolo IV. Se considera adecuada o positiva un nivel de GH -en determinaciones hechas cada 15 minutos hasta los 60- que supere los 30 ng/ml en el pico mximo de respuesta. Una respuesta normal no excluye un dficit de GH, una vez que esta deficiencia obedece a una disfuncin hipotalmica con funcin somatotrfca hipofisaria intacta. Se ha sugerido que en los casos de respuesta insuficiente se repita la prueba despus de un perodo de cebamiento con la misma GHRH a dosis de 5 a 10 mgs SC por 7 das o bien potenciado la calidad de respuesta por la administracin simultnea de un agonista colinrgico (piridostigmina). GHRH se administra tambin como uno de los estmulos en un esquema de Prueba combinada para hipfisis anterior, en la que tambin se proporciona CRH (1 mg/kg) y Ngr. (100 mcgs). La respuesta normal de GH esperada en este caso es un incremento de 5 a 10 veces el valor basal inicial de GH. Se han realizado diversas experiencias para el uso de GHRH en nios identificados como portadores de dficit de GH por disfuncin hipotalmica, logrando incrementos significativos en el ritmo de crecimiento tras la administracin de GHRH29 sinttica a dosis de 0.03 mg/kg/da subcutnea qhs. Sin que se haya demostrado en forma clara su utilidad en otros grupos de personas con talla corta. La opcin para su uso sistemtico est en proceso de investigacin. Se han sealado como efectos indeseables enrojecimiento facial y dolor en el sitio de inyeccin. Como contraindicaciones se han indicado: hipersensibilidad documentada, evidencia del cierre epifisario, neoplasia activa. No se ha establecido su seguridad durante el embarazo ni durante el periodo de lactancia. Se recomienda valorar la funcin tiroidea previamente a su uso y durante el mismo. El uso simultneo de glucocorticoides podra inhibir la respuesta esperada de incremento de la GH.

Pptidos liberadores de hormona de crecimiento (GHRPs) Los pptidos liberadores de hormona de crecimiento (GHRPs) son mayoritariamente substancias sintticas, con el ms potente efecto estimulante de la secrecin somatotropa tanto en humanos como en animales, que no guardan homologa estructural con la GHRH y que al parecer actan va receptores especficos presentes a nivel hipotalmico e hipofisario. El GHRP natural identificado ha recibido el nombre GHrelina, es un pptido acilado de 28 aminocidos que se sintetiza en el ncleo arcuato, estimula in vitro la liberacin de GH directamente de los somatotrofos o in vivo a travs del sistema GHRH intacto, tambin se ha probado que estimula liberacin de insulina y prolactina y que tiene actividad orexgena (incrementa el apetito). La GHrelina se une al receptor secretagogo de 7 dominios unido a fosfolipasa C de GH (GHS-R), este receptor se expresa adems en reas del sistema nervioso central que no se conoce se encuentren directamente involucradas en la regulacin de la GH. No se ha logrado probar que la GHrelina disminuya el tono somatostatinrgico como mecanismo para causar la secrecin de GH, y la evidencia sugiere que otro mediador conocido como factor U, liberado por la GHrelina, media en el proceso. Se han sintetizado algunos GHRPs derivados de las encefalinas para su estudio en humanos: GHRP-a, GHRP2, GHRP-6 y hexarelina, la actividad secretora de GH de ellos es reproducible y dosis dependiente despus de su administracin subcutnea, intranasal, intravenosa y an oral, e induce incrementos de IGF-1 no dependientes del sexo del individuo pero si de su edad: aumenta del nacimiento a la pubertad, manteniendo una meseta en la edad adulta y disminuye luego, de tal forma que a partir de la sexta dcada la respuesta de GH a GHRPs es significativamente menor, pero en todo caso ms acentuada que la obtenida con GHRH, con la que parece actuar en forma sinrgica. Se han demostrado otras acciones de la GHRP: estmulo de la funcin lactotrofa y corticotrofa, modificacin del patrn de sueo y comportamiento, control de la motilidad gstrica y secrecin de cido, cambios en la funcin endocrina y excrina del pncreas y en el metabolismo de la glucosa, acciones cardiovasculares diversas, proliferacin de clulas neoplsticas, y variaciones en la respuesta del sistema inmune. La actividad liberadora de GH dependiente de los GHRPs no es afectada por antagonistas de los receptores opiceos, pero es bloqueada por glucosa, cidos grasos libres, glucocorticoides, GH recombinante y somatostatina exgena; y se mantiene en estados patolgicos como la acromegalia, la anorexia nerviosa y el hipertiroidismo. Las experiencias clnicas realizadas en humanos han demostrado que la administracin continuada de GHRPs, puede inducir en algunos nios con talla corta idioptica un incremento en la velocidad de crecimiento mediada por su efecto liberador de GH. Tambin se han realizado pruebas para su uso conjunto con estrgenos en la prevencin y tratamiento de la osteoporosis en mujeres senectas, y se ha probado en animales que altera el patrn lipidico en forma favorable para la prevencin de la aterosclerosis. En todo caso, el uso de GHRPs y el desarrollo de anlogos, abren nuevas posibilidades teraputicas. SOMATOSTATINA (SRIH) La somatostatina humana es un tetradecapptido que contiene un puente disulfuro interno entre los residuos 3 y 14, su precursor o pro-somatostatina tiene una cadena extra N-terminal de 14 aminocidos. Se ha demostrado que los residuos 7 a 10 son esenciales para la actividad de la SRIH, por lo que este ncleo ms el puente disulfuro deben estar presentes en los anlogos, como el octreotido. La SRIH est presente, adems del encfalo y mdula espinal, en las clulas D de los islotes pancreticos y la mucosa intestinal, en el plexo neural mientrico, retina, clulas C de tiroides, prstata, testculos, epiddimo y semen. La somatostatina tiene diferentes isoformas de receptores, que pertenecen a la familia de receptores de membrana unidos a protena G. La unin de la somatostatina a su receptor inhibe la adenilciclasa y los canales de Ca sensibles a voltaje y estimulan los canales de K. Estos receptores estn ampliamente distribuidos en el organismo: a ms de los somatotorofos se han encontrado en tirotrofos y lactotrofos, clulas gastrointestinales y del pncreas endocrino. La somatostatina tiene mltiples acciones: en los somatototrofos inhibe directamente la secrecin de GH y antagoniza la actividad secretagoga de GHrelina, e indirectamente antagoniza la secrecin de GHRH. Se sabe que la somatostatina, al inhibir la secrecin de GH de los somatotrofos, no afecta la sntesis de GH sino el tiempo y amplitud de los pulsos en los que se libera. Si los somatotrofos son simultneamente sometidos a GHRH y somatostatina, la accin de esta ltima predomina, y la liberacin de GH es inhibida. La SRIH inhibe tambin la secrecin basal y estimulada de TSH.

Se ha demostrado tambin que la SRIH inhibe la liberacin de serotonina y de hormonas peptdicas como glucagn, insulina, gastrina, secretina, motilina, colecistoquinina (CCK), polipptido pancretico (PP) y pptido intestinal vasoactivo (VIP). La somatostatina reduce tambin el flujo sanguneo esplcnico, las secreciones y la motilidad gastrointestinal, y se ha sugerido que podra inhibir la proliferacin celular en tracto digestivo e hipfisis. El uso clnico de la SRIH como inhibidor de la liberacin de GH y de las hormonas gastrointestinales, es limitado por su corta vida media (1 a 3 minutos), prdida de selectividad inhibitoria e hipersecrecin de rebote tras su suspensin. El rin parece jugar un papel importante en el metabolismo y excrecin de la somatostatina. Intentando superar algunos de los problemas del uso de SRIH se desarrollaron algunos anlogos sintticos, los ms conocidos de ellos: octeotrido y lanretida.

ANLOGOS SINTTICOS.
El octeotrido es un octapptido sinttico con estructura similar a la SRIH nativa, que se une y activa los receptores de sta, por lo que no presenta sin embargo, mayor afinidad. Son caractersticas farmacocinticas del octreotide en relacin a la molcula nativa: mayor estabilidad metabolica en la circulacin y en los tejidos diana por una mayor resistencia a la degradacin enzimtica, un menor volumen de distribucin y un menor ndice de aclaramiento, caractersticas que determinan una vida media ms larga (cercana a los 80 minutos) y una accin biolgica ms duradera. Se ha probado que el octeotride inhibe la secrecin de GH con una potencia 45 veces mayor que la somatostatina pero solo 2 la de insulina, probablemente por su mayor afinidad por los subtipos 2 y 5 de receptores de SRIH, sin que se haya sealado la hipersecrecin de rebote tras su supresin. Los anlogos sintticos de SRIH son efectivos en el tratamiento de cuadros de hipersecrecin de GH (acromegalia), disminuyen los niveles de GH en 80 y 90% y normalizan los de e IGF-1 (somatomedina C) en el 50 a 70% de los pacientes, alivian algunos sntomas de la acromegalia, incluidos la cefalea, sudoracin y artralgias, en el 75% de los pacientes, as como la funcin cardaca izquierda, alterada en los casos de acromegalia. La reduccin del tamao de tumores hipofisarios productores de GH se obtiene en porcentajes menores (30 a 50%), y sta suele ser modesta. Estos resultados sugieren el uso de octeotrido como terapia secundaria a la ciruga en quienes no logran la normalizacin de los niveles de GH e IGF-1, y terapia primaria en quienes no pueden recurrir a procedimientos invasivos. Tambin se utiliza como medicacin previa a la ciruga hipofisaria del tumor productor de GH. El octeotrido tiene una vida media cercana a las 2 horas por va SC, y es generalmente administrado cada 8 horas, logrando disminuir los niveles de GH luego de unos 30 minutos y la concentracin menor luego de 2 a 6 horas. Octeotride puede iniciarse a dosis de a 100 mcgs, si bien la dosis ms baja es mejor tolerada y puede duplicarse luego de algunas semanas. Se ha demostrado su efectividad en normalizar los niveles de IGF-1 y supresin de GH en personas con acromegalia a dosis de 100 mcgs cada 8 horas. El octeotride se utiliza tambin en el tratamiento del sndrome carcinoide, en el que se ha mostrado efectivo hasta en el 75% de los casos, tanto en el control de la diarrea crnica intratable como en el del broncoespasmo, enrojecimiento y crisis vasomotoras. Las dosis iniciales suelen ser de 50 a 100 u.g/da dividida en una o dos administraciones, pudiendo incrementarse hasta un total de 750 ug/da. El octeotride reduce los sntomas de una variedad de tumores secretores: gastrinoma, glucagonoma, vipoma, nesidioblastosis, igual ocurre en el sndrome de diarrea acuosa, hipocalemia y aclorhidria (sndrome WHA). Se ha sugerido el uso de octeotride en algunos casos de insulinoma, sin embargo su uso es limitado una vez que al inhibir la secrecin no solo de insulina sino tambin de glucagn y GH, podra empeorar el cuadro de hipoglucemia, lo que no sucedera en los casos de hiperinsulinismo alimentario inductores de hipoglucemia post-prandial severa y refractaria a manejos dietticos, en los que a dosis de 30 a 70 ug SC antes de las comidas se ha demostrado beneficioso. Se ha probado tambin con xito en el manejo de la hipoglucemia neonatal provocada por hiperinsulinismo, en la que a dosis de 5 a 20 ^g/kg/da, y en asociacin con diazoxido, logra cifras aceptables de glucemia. Otra de las aplicaciones no tradicionales del octeotride es el control de la diarrea del diabtico. A dosis de 100 a 300 p,g SC cada 4 a 6. El octeotride ha demostrado ser efectivo, a dosis de 50 a 100 ugs cada doce horas, en la inhibicin de la secrecin de TSH en pacientes con sndromes de resistencia hipofisaria selectiva a hormonas tiroideas. Igualmente, aunque a dosis de 100 ug SC, el octeotride ha demostrado ser til en la disminucin de los niveles de ACTH en los casos de sndromes de produccin ectpica de corticotrofina.

La capacidad de SRIH y sus anlogos de unirse con alta afinidad a receptores peptdicos de clulas de tumores neuroendocrinos (gastrointestinales o no), de sistema nervioso, carcinomas renales, linfomas malignos o cnceres de prstata, permiten la localizacin tumoral a travs de gammagrafas realizadas tras la administracin de SRIH, o uno de sus anlogos, marcado con material radioactivo. Este procedimiento recibe el nombre de octreoscan, de utilidad en la localizacin de gastrinomas, VIPomas, glucagonomas, somatostatinomas, PPomas, entre otros tumores. Tambin se ha sugerido su uso en fstulas gastrointestinales y pancreticas, sndrome de dumping, pseudoquistes pancreticos, sndrome de intestino corto, diarrea relacionada a SIDA, obstruccin intestinal subaguda y sndrome de intestino irritable. Los efectos colaterales del octeotride incluyen dispepsias, nuseas con o sin vmito, dolor abdominal, flatulencia, incontinencia fecal, por su efecto supresivo de la movilidad y secrecin gastrointestinal que podra presentarse hasta en un 30 a 58% de los usuarios; y un cuadro mucho menos frecuente de hiperglucemia transitoria o de deterioro en la tolerancia a la glucosa, por su efecto inhibitorio en la secrecin de insulina. Destaca la presencia de lodo biliar y colelitiasis, desarrollada hasta en un 29% de los pacientes acromeglicos que reciben octeotride, relacionados con el efecto inhibitorio sobre la liberacin de colecistoquinina y la movilidad vesicular. Tambin se han encontrado niveles disminuidos de carotenos. Las preparaciones de larga accin del octeotride tienen un costo elevado y requieren de un cuidadoso proceso de reconstitucin. Tienen las mismas indicaciones que otras formas de presentacin. La dosis habitual es de 20 mg IM profunda cada 4 semanas, pero puede variar entre 10 y 30, y su intervalo de administracin de 28 a 42 das. La lanretida, tambin es un octapptido sinttico anlogo de SRIH que se liga con mayor afinidad a los subtipos 2 y 5 de sus receptores, lo que explica, al igual que en el caso del octeotride, su mayor accin inhibitoria de GH que de insulina. Existe una forma de liberacin inmediata y otra en la que se han incorporado microesferas de un polmero sinttico biodegradable obteniendo con ello un producto de liberacin prolongada, que es la de uso en la prctica clnica. Esta ltima formulacin galnica ha sido utilizada con xito comparable al del octeotrido en los casos de hipersecrecin de GH y tumores carcinoides, a dosis de 30 a 120 mg IM cada 10 a 14 das. Los efectos adversos de la lanretida son comparables con los producidos por otros anlogos de SRIH en relacin a efectos gastrointestinales, litiasis biliar y metabolismo hicrocarbonado. La formulacin de liberacin prolongada puede producir: dolor abdominal, diarrea, meteorismo y nuseas los primeros 4 das de su administracin, efectos que van desapareciendo paulatinamente con el tratamiento prolongado. HORMONA LIBERADORA DE GONADOTROFINAS (GnRH o LHRH) La GnRH, un decapptido liberado en forma pulstil por el hipotlamo, regula la FSH y LH hipofisarias. El control de esta forma de secrecin depende del generador de pulsos de GnRH situado en el hipotlamo medio basal, y su frecuencia y amplitud determinan si se libera FSH o LH, y las cantidades relativas de cada una de ellas. Si estos pulsos guardan el ritmo correcto GnRH estimula la sntesis y liberacin de FSH y LH, en cambio una infusin continua inhibe estos procesos hipofisarios por desensibilizacin de los gonadotrofos. Se conoce que a ms del generador de pulsos muchos otros factores afectan el control de GnRH, entre ellos: GABA, encefalinas, noradrenalina, dopamina, histamina, serotonina, acetilcolina; secrecin de la glndula pineal; ejercicio extenuante y severa prdida de peso (que en caso de mujeres podra inducir amenorrea, por dficit en la produccin hipofisaria de FSH y LH). La GnRH es un pptido de 10 residuos de aminocidos con un bloque amino caflico y una porcin terminal carboxilo, que deriva de un precursor hormonal de 92 aminocidos, sobre esta estructura, las sustituciones peptdicas, sobre todo en la posicin 6 (glicina) y a travs de la adicin de un grupo carboxilo terminal Netilamida, ha permitido la obtencin de agonistas o antagonistas sintticos. Los pptidos agonistas de diseo suelen ser menos susceptibles a la proteolisis, y se unen con mayor afinidad a los receptores de GnRH y a las protenas plasmticas de la molcula original, aumentando su potencia hasta en 200 veces en relacin a la molcula natural, y alargando adems su vida media (de 3 a 6 minutos en la GnRH nativa). La GnRH se ha encontrado, a ms de los ncleos hipotalmicos, en la placenta. El receptor de GnRH es miembro de la familia de aquellos ligados a protenas G/adenilciclasa. La unin de GnRH a sus receptores induce el ingreso de Ca extracelular al interior de la clula gonadotrofa y estimula la formacin de inositol trifosfato, que moviliza los depsitos de Ca intracelular. En respuesta a los niveles incrementados de calcio intracelular y al diacilglicerol, se activan la calmodulina y la proteinquinasa C, que inducen a su vez la

liberacin de LH y FSH preformadas, as como de subunidades alfa libres, y tambin su sntesis y procesamiento. El estmulo cclico de los receptores de GnRH da como resultado una autoinduccin de la sntesis y expresin de los mismos receptores, fenmeno de up regulation homlogo. Los gonadotrofos presentan tambin un fenmeno similar de up regulation heterlogo del nmero de receptores dado por los niveles crecientes de estrgenos a lo largo de la fase folicular del ciclo. Estos dos procesos de up regulation permiten el pico preovulatorio de las gonadotrofinas. La administracin pulstil de agonistas de GnRH ejerce el mismo efecto. La activacin permanente de los receptores de GnRH, por infusin continua de la hormona o la administracin de anlogos de largo tiempo de accin, genera el fenmeno contrario de down regulation, con desensibilizacin de las clulas gonadotrofas y disminucin de los niveles de LH y FSH y como consecuencia de estrgenos y testosterona, que llegan a niveles de mujeres post-menopasicas u hombres castrados, si bien su efecto es temporal y reversible. Este proceso de desensibilizacin necesita de un tiempo de acostumbramiento de los receptores de 3 a 6 semanas, denominado taquiflaxia, en el que se puede producir un incremento en la secrecin de las gonadotrofinas, que an podra tener alguna expresin clnica. De los miles de anlogos de GnRH de diseo aquellos de accin agonista que mejor evolucin han tenido son: hidrocloruro de gonadorelin, acetato de leuprolide, acetato de histrelin, decapeptil acetato de nafarelin y acetato de goserelin. En los ltimos 20 aos se desarrollaron nuevos anlogos de GnRH que al unirse competitivamente a los receptores y bloquear la accin estimuladora tipo flare-up de la GnRH endgena en las clulas hipofisarias pueden producir una inhibicin inmediata de la liberacin de gonadotropinas, se trata entonces de anlogos con propiedades de antagonistas, de los cuales el cetrorelix y el ganirelix han sido probados en estudios clnicos y han demostrado seguridad y eficacia. Agonistas sintticos de GnRH. El desarrollo de anlogos de diseo de GnRH estuvo inicialmente dirigido a permitir su uso en procedimientos diagnsticos de pacientes con deficiencia de gonadotrofinas para la identificacin de su etiologa: hipofisaria o hipotalmica, presuponiendo que en el primer caso la administracin de GnRH ( o uno de sus anlogos ) no lograra ningn incremento en los niveles de FSH o LH, mientras que en el segundo, estos niveles se elevaran significativamente. La prueba se realiza ahora administrando una dosis nica de 100 mcg de GnRH (pr va S.C. o I.V. rpida), y observando a intervalos regulares y hasta por dos horas la respuesta de LH y FSH. Se considera negativa una respuesta que en adultos no incremente los niveles de LH hasta el doble de su valor inicial y de FSH una a dos veces el nivel basal. El hidrocloruro de gonadorelin es la preparacin habitualmente utilizada para administracin pulstil como estmulo de la sntesis y liberacin de FSH y LH, siendo I.V. la va con una respuesta secretoria ms fisiolgica, aunque se usa tambin por va S.C., en los dos casos a travs de una bomba de infusin peristltica. Su uso clnico est indicado en una serie de hipogonadismos hipogonadotrficos (con niveles de LH y FSH bajos), en los que se ha logrado induccin de la espermatognesis y niveles normales de testosterona en el caso de hombres y ciclicidad menstrual y ovulatoria normales en el caso de mujeres. La dosis utilizada en los casos de pacientes masculinos vara entre 25 y 600 ng/kg, por bolo, y periodicidad de los pulsos cercana a las 2 horas; En el caso de mujeres la dosis utilizada es de 5 a 10 mcg en bolos administrados por bombas de infusin peristltica cada 90 a 120 minutos, esquema con el que se ha logrado una tasa de 10 a 30% de embarazos por ciclo. Como efectos indeseables se han sealado flebitis, riesgo mnimo de embarazos mltiples y sobreestimulacin ovrica, y una prevalencia de abortos solo un 20% mayor que la de embarazos naturales. Los otros agonistas de diseo suelen considerarse de larga accin. El acetato de leuprolide, deslorelin, triptorelin e histrelin son administrados por va S.C. una vez al da, si bien del primero se ha desarrollado una forma depot que permite su administracin IM. cada mes, formas galnicas de acetato de nafarelin y decapeptyl fueron diseados para su administracin por va nasal, y el acetato de goserelin permite su administracin s.c. cada 28 das. Los agonistas de GnRH de larga accin, que suprimen la sntesis y liberacin de FSH y LH, se han utilizado, con xito, en una variedad de desrdenes que responden a reducciones de los esteroides gonadales, los ms comunes de ellos: pubertad precoz verdadera (hipfiso dependiente), fertilizacin asistida, cncer de prstata, cncer de seno estrgeno dependiente, endometriosis, leimioma uterino, hirsutismo y sndrome de ovarios poliqusticos; Los efectos colaterales a largo plazo, presentes despus del uso de los anlogos agonistas por

lapsos mayores a 6 meses, se relacionan con el efecto farmacolgico buscado, esto es la disminucin de los niveles de hormonas gonadales: oleadas de calor, sequedad y atrofia de mucosa vaginal, balance clcico negativo, y alteraciones del metabolismo lipidico en las mujeres; prdida de libido y disminucin de la espermatognesis en el caso de varones. En el caso de pubertad precoz verdadera la dosis habitualmente utilizada vara de acuerdo al anlogo y va de administracin utilizados. La administracin del anlogo debe ser continua hasta que el adolescente adquiera la edad considerada ptima para iniciar la pubertad. Se ha sugerido tambin que el uso del anlogo debera prolongarse hasta lograr un buen pronstico de talla, que se vera afectado por la aceleracin de los procesos de maduracin sea resultantes del cierre de los cartlagos de crecimiento provocado por las hormonas sexuales. El uso de los anlogos se recomienda iniciarlo antes de los 8 aos de edad, cuando se reportan ganancias de 3 a 8 cm sobre la talla de nios no tratados, pero menores en 1 a 7 cm para la prediccin de talla normal. Algunos grupos de investigadores han demostrado ganancias mayores de talla con el uso conjunto de GH.
buserelin decapeptyt 20 100-300 mcg 60-70 mcg/Kg 0.5-3 mcg/Kg IN/2-6/da IN/3/da SC/da SC/da SC/mes SC/da SC/da I.MJmes IN 2-6/da SC/da

deslorelin goserelin GnRH histrelin leuprolide nafarelin

150 20-40

4-8 mcg/Kg 3600 mcg 10-40 mcg/Kg

150 20 150

8-10 mcg/Kg 300 mcg/Kg 800-1000 mcg 4 mcg/Kg

triptorelin

35

0.5-3 mcg/Kg

SC/da

Si bien parece ser que el acetato de depsito de leuprolide es el que mayor nmero de reportes clnicos satisfactorios tiene. Para ste se han reportado como efectos indeseables reacciones drmicas localizadas, hasta en el 10% de los pacientes, y abscesos estriles por reacciones idiosincrticas al vehculo de inyeccin, efectos que han obligado eventualmente al cambio del anlogo. Se han sealado tambin como efectos indeseables: alteraciones de comportamiento fsico y social, y desarrollo de proporciones corporales eunucoides. En la pubertad precoz es motivo de serias investigaciones el potencial efecto negativo de los anlogos de GnRH sobre la densidad mineral sea; en consideracin a que es durante la pubertad cuando se produce, bajo control gonadal, la mayor ganancia de la masa sea total que se podra alcanzar en la edad adulta, masa sea que podra verse potencialmente disminuida al suprimir durante algn lapso la produccin de hormonas gonadales. Indicios de una pubertad precoz pueden hacer que algunas nias portadoras del sndrome de McCuneAlbright sean potenciales usuarias de anlogos de GnRH, en conjuncin con testolactona. Las investigaciones clnicas con mayor nmero de este tipo de pacientes han utilizado con xito acetato de leuprolide a dosis de 300 a 500 mcg/kg, histrelina 10 mcg / kg / da / S.C., o deslorelina 4 mcg / kg / da. Al lograr un hipogonadismo hipoestrognico los anlogos de GnRH son tambin utilizados en el tratamiento de la endometriosis, en la que se obtendra una reduccin del estmulo estrognico en los implantes endometriticos. La FDA de los Estado Unidos ha aprobado para este uso al acetato de nafarelina, 200 mcg BID / IM., acetato de leuprolide, S.C. diario o IM. mensual y acetato de goserelin S.C. mensual. Algunos grupos de investigadores sugieren el uso simultneo con GnRH de dosis mnimas de estrgenos con el fin de

prevenir los efectos colaterales que resultan del hipoestrogenismo (sntomas de climaterio, atrofia gnitourinaria) y en el caso de prdida de masa sea, que podra verse afectada en el lapso de 6 meses de uso continuado de los anlogos hasta en un 3 a 14%, de bifosfonatos. La mejora de la endometriosis se observa en 3 a 6 meses, pero puede recrudecer un ao luego de suspender el GnRH. No se ha evidenciado una mejora significativa en los ndices de fertilidad. Basados en el efecto hipogonadotrfico de GnRH tras su administracin continua los agonistas sintticos han sido utilizados en el sndrome premenstrual, aunque no exento de los efectos colaterales del hipoestrogenismo, razn por la que se ha sugerido una terapia combinada, similar a la utilizada en el caso de endometriosis. Los agonistas de GnRH acetato de leuprolide, buserelin y nafarelin han sido utilizados en infertilidad en la modalidad teraputica de sobrestimula- cin ovrica controlada que busca evitar la ovulacin espontnea prematura, cuando un pico prematuro de LH podra interferir con la eficacia de la estimulacin ovrica con gonadotrofinas. Leuprolide a dosis de 0.5 mg ha sido utilizado las dos o tres semanas previas a la induccin de ovulacin con HMG y HCG en el sndrome de ovarios poliqusticos para inhibir los niveles de LH basales y prevenir el pico de LH inducido por el incremento del estradiol resultante de la administracin de HMG. Se ha reportado un incremento de hasta dos veces en el nmero de embarazos exitosos de pacientes portadores de ovarios poliqusticos sometidas a este tratamiento versus aquellas que no lo recibieron y en quienes se indujo la ovulacin y una reduccin de entre el 40 y 20% del nmero de abortos. La utilizacin de GnRH y HMG como inductores de la ovulacin ha demostrado un porcentaje significativamente menor (10 vs. 55%) de abortos que el grupo en quienes se indujo ovulacin con clo- mifeno. El uso de tratamiento mdico con agonistas de GnRH puede, en algunos casos, evitar la ciruga o permitir una ciruga conservadora o bien en caso de realizarla, reducir la morbilidad de los miomas. Un perodo de administracin de GnRH por s slo no produce la desaparicin del mioma, puede detener su crecimiento y provocar una disminucin significativa de su tamao, pero una vez suspendido el tratamiento, el tamao del tumor regresa en aproximadamente 4 meses postratamiento. Se ha observado que tras 3 meses de tratamiento el sangrado operatorio disminuye en forma significativa. El esquema teraputico recomendado es de 0,5 mg. S.C. diariamente, comenzando el segundo - tercer da del ciclo y manteniendo la dosis por 4 meses; la inyeccin mensual de 3,75 mg tambin es efectiva. Se han utilizado los anlogos de GnRH con el fin de inducir una castracin clnica en pacientes con cncer ginecolgico metastsico en pacientes postmenopasicas. Leuprolide a 3.75 mg / mes puede suprimir la produccin de andrgenos ovricos lo que permite su uso en mujeres con cuadros de hirsutismo severo, si bien para evitar los efectos resultantes de la inhibicin de la produccin de estrgenos; hay que administrar estos en combinacin con progestgenos. A un costo menor parece ser que la combinacin de acetato de ci- proterona y estrgenos / progesterona es tan efectiva sobre el hirsutismo como el anlogo de GnRH. Han sido tambin utilizados en ciclos de corta duracin para el tratamiento de la disfuncin hipot- lamo hipfiso gonadal presente en el sndrome de supresin de esteroides anablicos. Al inducir hipogonadismo hipogonadotrfico los anlogos de GnRH se utilizan para inducir castraciones clnicas en varones portadores de cncer de prstata y en mujeres con cncer de seno estr- geno dependiente. Los anlogos ms utilizados en este sentido han sido leuprolide de depsito a dosis de 7.5 mg / mes, y goserelin 3.6 mg / mes. En los pacientes con cncer metastsico de prstata los anlogos de GnRH se han demostrado tan eficaces como la castracin quirrgica en la reduccin de los niveles de testosterona, se pueden asociar con flutamida en el cncer avanzado. Antagonistas sintticos de GnRH. Los antagonistas inicialmente desarrollados a partir de la modificacin de la cadena de aminocidos originales del GnRH tenan el inconveniente de ser li- poflicos y por consiguiente producan una reaccin edematognica o anafilactoide, causada por la liberacin de histamina. En la actualidad las variaciones a la cadena original han disminuido significativamente estos inconvenientes, sobre todo en los casos del cetrorelix, abarelix, iturelix y ganirelix. Estos anlogos antagonistas desplazan a GnRH de su receptor por una mayor afinidad, lo que hace que el mecanismo de accin sea dependiente de un equilibrio entre el nivel endgeno de GnRH y el antagonista que se aplica, lo cual lo hace dosis dependiente, a diferencia de los agonistas. La vida media de cetrorelix para dosis nica subcutnea fue de 5 a 10 horas y para dosis mltiple de 20 a 80; para ganirelix la vida media de eliminacin fue de 14 a 16 horas.

Los antagonistas de GnRH se utilizan para inducir hiperestimulacin ovrica controlada en reproduccin asistida, a travs de diferentes esquemas de administracin, los ms investigados: mltiples dosis de 0,25 mg s.c. que se inician en el da 5 del ciclo menstrual y se suspenden el da de la administracin de la hCG; y dosis nica de 3 mg SC que se aplica en el da 7 del ciclo menstrual. Entre las ventajas observadas est la simplificacin del procedimiento, la reduccin del riesgo y tiempo de administracin de los inductores, sobre todo en las pacientes con sndrome de ovarios poliqusticos. Tambin se ha probado su utilidad en los casos de miomas uterinos dependientes de estrgenos en los que estudios piloto con cetrorelix han demostrado disminucin del tamao y vascularizacin en las primeras cuatro semanas de tratamiento. Los efectos adversos reportados para estos antagonistas de GnRH han sido leves, entre los que se incluyen cefalea, reaccin local (eritema, prurito y ocasionalmente hematoma o dolor), fatiga, oleadas de calor. Las reacciones locales por la aplicacin del medicamento en ocasiones llegaron a ser moderadas y desaparecieron pocos minutos u horas luego de la aplicacin. Ninguno de estos sntomas ha sido atribui- ble a la liberacin sistmica de histamina. No se han reportado efectos teratognicos por el uso de antagonistas de GnRH. HORMONA LIBERADORA DE TIROTROFINA (TRH) TRH, la primera hormona hipotalmica identificada es un tripptido (Glu-His-Pro) cuyo producto final con un peso de 362 es metabolizado e inactiva- do rpidamente. TRH se ha encontrado no solo en el encfalo sino tambin en mdula espinal, mucosas del tracto gastrointestinal, islotes pancreticos, retina, placenta, leche, prstata, testculos, epididimo y vesculas seminales. Su funcin neuroendocrina primaria es la estimulacin de la sntesis y liberacin de TSH y prolactina, lograda por la activacin de la va fosfoi- nositol-protein quinasa y el incremento del calcio libre citoplasmtico por la movilizacin de sus depsitos intracelulares y el transporte a travs de los canales de calcio. Se han identificado tambin una serie de efectos no endocrinos de TRH, como neurotrans- misor es generalmente excitatorio causando incremento de la actividad motora, con tremor, y de la actividad simptica perifrica, con hipertensin, taquicardia, diaforesis o nusea. La TRH o el tripptido sinttico proterelin se utiliza en la prctica clnica habitual con fines diagnsticos, con el propsito de detectar insuficiencia hi- pofisaria o verificar cuadros de hiper o hipotiroidismo equvocos, pero con el desarrollo de mtodos ultrasensibles para determinar TSH de tercera o cuarta generacin, esta aplicacin de la TRH tiene ms un carcter testimonial que prctico en la actualidad. La administracin de TRH tambin se ha utilizado en el diagnstico de fases tempranas de acromegalia, en las que se evidenciara incremento de los niveles de GH tras la inyeccin del pptido hipotalmico. Igualmente se utiliza la administracin de TRH, con el fin de estudiar la reserva y secrecin de prolactina (Fig. 45.3). Sujetos sin disfuncin hipofisaria incrementan los niveles de prolactina por lo menos en 3 veces sobre su nivel basai, con un pico mximo mayor a 20 ng/ml mientras que pacientes con una reserva de prolactina deficiente tienen respuestas pobres o ausentes. Se ha ido abandonando este procedimiento. Existen algunos reportes experimentales del uso del test de TRH/TSH en la diferenciacin de la depresin como trastorno unipolar o bipolar en mujeres con hipoprolactinemia, en la esclerosis lateral amiotrfica; pero clnicamente estas aplicaciones no han trascendido La administracin de TRH puede inducir nusea transitoria, sensacin de oleadas de calor y enrojecimiento, cefalea moderada o tenesmo vesical; ocasionalmente se han descrito crisis de hipertensin arterial (sistlica o diastlica). HORMONA LIBERADORA DE CORTICOTROFINA (CRH) La CRH o corticoliberina fue la primera de las hormonas hipotalmicas para la que se encontr evidencia de bioactividad en los extractos hipotalmicos, es un polipptido de 41 aminocidos, con un peso molecular de 4670. Si bien las ms altas concentraciones de CRH se encuentran en los ncleos hipotalmicos paraventriculares, supraptico e infundibular (arcuato), tambin se ha identificado en el tlamo, corteza, cerebelo y mdula, y en corteza y mdula adrenal, pulmn, hgado, estmago, duodeno, pncreas y placenta, aunque sus funciones en estos tejidos es pobremente comprendida. CRH actuando sobre los receptores de las clulas corticotrofas de hipfisis, estimula la liberacin de ACTH por activacin de adenilciclasa, generacin de cAMP y activacin de protein quinasas cAMP dependiente La CRH estimula adems la liberacin de beta endorfmas, beta lipotrofina, hormona estimulante de los melanocitos (MSH) y otros pptidos generados a partir de pro-opiomelanocortina (POMC), sin liberar otras hormonas pituitarias.

La CRH se utiliza en la prctica clnica de especialidad con fines diagnsticos, con el propsito de detectar el nivel de dao en disfunciones hipfiso- adrenales, de determinar el riesgo de recurrencia post- quirrgica de tumores hipofisarios secretores de ACTH. En los primeros casos se utiliza el efecto secretor que sobre ACTH (y consecuentemente sobre el cortisol adrenal) tiene la hormona hipotalmica determinando sus niveles tanto basales como posteriores a la administracin de 100 mcgs de CRH por va I.V. Un incremento en plasma mayor al 35% del valor ba- sal, medido a los 15 a 30 minutos, establece una especificidad del 100% y una sensibilidad del 93% en el diagnstico diferencial. Antagonistas no peptdicos de CRH se han utilizado experimentalmente en el tratamiento de depresin melanclica, anorexia nerviosa, crisis de pnico con ansiedad, deprivacin de agentes adictivos y otros cuadros de activacin del eje hipotlamo-hip- fiso-suprarrenal. Antagonistas unidos a protenas de CRH han demostrado en diversas investigaciones su utilidad en depresin atpica, sndrome de fatiga crnica, fibromialgia y diversos procesos autoin- munes que se acompaan de niveles bajos de CRH. Los efectos indeseables de CRH, mnimos, se refieren casi exclusivamente a enrojecimiento facial transitorio, y excepcionalmente a disnea. Se han desarrollado tambin molculas antagonistas no selectivas de CRH, de potencial uso en el sndrome de intestino irritable por su efecto beneficioso en la motilidad gastrointetinal y en la percepcin visceral; y negativo en la respuesta intestinal al estrs. DOPAMINA (DA) La dopamina es el factor predominante en la inhibicin de la secrecin de prolactina (PRL), factor que originalmente haba sido designado como PIF (Prolactin Inhibiting Factor). Los axones responsables de la secrecin de DA en la eminencia media se originan en la porcin dorsomedial del ncleo arcua- to y en la porcin inferior del ncleo ventromedial del hipotlamo. La DA se une a receptores D2 de la membrana de las clulas lactotrofas, cuya activacin resulta en la inhibicin de la adenilciclasa con disminucin intrace- lular de los niveles de c-AMP, inhibicin del metabolismo fosfoinositdico y disminucin de la movilizacin intracelular de calcio inhibiendo de esta manera la produccin de PRL y de TSH, tanto en condiciones basales como tras TRH. (Capitulo 18) Se ha sugerido que la DA, a ms de la accin sobre TRH, tambin tendra una accin directa sobre los tirotrofos. In vitro se ha probado que la administracin de DA disminuye la liberacin de insulina por el pncreas. El sistema tubero infundibular relacionado a DA es tambin importante para la regulacin neuroendocrina separada del sistema nigrostriatal (mesolmbico) comprometido en la enfermedad de Parkinson, y el sistema cortical (mesocortical) que se ha sugerido podra estar involucrado en la patognesis de la esquizofrenia. Agonistas dopaminrgicos Ciertos derivados ergolnicos han demostrado actividad agonista de los receptores D: de DA: amidas del cido lisrgico (ergonovina, ergocornina, metiser- gida y bromocriptina), davinas (lergotrilo y pergoli- de) y amino ergolinas (lisuride, cabergoline y terguri- de), todas ellas potencialmente inhibidoras de la produccin de PRL. La bromocriptina se une a los receptores dopaminrgicos con 5 a 10 veces mayor afinidad que DA, tiene una vida media ms larga y es efectiva administrada cada 8 a 12 horas. El efecto ms notable es la reduccin de los niveles de PRL a niveles subnormales en los sujetos sin patologa y a rango normal en las hiperprolactinemias de cualquier origen con o sin tumor e independientemente del sexo en el que se use como resultado de la inhibicin de la transcripcin del gen de prolactina y de la acumulacin de mRNA en los lactotrofos. Su efecto es de rpido inicio (1 a 2 horas) y su ritmo de cada es exponencial, los descensos ms rpidos de PRL se logran al inicio de la terapia y su normalizacin puede tomar de semanas a meses, obteniendo una funcin normal hipo- tlamo hipfiso gonadal en 3 a 6 meses. La dosis requerida para lograr un efecto vlido vara entre 5 y 15 mg/da. La teraputica habitual con bromocriptina se inicia con 1.25 mg a la noche, incrementando su dosis cada 3 a 4 das, hasta alcanzar la dosis ptima, generalmente de entre 5 y 7.5 mg diarios. En el caso de macroadenomas en varones la dosis necesaria para normalizar los niveles de prolactina puede llegar a ser de 10 a 30 mg/da, sin que con ella se asegure la restauracin de la funcin gonadal. Se ha demostrado que la bromocriptina disminuye el tamao de los prolactinomas en el 60 a 70% de los casos. Adems de los casos anteriores se ha sugerido el uso de los agonistas DA en mujeres infrtiles euprolactinmicas con galactorrea y disfuncin ovrica, en algunas de las cuales se ha logrado el retorno de la ovulacin, probablemente como resultado de la disminucin de los niveles de prolactina no inmunoreac- tiva pero biolgicamente activa

Los agonistas de DA han sido tambin utilizados en el tratamiento farmacolgico de la acromegalia, a dosis mayores que para la hiperprolactinemia (20 mg/da). Ante las propuestas fisiopatolgicas de que alteraciones del tono dopaminrgico estaran comprometidas en la presentacin de anovulacin en adolescentes, sobre todo en aquellos casos con niveles elevados de LH (incluido el sndrome de ovarios poli- qusticos) se han utilizado agonistas DA para su tratamiento. La bromocriptina en su forma galnica de presentacin de larga accin, y dado su efecto inhibidor en la produccin de prolactina ha sido utilizada en la supresin o prevencin de la lactancia a dosis de 50 mg administrados va I.M. en una sola dosis y por una nica oportunidad, pocas horas despus del parto o aborto. Su uso sin embargo no se recomienda en los casos de toxemia del embarazo, hipertensin arterial o desrdenes psiquitricos. Dado el efecto regulador sobre el tono dopaminrgico del sistema mesolmbico nigrostriatal, la bromocriptina se ha utilizado a dosis masivas de hasta 30 a 90 mg/da, en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, (captulo 65) La cabergolina es una ergolina sinttica, agonista de DA de relativa reciente evolucin, con alta afinidad por los receptores D2 tiene una vida biolgica extremadamente larga y por lo tanto solo necesita ser administrada una o dos veces por semana a dosis de 0.5 mg/dosis, pudiendo incrementarse gradualmente en los casos refractarios hasta 1 mg/da. Una dosis nica de cabergolina logra disminuir los nive les de prolactina a las 3 horas y su efecto puede persistir hasta 21 das. Los efectos pueden persistir al suspender el tratamiento hasta por dos aos en algn caso aislado, aunque luego desaparecen. La respuesta reductora de prolactina suele obtenerse entre 2 a 4 semanas despus de iniciado el tratamiento, obteniendo su mximo efecto a las 4 a 8 semanas de tratamiento. Al igual que otros agonistas de DA tiene contraindicaciones para su uso en sujetos con hipersensibilidad conocida, embarazo insuficiencia heptica y antecedentes de psicosis o uso de antipsicticos; y de uso con precaucin en personas con enfermedad cardaca severa, sndrome de Raynaud, enfermedad cido pptica. Pergolide, otro agonista de DA, tiene una gran afinidad por los receptores por lo que su potencia es mayor y requiere de dosis de entre 0.05 y 0.3 mg/da, con un tiempo de accin ms largo que permite su administracin una vez al da. Se ha sealado que puede ser resultar til en el tratamiento de hiperprolactinemia que no responde a la bromocriptina, tambin ha demostrado su utilidad en la enfermedad de Parkinson. La quinagolida, de naturaleza no ergtica, es un agonista puro D2, tiene indicaciones especficas para su uso en hiperprolactinemias, en las que ha demostrado una tasa menor de efectos colaterales. La dosis habitual es de 75 a 150 j,g/da en una sola toma diaria, a ser alcanzada en forma progresiva a partir de 25 ag/da iniciales. Los niveles de prolactina disminuyen a las 3.5 horas de la administracin de una dosis nica y suelen permanecer as hasta por 28 horas. Otra molcula de las ergolinas es la lisurida, ms potente que la bromocriptina, se administra a dosis de 0.8 a 4 mg/da repartidas en tres a cuatro tomas, ha obtenido resultados similares a la bromocriptina. Un derivado dehidrogenado de la lisurida, la tergurida, tambin se ha demostrado ms potente que la bromocriptina y ha obtenido similares resultados que sta en cuanto a reduccin de los niveles de prolactina y disminucin del tamao de los prolactinomas, a dosis de 0.25 a 15 mg/da, con efectos indeseables en solo el 7% de los pacientes. El roxindol es un agonista D2 no ergtico, que acta tambin sobre receptores serotonrgicos, se administra a dosis de 7.5 a 30 mg/da, con resultados similares a los de la bromocriptina con menos efectos colaterales y logrando adems efectos ansiolticos, antipsicticos y antidepresivos. Los efectos indeseables de los agonistas de DA son nusea, vmito, congestin nasal, mareo, anorexia e hipotensin postural, que eventualmente desaparecen con el uso continuado de la droga y si sta se inicia a dosis bajas. Efectos menos comunes son: cefalea, insomnio, retortijones abdominales, fatiga y constipacin. En muy raros casos se han reportado alucinaciones auditivas, deluciones y cambios de conducta adems de induccin de cuadros de psicosis aguda reversible. La administracin transvaginal de bromocriptina se asocia a un menor nmero de efectos indeseables gastrointestinales. La tolerancia a la droga se ve disminuida con el consumo de alcohol. No se ha demostrado, para el caso de la bromocriptina, efecto teratognico. A dosis altas (como las utilizadas en enfermedad de Parkinson) existen reportes para la bromocriptina, de induccin de fibrosis pulmonar . Se ha reportado que la administracin simultnea de eritromicina o josamicina puede incrementar los niveles plasmticos de bromocriptina. OXITOCINA

La oxitocina es sintetizada en los ncleos supraptico y paraventricular del hipotlamo, en neuronas distintas a las productoras de hormona antidiurtica, a partir de un precursor de ms de 90 residuos de aminocidos denominado oxitocina- neurofisina. Diversos estmulos sensoriales ejercidos sobre el crvix, vagina y glndula mamaria pueden inducir la secrecin de oxitocina, sta puede provocar el incremento de la frecuencia y fuerza de las contracciones uterinas y la contraccin del mioepitelio que rodea las ramificaciones alveolares de las glndulas mamarias, e inducir una relajacin transitoria de la musculatura lisa con descenso de la presin sistlica y diastlica, enrojecimiento y taquicardia. (Capitulo 37) VASOPRESINA Excepto en el cerdo, L-arginina vasopresina es la vasopresina natural de todos los mamferos, es la principal hormona reguladora del contenido de agua corporal, se secreta en respuesta a cambios en la osmolaridad, volumen y presin sangunea, siendo prcticamente indetectable hasta osmolari- dades sricas de aproximadamente 280 mosm por kilogramo. La accin de la vasopresina se ejerce en el rin a travs de sus receptores Vi V> y V>. Vi y V> estimulan fosfolipasa C con incremento de IP3 y diacil- glicerol; V2 estimula adenililciclasa con incremento de cAMP. Los receptores Vi, median la contraccin de las clulas mesangiales y de las clulas de los msculos lisos de los vasa recta y de la arteriola eferente, as como la sntesis de prostaglandinas por las clulas medulares intersticiales. Los receptores V2 median el incremento de la permeabilidad al agua del tbulo renal colector distal, que es la respuesta ms importante a vasopresina, y adems a concentraciones menores que las requeridas para disparar los efectos dependientes de los receptores VI. En los estados de des- hidratacin la osmolaridad plasmtica est incrementada con lo que las concentraciones de vasopresina se elevan y el tbulo colector distal se torna permeable al agua, pudiendo lograr una osmolaridad urinaria mxima de hasta 1200 mosm/kg. Otras acciones renales de la vasopresina son el incremento del transporte de rea y sodio. Se han sealado algunas acciones no renales de la vasopresina en humanos: cardiovasculares, vasoconstrictora actuando sobre receptores VI, sobre el sistema nervioso central (antipirtica, en la adquisicin de ciertas destrezas, en la comprensin de complejos proceso sociales y en la patognesis de enfermedades psiquitricas), coagulacin (incremento de los niveles circulantes del factor VIII y de von Willebrand) y otras: estmulo de las fibras musculares lisas gastrointestinales y de tero, activacin de la agregacin plaquetaria y de la glucogeno- lisis en los hepatocitos. Se han logrado sintetizar algunos compuestos relacionados con vasopresina: desmopresina, litresi- na, terbipresina. L-arginina vasopresina es la vasopresina natural, se presenta en una solucin acuosa para su administracin parenteral, intramuscular, subcutnea o intravenosa a concentraciones habituales de 20 Ul/ml, inicia su accin 1 a 2 horas despus de administrada y su efecto dura entre 2 y 8 horas. Prescrita en los casos de diabetes inspida, sobre todo en los episodios agudos y transitorios post- quirrgicos a dosis de 5 a 10 unidades s.c. cada 24 a 48 horas; y en los de sangrado gastrointestinal por va intravenosa de 0.1 a 0.5 unidades/minuto. El ismero dextrgiro, la DDAVP o desmopresina es el tratamiento preferido para la diabetes inspida pues muestra una accin 4.000 veces ms especfica que la molcula original pudiendo ser administrada por va intravenosa, subcutnea o intra- nasal; la dosis habitual por esta ltima va es de 10 a 40 fxg/da en una a tres administraciones, por va inyectable la biodisponibilidad de la DDAVP es diez veces mayor, y su dosis habitual de 0.1 a 2 fAg/da dividida en dos tomas; y por va oral 100 a 1000 xg- /da, en varias tomas. Se ha sealado tambin la utilidad de la DDAVP en el tratamiento de la enuresis nocturna y para probar la capacidad de concentracin renal. DDAVP tambin ha demostrado su utilidad en coagulopatas relacionadas con hemofilia A y enfermedad de Von Willebrand, en este ltimo caso la administracin de DDAVP 30 minutos antes de un procedimiento quirrgico logran mantener la hemostasia en pacientes con concentraciones de factor VIII mayores al 5%. Lisina-vasopresina es la vasopresina natural del cerdo. Una forma sinttica de ella ha sido desarrollada para su uso en humanos por administracin in- tranasal, el tiempo de duracin de su accin es corto pero el inicio de su accin es ms rpido, la dosis habitual es de 2 unidades cada 4 a 6 horas. La vasoporesina y sus anlogos sintticos circulan en forma libre en el plasma, siendo metaboli- zadas en el hgado y rin, pudiendo excretarse en forma intacta por la orina en un 5%. Se han indicado como efectos adversos no especficos nausea, vrtigo, cefalea y anafilaxia, y como dependientes de sus acciones especficas presoras y antidiurticas: palidez de piel, dolor abdominal y eventualmente angina de pecho o infarto agudo de miocardio. Todas las variedades de hormona antidiurtica pueden causar hiponatremia e intoxicacin acuosa con expansin del volumen intravascular, hiponatremia y na- triuresis, que se expresa con

somnolencia, indiferencia, cansancio, cefalea, convulsiones y an coma; en los casos que se desarrolle esta complicacin con alguna frecuencia se ha recomendado para su prevencin la suspensin de la DDAVP en forma peridica (una vez a la semana, por ejemplo). El uso de formas orales suele acompaarse de periodos de polidipsia y poliuria. Drogas que potencian la accin del DDAVP son la carbamazepina, clorpropamida, clofi- brato, urea, fludrocortisona y antidepresivos triccli- cos; y entre aquellas que la inhiben estn la demeclociclina, norepinefrina, litio, heparina y alcohol.