Validando processos na indústria farmacêutica

APOSTILA DE QUALIDADE EM AMBIENTES DE VIGILNCIA SANITRIA
Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 1 de 234

3- VALIDAO DE PROCESSOS:
A VALIDAO NA INDSTRIA FARMACUTICA

O profissional que trabalha na rea de validao dentro de uma indstria
farmacutica, pode ser considerado como aquele de maior importncia dentro da
indstria, devendo estar capacitado acerca de todas as atividades realizadas pela
empresa. Despertar a ateno da grande importncia deste profissional faz com que se
torne necessrio entender o que validao e qual sua importncia para a conduo
de qualquer tipo de atividade realizada dentro de uma planta farmacutica podendo
influir de forma definitiva na qualidade do produto desejado.
Da se pergunta; Porque validar um processo de fabricao, limpeza, mtodo de anlise
ou sistema computacional que controle uma operao qualquer? O que determina esta
necessidade?
No caso da preparao de uma forma farmacutica estril, onde se detectou um fator
de contaminao de 1,0 % do total das amostras analisadas (com base em 20 unidades
conforme preconiza a USP), podemos afirmar que posteriormente, 8 vezes em 10 ser
comercializada uma amostra contaminada. Desta forma a garantia de que um produto
farmacutico qualquer seja produzido de forma segura, eficaz e reprodutvel, faz com se
torne extremamente importante, validar no s seu processo de fabricao, mas
tambm, todas as demais atividades que possam influenciar na qualidade final do
mesmo.
Assim sendo, como se pode definir o termo validao?

Segundo o FDA, Food and Drug Administration - USA, a validao seria a evidencia
documentada de que um sistema se encontra em grau de fazer aquilo que se propem
de forma consistente e dentro das especificaes e atributos de qualidade
preestabelecidos.
* Ou ainda; Somente uma documentao clara e evidente pode assegurar um
alto nvel de segurana a um processo especfico, afim de que este esteja em grau de
produzir de maneira constante e uniforme um produto com correspondncia a suas
especificaes e caractersticas de qualidade.
Que vantagem se obtm com a implantao de um programa de validao?

- Reduo de perdas no processo;
- Menor incidncia de desvios;
- Maior racionalizao das atividades desenvolvidas;
- Reduo dos nveis dos estoques de segurana;
- Criao de bases slidas para o desenvolvimento de programas de
treinamento.

Atualmente, podemos conduzir a validao de acordo com trs diferentes abordagens;

- Validao Prospectiva: conduzida antes do incio da insero de um produto na linha
de produo e comercializao, seja ele novo ou produto j em linha que tenha sofrido
modificaes significativas no seu processo de fabricao, tais como; modificao de
equipamentos, processo de fabricao, matrias-primas crticas ou dimenses de lote.
Pode ser considerada como a abordagem utilizada antes do sistema entrar em
funcionamento.

- Validao retrospectiva: abordagem que toma como base de dados, o histrico de
produo de lotes pregressos. Somente produtos fabricados por muito tempo na
empresa podem ser validados por esta metodologia. Deve se basear no mnimo, nas
informaes de 20 a 40 lotes consecutivos. Considera-se serem as informaes
existentes na empresa, suficientes para se atender s exigncias legais e de registro.
Deve se observar a total qualificao de equipamentos e instalaes da empresa
quando da fabricao do primeiro lote considerado neste intervalo.

- Validao Concorrente: conduzida contemporaneamente ao processo produtivo e
distribuio do produto. Se aplica a produtos j a venda no mercado, mas que no
possuam dados suficientes para suportar uma abordagem de validao retrospectiva.

A implementao do programa de validao dentro da indstria farmacutica
transcorrer segundo as seguintes etapas:

1- Desenvolvimento do Plano mestre de validao e validao de projeto.

2- Etapa de pr-qualificao:

- Definio das necessidades da empresa;
- Seleo de fornecedores;
- Inspeo de fornecedores;
- Inspeo prvia da planta;
- Comissionamento de equipamentos;
- Definio das caractersticas do sistema.

3- Etapa de qualificao/ validao:
- Qualificao de instalaes;
- Qualificao operacional (instalao, operao e performance);
- Validao de processos. Sistema validado

4- Re-qualificao peridica e eventual revalidao.

1- PREPARAO DO PLANO MESTRE DE VALIDAO: A proposta deste
documento seria servir de base para o desenvolvimento de todo o programa de
validao da empresa. Busca explicitar o entendimento de todas as atividades a serem
desenvolvidas, assim como, determinar as responsabilidades no s sobre estas
atividades, como tambm, por todo o processo de validao propriamente dito. Este
documento dever incluir, no mnimo, os seguintes itens:

- Aprovaes e responsabilidades
- Abrangncias
- Glossrio de termos
- Esboo preliminar do design da planta
- Qualificao e especificao das matrias-primas
- Descrio do processo
- Diviso de reas e suas classificaes
- Descries dos servios necessrios
- Descrio dos equipamentos
- Sistemas automatizados
- Arquivo do histrico dos equipamentos
- Documentos de construo (system master file)
- Protocolos necessrios
- POPs
- Agenda do processo de validao
- Monitoramento ambiental e tipo de tratamento de efluente
- Procedimentos analticos e sua validao
- Programa de calibrao de equipamentos
- .......... de treinamento
- .......... de manuteno preventiva
- .......... de controle de modificao
- .......... de controle de documentos
- Determinao do pessoal chave
- Matrizes de documentos e exemplos de protocolos, relatrios, NOPs e POPs

necessrio considerar diversos manuais de BPF como os do FDA, ANVISA e
da CEE, quando se inicia a confeco do plano mestre de validao. Este deve conter
ainda um ndice que enumera todos as etapas a serem seguidas e um glossrio de
termos para que toda a equipe de validao tenha a perfeita compreenso da
terminologia utilizada. Pode se utilizar inclusive, glossrios de termos de legislaes
vigentes relacionadas s BPFc.

Na pgina de aprovao do plano mestre de validao (PMV.), ser necessria a
participao das seguintes reas:

rea Nome Assinatura Data
Produo __/__/__
Engenharia __/__/__
Segurana __/__/__
Assuntos
regulatrios
__/__/__
Gerencia de
validao
__/__/__

Como exemplos de termos para um glossrio do PMV temos:

- Critrio de aceitao: Nvel de qualidade aceitvel para um dado produto, lote ou
unidade fabricada, assim como, seu critrio ou nvel de aprovao e rejeio.

- Change control: Sistema de controle formal pelo qual pessoas qualificadas de
determinadas reas, revem mudanas atuais ou propostas das mesmas, desde que
estas afetem diretamente na qualidade do produto e no seu status validado.

- D value: O tempo necessrio para a uma dada temperatura se reduzir o nmero de
microrganismos a 90%.

- reas crticas: Locais onde produtos so mais expostos ao ambiente, em especial
produtos estreis.

- Variveis crticas de processo: Etapas do processo de fabricao de maior importncia
para o produto em termosde sua qualidade. reas crticas podem possuir no mximo
100 000 partculas/m
3
de ar que sejam maiores que 0.5 m. Dependendo do tipo de
produto fabricado, este valor pode ser muito menor.

- Worst case (pior caso): Conjunto de condies localizadas em torno de limites
mximos e mnimos nos quais existe a maior chance do processo no funcionar,
quando comparado s condies ideias.

Seguindo-se os itens necessrios para a confeco do PMV, consideraremos a
confeco dos diagramas preliminares e o desing da planta. Esta etapa pode ser
tambm denominada como design validation, onde se deve descrever o fluxo de
materiais da empresa, pessoal e produtos a serem fabricados, descrevendo como estes
se enquadram s boas normas de fabricao vigentes. Cada rea produtiva deve ser
classificada de acordo com a atividade a ser desenvolvida, tendo a perfeita descrio e
previso dos servios necessrios para o bom desenvolvimento das atividades
realizadas.

Um exemplo disto pode ser visto no controle do ar exaurido e insuflado em cada setor;
-Filtros HEPA para reas estreis - classes 100 e 10 000
-Controle de umidade relativa e temperatura 20
o
C/ 25-30% UR efervescentes e 30
o
C/
60%UR para cpsulas gelatinosas duras.

Outro aspecto a se abordar seria a qualificao dos fornecedores de matrias-
primas. Neste ponto sero definidos os critrios de aceitao para cada material a ser
utilizado na empresa, estipulando-se suas caractersticas e testes a serem realizados.
Com materiais destinados fabricao de slidos orais, como, por exemplo, deve ser
avaliado o tamanho de partcula, densidade aparente, umidade e teor entre outras
propriedades. Certificados de anlise devem ser obtidos de todos os fornecedores,
especificando-se as condies ideais de armazenagem ressaltando-se que produtos
com monografias descritas em farmacopias devem ter as mesmas como referncias
mnimas. Os certificados de anlise devem ser de trs diferentes lotes e o processo de
fabricao e os principais subprodutos de sntese devem ser de conhecimento do
comprador. Os fornecedores so obrigados a manter as embalagens dos materiais
fornecidos de acordo com as especificaes da empresa. A possibilidade de programas
de re-engenharia de fornecedores de matrias-primas e fornecimento tipo just in time
devem ser considerados.
Na descrio do processo, devem ser mostradas todas as suas etapas,
determinao de etapas crticas, devendo isto ser feito para todos os produtos a serem
fabricados. Deve se incluir da recepo de matria-prima at a embalagem final.
Diagramas de blocos devero ser utilizados para tal. Deve ser prevista, inclusive a
forma de empilhamento dos produtos acabados.
Na classificao de salas e reas se considera as atividades a serem realizadas,
nmero de pessoas envolvidas, grau de contaminao mximo permitido,
determinando-se ainda, quais sistemas sero utilizados para este controle. Estes
sistemas so classificados como servios devendo englobar a produo de gua
(purificada ou para injetveis), ar condicionado, exausto, sistemas eltricos, vcuo, ar
comprimido e sistemas de segurana.
Todos os equipamentos da planta produtiva devem ser enumerados. Seus
programas de calibrao e manuteno preventiva devem ser previamente
estabelecidos. Especial cuidado deve ser dispensado a sistemas eletrnicos e
informatizados presentes.

A qualificao de projeto refere-se avaliao prvia realizada antes da
compra de um equipamento ou reforma / construo de uma sala ou setor para checar
se tais sistemas se enquadram dentro das BPFc.

2- ETAPA DE PR-QUALIFICAO nesta etapa se realiza a reviso de todos os
servios, reas de produo, fluxo de produo, equipamentos e sistemas
computacionais. Os fornecedores devem ser inspecionados quanto s condies de
produo, reprodutibilidade e assepsia buscando uma confirmao do programa de
fornecimento previsto. Posteriormente ser iniciada a confeco dos protocolos de
validao. Nestes sero estabelecidos os sistemas a serem validados, contemplando,
mtodos de anlise, fabricao, sistemas computadorizados e etc.... Todos os
documentos associados aos protocolos devero ser igualmente confeccionados. Na
tabela abaixo so exemplificados os protocolos mnimos necessrios para a
implantao de um programa de validao (Tabela 1).

Tabela 1: Protocolos de validao a serem implementados em um programa de
validao:

Objetivo QI QO VP
Fluxo S N N
Gerador de luz S S N
Ar condicionado S S N
gua S S S
Exausto S S N
Nitrognio S S N
gua fria S S N
Vapor purificado S S N
Vcuo de processo S N N
Ar comprimido
purificado
S S N
Ar comprimido
de processo
S N N
Vcuo purificado S S N
Vcuo de secagem S N N
Sistemas
computacionais
S S S
Processos de
fabricao
S S S
Mtodos analticos N S S

Todos os POPs devem ter sido revisados e confeccionados e posteriormente,
reavaliadas de acordo com os resultados obtidos da implantao do protocolo. A
empresa deve possuir um suporte analtico bastante verstil para a implantao do
programa de validao. Todos os equipamentos devem ser previamente calibrados e
qualificados antes de se iniciar a validao de um processo. Empresas devidamente
cadastradas pelo INMETRO-RBC podem ser usadas para a calibrao destes
equipamentos. O treinamento dos funcionrios deve ter sido iniciado e os mesmos
devem ter conhecimentos suficientes sobre as BPFc. Um completo histrico dos
equipamentos existentes na empresa, contendo especificaes, certificados, manuais,
curvas de performance, ordem de compra, informaes sobre o fornecedor devem ser
organizados, economizando tempo fundamental para o processo de validao.

Em um protocolo de validao deve constar:
- Objetivos
- Responsabilidades
- Etapas crticas do processo com os equipamentos utilizados
- Parmetros a serem medidos e variaes aceitas
- Metodologia analtica para teste do sistema e critrios de aceitao
- Descrio detalhada do sistema e equipamentos
- Aprovao / responsabilidades das reas envolvidas

3- ETAPA DE QUALIFICAO: o primeiro passo a ser executado nesta etapa ser a
qualificao das instalaes. A planta produtiva e reas de servios avaliada segundo
sua adequao s BPFc, comparando-se a correspondncia prtica entre o projeto e
sua execuo, considerando-se fluxo de materiais, pessoal, produo e material
balance, classificao ambiental, pressurizao de rea, e adequao de servios e
materiais de construo. Devero ser realizados testes de estanquedade dos filtros de
ar, avaliada a presso diferencial das salas, a classificao das salas em repouso, a
presena de todos os servios necessrios nas suas quantidades reais (vcuo, ar
comprimido, eletricidade entre outros), a checagem, da possibilidade de limpeza e
manuteno dos equipamentos, assim como a avaliao dos programas de
manuteno em geral.

Em resumo, nesta etapa se observa:

- Limpeza e manuteno;
- Adequao do espao aos equipamentos e materiais a serem utilizados;
- Adequao da rea (classificao);
- Controle de contaminao;
- Sistemas computacionais e sua instalao;
- Exame de toda a documentao;
- Descartes de resduos e possibilidade de manuteno;
- Conferncia da correspondncia dos materiais e aparelhos s especificaes do
projeto;
- Checagem dos aspectos de segurana EPC e EPI (equipamentos de proteo
individuais e coletivos.

Estando as instalaes adequadas, se inicia a segunda etapa de qualificao, a
chamada qualificao operacional ou qualificao de equipamentos. Nesta etapa
so verificadas as condies operacionais dos equipamentos utilizados na produo e
seus sistemas de alarme e segurana. Para a qualificao de um equipamento temos:
Design Qualification: Confirma se os requisitos de BPFc e produo do
equipamento ou sistema foram atendidos quando de sua compra. Deve se observar:

4 Definir as exigncias bsicas do projeto em termos simples;
4 Especificar os parmetros de processo a serem monitorados em detalhes e rever
estas especificaes com o usurio final;
4 Checar com o fabricante o controle de fabricao do equipamento e o registro / teste
de modificaes crticas;
4 Inspecionar e testar o equipamento antes de seu embarque; FAT factory accetability
teste, primeira etapa do comissionamento;
4 Preparar relatrio final de qualificao de design.


Tendo sido finalizada a etapa de QD, se espera que o plano mestre
referente a esta atividade tenha sido concludo. Este documento deve ser
considerado como um documento que se atualiza constantemente, a cada nova
informao obtida durante a validao. Sua validade mdia de um ano. Nele
deve constar alm dos itens j citados:

4 Lista preliminar de equipamentos a serem validados;
4 Diagramas dos equipamentos;
4 Dados dos locais de instalao;
4 Agenda preliminar das adaptaes dos servios mecnicos e eltricos a serem
realizados;
4 Resumo das especificaes dos equipamentos;
4 Determinao das inter-relaes entre diversas peas de um equipamento e
diferentes equipamentos de uma linha (family tree);
4 Qualificao do fornecedor do equipamento (experincia, familiarizao com a
empresa e confidencialidade).
Nesta etapa se observa os conceitos bsicos de BPEc e deve ser conduzida com
a participao da equipe de engenharia da empresa e o corpo tcnico do fornecedor.

Qualificao de instalao: Realiza-se a segunda etapa de comissionamento
SAT (site accetability test) testar o funcionamento do equipamento no seu destino.
Confirma se os componentes especficos do equipamento foram instalados
corretamente; voltagem; sentido de rotao, vazo de gua purificada etc... segundo
suas especificaes, assim como, se os mesmos se encontram calibrados e estas
atividades documentados. Checa-se aspectos de manuteno limpeza do equipamento
no local instalado. Correlaciona-se se os componentes dos equipamentos
correspondem ao projeto do mesmo e seu manual e ainda, se certifica os materiais
utilizados na sua construo, garantindo a identidade dos mesmos. Como exemplo, se
cobra a certificao do ao inox e soldas orbitais utilizadas em um duto para conduo
de WFI.
Esta etapa garante que o equipamento foi construdo de acordo com a
solicitao da empresa e instalado conforme a especificao do fabricante. Checa-se
inclusive se os circuitos eletrnicos do equipamento e demais itens. fundamental que
haja a identificao do equipamento pelo uso de numerao seqencial (TAG).

Procedimento para a qualificao de instalao:
Cheque o nmero de srie do equipamento antes de sua instalao;
Garanta que o mesmo foi embalado segundo o especificado;
Cheque que se todos os acessrios e manuais foram enviados junto com o
equipamento;
Verificar se toda a instalao foi realizada conforme projetado, inclusive a conexo
com os servios necessrios;
Instituir e iniciar a rotina de calibrao;
Testes de IQ:
Confeccionar o mdulo de qualificao das instalaes do protocolo de validao.
Nele deve conter :
4 Descrio do sistema;
4 Esquemas eletrnicos e mecnicos;
4 Manual do equipamento;
4 Componentes;
4 Lista dos instrumentos de medida;
4 Relatrios tcnicos dos fabricantes;
4 Testes e checagens realizadas.

Qualificao operacional: teste de funcionamento do sistema ou equipamento,
verificando se ele funciona conforme previsto antes do incio das operaes; avalia-se o
funcionamento das vrias partes do sistema de produo no intervalo de calibrao.
Como exemplo, tomamos a pesagem de uma massa a ser homogeneizada em turbo-
emulsificador, onde temos limites mximos e mnimos de peso; verificao do real
volume de um tanque.
- Verificao de sistemas de alarmes e dispositivos de segurana: Temperaturas
mximas de trabalho para um tanque de xarope ou homogeneizador de supositrios;
variao da espessura de comprimidos e no enchimento de cpsulas; interrupo do
funcionamento das hlices de misturador em sigma quando se levanta sua tampa.
- Verificao dos sistemas automticos e computadorizados dos equipamentos ou
sistemas;
- Verificao de umidade relativa, temperatura, partculas por metro cbico,
pressurizao e outros aspectos que influenciam no processo em funcionamento
simulado;
- Checagem se os valores medidos pelo equipamento (RPM, temperatura e etc
correspondem a realidade).

Qualificao de performance:

-Sero utilizado nesta etapa, placebos nas Quantidades idnticas s reais.
Funcionamento da linha de embalagem com placebos de tamanho igual ao original;
Checagem de velocidade de fluxo, temperatura e presso em sistemas de envase
com lquidos com gua;
Abertura e fechamento de vlvulas de um tanque e sua movimentao, quando
carregado com gua;
Em alguns casos, quando o equipamento muito simples, nesta etapa se observar
apenas requisitos de BPFc em relao aos mesmos , principalmente se estes so
muito antigos.

Algumas observaes devem ser feitas;

O nvel de ateno dedicado ao equipamento ou acessrio proporcional a
necessidade da empresa e, sobretudo, ao impacto do mesmos a qualidade final do
produto. Para o seu bom funcionamento, o equipamento deve ter um elevado grau de
controle direcionado ao mesmo, sendo fundamental a implementao de um eficiente
programa de calibrao, manuteno preventiva. Em alguns casos estes sero os
nicos pontos de controle de BPFc. Maior dificuldade de validao ser observada em
equipamentos com sistemas eletrnicos ou computacionais.
Cada aparelho ou linha de produo deve possuir um logbook para o registro de
seu uso, produtividade, limpeza, calibrao e manuteno. Uma linha de produo
pode ter sua validao resumida da seguinte forma;
1- Definio do uso;
2- Definio das caractersticas tcnicas;
3- Delineamento do desing do sistema;
4- Compra;
5- QI;
6-QO;
7-Qualificao performance.

Os seguintes documentos sero gerados nesta etapa:

- Protocolo de validao
- Desing dos equipamentos
- Mdulo de execuo de teste
- Relatrio de validao
- Procedimentos de utilizao dos equipamentos
- Documentao de treinamento sobre utilizao dos equipamentos



PROTOCOLO DE QUALIFICAO DE TANQUE DE PREPARO DE SOLUO

1 Objetivo

Determinar as normativas utilizadas para qualificar os equipamentos do laboratrio
Tabajara, objetivando o atendimento das exigncias da Agncia Nacional de Vigilncia
Sanitria - ANVISA, em especial o disposto na RDC 210 de 2003. Estabelecer os
requisitos necessrios para que a qualificao de equipamentos realizada na empresa
tenha um suporte tcnico confivel, sendo acompanhada de evidncias documentadas
dos trabalhos desenvolvidos.

2 - Abrangncias
Qualificao dos equipamentos utilizados nos processos produtivos, incluindo mquinas
de envase, dornas, etc., do Laboratrio Tabajara. A qualificao de equipamentos ser
dividida em trs etapas: instalao, operao e performance. As qualificaes podem
ser realizadas por equipamento, por reas, contemplando os equipamentos em
determinada rea, ou por grupo de equipamentos, de acordo com a similaridade. Todas
as etapas de qualificao devem ser documentadas em cada estudo.

3 - Responsabilidades

10 Garantia da Qualidade
Definir a abordagem para qualificao de equipamentos e sistemas conforme
prioridades do programa de validao da empresa, de acordo com a criticidade
do equipamento / sistema (ou grupo de equipamentos);
Estabelecer em conjunto com o Controle de Qualidade, os experimentos
envolvidos na qualificao de operao e / ou performance;
Preparar junto ao setor responsvel pelo equipamento em qualificao, os
protocolos de validao e matrizes de documentos a serem utilizados na
qualificao (POPs, Relatrios de validao, livros de registro, especificaes
tcnicas, manuais, etc.);
Responder por resultados inesperados;
Responsabilizar-se pela aprovao de toda a documentao produzida durante a
implantao do programa de validao;
Determinar a participao de pessoas de outros setores como colaboradores do
programa de validao.

Controle de Qualidade

Oferecer suporte tcnico para anlises e coordenao para as anlises
relacionadas s etapas de qualificao de operao e / ou performance;
Realizar as devidas amostragens;
Realizar os testes fsico-qumicos necessrios;

ELABORAO: VERIFICAO:

APROVAO:


Produo

Garantir a coerncia nos protocolos e relatrios de validao;
Auxiliar na execuo de amostragens, quando necessrio;
Manter atualizada a lista de assinaturas dos envolvidos no processo;
Checar a qualificao, manuteno e calibrao prvia, dos instrumentos e
equipamentos.

Manuteno

Dar suporte tcnico para realizao, verificao e aprovao das especificaes,
critrios de aceitao e resultados obtidos na qualificao;
Manter os equipamentos em perfeito estado de conservao seguindo todas as
determinaes do programa de manuteno preventiva dos equipamentos.
Co-executar com o setor produtivo a qualificao de instalao.

4- Guarda da Documentao
Todos os documentos originais durante a validao, ficam sob a
responsabilidade do executante da validao;
Os documentos concludos sero arquivados na Garantia da Qualidade, aps
terem sido devidamente aprovados.
5- Memorial descritivo de equipamento:

5.1- Especificaes Funcional: tanque de ao inox destinado a preparao de
anestsico local Tabajara antes de sua filtrao esterilizante.

5.2 Especificaes tcnicas:
1- N
o
de TAG: 164
2- Material de construo: ao inoxidvel AISI 304
3- Modelo: NC
4- Fabricante: Quiminox
5- Numero de serie: NC
6- Data de fabricao: NC
7- Localizao: 4
o
Andar
8- Ativo fixo: 1794
9- Tenso de rede: 220 V
10- Tenso de comando: NC
11- Freqncia de rede: 60 Hz
12- Presso de ar comprimido: 200 m
3
/h
13- Capacidade: 650 L

5.3 Descrio de funcionamento: verificar se o painel de comando se encontra
devidamente energizado e se o ar comprimido se encontra ligado. O equipamento
ligado, acionando o funcionamento da agitao; o tanque pressurizado com nitrognio
filtrado e a descarga de produto feita em vlvula de alavanca no fundo do tanque. O
mesmo possui sistema de clean in place por vapor puro. Aps a remoo do produto, o
tanque limpo, desmontado e esterilizado.

5.4- Descrio do sistema / equipamento: tanque em ao inox 304, de capacidade de
650 L, provido de agitao mecnica impulsionada por motor eltrico. Contm 02 vlvulas
de diafragma (numerao 001 e 002), vlvula de esfera 001, vlvual de presso 001 e
manmetro para controle de presso. Provido de tubulao para fornecimento de
servios, vapor, nitrognio e ar comprimido.

5.5- Controle de modificaes: qualquer alterao no equipamento somente poder ser
realizada com a aprovao da Coordenao de Garantia da Qualidade, avaliando se a
forma de como esta alterao impactar no status qualificado deste equipamento e a
necessidade de uma nova qualificao.

5.6 Qualificao de instalao. Data de realizao ___/___/___ :

Ponto observado Especificao Observado Conforme
( S ) ( N )
TANQUE DE MISTURA
Existe manual tcnico do
equipamento?
Presente Sim ( )
Existe certificado do material
de construo do tanque ?
Ao Inox 316 Teste realizado
positivo
( )
O Tanque consegue manter
estanque o nitrognio insuflado
?
Estanquedade Mantm a presso
no manmetro
( )
Havia certificado de calibrao
do manmetro
Calibrado Calibrao vigente ( )
Foi realizado teste
hidrosttico?
No apresenta
vazamentos no
tanque
Tanque sem
vazamentos
( )
O equipamento est
identificado ?
Nmero de TAG
presente
TAG presente ( )
As superfcies externas do
tanque so adequadas
Soldas decapadas e
passivadas.
Acabamento
Conforme ( )
O tanque possui capacidade
650 L
650 L Capacidade de
650 L na marca
especificada
( )
Tampa do tanque No deve
apresentar sinais de
corroso nem danos
que possam causar
mal funcionamento
Conforme as
especificaes
( )
Vedao da tampa O silicone da tampa
utilizado como
vedao se
encontra em bom
estado
Conforme
especificado
( )
As superfcies internas do
tanque se encontram em bom
estado
Soldas decapadas e
passivadas.
Acabamento polido
Conforme
especificado
( )

( S ) ( N )
AGITADOR
11 O agitador est identificado? TAG presente OK ( )
Fabricante identificado? WEG OK ( )
Qual a potncia do motor? 0,37 Kw OK ( )
Qual a rotao do motor? 1730 rpm OK ( )
Qual a tenso de alimentao
eltrica?
220 V OK ( )
Qual a freqncia de
funcionamento?
60 Hz OK ( )
Qual o material das hastes e
hlices?
Ao inox 316 OK ( )
Estado geral das hastes: Sem falhas e com
fixao perfeita. No
deve apresentar
desgastes ou danos
que possam levar a
contaminao
OK ( )
Estado geral das hlices: Sem falhas e com
fixao perfeita. No
deve apresentar
desgastes ou danos
que possam levar a
contaminao
OK ( )
( S ) ( N )
VLVULA DE DIAFRAGMA
12 A vlvula est identificado? TAG presente OK ( )
Funcionalidade: Entrada de vapor no NA NA
tanque
Fabricante da vlvula: Sisto OK ( )
Qual o material da vlvula? Ao inox 316 OK ( )
Qual o material da junta? Silicone OK ( )
Conexo 1 pol TC OK ( )
Estado geral da vlvula: No deve apresentar
falhas de conexo ou
vazamentos
OK ( )

( S ) ( N )
VLVULA REGULADORA DE PRESSO
13 A vlvula est identificado? TAG presente OK ( )
Funcionalidade: Regular a presso de
nitrognio no tanque
NA NA
Fabricante da vlvula: CKD OK ( )
Modelo da vlvula R 1000-BG-NT srie
1622

Qual o material da vlvula? Ao inox 316 OK ( )
( S ) ( N )
MANMETRO
14 Componente est
identificado?
TAG presente OK ( )
Funcionalidade: Controlar a presso
de nitrognio no
tanque
NA NA
Fabricante do manmetro: Fambras OK ( )
Escala 0-11 Bar
H certificado de calibrao? Presente e vlido OK ( )
Estado geral da vlvula: No deve apresentar
falhas de fixao e
no apresenta danos
que possam causar
mal funcionamento
OK ( )
( S ) ( N )
SEGURANA
15 O local possui dimenses
adequadas?
Sim OK ( )
A instalao do equipamento
atende as condies de uso
Sim OK ( )
Todos os EPIs e EPCs
necessrios estavam presente
no setor:
PPRA OK ( )
Existia POP de operao no
setor
Sim OK ( )
Existia registro de treinamento
de pessoal no setor
Sim OK ( )
( S ) ( N )
UTILIDADES
16 As utilidades esto
conectadas de forma a
facilitar a limpeza?
Sim OK ( )
O fornecimento de WFI est
funcionando conforme
previsto?
Sim OK ( )
O fornecimento de N
2
est
funcionando conforme
previsto?
PPRA OK ( )

( S ) ( N )
UTILIDADES
O fornecimento de vapor puro
est funcionando conforme
previsto?
Sim OK ( )
Estado da pintura das
tubulaes
No deve apresentar
falhas e pontos de
corroso; deve seguir
padro de cor
OK ( )
Limpeza externa No deve apresentar
sujidades na parte
externa do
componente
OK ( )

5.7 Qualificao operacional/performance. Data de realizao ___/___/___ :

Ponto observado Especificao Observado ( S ) ( N )
Conform
e
Corrid
a
TANQUE DE MISTURA
O Tanque mantm a presso
de operao quando carregado
?
1,5 Bar por
5minutos
Mantm a presso
no manmetro
( )
Foi observado algum
vazamento de soluo
anestsica com o tanque
pressurizado?
No
apresentarvazame
ntos no tanque
Tanque sem
vazamentos
( )
Qual a rotao do motor 1730 -1300rpm OK ( )
durante a fabricao do
produto?
Qual a freqncia de
funcionamento durante a
fabricao do produto?
60 Hz OK ( )
VLVULA DE DIAFRAGMA
17 A vlvula de vapor
apresentava vazamento de
vapor durante sua
utilizao?
Sem vazamentos OK ( )
A vlvula abre e fecha com
facilidade?
Conforme OK ( )
A vazo de vapor atende as
necessidades para limpeza do
tanque, cobrindo toda sua
superfcie interna?
Conforme OK ( )


Ponto observado Especificao Observado ( S ) ( N )
Conform
e
Corrida
VLVULA REGULADORA DE PRESSO
18 A vlvula de controle de
presso de nitrognio
apresentava vazamento
durante sua utilizao?
Manuteno de
presso no
manmetro com a
entrada de
nitrognio no tanque
fechada
OK ( )
A vazo de nitrognio atende
as necessidades para o
funcionamento do tanque?
5,0 bar de presso
no manmetro
OK ( )
A vlvula abre e fecha com
facilidade?
Conforme OK ( )
A vazo da linha de WFI se
encontra conforme
especificado ?
OK ( )

5.8 Programa de manuteno preventiva: O equipamento em qualificao se
encontra dentro do programa de manuteno preventiva/corretiva da empresa, estando
disponvel todas as peas de manuteno necessrias para a boa conduo do
mesmo.

5.9 - No conformidades observadas:
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________

5.10 - Observaes:
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________

5.11- Concluses:

______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________

6 Re-qualificao

Deve se revalidar os equipamentos a cada 03 anos ou realizar a revalidao completa
em casos de:

Alteraes nos equipamentos;
Alteraes de especificaes tcnicas, funcionais ou de desempenho;
Alteraes de especificaes do processo de fabricao;
Alteraes de sistemas auxiliares.
Remanejamento dos Equipamentos.
Alteraes de Lay Out.

8 - Bibliografia

Berry, Ira R. ; Nash, Robert A . Pharmaceutical Process Validation 2th edition,
Revised and Expanded, 1996;
Plano Mestre de Validao Tabajara

A ltima etapa da validao da planta produtiva seria a validao de processo de
fabricao. A validao do processo de fabricao pode ser conduzida por 03 diferentes
abordagens. Uma delas se baseia em dados histricos, enquanto as outras duas se
baseiam em dados experimentais. A primeira conhecida como validao
retrospectiva, enquanto as outras duas, como validao prospectiva (realizada antes do
sistema entrar em funcionamento ou do produto entrar no mercado) e a outra validao
concorrente, realizada concomitantemente ao funcionamento do sistema.

Validao retrospectiva - Escolha do produto. O produto deve ser escolhido,
considerando que seu primeiro lote foi fabricado com instalaes e equipamentos
qualificados, pelos seguintes aspectos:
Processo estvel e robusto;
Sem alterao por um perodo de tempo longo;
20 lotes consecutivos (arbitrrio);
Sem alterao de excipientes ou ativos;
Sem alterao de equipamentos;
Sem alterao de processo de fabricao.

A Garantia da Qualidade, em colaborao com a produo a principal
responsvel pelo trabalho (veracidade dos fatos). A preparao do procedimento
escrito contemplar as responsabilidades do grupo de validao, os produtos a serem
validados por ordem de prioridade (vendas, fora de linha, teor de ativo e tipo de
formulao), a seleo de etapas crticas e parmetros a serem medidos, a
periodicidade de reunies do grupo de trabalho e seu lder o Follow up para achados
inesperados e aprovaes e a localizao dos arquivos.
O protocolo de validao deve conter:

Dados coletados;
N
o
de lotes estudados;
Tratamento estatstico;
Agenda de validao e data de aprovao.

Consideraes gerais:
Considerar informaes do SAC;
No observar rendimento como medida (soma de influncias);
Qualificao de fornecedores (ajuste de especificaes) e
variabilidade de caractersticas das matrias-primas deve ser
observado. Quando se iniciaram?
Loog Books e alteraes da planta = Pode desqualificar um
processo;
Avaliar a veracidade dos batch records. Rejeitados ou reprocessos
devem ser excludos.

Finaliza-se a validao, com a confeco do respectivo relatrio de validao. Neste
deve se calcular mdias e desvios padro de cada ponto de checagem de BPF e
verificar se estes enquadram nas especificaes do produto. Buscar estabelecer
planilhas para as diferentes variveis monitoradas no desafio de processo estabelecido
(Mdia, desvio padro e teste T).

Validao concorrente

Preparar o diagrama de processo com as variveis possveis para cada
operao unitria;
Preparar fluxograma de processo;
Determinar os pontos crticos e limites de especificao;
Acompanhar cada passo do processo checagem de BPF;
Procedimento de teste e amostragem (desafio) ;
Correr 03 lotes consecutivos e dentro das especificaes;
O processo se inicia na pesagem e finaliza na embalagem secundria.

Validao prospectiva

Etapas iniciais:
Desenvolvimento da formulao; Desenvolvimento do processo.
Desing do processo:
Preparar diagrama de processo; Matriz de influncias;
Procedimentos experimentais; Protocolos.
Caracterizao:
Identificar as variveis crticas para cada etapa;
Estabelecer as tolerncias mximas e mnimas;

Verificao:
Ajustar o protocolo de validao;
Determinar as variaes do processo em condies de operao;
Prepara documentos de transferncia de processo;
Finalizar as especificaes de processo;
Correr 3 lotes pilotos;
Proceder a validao formal.


EXEMPLO DE PROTOCOLO DE VALIDAO DE PROCESSO

1.Objetivo: descrever o procedimento experimental a ser utilizado na validao do
processo de fabricao do produto aplicando-se para tal a abordagem de validao
concorrente, conforme preconiza a rdc 210. o objetivo principal deste estudo de
validao fornecer evidncias documentadas de que o processo de manipulao e
embalagem est sendo realizado de acordo com as BPF atendendo ainda
especificaes e atributos de qualidade pr determinadas em seu registro.

2. Abrangncia: Este procedimento aplicvel ao processo de fabricao dos
produtos Chophytol e Passiflorine na unidade de produo da Millet Roux.

3. Responsabilidades:
Setor de Garantia de Qualidade:
- Reviso do procedimento fabricao e seu fiel cumprimento (Ordem de fabricao);
- Reviso dos procedimentos operacionais de cada equipamento utilizado no
processo;
- Reviso de toda a documentao de qualidade relacionada ao processo de
fabricao do produto;
- Estabelecer as etapas crticas, testes a serem realizados, limites de aceitao e
estratgia de amostragem utilizada na etapa de desafio do processo de fabricao
do produto;
- Checagem da prvia qualificao das matrias-primas, instalaes e equipamentos
utilizados na fabricao do produto fabricado;
- Checagem da prvia validao das metodologias analticas utilizadas nos testes de
desafio e controle de qualidade do produto Fabricado;
- Preparar o protocolo e o relatrio de validao e os protocolos de change control
referentes fabricao do produto Fabricado;
- Estabelecer o programa de treinamento referente certificao de operadores para
a fabricao produto Fabricado.
Setor de Produo Farmacutica:
- Disponibilizar materiais, pessoal e utenslios necessrios para a validao;
- Disponibilizar logbooks e demais documentaes de qualidade sob a guarda deste
setor;
- Coordenar a execuo dos trs lotes consecutivos, alvos do estudo de validao;
- Auxiliar no estabelecimento dos critrios de aceitao;
- Auxiliar na amostragem durante a fabricao do produto
- Revisar o protocolo e o relatrio de validao preparados;
- Aprovar o protocolo e o relatrio de validao.

Controle de Qualidade;
- Realizao das amostragens;
- Realizao dos testes fsico-qumicos e microbiolgicos necessrios;
- Aprovao dos ensaios realizados durante a validao;
- Revisar o protocolo e o relatrio de validao preparados;
- Aprovar o protocolo e o relatrio de validao.

Engenharia:
- Superviso do servio de montagem e manuteno de equipamentos e utilidades
utilizados na fabricao do produto Fabricado;
- Auxilio na checagem dos protocolos de qualificao de equipamentos e instalaes;
- Superviso do programa de calibrao de equipamentos de medio utilizados no
processo de fabricao produto Fabricado.

4. Consideraes Preliminares: Todo esforo de validao aqui desenvolvido segue a
abordagem concorrente, conforme descrito na RDC 210. As diretrizes gerais a serem
seguidas se encontram relacionadas no protocolo geral de validao concorrente PPO
XX-23. pr-requisito para a validao do processo de fabricao, a qualificao de
todas matrias-primas, dos equipamentos utilizados na produo, das instalaes onde
este produto fabricado e ainda, devem ser validados todos os procedimentos de
limpeza de equipamentos, utenslios e rea e as metodologias analticas empregadas
na anlise de produto final, intermedirio e nos testes de desafio de processo.
Os seguintes documentos so utilizados como base para o desenvolvimento
deste protocolo:
Os equipamentos devem ser qualificados segundo o protocolo geral PPO XP-002;
As instalaes devem ser qualificadas segundo o protocolo geral PPO XP-003;
As matrias-primas devem ser qualificadas segundo o protocolo geral PPO XP-
002;
Os mtodos analticos devem ser validados segundo o protocolo geral PPO XP-003;
Os procedimentos de limpeza devem ser validados segundo o protocolo geral PPO
XP-004;
A validao do processo de fabricao segundo a abordagem concorrente segue o
protocolo geral PPO XP-005;
Deve Ter sido observada a manuteno de todos os equipamentos de produo
segundo o PPO XP- 006;
Todos os instrumentos de medio utilizados para monitorao e teste do processo
devem estar calibrados por rgo credenciado na RBC INMETRO segundo o PPO
XP-007.

Para a validao do processo de fabricao, sero utilizados 3 lotes consecutivos. O
produto final produzido deve atender s especificaes farmacopicas (quando o caso)
ou aquelas determinadas pela empresa como adequadas. Caso um lote se encontre
fora destas especificaes ou no atenda os valores especificados como limites de
aceitao no teste desafio de processo, deve-se fazer a alterao necessria no
mesmo (emitir protocolo de controle de modificao) e outros trs novos lotes devem
ser testados para que o processo de validao seja considerado como concludo.

4.2 Revalidao:
O processo dever ser revalidado a cada 20 lotes, podendo-se optar para esta
revalidao pela abordagem retrospectiva ou, no caso do processo estar apresentado
desvios acima dos esperados pelo estado de controle estatstico, pela abordagem
concorrente. Durante este perodo (decorrer de 20 lotes), o processo deve ter mantido
seu status validado sem alteraes. Devem ser confrontados os dados obtidos no
programa de estabilidade (conduzido segundo PPO XP-024) referente a estes 20 lotes
com os resultados de revalidao de forma a se confirmar a adequabilidade do
processo de fabricao.

Determina a necessidade de revalidao e conseqentemente a emisso de um
protocolo de controle de modificao:
Substituio de matria-prima ou fornecedor qualificado;
Troca de equipamento utilizado no processo;
Alteraes no procedimento de fabricao;
Alteraes nas dimenses de lote;
Alteraes do local onde o produto era fabricado;

4.3 Amostragem: O processo de amostragem segue a normatizao proposta no
Militar Standart e na NBR 5426, nos planos de amostragem e procedimentos na
inspeo por atributos. ABNT- Brasil, 1989.

5. Procedimento

5.1 Descrio do produto:

5.2 Avaliao de especificao e qualificao das matrias-primas utilizadas no
processo.
Todas as matrias-primas utilizadas no processo de fabricao do produto FABRICADO
CREME CAPILAR tem suas especificaes obtidas da Farmacopia Europia 2000,
Americana (USP 25) ou, em sua ausncia, do Manual da CTFA.

Matria Prima
Especificao de Matria
Prima Parmetros crticos

Especifica
o completa

Matria- prima USP
Cdigo 1XXXX-X
FORNECEDOR QUALIFICADO S ( )
N ( )
Teor: XX% -

PPO XX-01

5.3 Qualificao das instalaes destinadas fabricao do Fabricado 60 mL:
Checar a adequao da rea destinada fabricao do produto em termos das BPFs
(Boas Prticas de Fabricao Vigentes), assim como de todos os servios utilizados
durante o processo.

Descrio

Servios
utilizados
Classifica
o ambiental
rea
Qualificada?
S ( ) N ( )
PPO/Relatrio N
o
:
Verificado por:
Data:
Sala de
Pesagem
HVAC

Qualificado?
S ( ) N ( )
PPO
____________

Classe D
AP= 15 Pa

S ( ) N ( )

PPO
____________

___/___/__
Boxe de Fluxo
Laminar para
pesagem de
matrias-primas
HVAC

Qualificado?
S ( ) N ( )
PPO
____________

Classe A
AP= NA

S ( ) N ( )

PPO
____________

___/___/__
Sala de
Lavagem
HVAC e PW

HVAC
Qualificado?
S ( ) N ( )
PPO
____________

PW Qualificada?
S ( ) N ( )
PPO
____________

NC
AP=NA

S ( ) N ( )

PPO
____________

___/___/__
rea de
produo
HVAC, PW e ar
comprimido

HVAC
Qualificado?
S ( ) N ( )
PPO
____________

PW Qualificada?
S ( ) N ( )
PPO
____________

Ar comp.
Qualificado?
S ( ) N ( )
PPO
____________

Classe D
AP=15PA

S ( ) N ( )

PPO
____________

___/___/__

Descrio

Servios
utilizados
Classifica
o ambiental
rea
Qualificada?
S ( ) N ( )
PPO/Relatrio N
o
:
Verificado por:
Data:
Sala de envase HVAC e Ar
comprimido

HVAC
Qualificado?
S ( ) N ( )
PPO
____________

Ar comp.
Qualificado?
S ( ) N ( )
PPO
____________

Classe D
AP=NA

S ( ) N ( )

PPO
____________

___/___/__

5.4 Equipamentos acessrios e utenslios: Checar a identificao, o status de
limpeza do equipamento ou utenslio (verificar se o processo de limpeza validado) e
se o equipamento foi qualificado. No caso de alguma no conformidade, registrar no
campo de observaes e comunicar a Garantia da Qualidade para que as providncias
necessrias sejam tomadas

IDENTIFICAO AVALIAO
Ite
m
Descrio

TAG Calibrado
em:
Prxima
calibrao:
Qualificao:
S ( ) N ( )
PPO/Relatrio N
o
:
Verificado
por:
Data:
01 Tanque cilndrico Sans
Souci 750 L com
misturador em hlice
Weg 10 Hp 3420 rpm 3F
em ao inox 304
T2
___/___/_
_

___/___/__

S ( ) N ( )

PPO
____________

___/___/__
02
03
04
05

5.5 Descrio do processo
A manipulao dos produtos fabricados deve ser descrita detalhadamente
apontando-se inclusive pontos crticos de controle e limites de aceitao:

5.6 Fluxograma de processo:
A fabricao do produto Fabricado deve seguir o diagrama de fluxo do processo abaixo:
Legenda: As setas representam os testes que sero realizados para a validao do
processo. Os quadros amarelos representam os processos e equipamentos envolvidos,
enquanto os verdes as matrias-primas e ativos envolvidos:

5.7 Avaliao da reprodutibilidade do processo: Realizar a fabricao de trs lotes
consecutivos de forma a se garantir a reprodutibilidade do processo. Nas etapas crticas
do processo, deve se desafiar o mesmo em 03 valores de suas variveis crticas, um
mnimo, um mximo e um valor intermedirio, sendo o primeiro lote realizado com todos
os parmetros do desafio em seus valores mnimos, no segundo o valor intermedirio e
o terceiro no valor mximo. Todas as atividades de fabricao devem ser
acompanhadas, monitoradas e controladas e os registros realizados nas tabelas
abaixo. Caso se obtenha um produto fora das especificaes deve se iniciar novamente
o estudo, realizando-se, no entanto, as modificaes necessrias para o seu ajuste.
5.7.1 Checagem do processo de pesagem: Realizar a checagem da pesagem das
matrias-primas a serem utilizadas no processo, observando sua procedncia,
procedimento de pesagem (limpeza da sala e dos boxes de pesagem, seus registros e
procedimentos), calibrao das balanas e liberao pelo Controle de Qualidade. Este
procedimento deve ser realizado em cada um dos trs lotes consecutivos fabricados
durante o esforo de validao.


OF N: ______ Peso do Lote 1000 Kg

Produto: Cdigo: 10001

Lote :_____________ Data de Fabricao: ___/___/___
BALANA UTILIZADA: TAG__________ BALANA UTILIZADA: TAG__________
CALIBRADA ? S ( ) N ( ) CALIBRADA ? S ( ) N ( )
PRXIMA CALIBRAO EM: ___/___/___ PRXIMA CALIBRAO EM: ___/___/___
SALA LIMPA EM: ___/___/___ PPO N
o
:
__________
SALA LIMPA EM: ___/___/___ PPO N
o
:
__________
BOXE LIMPO EM ___/___/___ PPO N
o
:
__________
BOXE LIMPO EM ___/___/___ PPO N
o
:
__________
ESPECIFICADO ENCONTRADO
Produto Cdigo Quantidade
a pesar
Quantidade
Pesada
Conferido
por:
Laudo de
anlise N
o

Verificado por: Data:

Observaes:


5.7.2 Amostragem durante o processo:

Descrever cada etapa de amostragem e como a mesma deve ser realizada.

Rotulagem das amostras: todas as amostras colhidas durante o esforo de validao
devem ser rotuladas segundo o modelo descrito abaixo, e encaminhadas
imediatamente para o laboratrio de controle de qualidade para anlise.

AMOSTRA PARA ANLISE
LOTE DESTINADO VALIDAO DE PROCESSO
PRODUTO:_______________________________
_____

LOTE:___________EQUIPAMENTO:___________
_____

FASE:______________
PESO:___________________

VOLUME:________________________________
_____

ANALISTA:_______________RUBRICA:_______
_____

DATA:___/___/___
COORDENAO DE VALIDAO________

5.7.3 Checagem da adequao das instalaes: Durante a fabricao de cada um
dos lotes em teste durante o esforo de validao, deve se realizar uma checagem em
relao adequao das instalaes utilizados na fabricao do Fabricado segundo as
informaes abaixo:

OF N: ______ Peso do Lote: 1000 Kg


Local Especificao Encontrado Laudo ou
registro? (S)
(N)
Verificado por:
Data:
1-
Almoxarifado
de matrias -
primas
Limpeza do local,
ausncia de sobras
de MP e etiquetas de
limpeza.
Conforme (
)

No Conforme (
)

Registro de
limpeza RL XP-
01

( ) ( )

2- Sala de
pesagem
Limpeza do local,
ausncia de sobras
de MP e etiquetas de
limpeza e pesagem.
Qualificao da
Instalao. Ambiente
classe D.
Conforme (
)

No Conforme (
)

Registro de
limpeza RL XP-
01
e PPO XP-002

( ) ( )

3- Sala de
Lavagem
Limpeza da sala e
organizao do local.
Ausncia de
utenslios e materiais
estranhos ao
processo.
Conforme (
)

No Conforme (
)

Registro de
limpeza RL XP-
01

( ) ( )

4- Sala de
Fabricao
Limpeza da sala e
organizao do local.
Qualificao da
instalao. Ambiente
classe D.
Conforme (
)

No Conforme (
)

Registro de
limpeza RL XP-
01
e PPO XP-002

( ) ( )

5- Sala de
envase
Limpeza da sala e
organizao do local.
Qualificao da
instalao. Ambiente
classe D.
Conforme (
)

No Conforme (
)

Registro de
limpeza RL XP-
01
e PPO XP-002

( ) ( )




Produto: Fabricado 60 mL Cdigo: 10001


Local Especificao Encontrado Laudo ou
registro? (S)
(N)
Verificado por:
Data:
1- Boxe de
pesagem de
fluxo laminar
Limpeza do local,
ambiente classe A,
qualificao da
instalao e
ausncia de
utenslios no local.
Conforme (
)

No Conforme (
)

Registro de
limpeza RL XP-
01
e PPO XP-002

( ) ( )

5.7.4 Checagem da adequao dos equipamentos: Durante a fabricao de cada
um dos lotes em teste durante o esforo de validao, deve se realizar uma checagem
em relao adequao dos equipamentos utilizados na fabricao do Fabricado
segundo as informaes abaixo:




Equipament Especificao Encontrado Laudo ou Verificado por:
o registro? (S)
(N)
Data:
Conforme (
)

No Conforme (
)

Registro de
limpeza RL XP-
01
e PPO XP-022

( ) ( )


5.7.5 Checagem do processo: neste etapa so avaliadas a reprodutibilidade do
processo e a adequao do mesmo s Boas Prticas de Fabricao dos trs lotes
fabricados no esforo de validao.



Etapa Parmetro
observado
Especifica
do
Obtido Pontos
crticos
Realizado por:
Data:

Controle de processo;
Mquina:

Lote: Limite ideal: 0.2% Incio do envase:
Final do envase:
Hora de
coleta
P1 P2 P3 P4 P5 P6 P7 P8 P9 P10


Peso Mdio:
DPR:
Maior peso:
Menor peso:
Densidade:
Observaes e ajustes de mquina realizados:

5.7.6 Embalagem secundria:
Especificaes: O quadro abaixo lista as especificaes das matrias-primas,
material de embalagem e produto acabado relacionados produo do produto.



Material de Embalagem

Especificao Material de
Embalagem

Conforme

Cartucho

S ( ) N ( )
Cartucho

S ( ) N ( )
Cartucho

S ( ) N ( )
Cartucho

S ( ) N ( )
Cartucho

S ( ) N ( )
Cartucho

S ( ) N ( )
Cartucho

S ( ) N ( )
Cartucho

S ( ) N ( )
Cartucho

S ( ) N ( )

5.7.7 Checagem do processo de embalagem secundria:



O rendimento do processo de embalagem obteve um rendimento de no
mnimo igual a 98% ?
Sim ___No___
Se no, explique na seo de Comentrios.
Todos os critrios de aceitao foram atingidos? Sim ___No___
Se no, explique na seo de Comentrios.
Comentrios:

Etapa de
Fabricao
Parmetro Parmetro de
processo
Valor Obtido Passou/
Falhou
Fechamento dos
frascos
Presso da
rosqueadora
4,0 a 6,5 [kgf/cm
2
]

Colocao de
Bula
Frasco sem bula
NA NA
Encartuchament
o
Cartuchos ntegros e
fechados
NA NA
Rotulagem Velocidade da Linha NA

5.7.8 Pessoal: Deve ser avaliado como parte da validao do processo, se o pessoal
envolvido se encontra treinado/certificado ou no para a atividade a ser executada.




Colaborador Treinado para o
processo
Existe
registro?
Verificado por:
Data:
19 Roberto
Carlos

Montanha

Sadam

Osama Bin
Laden

7.7.9 Monitoramento ambiental: Neste ponto, se avalia se o local de fabricao do
produto em questo se encontra apto em termos de carga biolgica para a sua
execuo.

Sala/rea Especificao Encontrado Verificado por:
Data:
20 Sala de
manipula
o

1000 ufc/mL

21 Sala de
envase

10 000 ufc/mL

Sala
embalagem
secundria

NA
NA = No se aplica; contagem feita por plaqueamento.


8. Resultados: Os resultados obtidos devem ser listados na forma de relatrio de
validao, para cada processo especfico, onde os dados acima tabelados so
compilados e concluses sobre a adequabilidade do processo, sua reprodutibilidade,
possveis ajustes e a periodicidade e motivos que levem a necessidade de sua re-
validao so enumerados.

9. Relatrio de validao:
Deve constar no relatrio de validao:
4 Produto;
4 Formulao;
4 Lotes testados;
4 Identificao dos equipamentos e reas;
4 Plano de amostragem;
4 Mtodo analtico utilizado;
4 Procedimento de limpeza;
4 Nmero de testes;
4 Descrio completa da amostragem;
4 Critrio de aceitao utilizado e justificativa;
4 Resultados obtidos;
4 Tratamento estatstico e anlise de resultados;
4 Concluso; conforme ou no;
4 Recomendaes;
4 Assinaturas.

10. Aprovaes:

Protocolo de Validao XXX Aprovado CQ:

____________________________________ Data ___/____/____

Protocolo de Validao XXX Aprovado GQ:

____________________________________ Data ____/____/____

Protocolo de Validao XXX Aprovado Produo:

____________________________________ Data ____/____/____

Protocolo de Validao XXX Aprovado Engenharia:

____________________________________ Data ____/____/____

11. Glossrio de Termos: Listar todos os termos tcnicos utilizados relacionados ao
processo de fabricao a ser validado para se obter homogeneidade na troca de
informaes e entendimento de todos os envolvidos.

12. Anexos: So inseridos nesta seo PPOs de todas as atividades do processo que
esta sendo validado, os mtodos de anlise utilizados, protocolos de qualificao de
instalaes e equipamentos e matrizes de relatrio de validao.

13. Referncias Bibliogrficas:
PVG 01/01- Confeco, distribuio e normas gerais para a confeco de
documentos de validao;
Berry, Ira R. ; Nash, Robert A . Pharmaceutical Process Validation 2th edition,
Revised and Expanded, 1996;
Guide to inspections Validation of cleaning process. FDA, 2000;
Guide to inspections of Process Validation. FDA, 2000;
Hwang, R. Process Desing and Data Analysis for Cleaning Validation,
Pharmaceutical Tecnology, 112-115, jan, 1997.


VALIDAO DE PROCESSO DE LIMPEZA:

Busca contemplar a validao de todos os processo de limpeza utilizados dentro
da planta produtiva no s para as reas de produo como tambm para todos os
equipamentos e utenslios utilizados. Sero sujeitos a validao os processo de
limpeza empregado, no s para os equipamentos de produo (granuladores,
compressoras, reatores e etc...), como para as linhas de produo (blistadeiras, linhas
de embalagem e similares), containers de matrias-primas e equipamentos de
laboratrio. Normalmente, o grau de ateno dispensado, assim como, o rigor nos
critrios de aceitao sero proporcionais ao impacto do equipamento ou sistema em
questo na qualidade final do produto.
A primeira considerao a ser feita seria:

O QUE LIMPO ?? Mais ainda; QUANTO LIMPO O LIMPO????

A resposta a esta questo, aparentemente bvia, mostra a complexidade do que
seria a validao de um processo de limpeza e sua importncia. A eficiente limpeza de
um equipamento ou rea poder evitar problemas gravssimos, como;

DIAZEPAM

x

CITRATO DE SILDENAFIL

O FDA requer que todos os dados referentes a a validao dos processos de limpeza
utilizados sejam capazes de demonstrar que houve a remoo total de todos os
resduos ou impurezas presentes at um nvel aceitvel. Este critrio de aceitao
deve ser determinado pela empresa em funo das caractersticas de cada produto e
de cada linha de produo. Estes procedimentos devem ser conduzidos de forma tal
que se considere o equipamento em questo, o tipo de produto nele processado e a
possveis interaes deste com os agentes de limpeza.
Logicamente, os critrios de limpeza sero notavelmente diferentes quando se trata da
preparao de um shampoo em um reator de ao inox comparando-se a uma
enchedeira de ampolas para injetveis. O Federal register em seu CFR 211.67
preconiza:
Equpment cleaning and maitenance: A planta produtiva e os equipamentos de produo
devero ser limpos, mantidos e sanitizados com periodicidade adequada com a
finalidade de prevenir avarias ou contaminaes que possam alterar a segurana,
identidade, ttulo, qualidade ou pureza de um produto farmacutico, fazendo com que
este no atenda requisitos oficiais e de estabilidade.
Para se exemplificar a importncia da validao de um processo de limpeza, em 1996
das 55 warning letters emitidas pelo FDA, 21 destas se relacionavam com problemas
associados a cleaning validation. Nesta, subentende-se a limpeza qumica e
microbilogica.

Ao se iniciar o programa de validao de limpeza, deve ser confeccionado um
documento escrito que enumere todos os aspectos a serem abordados. Este
conhecido como Written cleaning program. Neste deve constar:

- Protocolo de validao
- Plano de validao
- Responsabilidades
- Documentao correlata
- Detalhamento sobre os processos, equipamentos e materiais utilizados
- Mtodos analticos e sua validao
- Desvios em relao aos outros lotes precedentes
- Programas de treinamento
- Proteo dos equipamentos limpos
- Explicao racional dos limites de aceitao
- Inspeo dos equipamentos limpos antes da validao
- Prazo mximo de limpeza e etiquetagem
- Registro e conservao dos documentos produzidos

O programa de validao deve ser adaptado ao tipo de equipamento e de
produto em questo, existindo diferentes cenrios a serem confrontados;
-Produtos biotecnolgicos
-Frmacos
-Formas farmacuticas finais

Deve ser validado ainda, o tempo limite entre a concluso do processo e o incio
da limpeza. Devem haver mtodos especficos de anlise para se adequar ao processo
de validao, devendo ser comprovada a sensibilidade dos mesmos. Tcnicas de
amostragem especficas devem ser desenvolvidos para cada caso especfico.

A nvel qumico devemos analisar:

-Resduos de princpio ativo
-Resduos de excipientes
-Produtos de degradao
-Resduos de detergente e ou sanitizantes

A nvel microbiolgico devemos analisar:

-gua
-D value
-Curva de descontaminao

De forma similar ao que se observou para a validao de processos produtivos, a
validao de um processo de limpeza se iniciar com a confeco do validation master
plan. Neste documento, dever constar:

- Diagrama do fluxo de produo
- Equipamentos a serem limpos
- Anlise crtica do processo de limpeza
- Procedimento analtico utilizado e tcnica de amostragem
- Formato do protocolo de validao de limpeza
- Recursos envolvidos e qualificao do pessoal
- Definio de critrios a serem aplicados para novos produtos
- Protocolos de suporte ( recovery factor; nveis microbiolgicos e resduos de
detergente)

Recovery factor: Parmetro utilizado para se avaliar a eficincia do processo de
amostragem; o clculo do fator de recuperao deve ser realizado nos seguintes
aspectos;

-Parte do equipamento a testar
-Tipo de material
-Tcnica de recuperao do resduo

Ainda deve ser ressaltado: O produto dever ser recuperado com as mesmas tcnicas
de amostragem para o caso real, sendo o equipamento sujo com o mesmo produto nas
condies mais prximas o possvel daquelas tidas como reais.
Esta determinao dever ser feita em triplicata, devendo o mesmo ser superior a 60%
da quantidade terica para que se considere a tcnica como adequada. Todos os
procedimentos operacionais devem ser seguidos conforme a realidade de produo.

Critrios de aceitao: Os critrios de aceitao para a validao de limpeza so os
padres e especificaes com os quais o procedimento de limpeza deve ser
confrontado para demonstrar a eficcia de remoo de princpios ativos, excipientes ou
detergentes do equipamento ou rea, garantindo ainda que a presena de
microrganismos se encontre abaixo dos limites pr fixados. Estes critrios/limites de
aceitao sero determinados com base nos seguintes pontos:

-Tipo de produo: Estril, slido, cosmtico etc... .
-Tipo de limpeza: Manual ou automtica
-Natureza do produto: Potncia, toxicidade, solubilidade, alergenicidade
Antes de se buscar verificar o atendimento dos limites de aceitao, o procedimento de
limpeza deve observar;

-Nenhum resduo deve ser detectado visualmente aps a limpeza
-A quantidade limite da substncia deve ser detectvel pelo mtodo analtico proposto
-Aps sua finalizao o mtodo de limpeza deve garantir a completa remoo do
agente de limpeza
-no mais de 0,1% da dose normal teraputica do produto fabricado poder estar
presente na dose mxima teraputica do produto processado posteriormente aps a
limpeza

Caso este critrio no seja aplicvel por alguma razo, temos:

No mais de 10 ppm de cada produto pode ser detectado nos produtos posteriormente
fabricados aps limpeza, 10 mg de produto por quilo de produto posteriormente
fabricado.

Caso se considere o uso do produto e sua via de administrao teremos:

Produtos de uso tpico: 0,1 - 0,01%

Produtos de uso oral: 0,01-0,001%

Produtos estreis: 0,001- 0,0001%

Nestes limites devemos considerar ainda, o volume do lote fabricado, anterior e
posteriormente assim como a rea do equipamento utilizado.
Quando se considera a toxidade do produto, podemos ter como limite de aceitao a
chamada NOEL ( non observable effective level) que calculada dividindo-se a dose
ativa mais baixa do frmaco em questo por um fator de segurana, em geral 40, de
acordo com o tamanho do lote.

Como so escolhidos os produtos para se desenvolver um procedimento de limpeza?
Como se determina a ordem de prioridades da empresa?
Nesta escolha, sero escolhidos os produtos para os quais no sero utilizados
precedentes para sua limpeza, sendo observado:

-Poltica da empresa
-Uso do mtodo desenvolvido em produtos futuros
-Solubilidade em gua do produto
-Afinidade com os excipientes
-Solubilidade dos excipientes
-Toxicidade
-Restries ao emprego do produto

Com base no exposto, podemos afirmar que produtos muito txicos, como
citostticos e digitlicos, |-lactmicos ou psicotrpicos, no devero utilizar
precedentes, devendo ser seus processos de limpeza previamente validados.
Todos os produtos tidos como insolveis (1,0 mg/L) e muito pouco solveis (
1mg/100mL) sero alvos de validao. Deve ainda ser considerada a hidrofilia dos
excipientes utilizados e o uso de substncias solubilizadoras que fazem com que haja a
tendncia a formar incrustaes quando do uso de gua para limpeza (precipitao do
ativo).
A ED
50
do produto deve ser outro parmetro a se considerar, devendo se organizar as
prioridades primeiro com este parmetro, seguido da solubilidade em gua.

PREPARAO DO PROTOCOLO DE VALIDAO:

Neste documento, ser descrito o processo a ser seguido quando da execuo
do procedimento de limpeza e todas as demais informaes a ele correlacionadas;

- Descrio do objetivo do trabalho
- responsabilidades
- Descrio do produto:
Matriz
Solubilidade em gua
Dados toxicolgicos e DL
50
Dose teraputica mnima
Posologia diria

-
Desenvolvimento do critrio de aceitao

-
Descrio do processo de fabricao evidenciando-se os pontos crticos

-
Descrio dos equipamentos contendo suas geometrias e superfcie total

Equipamento

superfcie de
contato total
(cm
2
)

Material

Local de
limpeza

NOP

Misturador 20.000 ao inox 316 sala de
lavagem
04-07

Peneirador
mecnico
7.800 rede de teflon
com suporte
sala de
lavagem
04-12
em ao inox
Granulador
Diosna
130.000 ao inox in place 04-04
Bomba
dosador
650 ao inox setup room 04-20

- Determinar critrios de aceitao
Best case
Worst case qual ativo deve ser monitorado; em geral o mais txico, menos
solvel em gua e tivo na menor dosagem
reduo a 10 ppm
- Tipo de amostragem
Placebo
Swab
Imerso

- Mtodo de anlise utilizado e sua validao
- Avaliao dos resultados e indicao das aes eventualmente necessrias
- Concluses e aprovao final do protocolo

Observaes gerais:

produtos que se degradam facilmente tendo seus produtos de degradao a
capacidade de catalisar o processo, devem receber ateno especial. Exemplo:
Nifedipina - degrada com a luz UV (nitro derivados) e com a luz solar (nitroso
derivados). Se a limpeza no for eficiente depois do terceiro lote havero problemas.

Deve ser previsto no processo validado a periodicidade para um processo de
sanitizaco total.


VALIDAO DE MTODOS DE ANLISE

Considerando-se que atualmente, segundo os atuais padres de qualidade
exigidos na maioria dos compndios de boas prticas de fabricao vigentes em todo o
mundo, para que um produto farmacutico tenha garantida sua eficcia e segurana, os
mtodos de anlise utilizados para assegurar a conformidade do frmaco em questo,
em relao s suas especificaes previamente estabelecidas, devem atender a
padres de exatido e reprodutibilidade, garantidos com a validao dos mesmos.
H vrios conjuntos de normativas publicadas com o objetivo de fornecer diretrizes a
serem seguidas quando se deseja validar um mtodo analtico. A ICH (International
Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of
Pharmaceuticals for Human Use) publicou 02 (dois) guidelines; a USP (United States
Pharmacopeia) tem um captulo exclusivo sobre o assunto; O FDA ( Food and Drug
Administration), publicou em 1998 o guia de diretrizes sobre a validao de
procedimentos analticos; segundo o Federal Food, Drug and Cosmetic Act, as
monografias existentes na farmacopias dos Estados Unidos da Amrica constituem
padres legais, tendo todos os mtodos analticos a serem validados que seguir estes
padres famacopicos vigentes.
A validao de um mtodo analtico um processo que consiste de quatro etapas
distintas:
Validao do Software;
Qualificao do Hardware (Instrumentao);
Validao do Mtodo;
System Suitability Testing;
Sendo que o ICH j incorpora o System Suitability Testing ao item Validao do
Mtodo.
O processo comea com um software validado e o equipamento qualificado, da
ento passa-se etapa de desenvolver e validar o mtodo analtico, fechando-se todo o
processo numa validao total. Cada passo crtico no sucesso do processo como um
todo. Antes de iniciar a tarefa de validao de um mtodo analtico necessrio
qualificar o equipamento, pois do contrrio se durante a execuo da validao um
problema for encontrado, ser difcil identificar a fonte do mesmo.
Existem vrios parmetros a serem avaliados dentro da validao de um determinado
mtodo analtico. Este, aps Ter sido testado e atendendo aos critrios de aceitao,
obteremos o endosso de que o mtodo est validado e confivel. Este conjunto de
parmetros aplicvel a qualquer tipo de metodologia analtica, seja ela
cromatogrfica, espectroscpica ou titulomtrica.
Na execuo de um projeto de validao pode ser utilizado a terminologia e o conjunto
de parmetros propostos pela ICH por ser mais abrangente e segundo informaes, o
FDA j est buscando harmonizar os guidelines da ICH e a USP eventualmente
public-lo.
Na avaliao do ICH ( International Conference on Harmonization ) estes so os
tipos de procedimentos analticos a serem validados:

1) Testes de Identificao
Servem para garantir a identidade do frmaco ou outra substncia de interesse em
uma amostra. So normalmente efetuados por comparao de uma propriedade da
amostra (i.e., espectro, comportamento cromatogrfico, reatividade qumica, etc) com a
de um padro de referncia.

2) Testes para quantificao de impurezas/ Testes de limites para controle de
impurezas
Podem ser tanto um teste quantitativo quanto um teste limite para a impureza na
amostra. Os dois testes so feitos para refletir com exatido, as caractersticas de
pureza da amostra. As caractersticas da validao so diferentes de um tipo de teste
para outro.

3) Testes Quantitativos
So procedimentos utilizados para se medir a quantidade de frmaco ou outra
substncia de interesse em uma formulao farmacutica, ou a dosagem da matria-
prima pura (determinao de teor ). Os mesmos parmetros de validao tambm
podem ser aplicados a determinaes associadas a outros procedimentos analticos (
i.e., teste de dissoluo).
O objetivo para o qual o mtodo analtico se destina tambm influenciar na definio
de quais os parmetros de validao precisam ser avaliados.
Os parmetros tpicos a serem observados na validao de um mtodo analtico
qualquer so os seguintes:

Exatido;
Preciso ( Repetibilidade, Preciso Intermediria e Reprodutibilidade);
Especificidade/Seletividade;
Limite de Deteco;
Limite de Quantificao;
Linearidade;
Range;
Robustez;
System Suitability.

A abrangncia do mtodo e seus parmetros de validao a serem avaliados devem
ser definidos no incio do processo e as seguintes perguntas devem ser respondidas
mais breve o possvel :
Que substncias so de interesse na utilizao do mtodo?
Quais so os nveis de concentrao esperados?
Quais so as matrizes das amostras?
Existem substncias interferentes de interesse? Se sim, elas devem ser detectadas
e quantificadas?
Existem exigncias regulatrias ou legislaes especficas?
A informao gerada ser quantitativa ou qualitativa?
Quais so os limites de deteco e quantificao requeridos?
Qual a faixa de concentrao esperada?
Quo robusto o mtodo deve ser?
Que tipo de equipamento deve ser utilizado? O mtodo especfico para um
instrumento ou ele deve ser utilizado pr todos os instrumentos do mesmo tipo?
O mtodo ser utilizado pr um especfico laboratrio ou dever ser aplicvel em
qualquer laboratrio?
Que habilidades (capacidade tcnica) tero os futuros usurios do mtodo?

A tabela abaixo lista os parmetros mais importantes utilizados na validao dos
diferentes tipos de mtodos analticos.

Tabela: Parmetros avaliados em diferentes mtodos analticos
Tipo de Procedimento Identificao
o
Teste p/ Impurezas Teor
(determinao
)

-
Contedo/pot
ncia
Parmetros

Quantitati
vo
limite

Exatido - + - +
Preciso
- Repetibilidade - + - +
- Preciso Intermediria - +
(1)
- +
(1)

Especificidade
(2)
+ + + +
Limite de deteco - -
(3)
+ -
Limite de Quantificao - + - -
Linearidade - + - +
Range (faixa) - + - +

- significa que este parmetro no normalmente avaliado;
+ significa que este parmetro normalmente avaliado.

(1) Em casos onde a reprodutibilidade (vide item Definies e Termos) tiver sido feita
a preciso intermediria no necessria;
(2) A falta de especificidade de um mtodo analtico pode ser compensada por outro
procedimento analtico que sirva de apoio;
(3) Pode ser necessrio a determinao do limite de deteco em alguns casos.
Os parmetros Robustez e System Suitability Testing no esto na tabela mas
devem ser avaliados na execuo da validao do mtodo analtico.
Ainda segundo o ICH uma posterior revalidao pode ser necessria nas seguintes
circunstncias:
mudanas na sntese da matria-prima(frmaco);
mudanas na composio da formulao farmacutica;
mudanas no mtodo analtico.
O grau de revalidao necessria vai depender da natureza das mudanas.

Tambm se considera como primordial o uso de padres de referncia para a obteno
de dados exatos. Dois tipos de padres podem ser encontrados:
Padres compendiais; obtidos de fontes confiveis como a USP, no necessitando
de caracterizao posterior, apenas cuidados especficos quando de sua
manipulao;
Padres no compendiais: obtidos com certo esforo, devendo ser cuidadosamente
caracterizados para se garantir sua identidade, potncia e pureza. Devem ser
utilizados para tal, mtodos absolutos para seu doseamento.
No caso de anlises cromatogrficas, pode se admitir o uso de padres internos e
externos para quantificao da substncia em estudo. O padro externo de ser utilizado
quando a amostra analisada em um cromatograma separado do padro. Este mtodo
se baseia na comparao entre a resposta da amostra e do padro pr suas reas na
cromatografia lquida ou pr intensidade ou absoro da mancha em cromatografia da
camada fina.
Com o padro interno, um composto de pureza conhecida diretamente adicionado a
amostra, no devendo interferir nas caractersticas da mesma, devendo se relacionar s
reas do padro interno e da amostra, nisto sua concentrao ser conhecida. muito
utilizado esta tcnica para matrizes biolgicas e pequenas faixas de concentrao.
TERMOS E DEFINIES
1. Mtodo Analtico
O mtodo analtico se refere ao modo de executar a anlise. Ele deve descrever em
detalhes os passos necessrios para se executar cada teste analtico. Ele deve
incluir mas no se limita a : a amostra, o padro de referncia, as preparaes dos
reagentes, o uso dos equipamentos e vidraria, gerao da curva de calibrao, o uso
das frmulas para clculos, etc.

2. Validao de Mtodo Analtico
Evidncia documentada, obtida por meio de experimentao que demonstra ser o
mtodo analtico adequado e confivel para o objetivo ao qual se prope.

3. Especificidade
Especificidade a habilidade de medir/determinar com exatido e especificamente a
substncia de interesse na presena de outros componentes que possam estar
presentes. Normalmente estes podem incluir: impurezas, produtos de decomposio,
ingredientes ativos.
Deve-se garantir que a resposta encontrada seja devido substncia de interesse
somente.

4. Linearidade
A linearidade de um mtodo analtico a sua habilidade (dentro de uma faixa
definida) de obter resultados que so diretamente proporcionais concentrao
(quantidade) da substncia de interesse na amostra analisada.
Para o estabelecimento de linearidade, o uso mnimo de 05 (cinco) concentraes
recomendado.

5. Limite de Deteco
O limite de deteco de um mtodo analtico a menor quantidade da substncia de
interesse na amostra que pode ser detectada mas no necessariamente quantificada
como um valor exato.

6 Limite de Quantificao
O limite de quantificao de um mtodo analtico a menor quantidade da
substncia de interesse na amostra que pode ser determinada quantitativamente
com adequada exatido e preciso.
O limite de quantificao um parmetro para ensaios quantitativos para baixos
nveis de compostos nas amostras, e particularmente utilizado para determinao de
impurezas e produtos de degradao.

7 Exatido (Acurcia)
A exatido a medida de proximidade de concordncia entre o valor que aceito
como valor verdadeiro convencional ou valor de referncia aceito e o valor
encontrado (valor esperado x valor encontrado). medido como a percentagem de
substncia recuperada na anlise, ao se contaminar placebos (simulao da matriz
na qual no se encontra a substncia em anlise) com vrias quantidades diferentes
da substncia em estudo.
Para documentao da exatido o guideline do ICH sobre metodologia recomenda
efetuar no mnimo nove determinaes , utilizando no mnimo 3 nveis de
concentrao cobrindo a faixa especificada em triplicata.

8. Preciso
A preciso de um procedimento analtico expressa a proximidade de concordncia
(grau de espalhamento) entre uma srie de determinaes obtidas de mltiplas
anlises de uma mesma amostra homognea sob as condies prescritas no mtodo
analtico.
A preciso pode ser considerada em 03 (trs) nveis:
Repetibilidade;
Reprodutibilidade;
Interlaboratorial.
A preciso deve ser investigada utilizando-se amostras autnticas e homogneas.
Contudo se no possvel obter uma amostra homognea, a preciso pode ser
investigada usando-se amostras artificialmente preparadas ou uma soluo amostra.
A preciso de um mtodo analtico normalmente expressa como variana, desvio
padro ou coeficiente da variao de uma srie de medidas.

8.1Repetibilidade
A repetibilidade expressa a preciso sob as mesmas condies operacionais durante
um curto intervalo de tempo.

8.2 Reprodutibilidade
A reprodutibilidade expressa variaes dentro do mesmo laboratrio: diferentes dias,
analistas e equipamentos diferentes.

8.3 Interlaboratorial
O estudo interlaboratorial expressa a preciso entre diferentes laboratrios (estudos
colaborativos, normalmente aplicados para padronizao de metodologia).

9. Faixa (Range)
A faixa de um mtodo analtico o intervalo entre as concentraes (quantidades)
inferior e superior da substncia de interesse na amostra (incluindo estas
concentraes) para o qual o mtodo tem um adequado nvel de preciso, exatido e
linearidade.

22 Robustez
Robustez a capacidade de um mtodo de permanecer inalterado ao sofrer
pequenas mas deliberadas variaes em alguns de seus parmetros. A robustez de
um mtodo avaliado variando-se parmetros tais como: percentual de solventes
orgnicos, pH ou fora inica em uma fase mvel (CLAE), ou ainda a temperatura,
tempo de extrao da amostra, etc. e determinando-se o efeito (se houver) nos
resultados obtidos ao se utilizar o mtodo.
De acordo com os guidelines do ICH, a robustez de um mtodo analtico deve ser
avaliada no incio do processo de desenvolvimento do mesmo. E ainda, se os
resultados de um mtodo so suscetveis a variaes em seus parmetros, estes
devem ser adequadamente controlados e deve-se documentar as precaues
cabveis na utilizao do mtodo.

23 System Suitability Testing
System suitability testing uma parte integral de muitos mtodos analticos. Os
testes so elaborados no conceito de que o equipamento, as partes eletrnicas,
operaes analticas e amostras a serem analisadas constituem um sistema nico
(um todo) e podem ser avaliados como tal. Os parmetros de teste para avaliao
de System Suitability so estabelecidos individualmente para cada mtodo analtico
a ser validado, dependendo das suas caractersticas. Se presta como forma de
avaliar o status validado do mtodo analtico.


Quando se deve re-validar um mtodo analtico???

Quando se altera a matriz; excipiente, detergente ou sanitizante;
Quando se altera o equipamento ou sistema que esta sendo limpo;
Quando se faz alteraes no mtodo; substituio de um detetor de UV por um
de ndice de refrao, por exemplo;
Aparecimento de desvios no aceitveis no mesmo.

SEMPRE IMPORTANTE LEMBRAR QUE A AUTOMAO DE
AMOSTRADORES, SISTEMAS DE INJEO OU QUALQUER OUTRO
ASSESSRIO DO EQUIPAMENTO DE ANLISE PODE, PELA PRESENA DE
COMPONENTES ELETRNICOS E OU SOFTWEAR, TORNAR A VALIDAO DO
MTODO MAIS DIFCIL.


Boas Prticas de Fabricao Vigentes BPFv:

Pode se classificar as BPF como sendo um conjunto de normativas,
tradicionalmente ligadas aos rgos reguladores sanitrios que visam garantir a
qualidade, eficcia teraputica, segurana e reprodutibilidade de resultados de um
produto farmacutico ou qualquer outro sujeito a controle sanitrio. O primeiro guia de
fabricao de medicamentos data de 1963, tendo sido emitido pelo FDA sob o nome de
GMP (good manufacturing pratices). A necessidade de se criar este guia, surgiu com o
reconhecimento em 1938 de acidentes causados pr elixires de sulfanilamida com
etileno glicol, onde o aumento acidental da concentrao deste excipiente levou ao
bito de alguns usurios. Da a necessidade de se regulamentar a fabricao de um
medicamento e garantir conseqentemente sua segurana e eficcia. A confirmao
final desta necessidade veio com a descoberta dos efeitos secundrios teratognicos
da talidomida e das freqentes contaminaes cruzadas durante a fabricao de
pinicilinmicos e dietilbestrol. Assim, na sua X assemblia mundial em 1967, a OMS
(Organizao Mundial de Sade), solicitou o estabelecimento de Normas Corretas de
Fabricao e controle de medicamentos, sendo recomendado ao seus membros a
aplicao das mesmas, tornando-as obrigatrias em todo mundo em 1971.

Resumo sucinto da evoluo das BPF;
- Em 1978 surge o conceito de validao
- 1982; Novo manual OMS
- Em 1983 surgem as GMP britnicas
- 1988 GMP da Comunidade europia
- 1992; Edio de novo manual da OMS
- 1993-5 GAMP; Boas Prticas de Fabricao automatizadas.

E o que vem a ser as BPF ??
Pode se afirmar que este conjunto de normativas um dos componentes da
garantia de qualidade que visa assegurar a fabricao de maneira homognea e
controlada de qualquer tipo de medicamento, com padres de qualidade adequados e
de acordo com os requisitos legais para a sua comercializao. Esta qualidade deve ser
obtida em todos as etapas de fabricao do produto, no apenas, averiguada no seu
ponto final. Alm deste parmetro, as BPF, buscam garantir a eficcia e segurana
destes medicamentos.
- Eficcia : Capacidade de um medicamento qualquer de conter a quantidade e tipo
de princpio ativo idntica a rotulada e a capacidade de liberar este princpio ativo
quando administrado, de acordo com a biodisponibilidade prevista.
- Segurana: Garantia da perfeita atuao do medicamento quando administrado, em
termos de sua atividade farmacolgica e efeitos colaterais.

Se este conjunto de normativas pertence a Garantia de qualidade, o que vem a ser
esta?
- Gerenciamento do conjunto de questes e atividades que envolvem individual
ou coletivamente a qualidade do produto fabricado, viabilizando sua utilizao
final. A poltica de qualidade da empresa seria a gesto da qualidade.

Pode se tomar como objetivos bsicos de qualquer programa de BPFv:

4 Evitar contaminaes, externas e cruzada;

4 Evitar misturas acidentais;

4 Garantir a rastreabilidade da fabricao e distribuio de um produto
qualquer;

4 Garantir a identidade e teor do constituinte ativo ou do produto como um todo.

As Boas Prticas de Fabricao, seriam nada mais que o conjunto de regras
documentadas que seguidas garantiriam o funcionamento da empresa segundo a tica
da qualidade e segurana total relacionada ao produto. Estas regras sero traduzidas
na empresa sob a forma de Procedimentos, Normas operacionais padro ( POP e
NOP), instrues de trabalho, assim como , atravs da definio clara e registro de
todos os processos que reflitam na qualidade final do produto com a sua sistemtica
reviso. Um outro fator fundamental para o bom cumprimento de um programa de BNF
ser a formao e o treinamento constantes e eficientes para todos os funcionrios da
empresa diretamente envolvidos com a qualidade do produto, componente fundamental
base para melhoria contnua na empresa. A aplicao de conceitos como rotation job
ajudaro ao funcionrio a conhecer o processo produtivo como um todo (mudana
peridica da atividade exercida pr este funcionrio) tornando-o mais eficiente no
cumprimento das metas de qualidade de empresa e no cumprimento das NOP e dos
POP existentes. Ao fim de cada processo, se realiza a chamada reconciliao de lote,
onde so checados e conferidos todos os documentos produzidos, observando o fiel
cumprimento de todas as atividades realizadas na fabricao do produto, garantindo
sua qualidade e rastreabilidade do processo como um todo. Ao fim o chamado batch
release (documento que autoriza a comercializao do lote) e assinado pelo diretor
tcnico ou a quem este delegou a tarefa.
A aplicao da filosofia das BPF em cada empresa no seu dia a dia, de forma
dinmica se adequando s necessidades da mesma, produz uma diferenciao entre
as BPF propriamente ditas e as BPFv (Boas Prticas de Fabricao vigentes) que
seriam anlogo grande e a pequena BPF, esta que muda a cada dia e no pode ser
resumida em um manual, pois este se tornaria antiquado em pouqussimo tempo.

Desta forma, podemos considerar como requisitos bsicos para a implantao de um
programa de BPF os seguintes aspectos:

4 Treinamento de pessoal em termos tcnicos, de higiene pessoal e comportamento
no interior da fbrica;
4 Espao e instalaes;
4 Materiais, recipientes e rotulagem;
4 Documentao de qualidade eficiente e vlida e a documentao auxiliar;
4 Armazenamento adequado;
4 Controle do processo de fabricao e da qualidade do produto final;
4 Anlise e gerenciamento de risco.

1- Pessoal: Todo o pessoal envolvido na produo e controle de medicamentos, deve
ter capacitao adequada para tal. Estes devem conhecer e compreender a
responsabilidade que lhes atribuda. Estes devem se comportar adequadamente na
planta produtiva, estar devidamente uniformizados e assumir adequadas normas de
higiene pessoal.

2- As instalaes devem possuir arranjo de tal forma idealizado que possibilite; fcil
limpeza e manuteno; Evite contaminaes cruzadas e externas; Evite efeitos
perniciosos da contaminao externa na qualidade do medicamento. Devem ser criados
circuitos capazes de evitar misturas acidentais e contaminaes. As instalaes devem
promover um grau adequado de isolamento da rea externa fbrica, evitando
inclusive a entrada de vetores na mesma.

3- Deve se evitar o aproveitamento de frascos ou recipientes de matrias-primas. Caso
se utilize este procedimento, a limpeza dos mesmos deve ser validada, e seus rtulos
totalmente retirados. Deve se anexar a respectiva etiqueta de limpeza nestes frascos.
A rotulagem de todos os produtos iniciais, finais e intermedirios no interior da fbrica,
deve buscar identificar seu status; quarentena, liberado, rejeitado ou em processo.
Ainda cabe identificar o produto e todas as demais informaes imprescindveis para
assegurar a rastreabilidade do processo de fabricao.

4 - Todas as operaes diretamente relacionadas produo devem possuir normas
operacionais padro, sendo as mesmas escritas em linguagem clara e imperativa; pe,
Pese 50 Kg de amido em balana digital com registrador......Operaes correlatas
podem ter suas NOP substitudas pr programas de treinamento, como a lavagem de
mos pr exemplo. Documentos auxiliares como cartas de controle de processo, folhas
de pesagem e etc... devem ser confeccionadas de forma a auxiliar no controle da
execuo das atividades produtivas da empresa.

5- Os almoxarifados devem ser organizados de forma lgica e ordenada, divididos em
ruas e apartamentos ou outro sistema de identificao que permita a fcil localizao do
material armazenado; deve ser previsto espaos individualizados para quarentena,
expedio, produtos rejeitados, recolhidos e devolvidos e recepo de matrias-primas;
deve haver o controle de sua temperatura e umidade relativa e uma poltica explcita de
que os primeiros materiais a entrar sero os primeiros materiais a sair (FIFO ou PEPS);
Ainda deve se prever um local em separado para os materiais de embalagem, sendo os
impressos armazenados em local fechado e de acesso controlado, e um local fechado
para a armazenagem dos produtos psicotrpicos. Produtos termo sensveis devem ser
armazenados em cmaras frigorficas. O almoxarifado deve possuir um sistema de
monitoramento e controle de temperatura e umidade relativa em seu interior, salvo o
destinado materiais de embalagem.

6- obrigatria a presena de controle de processo no interior da planta produtiva,
podendo se admitir a terceirizao de parte do controle de qualidade apesar de no
adequado (Dec. Lei 3961 de out. 2001). necessria a existncia de um setor de
documentao tcnica. O controle estatstico de processo deve dar suporte ao
programa de qualidade da empresa seja por meio do clculo de capabilidade de
processo, seja por meio do suporte do programa de gerenciamento e anlise de risco,
fundamental para a consolidao da implantao do programa de BPF.

Entre os vrios documentos utilizados para o eficiente para o cumprimento das BPF,
temos

- Especificaes de matrias-primas e de materiais de embalagem;
- Frmula padro para cada um dos produtos fabricados (ver modelo a seguir);
- Normas operacionais de fabricao e embalagem de cada produto;
- Normas de pesagem;
- Amostragem;
- Distribuio de produtos acabados;
- Manual de anlise;
- Manual da qualidade;
- Manual de BNF;
- Plano Mestre de Validao;
- Procedimentos de limpeza de equipamentos e reas;
- Procedimentos de montagem e calibrao de equipamentos;
- Procedimentos de retirada de produto do mercado e devoluo;
- Programa de manuteno preventiva;
- Protocolos e Relatrios de validao e qualificao;
- Fichas e registros de dados/atividades.

A identificao de salas, atividades realizadas e outras informaes de segurana,
como o uso de EPIs, EPCs e similares, podem ser feitas com placas indicativas, que
auxiliaro na manuteno do correto fluxo de produo, auxiliando ainda na educao
dos colaboradores da empresa em termos das BPFs e medidas similares. Abaixo se
verifica alguns exemplos destas identificaes.

EXEMPLOS DE PLACAS INDICATIVAS DE STATUS DE PRODUO

EXEMPLO DE PLACAS INDICATIVA DE ATIVIDADES

AVISO
Uso Obrigatrio de Touca
e Mscara nesta rea

SETOR DE SLIDOS ORAIS

PRODUTO _________________________________

LOTE ______________________________________

FASE _______________________________________

OPERADOR ____________________ DATA __/__/__

Boas Prticas de Fabricao Vigentes (BPFv) e a organizao da unidade fabril.

Uma planta industrial destinada a fabricao de produtos sujeitos a controle
sanitrio deve ser projetada e construda de forma a se atender as boas prticas de
fabricao vigentes especficas para cada setor. Neste projeto, deve se tomar como
objetivo evitar a todo custo contaminaes cruzadas, contaminao do produto
fabricado por agentes estranhos de qualquer natureza, retro cruzamentos e misturas
acidentais, mantendo-se as condies de higiene e limpeza da fbrica as mais elevadas
o possvel. Ainda se busca com o emprego das BPFv garantir atravs de
documentao lgica e funcional, que todo o processo fabril (desde a recepo de
matrias-primas at a distribuio do produto) possam ser facilmente rastreados
(rastreabilidade). Estas exigncias transformam a construo de uma indstria
farmacutica, assim como os equipamentos nela utilizados, de custo extremamente
elevado. Uma estimativa prvia (ano de 2002), mostra que, contando com um grau
mnimo de automao, uma planta produtiva farmacutica pode chegar a valores
prximos a U$ 800,00 por metro quadrado. Ao mesmo tempo, se busca atender s
exigncias pertinentes ao cdigo sanitrio em vigor.
O desing de uma indstria farmacutica, deve observar os aspectos inerentes
engenharia de processo, construo civil, fluxo da planta produtiva (arquitetura e
Tecnologia Farmacutica), servios ambientais e validao de todos os processos que
influenciaro diretamente na qualidade final do produto fabricado. Esta construo deve
ser conduzida sempre com a intensa cooperao do servio de engenharia da empresa
e a rea tcnico produtiva, associando as necessidades do processo de fabricao com
a possibilidade de se viabilizar os mesmos em termos da engenharia e arquitetura.
Seqencialmente, os estgios relacionados a conduo de um projeto deste natureza
seriam:

1- Estudo da viabilidade do projeto;
2- Engenharia de processo;
a- fluxo de pessoal
b- equipamentos e servios necessrios
3- Material flow e material balance;
4- Construo e validao.

VIABILIDADE:
Deve ser realizado um estudo para determinar o range de produtos a serem
fabricados pela empresa, suas quantidades especificaes e a demanda pelos
mesmos. Esta demanda deve ser previamente estudada e um profundo estudo de
mercado deve ser realizado. Os limites financeiros do projeto devem ser estabelecidos,
tomando-se por base o retorno do investimento realizado (lembrar sempre que o custo
de validao da planta produtiva se encontra em torno de 10% do valor do investimento
total).
Deve se observar ao mesmo tempo, a disponibilidade de pessoal qualificado no
local onde se pretende instalar a planta produtiva, como tambm, o fcil recebimento de
matrias-primas e escoamento da produo. A legislao sanitria vigente deve ser
igualmente observada, como tambm a necessidade de se atender a uma legislao
especfica como as normativas do FDA ou de Pais fora do mbito do Mercosul. Estas
normativas determinaro o grau de exigncia que se deve aplicar a planta produtiva e
seus processos, e conseqentemente o custo a ela associado.

A avaliao inicial do Project team considerar a posio de mercado do
produto e os seus requisitos para fabricao, tcnicos e legais. Uma viso geral do
projeto deve ser traada para permitir sua inicializao (braimstorm). Diversos projetos
podem ser aprovados com base em informaes gerais, a partir das quais, seus
responsveis discutiro os detalhes para realizao.

Sero observados os seguintes pontos:

Aspectos mercadolgicos:
4 Produtos a serem fabricados;
4 Quantidades;
4 Projeo da produo e ampliaes;
4 Escoamento da produo / pblico alvo - mercado para o produto.

Aspectos regulatrios:

Qual agncia deve aprovar o projeto? Qual normativa de BPF a seguir?
Quais os padres de qualidade e validao necessrios para comercializar o
produto fabricado?
Destinam-se os mesmos a exportao?

LOCALIZAO:

A rea escolhida para a instalao da planta produtiva deve apresentar uma
vizinhana verde, de forma a evitar altos nveis de contaminao do ar. Uma rea de
grande atividade industrial (poluentes) pode apresentar um elevado grau de
contaminao no ar, dificultando seu beneficiamento. Deve se adequar em termos de
posturas municipais a atividade desenvolvida e o local escolhido deve possuir todos os
servios pblicos necessrios, como gua, luz, esgoto e estradas, possibilitando um
fcil escoamento da produo. O local deve ser preferencialmente pouco habitado, de
forma a evitar complicaes para a implantao do projeto. Este pode ser restrito no
que diz respeito ao uso de produtos inflamveis ou de toxicidade elevada. Um cuidado
especial deve ser dado questo da legalizao da empresa frente aos rgos
reguladores de questes ambientais.

DISTRIBUIO DE ESPAO:

A boa distribuio de espao de uma indstria farmacutica se mostra como o
ponto chave para sua operacionalidade. Devem ser destinadas reas de tamanho e
arranjo adequados para cada uma das operaes a serem realizadas em seu interior.
Entre estas, temos as reas de servios (tratamento de gua, produo de vapor, ar
comprimido, eletricidade e etc..), administrao, controle de qualidade, produo,
almoxarifados e etc... Este espao e os equipamentos nele alocados, deve ser
proporcional a produo esperada, comportando inclusive, futuras expanses (previstas
no material balance). A caracterstica de cada rea, em termos de materiais de
construo e de qualidade ambiental, dependem do produto a ser fabricado em cada
uma delas e a qual etapa de fabricao elas se referem. Obviamente, os almoxarifados
e a rea produtiva ocuparo a maior parte da planta fabril. Cerca de 40% da rea til
total da empresa corresponde a rea produtiva, cabendo obviamente aos almoxarifados
os 60% restantes, ou seja, uma mdia de 2/3 da rea total. Estes almoxarifados devem
ser arranjados em posies opostas na planta produtiva, a matria-prima entra por uma
das extremidades enquanto o produto acabado sai pela outra, possuindo o primeiro,
recepo de matrias-primas, quarentena e no segundo, expedio individualizada.
Resumidamente, podemos distribuir o espao dentro da fbrica entre as seguintes
reas abaixo:

1- reas de servio e apoio: Estas reas correspondem aos refeitrios, enfermarias,
produo de vapor, gua, vcuo, ar comprimido, eletricidade, manuteno e
engenharia, segurana, documentao tcnica e sanitrios. Os sanitrios devem
possuir condies de higiene e construo compatveis com a rea no qual estes se
encontram.

2- Administrao e marketing;

3- Controle de Qualidade (ideal se localizar fora da planta produtiva, porm no mesmo
edifcio);

4- Produo e controle de processo (no mesmo local; reas especiais para
penicilinmicos, cefalospornicos, hormnios e citostticos);

5- Almoxarifados

Cada uma destas reas deve ser ordenada e construda de forma a se evitar o
contato do produto em fabricao com o ambiente externo ou superfcies
contaminadas, buscando no se alterar sua qualidade, segurana e eficcia.
Devem ser inseridas barreiras capazes de controlar este contato, assim como,
evitar que o produto fabricado ou subprodutos de seu processo de fabricao se
transfiram a outros pontos do ambiente ntimo da fbrica ou ao meio ambiente. Desta
maneira, podemos afirmar que o local destinado fabricao de um produto
farmacutico deve ser o mais isolado possvel. As paredes da fbrica, o interior de um
equipamento ou ainda, um isolador especfico, podero funcionar como barreiras. A
classificao do ar ambiental da fbrica, visto sua direta influencia na qualidade final do
produto, deve ser determinada de forma a adequar as suas aplicaes a cada tipo de
produto.

O ambiente que circunda o produto pode ser classificado como se segue:

Ambiente exterior ou rea preta: tudo aquilo que rodeia a edificao da fbrica,
sendo o mesmo governado de forma direta pelas leis naturais e outros processos
artificiais como a poluio. No se exerce nenhum tipo de controle sobre o mesmo,
salvo o controle de insetos e roedores. Devem ser plantadas na rea que circunda a
planta fabril, arbustos ou rvores que espantem insetos, como a arruda, por exemplo.
Sempre evitar rvores frutferas ou flores, que os atraem. A expedio da fbrica pode
ser considerada como rea preta. Em geral so ambientes no classificados em termos
da qualidade de seu ar.

Ambiente prximo ou rea cinza: formado no interior da planta produtiva de forma
artificial, com pontos de controle capazes de minimizar efeitos externos. Ainda
influenciado por eventos alheios e ou correlatos ao processo produtivo. Exemplos de
reas cinzas so observados na rea de embalagem secundria do produto ou
corredores de circulao em plantas produtivas de qualidade muito reduzida; ou seja,
onde o produto no se encontra diretamente exposto. Este ambiente j pode ser
classificado, sendo sua classificao em geral, no mnimo classe 300.000.

Ambiente contguo ou rea branca: representa a rea onde o produto entra em
contato direto com o ambiente, como reas de fabricao e a parte interna de
equipamentos. Possuem controle total, no sofrendo nenhum tipo de influncia de
qualquer natureza, salvo aquela relacionada a pessoas inadequadamente preparadas
para a execuo do trabalho de produo ou vestindo uniformes inadequados. Podem
chegar a nveis extremamente elevados de controle, como no caso de reas estreis.
Possuem pressurizao do ar, sendo sempre a presso maior no ambiente de maior
limpeza ( um valor de AP aceito seria de 8,0 pa). Em geral, estes ambientes so de
classe 1000 ou 10.000. reas estreis, onde se observa o envase do produto obtido por
filtrao esterilizante, devemos ter uma classificao tipo 100 (ver a classificao de
ambientes de fabricao na legislao atual de BPF). A tendncia atual permitir como
classificao ambiental mnima um valor igual a 100 000, o que requer uma maior
sofisticao nos sistemas de tratamento de ar a serem utilizados na unidade fabril.

A intercomunicao destes ambientes deve ser realizada por interlocks ou
passthroug, os quais devem sempre possuir presso positiva da rea mais controlada
para a menos controlada, evitando qualquer tipo de troca entre elas. Deve haver
normas de como se comportar ao se passar de um compartimento para outro. Suas
portas nunca podem abrir ambas ao mesmo tempo (porta da parte menos controlada
abre primeiro, seguido da porta da rea mais controlada). Esta presso maior na rea
mais controlada do que no interior do interlock, e neste local, a presso maior que a
da rea no controlada. A forma de se controlar efetivamente cada um destes
ambientes ser obtida atravs da correta construo da planta produtiva, inclusive,
atravs da correta escolha dos materiais utilizados para este fim e da forma como estes
so empregados. A construo da planta produtiva deve sempre evitar o cruzamento
de matrias-primas com produtos acabados e a mistura ou contaminao de um
produto por outro que esteja sendo fabricado ao mesmo tempo na empresa. Isto se
determina, quando se idealiza o fluxo de produo da fbrica.
Para alguns tipos de frmacos, visto o grande risco ao operador e ao paciente que pode
vir a utilizar um produto contaminado, devero ser fabricados em recintos totalmente
isolados e dedicados exclusivamente a esta categoria de produtos. Estes seriam
frmacos muito txicos e / ou ativos em baixas concentraes, a saber:

Antibiticos |-lactmicos (penicilinmicos e cefalospornicos em separados):
4 Sensibilizao;
4 Alergia;
4 Asma;
4 Choque anafiltico;
4 Toxicidade elevada.

Hormnios:
4 Toxicidade;
4 Dose farmacolgica muito baixa;

Citostticos e quimioterpicos em geral:
4 Atividade teratognica;
4 Mutagnico; Uso de presso negativa no local
4 Extremamente txicos.

Tanto a rea de fabricao, quanto o sistema de HVAC devem ser exclusivos
para a fabricao deste tipo de produto (WHO e FDA). Ainda se incluiriam nesta classe
de produtos, aqueles de origem biolgica como vacinas, preparaes bacterianas e
qualquer tipo de preparao com microrganismos vivos.
Na determinao do fluxo de produo ideal deve se considerar o fluxo de materiais
e o fluxo de pessoal, a saber;

Fluxo de pessoal: dever ser observado o nmero de funcionrios que trabalhar na
empresa, suas qualificaes e necessidades reais para fabricao de cada produto em
suas reas previamente determinadas; para produzir um comprimido deve circular n
pessoas na sala de granulao passando pelo vestirio com espao para lavagem de
equipamentos, etc... . A reduo do nmero de funcionrios ao mnimo necessrio
receber uma importante ateno; esta poder ser obtida atravs do desenho eficiente
do layout de equipamentos e de utilidades. Ser determinado o nmero de homens /
hora necessrios para cada atividade, sua movimentao e cada equipamento a ser
instalado, sendo a rea para tal destinada, otimizada com estes dados. No desenho do
fluxo de produo ideal, alm da movimentao de pessoal j prevista anteriormente,
deve se prever a circulao de ar, presena de eventuais visitantes, armazenamento de
semi-elaborados e locais destinados a itens contaminados, como lixo, ferramentas,
manuteno de equipamentos, limpeza e produtos inutilizados. Sempre se busca
otimizar o fluxo de forma a se evitar retrocruzamentos ou misturas acidentais.
Em cada um dos compartimentos descritos acima, torna-se ainda necessrio se prever
reas de manuteno, circulao, lavagem, controle em processo e armazenagem de
semi-elaborados.

Fluxo de materiais: deve ser identificado o fluxo de materiais dentro da empresa
durante a confeco de sua planta baixa. Isto determinar a viabilidade operacional da
mesma. Nesta anlise poder ser contemplado;

Para os almoxarifados de matrias-primas:
Recepo de matrias-primas e limpeza;
Quarentena;
Armazenamento;
Armazenamento de impressos;
Armazenamento de produtos controlados;
Pesagem (rea classificada de 100 a 10 000);
rea com refrigerao;
Produtos rejeitados;
Liberao;
Unidade de coleta de dados PCP.

Para a produo:
Unidades de fabricao;
reas de apoio (limpeza, controle em processo etc..);
Armazenagem de materiais em processo e semi - elaborados;
Embalagem primria;
Embalagem secundria.

Almoxarifado de produto acabado:
Quarentena;
Armazenagem;
Produtos especiais (port. 344);
Expedio individualizada;
Produtos recolhidos;
Arquivo reteno (temp 30
o
C e UR 65%).

reas de servios:
HVAC ( calor, ventilao e ar condicionado);
Produo de gua;
Ar comprimido e breathing air;
Vcuo;
Vapor e vapor limpo (WFI) x (caldeiras e dutos);
Eletricidade;
Efluentes;
Gases especiais.

rea de suporte:
Engenharia;
Manuteno;
Enfermaria;
Escritrios;
Recepo;
Refeitrios;
Administrao;
SAC.

O material balance da empresa considerado como uma das bases para o seu bom
funcionamento e desenho de seu layout, seguido do posterior estabelecimento do fluxo
de materiais. Deve ser feita uma estimativa do volume de produo, de possveis
expanses e aumento de produtividade, avaliando-se ao mesmo tempo, quanto deve
ser a capacidade de armazenagem total da empresa, tanto de materiais quanto de
produtos acabados / intermedirios. Neste design, se projeta a rea para cada setor da
empresa e suas localizaes, arranjando as mesmas de forma lgica, seqencial,
unidirecional de forma que evite retrocruzamentos ou misturas acidentais. Um produto
fabricado em um ambiente jamais pode contaminar outro produto fabricado em um
ambiente distinto da fbrica. Deve se restringir o retorno de material j processado para
uma rea anterior e restringir o acesso de pessoal a cada setor (somente o pessoal
necessrio para a execuo do trabalho). Os fluxos de produo tidos como ideais so
os chamados fluxos unidirecionais, arranjando-se seqencialmente cada rea
produtiva, com os almoxarifados de matria-prima e produto acabado dispostos em
lados opostos da planta produtiva. Estes fluxos unidirecionais podem se apresentar
como sendo lineares ou em forma de U. Neste ltimo caso, os almoxarifados se
arranjaro em cada uma das extremidades do U. Um fluxo produtivo poder se arranjar
ainda, vertical ou horizontalmente. Nos fluxos de produo verticais, se utiliza a
gravidade como fora motriz do sistema. No caso do fluxo horizontal, se utilizar o
vcuo ou outra fonte de energia como fora motriz. Em ambos os casos estas formas
de alimentao sero responsveis por uma maior automao do processo fabril.

Almox. MP
pesagem granulao compresso revestimento embalagem
Almox.
Prod. acabado
N/C
10000
100000 10000 10000 10000
N/C

Figura: representao de um fluxo de produo horizontal; granulao

10000
N/C
10000
Almox. MP
revestimento embalagem Almox. Prod.
Acabado
N/C
Pesagem
Mistura
Compresso
10000
10000

Figura: representao de um fluxo de produo vertical; compresso direta e
granulao.

Abaixo se visualiza um exemplo de parte de um fluxo de produo vertical para
produo de injetveis.


J3
J3
P26
J3
J3
J3
J3
J8
P22
S
D
P1
Ar Condicionado
71.86 m
3 3
3 3
Mesa Mesa Mesa
Mesa Mesa Mesa Mesa
Mesa Mesa Mesa Mesa
Mesa Mesa Mesa Mesa
Balco
Balco
Freezer
J3
2 4
2 4
5 3
Preparo de Soluo
p/ Injetvel
Classe10.000
8.01 m
Chapa de
Aquecimento
Bancada
Estufa
Vestirio
Banco
Circulao
10.27 m
Sala do
Destilador
21.27 m
Matria Prima
Pesada
7.11 m
9.13 m
3.43 m
AC
1.30 m
Pesagem
4.41 m
Lavagem
3.19 m
P.T.
Classificado
Circulao
10.12 m
Classe 10.000
Classe 10.000
Classe 10.000
Classe 10.000
Classe
100.000
( No Classificada )
No Classificada
No Classificada
Classe
10.000
c/ exauto
3
3
4
4
4
3 1 2
6 5 1
PLANTA BAIXA - 4 PAV.
Coifa
Escada
Tanque
Depsito de
gua WFI
6 5 1
6 5 1
6 5 1
6 5 1
6 5 1
6 5 1
6 5 1
6 5 1
6 5 1

No desenho do fluxo de produo ainda deve ser prevista a separao da planta
produtiva por seu grau de limpeza. A entrada da planta sempre se encontra prxima a
reas mais sujas e seu interior prximo a reas mais limpas. reas crticas de
processo, como setores de produo de lquidos estreis, jamais devem ser colocadas
junto a paredes externas, evitando-se problemas em futuras expanses. Jamais se
instalam ralos nestas reas. Nas demais, apenas ralos sifonados e preferencialmente
em ao inox.
O documento produzido neste processo, a planta de fluxo, em adio ao relato dos
critrios de engenharia utilizados no projeto e as operaes de segurana, iro garantir
o perfeito funcionamento da fbrica. Para os sistemas de servios devem ser
confeccionados diagramas individuais constando nveis de consumo, rotas de
eliminao de efluentes e classificao de cada um destes. Finalmente, quando do
desenvolvimento do design do fluxo de produo, deve se prever uma possvel reduo
de espao quando do uso de sistemas automatizados, assim como, reduo do transito
de pessoal e nmero de equipamentos, aumentando ao mesmo tempo a produtividade
destes sistemas fechados.

MATERIAIS DE CONSTRUO E CORRELATOS:

A forma de se controlar efetivamente cada um dos ambientes no interior da
fbrica, decorre da correta escolha dos materiais de construo utilizados para este fim
e da forma como estes so empregados. Diferentes coeficientes de dilatao dos
materiais utilizados na construo da planta produtiva, por exemplo, podem originar o
aparecimento de rachaduras e de pequenas fissuras, estimulando o crescimento
microbiano (aumento indireto da porosidade da superfcie). Sendo assim, podemos
resumir as seguintes caractersticas como fundamentais para estes materiais:

+ Paredes, pisos, portas e janelas devem ser hermticas, permitindo que a troca de
energia e massa ocorra apenas pelos locais e formas previstas pelo processo e nas
condies j estabelecidas. Estas no devem favorecer o crescimento de MOs
(madeira, papis e outras fontes de C. N e H). Deve ser prevista a troca de gases
(evaporao de gua) pelo piso, em especial o piso epoxi. Terrenos muito midos
podem gerar problemas de bolhas no caso de pisos com revestimento epoxi. Estes
pisos devem ser monolticos e constitudos em resinas epoxi, ou ainda, de korodur,
granitina, placas de PVC soldadas ou moldadas.
+ Resinas epoxi: Ideal para reas de suporte; apresenta custo no muito elevado. Boa
resistncia qumica e frgil em termos mecnicos.
+ Placas de PVC soldada: Resistncia qumica elevada. Possuem tamanho varivel
sendo muito versteis. Ideal para reas asspticas. Compatveis com paredes
monolticas. custoso e de baixa resistncia mecnica. Mancha facilmente.
+ Stom Hard ou terrazzo epoxi: Pavimentos inteiramente revestidos de massa epxi
contendo pedaos de granito ou quartzo para evitar a formao de bolhas. Possui
grande resistncia mecnica e qumica, inclusive frente a agentes bsicos ou
cidos. durvel, resistente e recomendado para reas de eleva da qualidade. Sua
porosidade reduzida; por sua grande durabilidade, se justifica sua larga utilizao.
+ Granitina: Piso de cimento mesclado de pedaos de granito. Possui elevada
porosidade sendo necessrio para tal, seu posterior revestimento com resinas
acrlicas ou cera. Resistncia qumica moderada. Pode manchar facilmente, porm
possui elevada resistncia mecnica. Recomendvel para reas de embalagem
secundria.
+ Paredes: Uso de massa e tinta epxi; Durvel, de custo reduzido e resistente ao
impacto. Ideal para reas de trfico intenso. Como desvantagem, este revestimento
tem a tendncia a apresentar rachaduras com o tempo, no sendo ideal para reas
estreis.


+ Revestimentos de PVC sem juntas; Aplicado por spray sobre blocos de concreto da
parede; possuem elevadas resistncias qumicas, mecnicas, tendo ainda uma
grande flexibilidade, evitando rachaduras. Seu custo elevado, sendo apenas
recomendado para reas crticas.

+ Placas de PVC soldadas; Simulam o revestimento anterior, porm, mais fino. Desta
forma, se torna mais susceptvel ao trfego mais intenso. Indicada para reas
asspticas. Este revestimento e o uso de PVC moldado um dos tipos mais caros
disponveis at o presente momento.
+ Painis pr-fabricados: Pode se utilizar para este fim, divisrias de resinas fenlicas
revestidas de melamina, que possuem recheio de poliuretana anti-inflamvel, l de
rocha ou isopor. Estas quais apresentam baixa porosidade e elevada resistncia
qumica. Painis de ao inox 316 ou vidro blindex so outras alternativas nesta rea.
Sua escolha baseada no custo final do produto, sendo os painis de ao inox os
de custo mais elevado. Possuem versatilidade e mobilidade, sendo mais facilmente
adequvel a futuras expanses. O alumnio anodizado geralmente utilizado para
arremates de junes entre piso, paredes e tetos.
+ Para os tetos temos: placas de PVC; de resinas fenlicas; revestimentos epxi; de
polister; e placas de PVC soldadas. Lembrar sempre da necessidade da presena
de um teto falso auto-sustentvel para que por este circule todos os dutos de vapor,
eletricidade, gua, ar comprimido e similares, para que se faa a manuteno sem
a necessidade de ingresso no interior da planta produtiva.
+ Portas: atualmente se utilizam portas com a mesma constituio das divisrias
sanitrias acima citadas ou o revestimento de ao inox como tipos ideais.
+ Todos os efluentes da empresa devem ser beneficiados antes de serem lanados
ao meio ambiente. Lavadores de ps, ciclones ou precipitadores eltricos, so
utilizados para tratar o ar exaurido da fbrica; incineradores de alta temperatura so
utilizados para reas que trabalham com produtos biolgicos, antibiticos ou
citostticos. Ainda deve se prever piscinas de tratamento de efluentes com
coagulantes (qumico; policloreto de alumnio e aluminato de sdio) e lodo ativado
(microbiolico).
+ Todos os materiais de construo utilizados devem resistir ao atrito, abraso e as
mais exigentes condies de trabalho. Devem ainda ser de fcil limpeza e de
elevada resistncia trmica, qumica e mecnica.
+ Janelas; Evitar sempre que possvel. Usar panos de vidro ou clarabias para
aproveitar a iluminao natural. No devem estar presentes em reas brancas.
recomendvel se evitar janelas em reas cinzas e pretas visto que esta providncia
pode facilitar o controle de entrada de aves, roedores e insetos.


Foto de piso autonivelante em epxi com microesferas de vidro

Todo tipo de tubulao, eltrica, hidrulica ou de qualquer outra natureza, deve ser
embutida no teto ou nas paredes para se evitar acmulo de sujeira. As tomadas devem
ser blindadas e a 30 cm do cho ou devem provir do teto falso. As placas indicativas
para a restrio de acesso a certas reas, para a indicao do uso de EPI
(equipamento de proteo individual) e EPC (equipamento de proteo coletiva), sobre
o risco de trabalho no local e controle de produo, entre outros. Aspectos referentes
segurana devem ser descritos no manual de biosegurana do laboratrio.
+ Estas placas seguem padronizao internacional; AVISO-AZUL;
EMERGNCIA/PERIGO-VERMELHO; SEGURANA-VERDE; ATENO-
AMARELO.

Toda a tubulao da fbrica deve possuir cor padronizada para cada utilizao:
Branco- Vapor
Preto - Inflamveis
Amarelo- Gases no liquefeitos
Vermelho- Equipamentos de incndio
Azul- Ar comprimido
Verde- gua
Platina- Vcuo
Alumnio- Gases liquefeitos e inflamveis
Cinza escuro- eletrodutos
Marrom- Materiais fragmentados

Resumo das caractersticas dos materiais de construo utilizados na construo de
uma planta farmacutica:
4 Durabilidade elevada;
4 Resistncia mecnica;
4 Resistncia qumica;
4 Baixo custo;
4 Acabamento sofisticado;
4 Baixa porosidade;
4 Manter seu aspecto inalterado frente as mais adversas condies.

Apesar de se considerar a construo de paredes como a melhor forma de se isolar
reas especficas de uma indstria farmacutica, em almoxarifados ou no setor de
embalagem secundria, podemos admitir que a separao de certas reas seja
realizada por divisrias ou correntes para demarcao. Ainda se admite o uso da
tecnologia de isoladores de equipamentos, at mesmo para reas estreis.

Produtos de elevada toxicidade e atividade como |-lactmicos (penicilinicos
cefalospornicos), hormnios, citostticos devem ser fabricados em reas da
planta produtiva individualizada e isolada das demais, possuindo ainda exausto
e refrigerao individualizadas, sendo o ar condicionado filtrado por filtros hepa
para sua reutilizao e o ar exaurido incinerado antes de ser eliminado. Produtos
cosmticos devem ser fabricados em uma planta produtiva separada segundo a
legislao vigente, apesar da permissividade dos rgos fiscalizadores.

- reas comuns como banheiros, refeitrios, escritrios e similares, por serem muito
susceptveis a contaminao devem se localizar fora da rea produtiva. Mesmo
assim, devem receber os cuidados de higienizao e sanitizao idnticos a rea
para a qual se destinam; reas brancas so atendidas por banheiros com limpeza
semelhante estas reas, mesmo sendo segregados.
- O controle de qualidade deve se localizar em local fora da planta produtiva, devendo
haver, no entanto, no interior da mesma, ilhas de controle em processo.

Equipamentos: aparelhos de ao mecnica destinado a atuar sobre diversos
materiais que formam o produto entraro diretamente em contato com o mesmo,
podendo representar uma grande fonte de contaminao. Assim, ele no poder alterar
qumica ou fisicamente estes materiais por ele processados. Os equipamentos devem
ser de fcil limpeza, desmontado facilmente, fcil sanitizao e esterilizao. Todas as
suas partes que entram em contato direto com o produto devem ser confeccionadas em
ao inox 316 AISI ou teflon. Devem sempre que possvel, isolar o ambiente onde o
produto exposto no seu interior, como por exemplo, mquinas de compresso
fechadas como a FETTE P 3000. Suas partes mecnicas devem sempre se encontrar
em excelente estado de manuteno, no gerando partculas, fumaa ou jogando leo
para o ambiente.


Sempre que possvel, localizar a parte mecnica do equipamento em local fora
da rea produtiva, evitando contato do produto com seus rejeitos. Um exemplo clssico
seria a exposio de apenas as portas de uma estufa ou autoclave para a rea
produtiva e sua parte mecnica para uma rea de servio.

Compressora Fette 4090i.

reas para servios gerais e apoio:
So destinadas a fabricao de produtos utilizados em grande quantidade na
fbrica, porm no diretamente envolvidos na confeco do medicamento (a exceo
da gua). Entre estes produtos, podemos citar a gua, o vapor (limpo ou no), o ar
comprimido (breathing air), o ar condicionado, o vcuo e etc... . Estes setores se
localizaram fora da planta produtiva, sendo os produtos gerados levados ao interior da
fbrica por dutos padronizados que passaro por um teto falso presente na planta.
Devem existir procedimentos escritos para a limpeza destes dutos em especial para os
dutos de ar condicionado, grande fonte de contaminao. Todos estes setores devem
constar na planta baixa da empresa encaminhada para ANVISA e VISA Estadual.

Um especial cuidado deve ser direcionado ao setor de tratamento de gua,
que apesar de se localizar em uma rea de servios produz uma matria-prima
farmacutica, devendo o mesmo apresentar condies de higiene e manuteno
adequados.

O ar que ingressar no interior da planta produtiva deve sempre ser beneficiado
de acordo com o tipo de rea para o qual este se destina, rea preta, branca ou cinza.
Deve se proceder a retirada de contaminantes fsicos, qumicos e biolgicos do mesmo.
Este ainda deve ser ajustado em termos de sua temperatura (ideal 22-25
o
C) e sua
umidade cerca de 45-60%, (abaixo deste valor, apenas em reas crticas, como a
destinada ao manuseio de efervescentes ou similares). No indicado o uso de
sistemas de refrigerao que capturem o ar diretamente do ambiente (ar condicionado
de parede ou similar) onde no temos controle de sua qualidade. O ideal seria o uso

de centrais de refrigerao onde este ar filtrado e controlado devidamente. Devem
existir procedimentos escritos para o controle da limpeza do sistema de dutos e grelhas
(fonte potencial de contaminao microbiolgica), assim como para o beneficiamento
do ar propriamente dito. Estes devem ser sempre atualizados e validados. Para a
preparao de formulaes estreis ou em ambientes classificados, o ar deve ser
filtrado tambm por filtros absolutos do tipo HEPA, onde ir se requerer um controle
ainda mais rigoroso de sua qualidade e da manuteno e limpeza do sistema. O
controle da qualidade final deste ar pode ser realizado pelo uso de cartas psicomtricas
(UR e temperatura), pelo monitoramento microbiolgico do ambiente (plaqueamento,
swab, slit to agar e biotest) e ainda pelo uso de contadores de partculas (fotmetros a
laser).

Relao ideal para refrigerao 01 TR (12000 btu) = 15 m
2

O controle da umidade relativa e da temperatura dever ser mais rigoroso em
reas destinadas a preparao de produtos estreis, onde o calor e a gua favorecem o
crescimento microbiano. Lembrar que para a preparao de efervescentes, a
temperatura e a umidade relativa devem ser mantidos sempre a 20
o
C e 38% de UR.
Para a preparao de cpsulas gelatinosas duras, os valores ideais estariam entre 25
o

C e 40-60% de UR. A exausto ou renovao do ar no interior da planta produtiva deve
ser realizada de acordo com as exigncias de cada setor. Salas de granulao ou
compresso devem ter uma exausto extremamente eficiente para se remover grande
nmero de particulados gerados. J um processo que trabalhe com substncias ativas
em baixas concentraes, o ar exaurido deve ser incinerado a 200
o
C antes de lanado
ao ambiente. O ar exaurido pode ser reutilizado, o que representar uma economia de
85 % da temperatura do ar condicionado. Entretanto, para esta re-utilizao, devem ser
empregados filtros HEPA ou similares para filtrar o ar devendo este processo ser
cuidadosamente monitorado e validado. Em geral, especialmente no Brasil em
pequenas empresas, o ar exaurido eliminado. Em uma rea onde o processo no
gera muitas partculas, a exausto ideal se encontra em torno de 20 vezes o volume de
ar da sala por jornada de trabalho. O prprio aparelho de ar condicionado pode
proporcionar exausto. Esta pode ser conectada ainda na caixa de retorno do aparelho,
devendo neste caso se tomar a precauo de utilizar filtros HEPA para o
reaproveitamento do ar. Para uma boa exausto, deve se pensar em 5 a 8 m
3
/min,
contrastando com os 3 a 4 m
3
/min normalmente observado como retorno do sistema de
ar condicionado. A exausto para uma boa renovao do ar e para fins de classificao
ambiental deve ser feita pela parte inferior a sala preferencialmente. O sistema de
insuflamento de ar deve ser controlado em balano com a exausto para se garantir a
pressurizao da rea. Em mdia, pela NBR 6401, pode se considerar como condio
de conforto a temperatura de 24 a 26 C e a UR de 40 a 65 %.
Segundo o Federal Standard 209 E e ISO 14644 o seguinte grau de renovao
recomendado:

Nmero de renovaes por hora Classificao do ambiente
> 120 1000
>40 10.000
>20 100.000
A seguinte classificao de ambiente descrita por este mesmo cdigo;

Classe No de partculas por m
3
de ar;
100 0,5 m 3530 e 0 Mos viveis
1000 0,5 m 35300 e 5 Mos viveis
10.000 0,5 m 353000 e 100 Mos viveis
100.000 0,5 m 3530000 e 500 Mos viveis


LABORATRIO TABAJARA LTDA.
ENVELOPE DE RECONCILIAO DE LOTES

PRODUTO:_____________________________________

LOTE:__________________________________________

DATA DE FABRICAO:__/__/__

CONTEDO:
REQUISIO DE MAT. PRIMAS
REQUISIO DE MAT. EMBAL.

CHEK LIST DE PESAGEM

CARTA DE PROCESSO

CARTAS DE CONTROLE
DE PROCESSO

BOLETIM DE ANLISE DE
PRODUTO FINAL E SEMI
ELABORADO
GUIA DE REMESSA DE
PRODUTO ACABADO

ETIQUETAS DE LIMPEZA

ETIQUETAS DE PESAGEM

ORDEM DE FABRICAO

AMOSTRAS DE MATERIAL DE
EMBALAGEM

CHEK LIST DE EMBALAGEM

CONFERIDO POR: ____________________________/__/__

GARANTIA DA QUALIDADE: __________________/__/__

tabajara frmula padro
Departamento de Produo / Fabricao Pg.: 1 de 5
Produto: Oralix Spray Granel Cdigo: 505570
Lote:____________ Lote Padro: 300 litros x
unid. de venda
Rendimento Padro: 99% Quantidade do Lote: ______________

Hora de Incio: _________ Data: ____/____/____

Hora do Final: __________ Validade xx/xx/xx

Processo de Fabricao

1 - Consideraes Gerais
O manipulador ao receber o pallet contendo os insumos para o lote em fabricao deve
inspecionar.
- Se as gaiolas contendo as matrias-primas esto lacradas.
- Se a ordem de produo est acompanhando as matrias - primas.
- Se o check-list de Pesagem de Matrias-Primas para a Produo de
Medicamentos na Central de Pesagem foi devidamente preenchido pelo pesador.
- Se as etiquetas de pesagem das matrias-primas esto preenchidas e de acordo com
a identificao da Ordem de Produo.
- Se o nmero de volumes o mesmo contido na Ordem de Produo.
- A aparncia fsica dos volumes (se esto limpos, lacrados e aprovados).
- O manipulador deve seguir rigorosamente todas as etapas descritas e vist - las.
- Caso ocorra qualquer anormalidade, das acima ou outras, comunicar imediatamente
ao responsvel pelo setor.
- Anexe todas as etiquetas de pesagem na folha anexa.
- Verifique se o reator foi limpo de acordo com o procedimento de limpeza adequado.
- Anexe a etiqueta de limpeza no reator e solicite a liberao do Controle de Qualidade.

2 - Consideraes Especiais
- Evite contato direto da pele e dos olhos com matrias-primas.
- Evite inalar as matrias-primas.
- Evite contato direto com Ferro.
- Utilize ao manipular as substncias, materiais de proteo individual.

3 Equipamentos utilizados no processo
- Tanque 500L, provido de reator
- Mquina de envase Erly 2 bicos
- Mquina recravadeira
- Fechadora automtica de Caixas de Embarque 3M
Elaborado
JAV
Digitado
TAG
Revisado
BAS
Aprovado
AMOR
Prx.
Revis
o

unid. de venda
Rendimento Padro: 99% Quantidade do Lote:
______________



4 - Procedimento

1 - Selecione previamente os materiais que sero utilizados nesta fabricao,
deixando-os em local separado dos demais.

_______________________
_________________________
Manipulador Data

2 - Solicitar a aprovao da gua ao Controle de Qualidade.

_______________ _________________ ________________
Manipulador Aprovao C.Q. Data

3 - Solicitar a aprovao da gua de lavagem do tanque de fabricao.

_______________ _________________ ________________
Manipulador Aprovao C.Q. Data

4- Verifique se o equipamento foi liberado pelo Controle de Qualidade (visto no
documento de limpeza).

_______________________
_________________________
Manipulador Data
5 - Em um tanque reator de ao inoxidvel com capacidade para 500L,
provido de agitador mvel ou fixo, transfira 60 litros de gua desmineralizada e
dissolva o Fosfato Bissdico, agitando por 20 minutos.
Incio da Agitao:_______:_______ Fim da agitao:
________:_______

Quantidade gua transferida:_______ L

_______________________
_________________________
Manipulador Data
Elaborado
JAV
Digitado
TAG
Revisado
BAS
Aprovado
AMOR
Prx.
Revis
o

unid. de venda
Rendimento Padro: 99% Quantidade do Lote:
______________



6 - Adicione o cido Ltico.
_______________________
_________________________
Manipulador Data

7 - Adicione etapa 6 o Quinosol e o EDTA. Agite por 20 minutos.

________:_______

_______________________
_________________________
Manipulador Data

8
a
. Adicione etapa 7 o Maltitol, a Sacarina, o Hidrolato de Malva, o Cloreto de
Cetilpiridina e os corantes. Agite por 10 minutos.

________:_______

_______________________
_________________________
Manipulador Data

9
a
. Em outro recipiente, dissolva no lcool a Tirotricina, o Mentol, o Methocel, a
Lidocana, Cnfora e o leo de Menta dissolvido no Surfon. Agite por 30 minutos.

________:_______

_______________________
_________________________
Manipulador Data
Elaborado
JAV
Digitado
TAG
Revisado
BAS
Aprovado
AMOR
Prx.
Revis
o

unid. de venda
Rendimento Padro: 99% Quantidade do Lote: ______________



10
a
. Adicione a soluo 9 no reator.

_______________________
_________________________
Manipulador Data

11
a
. Verifique o pH, ajuste se necessrio, com soluo de cido Ltico 20% ou
Hidrxido de Sdio 10%. Faixa de pH 3,8 4,5

pH : _______________
__________________________
Analista Controle de
Qualidade

Correo:

SIM NO Quantidade (Kg/L)
- cido Ltico 20% ( ) ( ) _____________________

- Hidrxido de Sdio 10% ( ) ( ) _____________________

_______________________
_________________________
Manipulador Data

12 - Caso seja efetuada a correo, solicitar nova verificao de pH ao Controle de
Qualidade. Faixa de pH 3,8 4,5.

pH:___________________
_____________________________
Analista de Controle de Qualidade
Elaborado
JAV
Digitado
TAG
Revisado
BAS
Aprovado
AMOR
Prx.
Revis
o

unid. de venda
Rendimento Padro: 99% Quantidade do Lote: ___________


13 - Complete com gua desmineralizada at o volume de 300 litros.

_______________________
_________________________
Manipulador Data

14 - Faa a filtrao em filtro de 1 micra nominal.

_______________________
_________________________
Manipulador Data

15 - Solicite por requisio a anlise qumica ao Controle de Qualidade.

_______________________
_________________________
Manipulador Data

16 - Liberao para o envase.

_______________________
_________________________
Controle de Qualidade Data

17 - Retire as etiquetas de limpeza e anexe documentao.

_______________________
_________________________
Manipulador Data

Entregue por: ___________________________________ em ___/___/___

Recebido por: __________________________________ em ___/___/___

___________________________ _________________________
Responsvel Fabricao Responsvel Embalagem
Elaborado
JAV
Digitado
TAG
Revisado
BAS
Aprovado
AMOR
Prx.
Revis
o


LABORATRIO TABAJARA.

Departamento de Garantia da Qualidade - Setor Fabricao Pg.: 8/13

FRMULA PADRO FP 001 OF N: ______

Produto: Bacterian SP 50 mL Cdigo: 10001

Elaborado

Digitado Revisado

10.06.00
Aprovado

10.06.00
Prx.
Reviso

06.01
ETIQUETAS DE PESAGEM E DE LIMPEZA Cole nesta e na prxima pgina, as
etiquetas de pesagem e limpeza;

VER ANEXO


Elaborado
JAV
Digitado
TAG
Revisado
BAS
Aprovado
AMOR
Prx.
Reviso






Elaborado

Digitado Revisado

10.06.00
Aprovado

10.06.00
Prx.
Reviso

06.01
ETIQUETAS DE PESAGEM E DE LIMPEZA Cole nesta pgina, as etiquetas de
pesagem e limpeza;

VER ANEXO


Elaborado
JAV
Digitado
TAG
Revisado
BAS
Aprovado
AMOR
Prx.
Reviso

TABAJARA

Lote : _ . _ . _ . _ . _ . _ Data de Fabricao: ___/___/___

Rendimento terico: 100 L prazo de validade: 36 meses

Forma farmacutica: soluo oral Densidade a 28
o
C: _____

Volume mdio terico: 51 mL Concentrao de princpo ativo (thimerosal):
0,1g por mL.
Frmula padro: 100 L = 1960 und/ 51 ml
Frmula centesimal: 100 L = 1960 und / 51 ml

Cdigo Descrio

Un Teor Requis. %
P/P
Requisitado
para 100 l
Entregue Registro

2.00309-
0
gua purif. L 100% 29.000 29.000
2.00326-
0
lcool
etlico
(d=0,808)
L 96% 60.000 60.000

2.00319-
3
Acetona L 99% 11.000 11.000
2.01674-
6
Timerosal Kg 98% 0.030 0.1
5.00819-
0
Frasco
Bacterian
Un _

1960 1960
5.00900-
5
Caixa de
papelo
Un _ 163 163
5.01354-
9
Tampa com
aplicador
Un _ 1960 1960
5.00962-
5
Catucho
Bacterian
Un _ 1960 1960
5.00000-
0
Fluorescein
a
Kg 100% 0,001 0,001
5.00000-
0
Vermelho
amarante
Kg 100% 0,001 0,001
5.00000-
0
Lacre do
cartucho
Un _ 1960 1960
Elaborado
JAV
Digitado
TAG
Revisado
BAS
Aprovado
AMOR
Prx.
Reviso


Lote : _ . _ . _ . _ . _ . _
CARTA DE CONTROLE EM PROCESSO
LQUIDOS:
Teste a realizar especificao
aspecto Lquido Lmpido isento de precipitado
cor Laranja claro
densidade 0.880-0.900
pH 6.0-7.0
volume mdio 51 mL

Controle do enchimento:
Mquina N
o
:

operador:

data hora volume
medido
fechamento vcuo rejeio
1- __/__/__
2- __/__/__
3- __/__/__
4- __/__/__
5- __/__/__
6- __/__/__
7- __/__/__
8- __/__/__
9- __/__/__
10-__/__/__
Testes especficos:
data hora densidade pH cor aspecto
1- __/__/__
2- __/__/__
3- __/__/__
4- __/__/__
5- __/__/__
6- __/__/__
7- __/__/__
8- __/__/__
9- __/__/__
10-__/__/__
Realizar teste de vazamento em dessecador sob vcuo com 10 amostras.

Lote : _ . _ . _ . _ . _ . _

Observaes:___________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
_____________________________

__________________/__/__
Supervisor de Produo

_________________/__/__
Garantia da Qualidade
BOLETIM DE ANLISE MICROBIOLGICA

ITEM ESPECIFICAO RESULTADO ANALISTA
GUA
PURIFICADA
100 UFC/mL Conforme Carlos __/__/__
AR AMBIENTAL 40 000 ufc/mL Conforme Carlos __/__/__

Resultados obtidos conforme POP MI010202

Data __/__/___

Coordenador de Microbiologia: ____________________

( ) Aprovado

( ) Reprovado

CHECK LIST EMBALAGEM - LQUIDOS

PRODUTO: ____________________________________ LOTE:
___________________

VD ( ) AG ( ) MAQUINRIO UTILIZADO _______________________________

CONTROLE DE OPERAO:

PRODUTOS
ANTERIORES
LOTE LINHA
INCIO FINAL
DATA HORA DATA HORA

OBSERVAES RENDIMENTO (UNIDADES)
Amostra/Arquivo: ________und Rend. Previsto:
DIAS I M F SETOR ASS Quantidade real:

DIFERENA:
Obs:

Encarregado de Linha:_____________________________________ Data:
___/___/___

Analista de Controle:______________________________________ Data:
___/___/___

Perda de Granel na embalagem (Kg):____________________________

Processo de embalagem de acordo ao estabelecido ?

Chefe de embalagem: ______________________________________ Data
___/___/___

Controle de Qualidade _____________________________________ Data
___/___/___
TABAJARA.
Boletim de anlise N
o
: Produto:
Cdigo: Data de fabricao:
Lote: Quantidade:
Solicitante: Fase: (Semi elaborado, enchimento, produto
final)
Comentrios:

RESULTADOS ANALTICOS
tens solicitados Resultados esperados Resultados encontrados

Observaes:___________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
____________

___________________________/__/__
Analista:

___________________________/__/__
Supervisor:

Check-List de Controle em Processo

SLIDOS ORAIS EMBALAGEM

Produto: ________________________ Lote:_________________ ( )AG (
)OR
TABAJARA ( ) Fabricao: _____/_____ Validade:
_____/_____
Cliente:___________________ OP N:________________
Incio do processo: _____/_____/_____ Fim do processo: _____/_____/_____
Responsvel da linha:_______________ Garantia da Qualidade:________________

TENS A SEREM INSPECIONADOS OK OK
01- O local deve estar limpo e devidamente ordenado
02- Presena de etiqueta de limpeza assinada pelo responsvel da
limpeza

03- A cabina ou linha deve estar devidamente identificada
04- Ausncia de materiais do lote anterior
05- O peso deve ser controlado a cada 30 minutos e registrado em folha
prpria

06- Executar o teste de vcuo a cada 30 minutos .
07- Conferir a codificao do material da embalagem primria e
secundria de acordo com a OP

08- A impresso dever ser legvel
09- Anexar blister ou strip (vazio), ao documento aps liberao de linha
diria

10- Anexar cartucho codificado e bula ao documento, aps liberao de
linha diria.

11- Verificar a codificao da caixa de embarque

Data Hora Responsve
l
Data Hora Responsvel Data Hora Responsve
l


NA = no aplicvel Quantidade de amostra retirada para anlise:
_______________

Observaes:_____________________________________________________________
________


AMOSTRA DE MATERIAL DE EMBALAGEM
CARIMBO- CARTUCHO / BULA DOBRA

Produto:________________________ Lote: __________ Data ___/___/___

Departamento de Controle de Qualidade
Check-List de Reconciliao

Nome do
Produto:__________________
Lote:__________________
OP N: ________________
Data sada: _____/_____/____ Data de entrada:_____/_____/____

DOCUMENTAO QUE COMPE UM LOTE SITUAO
OP DE FABRICAO
Rtulo de Aprovao do Produto
Laudo de Anlise Microbiolgica
Laudo de Anlise Fsico-Qumica
Rtulo de limpeza do tanque
Dossi de Fabricao com frmula centesimal
Pick-List de Matria-prima (conferir com a folha de peso de matria-
prima)

Folha de peso correspondente a matria-prima
Guia do Produto
OP DE EMBALAGEM
Folha de Ordem de Produo
Folha de acompanhamento de produo
Pick-List de requisio de materiais (conferir com a OP)
Pick-List de devoluo de materiais (conferir com OP)
Relatrio de Desvio se necessrio
Guia de embalagem
Check_list de inspeo
Folha de Controle de lquidos
Folha de Controle de blister
Folha de peso
Grfico
Rtulo de limpeza da mquina
Liberao de linha
Amostra do produto
Amostra de embalagem
Liberao de caixas (conferir com a OP)
Protocolo de liberao de caixas.

A OP DE FABRICAO E A OP DE EMBALAGEM DEVEM SER ARQUIVADAS
JUNTAS

OBS.:

OBSERVAES GERAIS 1: CONTROLE DE INSTRUMENTOS DE MEDIO

ISO 17 025.

Exigncia de certificado de calibrao de vidrarias para medio em laboratrios de
anlise. A validade de uma calibrao de 10 anos. Isto um requisito fundamental em
termos de BPFv. Alm da calibrao, deve se exigir os seguintes pontos:

4 Deve haver registro de controle de uso (desgaste) logbook de controle;
4 Registro de manuteno;
4 Registro de calibrao;
4 NOPs/SOPs para o uso correto.

Caractersticas do material de vidro utilizado: O vidro deve ser de alta preciso e de
elevada preciso na medio. Ex: 25 mL 0.2500mL; para uma proveta, em termos de
comparao, se aceita at 10% de variao.
VIDRO CLASSE A.

VIDRO CLASSE B: A tolerncia de variao de volume deste tipo de vidro o dobro
daquela verificada para o vidro classe A .
Alguns Fornecedores recomendam que a calibrao da vidraria se faa a cada 3 anos.
Porm, a ASTM recomenda que esta se faa a cada 10 anos. DIN ISO 10012; Depende
das condies de uso.
No se admite o uso de vidraria ou qualquer outro tipo de vidraria no calibrada em um
laboratrio de anlise.

OBSERVAES GERAIS 2: CERTIFICAO DE PESSOAL.

A certificao de pessoal pode ser resumida da seguinte forma:
- Pensar na empresa de forma racional;
- Revisar todos os procedimentos:
- Elaborar precisamente o organograma da empresa com a definio de todos os
cargos;
- Valorizar cada cargo ou funo e criar mecanismos para tal;
- Promover a prtica de roation job.

Deve se pensar em fornecer treinamento bsico em BPFv constantemente para todos
os funcionrios, no s para os recm contratados.

Vantagens da certificao:

Identifica-se a qualificao necessria para conduzir os processos em curso;
Assegura o domnio das tecnologias empregadas na fbrica;
Garantir a terceiros (FDA ou clientes) que o pessoal da fbrica se encontra apto
para a realizao do trabalho proposto.

Antes de se iniciar a qualificao deve se avaliar:

OBJETIVOS DA EMPRESA X ESTADO ATUAL

Da diferena obtida entre estes dois pontos se pode traar um plano de ao. Este
plano de ao dever focar:
4 Quais so as funes existentes na empresa?
4 Estas so coerentes com as atividades a serem desenvolvidas?
4 Qual o nvel de conhecimento, comportamento e performance dos funcionrios?
4 Qual a poltica de recursos humanos da empresa?

PLANO DE AO:

4 Atividades que no futuro sero necessrias para atendimento das BPFv-
Governaro as mudanas;
4 Plano de otimizao das atividades da empresa;
4 Competncia pessoal x cargo exercido;
4 Grau de competncia;
4 Forma de acabar com a diferena entre o ideal e os objetivos.

Deve se focar na importncia das interfaces de cada uma das tarefas realizadas em
uma mesma linha de produo. Deve se descrever as atividades, obrigaes e
conhecimentos referentes a cada posto de trabalho. Evita-se assim:

Excesso de responsabilidades e comprometimento do produto final;
Organograma irreal e sem correspondncia com o conhecimento dos
funcionrios.

Pode se correlacionar a um funcionrio, ao invs de uma funo, um procedimento
operacional especfico. Deve existir uma ficha de funes escrita para o pessoal que
ocupa uma cargo de responsabilidade.
A certificao deve ser conduzida por:
Processo;
Parte do processo;
Produto.

A certificao da atividade no deve se restringir apenas a execuo da mesma, mas
sim ao conhecimento terico a ela relacionada e ao cumprimento das BPFv.


Salas Limpas e tecnologia de produo de formas farmacuticas estreis:

Como principal caracterstica de uma forma farmacutica estril, obviamente,
podemos ressaltar a necessidade de uma total ausncia de microorganismos viveis e
pirognio nas mesmas, isto , sua esterilidade apirogenia. Dentre as diversas tcnicas
capazes de conduzir a preparao de um produto estril, deve sempre ser observado
que, em nenhuma hiptese o mtodo de esterilizao seja capaz de alterar a
constituio do produto em questo, nem a estrutura molecular do frmaco veiculado,
assim como, no deve deixar resduos txicos no mesmo. Neste caso, considera-se
como tcnicas mais comuns para se obter a esterilidade de um produto farmacutico, o
uso do calor mido ou autoclavagem, o uso de radiao gama de Co
60
, a conduo
assptica do processo atravs da sua fabricao em salas limpas,assim como, o uso
da filtrao esterilizante. Uma alternativa para a preparao de ps estreis, na qual
tambm se observa a conduo assptica de sua fabricao associada filtrao
esterilizante seria a liofilizao.
As maiores restries ao uso da esterilizao terminal (autoclaves), se
relacionam principalmente instabilidade de alguns ativos ao calor; ao mesmo tempo,
deve se ter em mente o baixo poder de penetrao da radiao Co
60
restringindo
severamente o tamanho do frasco que se pode esterilizar por esta tcnica, assim como,
a quantidade de produto nele inserido. Desta forma, para produtos que no podem
sofrer esterilizao terminal, todo seu manuseio deve se processar em local onde se
possa evitar qualquer tipo de contaminao, em especial durante seu enchimento,
sendo esta etapa tida como etapa crtica do processo. Este ambiente especial
chamado de sala limpa (clean room do ingls), devendo possuir caractersticas
especficas de construo, rigoroso controle do tipo de ar nela insuflado, do
comportamento dos operadores em seu interior e dos utenslios nela contidos, tendo
sido todos estes itens idealizados de forma a se evitar que os mesmos passem a
representar uma potencial fonte de contaminao para o produto aqui exposto.

MAIS SOBRE ESTERILIZAO: Todo tipo de produto farmacutico pode sofrer alguma
contaminao. Esta pode se originar das matrias-primas utilizadas ou pelo seu
manuseio durante a fabricao em qualquer uma de suas etapas. Uma das principais
fontes de contaminao poderia advir de uma das matrias-primas mais utilizadas para
este tipo de produto, a gua. A esterilidade no sentido da palavra, seria a completa
ausncia de microrganismos viveis. Esta pode ser obtida pela exposio da
preparao a agentes de esterilizao variados, sejam estes qumicos ou fsicos, tais
como o calor mido ou seco e a radiao ionizante, entre outros. Em verdade, no se
obtm a morte total e imediata dos microrganismos viveis em um processo de
esterilizao. O que se obtm, a diminuio exponencial deste nmero com o tempo,
sendo a esterilidade completa somente obtida com um tempo de exposio infinito. Ao
mesmo tempo, os teste de esterilidade so realizados em uma amostra representativa
do lote de um produto farmacutico, sendo somente possvel se garantir esta
esterilidade com o consumo de todo lote. Assim, de extrema importncia que se
observe rigorosamente as normas de BPFc durante todo processo fabril, de forma a se
garantir a esterilidade do produto. A USP afirma que um produto injetvel esterilizado
por autoclave deve apresentar 1 MO vivel de 1 000 000 inicialmente presentes
(reduo 10
-6
). Com produtos termoestveis, pode se expor o mesmo ao calor e o
tempo necessrio para se alcanar a remoo total dos MOS viveis (over kill). Caso
contrrio, se ajusta o tempo de processo de forma a se obter uma carga bacteriana
aceitvel. Considera-se como aceitveis, valores mnimos de reduo de 10
-6
sendo
este considerado como o sterility assunrance level SAL. Como tal, este parmetro tido
como fundamental na validao do processo de esterilizao, no sendo obtido at o
momento um mtodo validado com base no uso de radiao de Co
60
.

Em geral, deve se buscar nos processos de esterilizao os seguintes objetivos:
- Adequabilidade de processo;
- Uniformidade de resultados;
- Reprodutibilidae.

Suas principais caractersticas seriam:
Elevada atividade antimicrobiana;
Controle de seus parmetros para regular acuradamente o processo;
Compatibilidade com os materiais esterilizados;
Ausncia de risco para o operador;
Tempo de processo e custo reduzidos.
Quanto aos mtodos de esterilizao de forma geral, podemos dividi-los em dois
grandes grupos;
Processos de controle paramtrico: processo no qual os seus parmetros fsicos
durante o ciclo de esterilizao podem ser acuradamente medidos, sendo o mesmo
validado, controlado e verificado em sua totalidade.
Dois fatores podem ser considerados como fundamentais para se obter uma
esterilidade adequada; A carga bacteriana inicial e a cintica de inativao dos
microorganismos presentes. Como outros aspectos relevantes podemos citar:
A reduo da carga bacteriana diretamente proporcional ao tempo de exposio
do agente de esterilizao;
O processo de esterilizao segue uma cintica de primeira ordem; K = 1/t . ( logNo
log Nt) ;principal objetivo seria determinar K (No = carga bacteriana inicial e Nt =
final);
Se utiliza normalmente o D value; tempo necessrio para reduzir a populao
microbiana a 90% ou 1 ciclo logartimico, sobrevivncia de 1 em 10 como parmetro
de checagem da eficcia do processo;

Como processos paramtricos, temos a esterilizao por vapor saturado, calor seco e
radiao inonizante. Como segundo grupo de processos de esterilizao, temos os
processos validados com bio indicadores. Neste caso, se utiliza um indicador biolgico
para se garantir a esterilidade a ser obtida no processo. Em geral, este bio indicador
uma suspenso de bactrias em um suporte inerte ou um meio de cultura estril
empregado na validao por media fill. Como exemplo deste tipo de processo, temos a
esterilizao com agentes qumicos e a filtrao esterilizante. Em ambos os casos, a
cintica de esterilizao verificada de ordem um. Logo podemos propor que uma
populao bacteriana se reduziria segundo a equao abaixo;
K = 1/t . (log No log N); se desejamos o tempo para reduzir em 90% esta populao,
( D value) podemos afirmar que N = No . 0,1 donde;
K = 1/t . ( log No log No . 0,1); K = 1/t . (1) ; t = 1/K e D = 1/K, por isto se deve calcular
K, calculando a partir deste valor o tempo para se alcanar o SAL de 10
6
.

RESUMO DAS CONDIES PARA ESTERILIZAO DE
UM PRODUTO FARMACUTICO
TCNICA CONDIES DE PROCESSO
Calor seco 140-170
o
C e 60-180 min
Calor mido sob presso 121-132
o
C 5-45 min e 1,336 Kg/cm
2
de
presso
xido de etileno 25-75
o
C , 450-1000 mg/L de gs, 50-80% de
UR e 1-2 h
Radiao
60
Co ou
137
CS 1,5-3,5 Mrad por 15 Seg.
Formol vapor 70-80
o
C, 8-15 mg/L de gs e 2-6 h.

Um ciclo de esterilizao deve de uma forma geral, reunir ao menos, os seguintes
objetivos:
4 Adequabilidade de processo;
4 Uniformidade de processo;
4 Reprodutibilidade.

As seguintes caractersticas so desejadas:
4 Elevada atividade antibacteriana;
4 Possibilidade de controlar e medir de modo preciso os parmetros que regulam o
processo;
4 Compatibilidade com os materiais que esto sendo esterilizados;
4 Ausncia de riscos para o operador do processo;
4 Custo e tempo reduzidos.
Segundo as normativas do FDA e ANVISA, sempre que possvel deve se
optar pelo uso de esterilizao terminal por autoclave, devendo este processo ser
validado anualmente. Caso contrrio, deve se optar pela utilizao da chamada filtrao
esterilizante.
Filtrao esterilizante: Esta seria o uso de filtrao de alta eficincia para
remover de uma preparao qualquer tipo de bactrias (viveis ou no), pirognios e
qualquer outro tipo de microorganismo nocivo, buscando se obter como conseqncia
sua esterilizao. indicada como alternativa para frmacos que no possam sofrer
nenhum outro tipo de processo de esterilizao terminal, sendo aprovado pelo FDA
apenas nesta hiptese. necessrio neste tipo de processo que todas as suas etapas
sejam conduzidas em um ambiente livre de fontes de contaminao conhecidos como
salas limpas. Deve ser utilizado um filtro de classificao absoluta de 0,1 micra, o qual
capaz de remover todos os Mos viveis ou no, assim como pirognio, produto de seu
metabolismo sintetizado em condies extremas, especificamente quando da morte de
microrganismo gram negativos. Este filtro pode ser constitudo de materiais diversos,
podendo ser na maioria dos casos, reutilizados ps esterilizao em autoclave.
Entretanto, deve se validar o nmero mximo de autoclavaes que este filtro
submetido, para que o mesmo no libere partculas no material filtrado j em sua
embalagem final. O produto da filtrao conduzido em tubulao de teflon ou ao inox
316 eletroolido (sanitrio) para reator de armazenagem pressurizado de ao inox 316
sob atmosfera de nitrognio ou ar estril, sendo este encaminhado posteriormente para
enchimento. O processo conduzido em uma sala limpa at que o produto esteja
embalado (embalagem primria). Uma ateno especial deve ser dada para a remoo
de pirognio .
Para se assegurar a eficincia do processo, um dos testes realizados, seria o
teste de integridade de membranas de filtrao esterilizante; Este teste se destina a
garantir o bom funcionamento das membranas utilizadas, avaliando se existe na matriz
filtrante porosa algum capilar ou orifcio de dimetro maior do que aquele rotulado em
sua classificao absoluta, ou se existe algum tipo de vazamento no sistema. Este teste
se baseia na existncia de uma elevada tenso interfacial entre o lquido presente nos
capilares do filtro e a parede destes, fazendo com que o lquido fique ali retido. Para
que se possa deslocar este lquido, deve ser aplicada uma fora capaz de sobrepor a
tenso interfacial, sendo esta fora inversamente proporcional ao tamanho do poro.
Assim, para que se possa determinar a integridade do filtro, deve ser aplicada uma
presso ao sistema, no devendo esta ser menor do que o valor esperado para o
dimetro previamente rotulado. Este teste pode ser quantificado pela seguinte relao:
P = K . ( 4. cos u / D)
P = presso do ponto de bolha;
K = Fator de correo de forma (experimental);
D = dimetro do poro;
= Tenso superficial do lquido;
u = ngulo de contato lquido/filtro.

O teste deve ser conduzido com a membrana cheia do lquido e com o sistema
totalmente vedado. Se bombeia o lquido at o enchimento do frasco inferior, fechando-
se a vlvula de entrada; Inicia-se o insuflamento de nitrognio estril abrindo as
vlvulas A e B at igualar a presso. Fecha-se a vlvula B. No pode haver variao no
manmetro 1 ou borbulhamento no frasco de coleta. Apesar de cada sistema ter seu
valor ideal de presso de trabalho, o valor de 20 psi (pounds/ pol
2
) tida como ideal
(ver figura abaixo).

N
2
A
B
1
2
3
C
Esquema de funcionamento do teste de bolha
= ventilao

Na rotina de produo, o teste de bolha pode se tornar praticamente
inaplicvel, j que em grandes volumes de lquido sendo envasados, a avaliao
apenas no final ou antes de se iniciar o processo ao garante a efetividade do processo
de esterilizao. Desta forma, a alternativa mais racional para se avaliar a integridade
do sistema de filtrao seria o uso do teste de presso difusiva. Este teste se baseia no
fato de que, uma vez cheios de lquido, o ar sob presso passar pelos poros a uma
presso diferencial menor do que aquela verificada para o ponto de bolha. Quando o
filtro muito pequeno, a presso a ser utilizada ser extremamente pequena. Porm,
nos filtros usualmente utilizados em fabricao assptica, esta presso grande o
bastante para ser medida, sendo o teste sensvel o bastante para avaliar a integridade
do filtro. Neste teste, se aplica uma presso igual a 80% do valor equivalente ao ponto
de bolha, onde se o fluxo de ar aumentar levar a uma presso mais baixa que a
esperada, teremos um poro de valor maior que o rotulado, ou seja, perfuraes ou
vazamentos no sistema.
No s bactrias ou fungos devem ser removidos da preparao neste tipo de
processo. Tambm deve se obter a remoo total de pirognios do meio, de forma a se
garantir a segurana do produto. O pirognio se origina do metabolismo usual do
microorganismo, sendo gerados especialmente quando de sua morte. Possui estrutura
basicamente lipo-polissacadica, sendo seu representante mais importante a
endotoxina. Sua estrutura extremamente variada, apresentando ainda elevado peso
molecular cerca de (10
6
g/mol) e uma cadeia lateral polissacardica, responsvel pela
sua antigenicidade. Todavia, alguns autores atribuem sua maior toxicidade a sua cadeia
lipdica. Estas substncias podem formar vesculas ou micelas em meio aquoso em
especial na presena de clcio e magnsio, sendo seu tamanho final influenciado pela
presena ou no de tensoativos.
A presena de pirognio em um preparao injetvel pode levar a febre, choque
e morte do paciente. Produz resposta fisiolgica em concentraes acima de 0,1
mg/Kg. Para se obter esta concentrao, necessrio uma carga bacteriana de 10
6

bactrias / mL . Classicamente, se avalia a presena de pirognio em uma preparao
injetvel pelo teste de injeo do produto em coelhos, onde se monitora posteriormente
o aumento de temperatura destes animais (mnimo de 10). Entretanto, a baixa
reprodutibilidade do teste e os problemas referentes manuteno de um biotrio
dentro de uma indstria farmacutica, fizeram com que este procedimento entrasse em
desuso. Atualmente se utiliza o teste de pirognio in vitro baseado no uso de um
reativo constitudo de um lisado de Aemebcitos de um caranguejo conhecido como
Limulus polipheno, o qual possui a protena coagulina a qual capaz de formar um gel
rseo quando em contato com materiais contaminados por pirognio (teste do cogulo
qualitativo com sensibilidade de 0,12 UE/mL). Este teste, ainda pode ser conduzido
das seguintes formas:
- Teste do substrato cromognico;
- Ensaio turbidimtrico;
- Quantificao cromatgrfica;
- Determinao da protena de Lowry.

No teste do substrato cromognico, se utiliza um substrato sinttico contendo a
seqncia de amino cidos similar a da coagulina. Este produto em contato com o
pirognio produz uma reao colorimtrica quantitativa, podendo a concentrao de
pirognio ser determinada espctroscopicamente.
J no ensaio turbidimtrico, se utiliza o mesmo reativo que no teste do cogulo, se
verificando o aumento da turbidez do meio com o decorrer do tempo. No teste da
protena de Lowry se mede a quantidade de cogulo formado a 660 nm, comparando-
se a uma reta de calibrao com o padro de positivo lambda 2 da USP. Pode se
propor ainda a utilizao da cromatografia lquida de permeao em gel como forma de
quantificar este metablito.

Consideraes gerais:
4 O teste pode ter variaes por ser o reagente de origem natural;
4 Ao modificar o lote ou fabricante do kit, recomendvel validar o teste com o
positivo lmbda 2 da USP e repetir o teste com um produto j analisado pelo kit
anteriormente existente;
4 A presena de clcio ou magnsio no produto pode levar a falsos positivos;
4 cidos nucleicos, polissacardeos e cianocobalamina, tambm podem levar a falsos
positivos;
4 Sensibilidade do teste de 0,12 UE/mL .

Como consenso, temos que na filtrao esterilizante, para que esta possa reter
eficientemente pirognios, deve ser conduzida utilizando-se filtros positivamente
carregados ou de material lipoflico. Em ambos os casos, se obtm um aumento da
afinidade do pirognio pela superfcie do filtro, aumentando a capacidade de reteno,
independente do tamanho da estrutura formada pelo pirognio em soluo (em geral de
0,1 a 0,3 micra). Como exemplo de filtros para esta finalidade, temos os filtros de Nylon,
teflon ou com aminas quaternrias quimicamente ligadas a estrutura do polmero. No
caso da filtrao esterilizante usual, se utilizam filtros de acetato de celulose,
polissulfonas, policarbonato, teflon entre outros. O filtro ideal deve resistir a
autoclavagem e possuir uma boa performance de filtrao ( ver tabela abaixo).

Controle em processo:

1- Integridade de ampolas: Teste com soluo de azul de metileno em autoclave
com vcuo em dois cilcos de 5,0 minutos;alternativa: uso de corrente eltrica de
alta voltagem in line para detectar furos ou fissuras nas ampolas;
2- Revisar em fundo branco/preto para detectar partculas em suspenso; uso de
laser para detectar partculas em suspenso;
3- Volume- checagem do volume de enchimento;
4- pH e densidade.
COMPOSIO DE MEMBRANAS DE FILTRAO ESTERILIZANTE

Nome-
Material

Extraveis Fluxo
mL/min/cm2
Bubble
point
Esterelizvel/
auto-clavavel
Versapor
(Nylon)
<3,0% 37 - N/EtO
Acropor
(Nylon)
<3,0% 20 - N/EtO
MF Millipore
Acetato/
nitrato de
celulose
<5,0% 15,6 55 N/EtO
Membrafil
Acetato/
nitrato de
celulose
<2,0% 18 50 S
Nuclepore
policarbonato
traos 15 60 S
Unipore
policarbonato
traos 26
700mmHg
- S
H5 Tuffryn
polissulfona
<3,5% 12 36 S
Durapore
polivinilideno
cloreto
traos 15 45 S
Teflon
hidrofbica
Traos 15 45 S

Em todos os processos de esterilizao acima citados, devemos ressaltar que se
caracteriza como fundamental a validao dos processos a serem executados, seja o
mtodo paramtricos ou no. Em uma primeira abordagem, pode se considerar como
mais simples a validao dos mtodos paramtricos, como a radiao ionizante e uso
de calor mido.
Para a radiao ionizante, deve se tomar por base o norma ISO 11137
Sterelization of health care products Requeriments for validation and rotine control
Radiation sterilization CE-EN-552.Tal procedimento visa validar e esterilizao por
radiao de Co
60
, onde no se torna necessrio controlar cada lote, desde que as
condies de processo no sejam modificadas. A primeira etapa deve ser a
avaliao da compatibilidade do material de embalagem com a radiao. Esta pode ser
realizada com a exposio do mesmo a nveis mais altos de radiao, avaliando-se
posteriormente a alterao no mesmo. Neste caso deve se realizar inclusive um estudo
de compatibilidade acelerado trabalhando-se com 7 dias a 60
o
C, equivalentes a 180
dias.
Posteriormente, se avalia a compatibilidade do ativo com a radiao, podendo tal
estudo se basear em dados de literatura ou por testes de compatibilidade acelerada
como foi citado acima. A seqncia se dar com a anlise microbiolgica do
produto irradiado, que dever ser feita com 30 amostras de 03 lotes diferentes. Nesta
se realiza contagem total e esterilidade. De acordo com a contagem obtida, deve se
ajustar a dose de radiao, at o limite especificado no teste de compatibilidade, de
forma a se obter um SAL de 10
-6
. Para tal finalidade, so irradiadas 100 amostras de
03 lotes diferentes na dose de verificao, realizando-se ainda a avaliao da
esterilidade das mesmas. Caso o teste de positivo, se aumenta a dose caso contrrio
se aceita a dose como adequada. Se utiliza em geral de 12 a 15 Mrad em esteira
rolante de velocidade fixa. Como exemplo de equipamento temos os irradiadores JS-
7500 e JS 9600. Em geral, este servio terceirizado. At o momento, como j dito
anteriormente, no se tem relatos da oficializao deste mtodo como mtodo validado
de esterilizao.


No caso da qualificao de estufas e autoclaves, o seguinte procedimento deve
ser utilizado:
Autoclaves: Utilizao de sensores de temperatura para se verificar a temperatura no
interior da autoclave e sua correlao com os registros externos de presso e
temperatura.
Equipamentos utilizados:
4 Registrador grfico microprocessado de temperatura;
4 Termopares tipo T calibrados com termmetros padro;
4 Bomba hidrulica manual;
4 Manmetro de teste Wika de 0-7 Kgf/cm
2
previamente calibrado.
Procedimento:
4 Distribuir os sensores de temperatura no interior do autoclave geometricamente,
estando a mesma vazia;
4 Colocar um sensor perto da manovacumetro;
4 Executar 3 corridas em condies normais de esterilizao;
4 Correlacionar os valores obtidos com as temperaturas aceitas.
Valores de aceitao: A diferena entre a temperatura mxima e mdia e a diferena
entre a temperatura mnima durante a avaliao da esterilizao no dever ultrapassar
1
o
C. A temperatura mnima no dever ser menor que 121
o
C +/- 1.
Avaliao de penetrao de calor: Deve se executar o teste conforme descrito acima,
porm inserindo os sensores de temperatura no interior dos frascos que sero utilizados
na fabricao usual do produto ou na impossibilidade, utilizar frascos erlenmayer de
150 mL.
Quando se considera a validao de estufas de esterilizao e depirogenizao,
o mesmo procedimento acima deve ser seguido. Deve se ressaltar que existem
sensores de temperatura ou termopares que no possuem fios, sendo as informaes
armazenadas no mesmo e posteriormente transferidas a um computador. Todos os
equipamentos descritos se encontra ilustrados no anexo. No caso de despirogenizao
de material de vidro, o mtodo mais aceito para este fim seria o uso de calor seco a
250-300 C por 8 horas (em estufa ou esteira), ou ainda, o uso de ultrassom.
Entretanto, a autoclavagem, desde que validada em termos da remoo de pirognio
aplicando-se para tal o padro de endotoxina da USP, pode ser uma alternativa vivel,
principalmente para tubetes ou carpules utilizados em injetveis odontolgicos. A
preparao da embalagem plstica em ambiente estril ou tcnica de Blow-fill tambm
uma alternativa tecnolgica vivel, apesar de mais cara.

Validao do sistema de filtrao esterilizante:
Para a validao de um processo conduzido em uma rea limpa, deve ser
considerada a necessidade de se fabricar 06 lotes nas exatas condies de processo,
porm substituindo o produto por um meio de cultura esterilizado, como o agar com
tripticaseina e o tioglicolato. Destes lotes, 03 devem ser conduzidos com operadores ou
sistemas com no conformidades propositais, de forma a correlacionar o nmero de
partculas dispersas com estas atividades. Nos demais 03 lotes, deve se seguir
rigorosamente rotina de fabricao do produto, buscando a maior similaridade
possvel com a realidade. As seguintes consideraes devem ser feitas:
Usar igual volume de meio em relao ao produto real;
As tampas dos frascos devem entrar em contato com o meio para avaliar seu
manuseio e esterilidade (virar frasco);
Determinar limites de alerta/ ao a partir das contagens de partculas;
Determinar processo ideal de limpeza (figura 8 ou movimentos verticais
descendentes entre outros); validar o detergente e agente de sanitizao ideais;
rodzio de sanitizante quinzenal.
No se deve observar nenhum crescimento nos frascos utilizados ( em geral 10% da
dimenso do lote real) sendo o limite de alerta uma contaminao em 0,1 % dos
frascos.

Sistemas de filtrao de ar de alta performance (hepa):

Por definio, o ar contido em uma sala limpa classificado de acordo com o
nmero de partculas presentes por metro cbico, sendo estas partculas orgnicas ou
inorgnicas, viveis ou no. Segundo o Federal Standard 209 E (Padro americano
federal), se define este nvel de partculas atravs de uma classificao crescente
iniciada com a classe 10 seguindo-se a classe 100, 1000, 10 000 e 100 000,
classificao mxima aceita para um ambiente fabril farmacutico. O nmero a que se
refere esta classificao equivale ao nmero de partculas menores ou iguais a 0,5 m
presentes por ft
3
de ar. Outros tamanhos de partculas tambm so regulamentados em
cada classe conforme ilustra a tabela abaixo. Outras classificaes, inclusive a citada
na RDC 210/03 ANVISA tambm regulamentam o nmero mximo de partculas em
suspenso. Ainda regulamenta este tipo de classificao a ISO 14 644-1. A seguir,
descrita a constituio do Ar segundo o FR 209 E e sua correspondncia na RDC 210
da ANVISA.

Classe N
o
de partculas por ft
3
de ar;
100 (A) e (B) 0,5 m 3530 e 0 Mos viveis
1000 0,5 m 35300 e 5 Mos viveis
10.000 (C ) 0,5 m 353000 e 100 Mos
viveis
100.000 (D) 0,5 m 3530000 e 500 Mos
viveis

A obteno deste ar com a classificao desejada decorre da utilizao de filtros
especiais conhecidos como filtros HEPA. Estes so filtros destinados remoo de
todas as partculas do ar que possuam tamanho menor ou igual a sua classificao de
poro absoluta. Possuem capacidade de reteno de 99,999% tendo diversos
parmetros governando seu funcionamento. Entre estes temos:
Velocidade do fluxo de ar: Esta medida deve ser realizada por meio de
anemmetro, devendo ser o valor ideal de velocidade em torno de 0,5 f
3
/ min,
segundo o Federal Standard 209 D. Porm, o funcionamento normal deste
filtro em uma sala limpa pode levar a um aumento desta velocidade, conforme
visto na tabela abaixo:

Velocidade ideal de funcionamento de filtros HEPA

Atividade realizada Velocidade do ar em f
3
/min
Valor ideal 0,5
Abertura de porta 0,72
Fluxo laminar 30
Pessoal caminhando 105
HVAC 145
Ar condicionado 250

Isto demonstra que muito mais vantajoso, deixar o filtro HEPA funcionando a
maior velocidade possvel para se obter o ambiente com a classificao desejada.
Acreditava-se que o uso de velocidades de ar maiores que 30 f
3
/min levariam a
turbulncia em um fluxo laminar de ar. Porm, no existe nenhuma prova cientfica para
esta afirmao, reforando a proposta inicial.
Em teoria, quanto maior for o fluxo de ar sobre o filtro, menor seria sua
capacidade de filtrao (partculas livres, aerossis e bactrias). Porm, a prtica
mostra que um maior fluxo de ar no compromete seu funcionamento, em especial
porque as partculas de 0,1 a 0,5 m, consideradas como crticas no processo possuem
um baixo poder de penetrao. Consdera-se como fundamental para o bom
funcionamento deste filtros a avaliao de sua integridade. Este teste era feito
empregando-se um equipamento que gera um aerossol de dioctil ftalato (DOP), o qual
deve ser colocado antes do filtro em teste, ajustando-se a velocidade do fluxo de
aerossol para se ajustar o tamanho de partcula a ser obtida. Este aerossol deve ser
totalmente retido pelo filtro, sendo a passagem de algum tipo de resduo detectada por
fotmetro contador de partculas, manual ou fixado na sada do filtro. Como este
equipamento capaz de gerar at 5.0 x 10
6
partculas por cm
3
de ar, podem ser
testados filtros de eficincia igual a 0,001 %.. Porm, este gerador de DOP muito
pesado e grande, sendo difcil se colocar o mesmo na sada de um fluxo laminar ou em
alguns pontos especficos de uma sala limpa. Desta forma, se utilizam os fotmetros
digitais manuais para se avaliar o nmero de partculas que saem do filtro (modelo
ROYCO COUNTER por exemplo) para garantir seu perfeito funcionamento.
importante que em concomitncia com o uso do fotmetro, se empregue algum mtodo
microbiolgico que possa correlacionar esta contagem de partculas com o grau de
microorganismos viveis. Pode se utilizar para este fim placas de agar nos locais
crticos (sada do filtro, mais perto dos equipamentos de processo, mais perto do
produto e onde h maior trfego de operadores). Outra alternativa seria o amostrador
centrfugo de ar que recolhe constantemente o ar do ambiente inoculando o mesmo em
fitas de agar indicando qualquer possvel contaminao. Este utilizado por dois
perodos de 30 minutos durante a jornada de 08 horas de trabalho.
Uma outra aplicao deste tipo de filtro seria a obteno de um fluxo laminar de
ar para que se possa garantir a assepsia de um processo de enchimento de produtos
estreis. Este fluxo laminar de ar seria um mbolo de ar purificado que faria um efeito
de varredura de todas as partculas viveis ou no por onde passar. Desta forma, se
efetuaria uma limpeza desta rea, garantindo a esterilidade do produto.
Calor, anteparos de geometria irregular e movimentos bruscos no interior da
regio de fluxo laminar podem levar a formao de turbulncia e prejudicar seu efeito
de limpeza. Em pequenos ambientes como em uma capela de fluxo laminar, torna-se
mais fcil se garantir um fluxo laminar de ar. Em equipamentos de enchimento se
utilizam cortinas de materiais polimricos para se obter um fluxo da ar laminar naquela
regio, devendo o filtro HEPA estar instalado a 1,5 m do equipamento.
Exemplo de fluxo laminar

Dificilmente se consegue obter um fluxo laminar de ar perfeito. O operador neste
sistema um ponto crtico, devendo se manter o mais afastado o possvel do local. Na
parte inferior (piso) da cabine de fluxo laminar deve haver uma placa perfurada de ao
inox com suco de ar para se assegurar a qualidade do fluxo. A velocidade de ar
insuflado deve ser igual a do ar removido, sendo a diferena mxima de temperatura
entre o ar que entra e o ar que sai de 5
o
C no mximo, de forma a se evitar
turbulncias. Segundo o Federal Standard 209 E (b 55295) e ISO 14644-1 o seguinte
grau de renovao de ar recomendado para uma indstria farmacutica:

Nmero de renovaes por
hora
Classificao do ambiente
120-600 100
40-50 10.000
20-30 100.000

De uma forma geral, este valor pode estar 30% acima do valor ideal. Porm, isto
no considerado como super dimensionamento, e sim, medida de segurana. Quando
existe alguma fonte de calor no local, como em um tnel de esterilizao por exemplo,
35 renovaes por hora so suficientes para manter a classificao.
Em termos da pressurizao de um ambiente classificado, em uma eclusa de 5,0 m
3
(1,42 x 1,42 x 2,50), deve receber 120 trocas por hora para se obter uma pressurizao
de 1,3 mm de coluna de gua ou 13 pa (pascals), ideal para garantir pressurizao
diferencial segundo o FDA. Porm um valor de 8,0 pa pode ser aceitvel se o sistema
no for crtico. J a CEE, fala em termos de BPF, em 29 pa como valor mnimo aceito.
O consenso indica que a validao da instalao a capaz de determinar o valor ideal
de presso diferencial.

Salas limpas: comportamento do pessoal de trabalho:

O comportamento do pessoal dentro de uma sala limpa ponto de fundamental
importncia para o sucesso do processo fabril, garantindo conseqentemente, a
esterilidade do produto fabricado. Dentre os diversos aspectos a serem considerados, o
uniforme dos operadores poderia ser considerado como um dos pontos de maior
relevncia. O mesmo deve atuar como uma barreira, evitando que o operador
contamine o produto ou ambiente com os milhes de partculas, perdigotos ou
microorganismos que o mesmo libera. Estes contaminantes podem se encontrar em
seus cabelos , pele, cosmticos e vestimentas internas. O uniforme alm de confortvel
para o operador,deve representar uma barreira para 100% da superfcie da pele do
operador e seus cabelos, evitando tambm que se formem bolsas de ar quente no
interior do mesmo, o que poderia acelerar o processo de troca de ar do interior para o
exterior, levando a contaminaes. Estes uniformes devem ser confeccionados em
materiais que funcionem como boas barreiras, no liberem partculas ao ambiente e
possuam pontos de troca de ar (interior/ rea externa), filtrando o ar que estava em
contato com o operador. A parte mais crtica deste uniforme seria as luvas, visto serem
estas que mais se aproximam do produto. Se recomenda o uso de luvas de latex
resistente, e mais, sempre o uso de dois pares.
O operador deve ser uma pessoa calma, de personalidade fcil, no deve usar
barba, cabelos longos, deve ter hbitos de higiene rigorosos, ser meticulosa, no deve
usar jias, relgios ou cosmticos na rea fabril, e uma vez dentro da mesma, deve
falar o mnimo possvel e evitar movimentos bruscos, movimentando-se tambm o
mnimo possvel. Estes movimentos podem levantar partculas presas ao cho ou em
outras superfcies, levando a um aumento de contaminao. previsto inclusive, um
intervalo de operao de 15 min a cada duas horas para se remover este excesso de
partculas do ambiente (cleansing time).
Estando o operador doente (inclusive resfriado ou mulheres menstruadas)
este deve ser deslocado para outra funo. Se d preferencia ao emprego de mulheres
neste setor por serem mais calmas e meticulosas.

resumo do perfil do operador de sala limpa:
Calmo e ameno;
No ceder a presso;
No usar barba e cabelos longos;
Unhas curtas;
Boas prticas de higiene;
No fumante;
No usar jias ou cosmticos
No trabalhar doente.

aspectos de construo e processo:
O primeiro aspecto a ser considerado quando da construo de uma sala limpa
seria seu custo extremamente elevado, o que faz com que se pense em idealizar o local
com a menor rea possvel. Um outro ponto fundamental seria seu sistema de HVAC
(do ingls, ar condicionado, ventilao e exausto) do qual decorre a qualidade do ar
ambiental. Dentre os cuidados a serem observados neste setor temos:
Manuteno, limpeza e sanitizao peridica dos filtros dutos e pr-filtros;
Ordenar as salas por classificao de ambiente;
Validao rigorosa e completa do sistema de produo e transporte de WFI e vapor
puro (cuidado com a formao de rouge);
Uso obrigatrio de interlocks ou air locks e passthrought;
Pisos e paredes anti-estticos, de fcil limpeza e no porosos (PVC soldado ou em
placas e resinas fenlicas revestidas de melamina e recheio de l de rocha ou
poliuretano anti-chama em forma de divisrias);
Paredes de ao inox para exposio a gua ou vapor;
Em alguns casos, pisos de resina epxi tipo stom hard;
Painis de controle de equipamentos e servios em ao inox 316;
Uso de sistemas de controle e monitorao a distncia;
Usar ciclones ou outro tipo de precipitador para o ar de alimentao;
Recuperar o ar exaurido filtrando o mesmo em HEPA (85% de economia do sistema
de HVAC) validao rigorosa;
UR entre 40-45% e temp. 20
o
C (abaixo deste valor gera desconforto e leva ao risco
de exploses);
Avaliar periodicamente a pressurizao das reas. Maior presso na rea mais
limpa e decresce para rea mais suja;
Em geral a classificao ambiental requerida seria reas classe 100 (enchimento) e
10000 na preparao de produtos estreis m sistemas abertos e 100 000 em
sistemas fechados.

Tipos mais comuns de sanitizantes:
Quaternrios de amnio: No corrosivos e ideais para a superfcie por evitar deposio
de MOs; no indicado para locais onde o produto esteja exposto. So potencializados
pelo EDTA e no so ativos contra vrus, fungos , leveduras e esporos.
Biguadinas: Catinico de baixa toxicidade e no agressivo. mais efetivo contra fungos
e leveduras sendo comparvel aos quaternrios de amnio;
lcool a 70% : Assepsia das mos somente; baixa eficcia;
Iodo: Mancha superfcies e muito reativo;
Fenol: Agressivo, txico e corrosivo;
Hipoclorito: Corrosivo, porm de amplo espectro de atuao; irritante em determinadas
concentraes; usado principalmente na forma inorgnica (hipoclorito 170 ppm), sendo
ainda disponvel na forma orgnica (monocloro amina por exemplo).
cido peractico e perxido de hidrognio: Oxidante forte a baixas concentraes. At
hoje no se conhece nenhum mecanismo de resistncia de diferentes microroganismos
a estes agentes. O cido utilizado entre 0,5 a 2,0 % e o perxiodo de 1,0 a 10% ,
inclusive na forma de vapor. Somente o cido peractico deixa resduo (cido actico) o
qual pouco txico e facilmente removido.
Glutaraldeido e formaldedo 0,40% : Esterilizao de instrumentos em soluo;
em franco desuso.

Eficcia de Alguns desinfetantes:

Microorganism
o
UFC/mL Sanitizante Conc. Final Incubao Contato
Todas as cepas 10
10
lcool 70% 0 48h 60 min
Todas as cepas 10
6
Formol
0,4%
0 48 h 1 min
Todas as cepas 10
6
Gliutaraldeio
do2,0 %
0 24 h 10 min
Todas as cepas 10
6
Peractico
0,5%
0 48 h 1 min

MONITORAMENTO DE SALAS LIMPAS:

Para que se possa iniciar a descrio de como deve ser monitorada uma sala
limpa, devemos conhecer alguns conceitos;
Monitoramento: Verificao e alarme de um dada varivel em tempo real,
contnuamente e em intervalos de tempo pr definidos.

Controle: Agir atravs de um sistema computadorizado sobre os elementos finais de
controle como vlvulas, rels ou inversores de freqncia com o objetivo de corrigir um
sistema fsico qualquer.
Desta forma, quando se pensa em monitoramento e controle de uma sala limpa,
deve se ter em mente os conceitos acima, buscando ajustar os seguintes elementos;

AR: Sistemas de presso para indicar o grau de saturao dos filtros;
Uso de detectores de presso perifricos e rels para este fim;
Controladores de partculas automatizados e interligados para contagem em tempo
real uso de vcuo para se evitar deposio de partculas na tubulao;
Monitoramento do nmero de renovaes de ar por jornada de trabalho (ideal 120);
Sensores de temperatura e umidade relativa;
Validao destes sistemas na OQ e IQ revalidao peridica;
Validao do sistema computacional de controle central salas inteligentes;
Upgrade de softwears;
Manuteno preventiva rigorosa do sistema.
O principal objetivo seria obter um rigoroso controle em tempo real de toda a
rea e do processo de forma a se minimizar a influncia humana e garantir uma maior
qualidade ao produto.


Liofilizao:

um processo que visa remover a gua presente em uma soluo ou
suspenso fazendo com que esta passe diretamente da fase slida para a fase de
vapor, diminuindo desta maneira, a quantidade de calor que deve ser cedida ao
sistema, preservando frmacos termossensveis. Com esta tcnica, pode se obter
produtos com baixos teores de umidade (ca. 2,0% ou menos) e de elevada porosidade,
o que os torna de fcil dissoluo.
Para que se possa obter a passagem da gua de sua fase slida para a fase de vapor,
o material em questo deve ser processado em condies de presso e temperatura,
abaixo daquelas observadas no ponto triplo da gua (Ge. 4,8 mm Hg e 0,0098
o
C). Ao
se analisar curavas de potencial qumico x presso, podemos observar que a fase a
qual apresenta menor potencial qumico, sempre a fase mais estvel. Assim, abaixo
da temperatura de fuso, o lquido apresenta menor potencial qumico que o slido.
Acima desta temperatura, o lquido se congelaria espontaneamente, pois isto levaria a
diminuio da energia de Gibbs, estabilizando o sistema. Com a variao da presso,
tendo sido esta reduzida, se verifica um deslocamento na temperatura de fuso e uma
reduo grande em seu ponto de ebulio. Assim, reduzindo a presso a um valor
extremamente baixo, o ponto de ebulio do lquido pode ficar abaixo do ponto de fuso
do slido. Neste caso, o lquido no possui estabilidade em temperatura alguma,
verificando-se a sublimao do slido. Existe um valor de presso na qual as trs
curvas se interceptam a uma mesma temperatura. Esta presso define o ponto triplo da
substncia, onde as trs fases coexistem. Abaixo deste valor, podemos verificar o
fenmeno anteriormente citado, a sublimao. Quanto maior for o ponto de fuso e
menor a diferena entre os pontos de fuso e ebulio, maior ser a presso abaixo da
qual se observar a sublimao (eq 1);

Eq 1 : Ln p = -10,8 ( T
b
T
m
/ T
m
) ; T
b =
ponto de ebulio e T
m =
ponto de fuso.

As principais vantagens do processo de liofilizao podem ser resumidas como;

Pequenos danos ao frmaco veiculado; possibilidade de trabalho com substncias
termolbeis;
Formao de estrutura porosa de fcil ressolubilizao;
Dosagem mais precisa e acurada;
Produto pode ser manuseado em condies 100% asspticas.

Apesar destas vantagens, podemos afirmar que as desvantagens deste processo
esto ligadas apenas a aspectos de custo e tempo de processo, sendo estes;

Elevado custo do equipamento;
Elevado custo energtico ( 3 x maior que o uso de uma estufa);
Tempo de processo entre 24 a 72 h.

Logo a aplicao deste processo se restringir;

Materiais instveis em soluo;
Materiais termolbeis;
Produtos estreis;
Dosagem precisa;
Injetveis extemporneos;
Ou seja produtos estreis de alto valor agrageado;
Citostticos, antibiticos , vacinas e produtos de biotecnologia.

O processo de liofilizao ser conduzido em trs etapas distintas; o congelamento
prvio do material abaixo de sua temperatura euttica (onde este se mostra
totalmente cristalizado; no caso de produtos amorfos se fala em temperatura de
colapso), a sublimao de gua para reduzir o valor de umidade residual a 4,0% p/p
(secagem primria) e a secagem secundria, onde se leva o material a valores de
umidade residual at o desejado, isto , valores menores que 1,0% p/p.
Estas fases podem se sobrepor em alguns momentos e em alguns casos, at
mesmo em todo o ciclo. A presena de solventes orgnicos, em geral o etanol, faz
com que o material no congele na temperatura usual do processo, tornando o
mesmo invivel. Na fase inicial de secagem, os vapores de gua passaro pelos
interstcios deixados pelos cristais de gelo que j sublimaram. Desta maneira, o
formato destes cristais fundamental para o controle do processo; cristais pequenos
e descontnuos, tornam a passagem do vapor mais difcil, aumentando
sobremaneira o tempo total do processo. Logo, estes devem, ser longos e
distribudos por toda a massa, da parte mais inferior at a superfcie, o que pode ser
obtido com o controle da fase inicial de congelamento.
Este congelamento poderia ser obtido pelo uso de vcuo, visto que este deve
estar presente no equipamento para seu uso posterior bvio. Entretanto, ao se
remover molculas de maior energia por vcuo, o que levaria a uma abaixamento da
temperatura, podemos Ter a formao de espuma e de pequenos cristais de gelo, o
que extremamente prejudicial a liofilizao industrial (tempo). A formao de
pequenos cristais de gelo tambm pode ser observada quando se utiliza
refrigerantes consumveis como o N
2
lquido para um congelamento rpido. Desta
maneira, se recomenda o uso de um lquido refrigerante que circule em torno dos
frascos contendo o material a ser congelado, o qual pode levar ao congelamento
progressivo do material (manter por cerca de 2 h abaixo da temp. euttica), sendo
este mesmo lquido utilizado posteriormente na secagem primria, visto que ao se
aplicar vcuo ao sistema, a temperatura tenderia a abaixar ainda mais, congelando
em demasia o material interrompendo consequentemente a sublimao do mesmo.
Assim, o mesmo fluido que congela o material por conveco, difuso e irradiao,
deve mante-lo aquecido a cerca de 30-40
o
C para que se observe uma taxa de
remoo de gua 1 mL de gelo removido por 1 m
3
de vapor.
Para garantir o bom funcionamento da bomba de vcuo, o corao do sistema, deve
haver uma cmara de congelamento para capturar todo vapor de gua formado no
permitindo que estes a alcancem evitando futuros danos. O processo segue ento
at se obter o teor final de gua desejado, sendo o tempo total, determinado em
estudos piloto o por sensores de gua presentes na cmara de secagem ou no
condensador de gelo.

Os liofilizadores modernos podem ser ento constitudos pelos seguintes
componentes:

Cmara de secagem separada de um condensador de gelo para se evitar
contaminao cruzada e permitir a determinao do ponto final do processo;
Ambos confeccionados em ao inox 316 que resistam a presso e sanitizao por
vapor;
Sistema de circulao de fluido refrigerante;
Instrumentao de controle e monitorao de temp. , vcuo e demais variveis do
processo;
Sistema de fechamento de frascos pneumtico ou hidrulico;
Sistema automtico de carga e descarga.

Para produtos de baixo valor agregado, pode se colocar a cmara de secagem junto ao
condensador de gelo para se minimizar custos.

Detalhes tcnicos :

60 a 90 m
2
da reas de bandejas para secagem (alguns com cerca de 200 m
2
para
alimentos);
Parede dupla e bomba eltrica de circulao do fluido refrigerante;
Utiliza freon 22 para congelamento;
Compressor tipo Worthington com capacidade mnima de 300 Kg de condensado;
Bombas de vcuo (02) Edwards de 600 mc/h;
Vlvula para controle de entrada de vapor de gua no condensador de gelo;
Comando computadorizado a distncia (em geral em rea no assptica, diferente
da rea de processo, classe 1000);
Sistemas de CIP e SIP;
Drenos para gua condensada na sanitizao por vapor.

Esquema resumido de um liofilizador industrial

Boas normas de fabricao relacionadas ao processo de liofilizao:
Camara de pr-congelamento
Camara de liofilizao
leo quente
leo frio
Vlvula de
controle de vcuo
condesador de
gelo
bomba de vcuo
bomba de vcuo
respiro 0,22 micra
unidade de aquecimento
resfriamento e circulao

Cada equipamento destinado a liofilizao, deve ser construdo e desenhado de
forma a facilitar a sua operao, limpeza, manuteno e demais operaes correlatas,
visando ao mesmo tempo, atender s Boas Normas de Fabricao Vigentes. Desta
maneira, este equipamento deve observar;

- Que em sua construo todas as superfcies que entrem em contato com o produto
no sejam reativas, adsorventes e favorea o crescimento microbiano, garantindo a
integridade de produto;
- Ser construdo de forma que nenhuma das substncias ou unidades funcionais como
leo, vapor ou similares entrem em contato com o produto;
- Construdo de forma a facilitar carga, descarga, controle, limpeza manuteno e
qualquer outro tipo de atividade similar;
- Ser seguro ao ambiente e ao operador;
- Ser idealizado de forma a reduzir ao mximo seu consumo de energia.

No que se relaciona a integridade do produto fabricado, podem ser ressaltados
os seguintes aspectos em relao aos liofilizadores industriais:
- Sistema de carga e descarga veloz e que no gere particulados por atrito (uso da
carregadores de bandejas com rodas de teflon);
- Sistema de alarme e monitorao eficiente e informativo;
- Sistema inteligente de controle e monitoramento de temperatura (auto ajuste);
- Duplicao de todos os componentes fundamentais do sistema; condensador de
gelo, bombas de vcuo, teclados e sistemas de controle, sistemas de controle
manuais e em alguns casos a cmara de secagem;
- Uso de portas opostas para a carga em rea classe 1000 e descarga em rea classe
10 000 ou 100 000.

Em relao a segurana do operador;
- Sistema de carga que previna a liberao de substncias txicas (carregador de
bandejas);
- Controle do processo computadorizado e a distncia;
- Interlocks de segurana;
- Todos os equipamentos auxiliares (no fazem parte do liofilizador) devem funcionar a
baixa tenso 24 V;
- Sistema de interrupo de potncia individual para cada unidade do sistema;
- Portas com amplo grau de abertura (125
o
) para se facilitar o acesso.
Consumo de energia:

- Aquecimento com controle preciso de temperatura;
- Condensador de gelo com temperatura programvel; evita o desligamento total, que
aumenta o gasto de energia para se alcanar novamente temperaturas de - 75
o
C;
- Usar dois condensadores (alternados e sem desligamento total);
- Isolamento trmico e de vcuo eficiente;
- Usar pequenos volumes por vial para se obter maior economia no processo (1/3 do
volume).

Caractersticas gerais:

- Superfcie de secagem com cerca de 63 m
2
em 3 mdulos;
- 30 bandejas de carga;
- Distncia entre as bandejas regulvel 11 a 13 cm;
- Temperatura mnima das bandejas -55
o
C;
- Condensador a - 75
o
C , secundrio a - 85
o
C;
- Esterilizao por vapor a 126
o
C Uso de hipoclorito a 170 ppm;
- Potncia instalada de 750 KW.

Cada uma destas unidades podem ser consideradas como liofilizadores,
esterilizadores, um tnel de separao e um sistema integrado de carga e descarga.

Detalhes construtivos:
- Cmara de secagem, bandejas partes internas da cmara e do condensador em ao
inox 316 eletropolido;
- Espessura mdia de 320 mesh para a cmara e 240 mesh para o condensador;
- Drenagem total de gua de seu interior; permite CIP (clean in place) e SIP
(sterilization in place);
- Soldaduras orbitais em toda a parte interna;
- Pistolas e aplicadores de vapor e gua internos para CIP/SIP;
- 40 sensores internos de temperatura.

Esquema de um sistema de carga e descarga:

Fechamento hidrulico
Suportes internos
Bandej as



Fotmetro para contagem de partculas



Cartuchos para filtrao esterilizante

Exemplo de Mquina de Envase de ilquidos injetveis


Viso Geral de uma Sala Limpa

Envase de ps injetveis na FURP

Viso geral de salas limpas e uniformes utilizados neste setor.

Tratamento de gua - princpios de filtrao:

Filtrao, por definio, o processo pelo qual se separam as partculas em
suspenso de um fluido (gs ou liquido), pela passagem do fluido atravs de um
material permevel. O processo de filtrao tem, hoje em dia, uma importncia
fundamental na indstria moderna, sendo que difcil imaginar uma indstria que no
tenha algum tipo de dependncia em relao aos processos de filtrao.
O processo de filtrao tem suas razes na antigidade: documentos chineses
descrevem formas primitivas de filtrar; os escritos hebreus mencionam tambm
processos de filtrao. Os egpcios desenvolveram tcnicas de filtrao para tinturas e
cerveja. Durante a Idade Mdia, os processos de filtrao por gravidade foram de
aplicao corrente. As primeiras patentes sobre equipamentos de filtrao datam do
final do sculo XVIII, na Europa, reinvindicando a utilizao de materiais porosos, filtros
de leito de areia com camadas de diferente granulometria e, inclusive, com processo de
regenerao por fluxo reverso.
Aps a metade do sculo XIX, tm sido registradas numerosas patentes para filtros
contnuos, como os de tambor, assim como diferentes mecanismos de limpeza dos
meios filtrantes. Por volta de 1950 apareceram os primeiros filtros para gases com
limpeza do meio filtrante pelo efeitos de "jet-pulse". Os primeiros filtros empregados
para injetveis e vacinas foram idealizados por Chamberlain (1884), misturas de
asbestos e celulose foram inventadas por Schrnitthenner (1915) e a primeira membrana
porosa de celulose por Zsigmondy entre 1914 e 1918, sendo que a fbrica Sartorius a
comercializa desde 1929 (Sartorius -Werke Gottingen). Hoje em dia, os campos de
utilizao de filtros so to diversos que comum o seu emprego para filtrar tanto
lquidos criognicos como em altas temperaturas, na separao de partculas em
processos industriais, como na separao de componentes de alto peso molecular de
outros de peso molecular menor, resistindo ao de poderosos solventes ou fluidos
altamente corrosivos. Devido ao continuo aumento das exigncias, as tcnicas de
filtrao tiveram um extenso desenvolvimento, forando uma especializao, em funo
das inmeras aplicaes.
Cada filtro em especial, de uma finalidade concepo, incorporando
uma tecnologia especifica, responder de forma diferente mudanas nos
parmetros operacionais. Alguns filtros podem ser mais sensveis que outros a
pulsaes de presso e perder a eficincia pela descarga do contaminante retida
na sua estrutura, podendo faz-lo, inclusive a uma determinada freqncia de
pulsaes de presso. Nenhum sistema de teste de filtros, atualmente em uso,
tem a possibilidade de gerar impulsos de presso oscilantes de amplitude e
freqncia controlveis.

CLASSIFICAO
DA FILTRAO
VELOCIDADE DE
CRESCIMENTO
DO BOLO
CONCENTRAO
DE SLIDOS EM
PESO
TIPO DE
FILTRAO
1- Filtrao rpida
2- Filtrao mdia
3- Filtrao lenta
4- Clarificao
com leito
5- Clarificao
Rpido: cm/seg.
Mdio: cm/min
Lento: cm /h
Bolo desprezvel

Bolo desprezvel
40%
2-10%
0.1-2,0%
0,01-0,5%

0.01-0.1%
Tambores e esteira
Bandejas e
tambores
Filtros prensa
Leitos granulares

Cartuchos

Outro parmetro o tamanho da partcula a ser separada do fludo. Foi comprovada,
atravs de testes, urna interao das caractersticas das partculas e material do
particulado, o fluido e o material do meio filtrante, por exemplo, um filtro quando
submetido ao mesmo dimetro de partculas de xido de ferro ou silcio, comportou-se
de forma diferente para ambos os materiais com diferentes caractersticas de reteno.

Processos de filtraco

Os slidos em suspenso so separados dos fluidos por trs mecanismos principais:
impactao inercial, interceptao por difuso e interceptao direta. Mesmo que todos
estes mecanismos de filtrao estejam operacionalmente presentes, a sua importncia
relativa e a importncia de cada um muda. Tanto a impactao inercial como a
interceptao por difuso so muito menos efetivos com lquidos do que com gases.
Visto que a densidade das partculas muito mais prxima do liquido do que a do gs,
o" desvio de uma partcula em suspenso de uma linha de fluxo liquido muito menor
e, em conseqncia, a impactao da partcula com a estrutura do meio filtrante mais
provvel. No entanto, a impactao, em muitos sistemas, no seguida pela adeso
das partculas na superfcie do meio filtrante. A interceptao por difuso em lquidos
muito limitada devido a que o movimento Browniano, praticamente, no se produz em
suspenses liquidas de forma to pronunciada quanto nas suspenses gasosas.

Impactao Inercial

As partculas numa corrente fluida tm massa e velocidade, vez que tm um momento
associado com o movimento do fludo. Urna Assim como o liquido e as partculas em.
suspenso passam pelo meio filtrante, o fluxo do liquido far o caminho de menor
resistncia e fluir. em torno das fibras. As partculas, devido ao seu momento maior,
tendero a mover-se em linha reta e, como resultado, as partculas localizadas no, ou
perto, do centro da linha de fluxo se chocaro ou impactaro nas fibras do meio
filtrante, sendo removidas do fluxo. A Figura 1 ilustra este processo. As linhas de fluxo,
mostradas como linhas continuas, fluem em volta das fibras, enquanto as partculas
continuam o seu caminho, mostrado com linhas tracejadas, e batem contra as fibras.
Geralmente, as partculas maiores desviam-se mais facilmente das linhas de fluxo do
que as menores. Na prtica, no entanto, devido diferena de densidade entre
partculas e o fludo ser pequena, o desvio da linha de fluxo lquido muito menor, e a
impactao inercial em filtrao de lquidos tem um papel relativamente pequeno.

Interceptao por Difuso
Para partculas extremamente pequenas (e aquelas de pequena massa), a separao
pode ser resultado da interceptao por difuso. Neste processo, as partculas esto
em estado de coliso continua com as molculas do fludo. Estas colises freqentes
fazem com que as partculas em suspenso se movimentem de forma aleatria em
torno das linhas de fluxo do fluido. Este movimento, que pode ser observado
microscopicamente, chamado de movimento Brownianow. O movimento Browniano
faz com que estas partculas pequenas sejam desviadas das linhas de fluxo de fludo,
aumentando aparentemente o seu dimetro e aumentando, conseqentemente a sua
probabilidade de bater com a superfcie do filtro e serem removidas. Assim, como na
impactao inercial, a interceptaco por difuso.
tem um papel mnimo na filtrao de lquidos. Isto deve-se ao fato de que a
caracterstica natural inerente do fluxo do liquido tende a reduzir o movimento lateral ou
os desvios das partculas alm das linhas de fluxo do fluido.
Interceptao Direta
Enquanto os mecanismos de impactao inrcia e intercepta co por difuso no so
to efetivos em filtros para servio com lquidos como em filtros para gases, a
interceptaco direta igualmente efetiva para ambos os fludos e , portanto, o
mecanismo desejado para separar partculas de lquidos. Num meio filtrante,
observada a presena, no de uma fibra, mas de um conjunto com grande nmero
destas fibras. Estas fibras definem as aberturas pelas quais passa o fluido. Se
partculas em suspenso no fluido so maiores que os poros ou aberturas no meio
filtrante, elas sero removidas como resultado da intercepta co direta nos furos. A
interceptao direta facilmente visualizada num filtro de tela ou malha de arame, com
poros uniformes e sem profundidade ou espessura, uma vez que a partcula passa
pelas aberturas ela continua na corrente do fluido. Mesmo assim, o filtro coletar uma
significativa poro de partculas de dimetro menor que o dimetro dos poros do meio
filtrante.
Na prtica, a maioria das partculas em suspenso, mesmo as muito pequenas, quando
olhadas de diversas direes, so de forma irregular e podem afazer pontes nas
aberturas.
O efeito ponte pode tambm ocorrer se duas ou mais partculas atingem o furo
simultaneamente. Uma vez que a partcula detida num poro, este poro , pelo menos
parcialmente, ocluso e consequentemente capaz de separar as partculas ainda
menores da corrente do fluido, menores que os Poros do Meio.
Interaes especificas da superfcie podem causar a aderncia de partculas pequenas
na superfcie interna dos poros do meio filtrante. Por exemplo, uma partcula
consideravelmente menor que o poro, tem a possibilidade de aderir-se ao poro, visto
que as
duas superfcies esto opostamente carregadas. Podem existir outros tipos de
interao, tais como ligao de hidrognio e foras de Van der Waals.


Auxiliares Filtrantes para Lquidos
possvel aumentar a efetividade de remoo de partculas de um lquido por um filtro,
com diversos mtodos que sero apresentados resumidamente, a seguir.

Deposio eletrosttica
A maioria das partculas tem carga negativa. Os meios filtrantes tm, normalmente,
cargas que podem afetar tanto a eficincia de remoo das partculas, como a
eficincia de reteno das partculas no filtro. possvel aumentar os mecanismos de
captura de partculas de um filtro pela induo da carga desejada (usualmente positiva)
nas fibras. A entre partculas e fibras em condies de Zeta potencial diferente. A
partcula tem uma carga superficial negativa como resultado da dupla camada de ons,
formada na sua superfcie. O meio filtrante tem um Zeta potencial positivo induzido que
promove a remoo das partculas. A intensidade da carga, tanto da partcula, como
das fibras, importante. Em geral, assim como a intensidade da carga aumenta e o
tamanho das partculas diminui a eficincia de captura aumenta. O beneficio bvio de
um filtro de superfcie carregada a habilidade de remoo de partculas muito finas
por um meio filtrante que tem poros relativamente grandes, baixa perda de presso e
uma grande capacidade de reteno de contaminantes. Este procedimento no deve
ser confundido com a filtrao de pr- cobertura, onde o auxiliar filtrante depositado
sobre o filtro e a suspenso forada a fluir atravs dele. Assim como no caso da
floculao, o objetivo do auxiliar filtrante atingir uma permeabilidade desejada no bolo.
Um dos tipos mais comuns de auxiliar de filtrao, visto nas terras diatomceas, que
consiste em depsitos sedimentos fossilizados. Os esqueletos de diatomceas tm uma
ampla variedade de formas e esta propriedade que permite que ela produza bolos
filtrantes de alta permeabilidade. Outros auxiliares filtrao so a perlita (rocha
vulcnica fundida resfriada em gua), carvo e celulose. A filtrao com auxiliar filtrante
no comum na clarificao de slidos mas , quando empregada, pode ser
encontrando associada filtrao por cartuchos. Os filtros de cartucho so
empregados como filtros armadilha" a jusante dos filtros de pr-camada para capturar
qualquer auxiliar filtrante que possa vazar atravs do meio filtrante.

Filtrao por cartuchos
No Sistema de filtrao existem parmetros que influenciam o processo de seleo do
equipamento de separao para a remoo de slidos de fludos por meio de filtrao,
seja o fludo lquido ou gs. A concentrao de slidos outro parmetro a se
considerar neste processo, sendo a concentrao mxima em um processo de
clarificao igual a 0,5% em peso. Deve ainda ser considerado na escolha do tipo de
cartucho a ser utilizado, o material que o constitui, a adequabilidade a finalidade do
sistema sua classificao ( se absoluta ou nominal) e a rea til de filtrao.

Cartuchos Coalescentes
Os cartuchos coalescentes so elementos filtrantes projetados para a remoo de
aerossis lquidos de fluxos de ar ou gases comprimidos. O funcionamento do
elemento coalescente baseado na capacidade de interceptar as gotculas de aerossis
lquidos, fazendo com que elas se aglomerem ou coalescam, formando gotculas
maiores, de tal tamanho que possam ser separadas da corrente do gs por gravidade.
As caractersticas desejveis para um elemento coalescente timo so:
- Alta eficincia de separao para aerossis de 0.1 at 0.6J1m, numa ampla faixa de
concentrao varivel do aerossol no fluido afluente. A concentrao de aerossis na
sada no dever exceder 0.05 partes por milho em peso, para proteo dos
componentes a jusantes (instrumentos, motores, compressores, leitos absorventes,
etc.). Baixa perda de presso aps saturao com aerossol liquido. A resistncia ao
fluxo do sistema dever ser mnima para manter baixas as perdas de presso do
sistema e reduzir o consumo de energia.
Grande capacidade de acumulao de contaminantes para permitir a acumulao de
contaminantes slidos mantendo baixas perdas de presso. Os contaminantes slidos
so provenientes do gs aspirado, corroso, oxidao e desgaste do compressor. O
fluxo do gs nos elementos coalescentes inverso ao fluxo dos cartuchos filtrantes
convencionais, isto , o gs entra pelo ncleo central do elemento e sai pela parte
externa, desta forma a velocidade de sada do gs menor, no permitindo o arraste
de gotculas. Devido ao fluxo inverso, o meio coalescente dever ser rigidamente
suportado para resistir aos elevados diferenciais de presso, normalmente em volta de
3kg/cm2 (30 psid) .
O meio filtrante coalescente tem normalmente poros menores no lado de entrada do
fluxo do gs, aumentando para o lado de sada, para permitir a passagem de gotculas
cada vez maiores, resultado da aglomerao. Aps um suporte metlico de chapa
perfurada, pode haver ainda uma camada de espuma plstica que desempenha o papel
de filtro secundrio e permite a drenagem do "liquido, no permitindo a sua reentrada
na corrente de gs.

FILTRAO POR MEMBRANA

As membranas so definidas como uma lmina fina de material permevel, flexvel e
possvel de ser p1isada. Este material relativamente novo se comparado com
asbestos ou cermica porosa, empregados antigamente para esterilizao de lquidos
Estas membranas foram desenvolvidas a partir de diferentes materiais polimricos
como certos steres de celulose com este principal objetivo. O procedimento de
fabricao altamente sofisticado, resulta na obteno de uma folha de material de
espessura em torno de 120micra, com uma estrutura porosa bem definida, e um volume
poroso de 80% aproximadamente. Uma anlise microscpica deste material mostra
uma tortuosidade elevada para seus poros, longe de uma estrutura perfeitamente
disposta na superfcie do mesmo. Apesar da irregularidade do meio, este funciona
como filtro absoluto para os dimetros de partculas que foi regulamentado, mantendo
sua integridade mesmo sob presso.
Aps a Segunda Guerra, tiveram lugar uma srie de desenvolvimentos para fabricar
membranas de outros materiais polimricos, inclusive porque as membranas de ster
de celulose, que so quebradias, impediam o plissado para formao de cartuchos. Ao
mesmo tempo, e em paralelo,

foram desenvolvidas membranas fibrosas". Todos os esforos de desenvolvimento
foram sempre dirigidos para obter membranas com o mesmo objetivo final: filtros com
qualificao de reteno absoluta de 100% para determinado tamanho partcula. Para
filtrao de fludos, isto significa principalmente, 0.2 micra. Podemos classificar as
membranas em dois tipos: a- membranas plsticas e membranas fibrosas.
a- Fabricadas por processos sofisticados, envolvem a remoo de uma soluo d
polmero de uma certa quantidade de material voltil, transportando este filme por uma
cmara com ambiente controlado. Os materiais podem ser: acetatos de celulose,
acetatos mltiplos de celulose, nitratos de celulose, steres de celulose, misturas de
polmeros de celulose, Nylon 6, Nylon 66, PVC, PVDF, Teflon, etc. Os materiais mais
quebradios so empregados, ainda hoje, em forma de discos e materiais flexveis so
plissados e formados como cartuchos filtrantes.
O dimetro dos poros pode ser controla, e so fabricados, desde 100 micra at para
aplicaes de ultrafiltrao e osmose reversa, com poros de 0,000l micra.
b- membranas fibrosas: A fabricao deste tipo de membrana envolve a disperso
controlada, estruturao e ligao entre microfilamentos sintticos inorgnicos,
geralmente um material cristalino. Estes microfilamentos possuem dimetro
extremamente uniformes. As microfibras so interligadas por meio de resinas
sintticas. As membranas de micro fibras so de maior espessura que as membranas
plsticas, mas isto no significa que possam ser classificadas como filtros de
profundidade, j que os mecanismos de reteno de partculas so os mesmos que os
de membrana plstica. Com este procedimento possvel obter filtros de membrana
que possuam qualificao absoluta para as partculas desejadas e microorganismos
com suficiente rigidez para evitar a descarga das partculas retidas, assim como a
migrao do prprio meio filtrante, sendo estas as caractersticas requeridas para filtros
com grau de reteno absoluto. A membrana plissada e formada como cartucho
filtrante, com caractersticas nicas como insensibilidade temperatura, capacidade de
esterilizaco por fluxo direto de vapor, ampla compatibilidade qumica, podendo ser re-
esterilizada, e de baixo Custo.

Classificao de filtros:

Meios Filtrantes de Matriz Porosa no Rgida: Os meios filtrantes com poros que no
so fixos, dependem para sua funo dos mecanismos de filtrao de impactao
inercial e/ou interceptao por difuso para retirar as partculas dentro de seus
interstcios e espaos da sua estrutura interna. Exemplos deste tipo de materiais so os
feltros, tecidos, placas filtrantes e mantas de fibra de vidro. Estes filtros so construdos
com meios filtrantes com matriz no rgida, e de espessura suficiente para reter
partculas de determinado tamanho, com base num processo estatstico finito. Pode-se
deduzir que as partculas retidas podem ser soltas, se a estrutura do meio filtrante tal
que as dimenses do poro aumentem assim como aumenta a presso diferencial.
Tambm qualquer tipo de feltro pode reter partculas menores que a dimenso de seus
poros, porm sob as condies de fluxo de impulso ou varivel, estas partculas mais
finas tem maior probabilidade de serem soltas por um filtro em que os seus poros
aumentem de tamanho. Isto sempre um problema com meios filtrantes de porosidade
no rgida. Este tipo de meio tem sempre muitos caminhos tortuosos para o fludo e,
naturalmente, as passagens mais estreitas so as que entopem antes com partculas e,
como resultado, o fludo obrigado a tomar o caminho das passagens mais abertas.
Visto que a estrutura do meio no integral, o aumento de presso nas passagens
maiores pode originar a separao do meio e, como conseqncia, tornar estas
passagens maiores ainda, criando canais de fluxo. O resultado bvio que o efeito de
canalizao afeta adversamente o desempenho do filtro. Os meios porosos no rgidos
no dependem somente da captura das partculas, mas tambm do mecanismo de
adsoro para reter as partculas capturadas. Estas foras so moleculares e de
superfcie, e a partcula permanecer retida at que a fora de arraste do fludo seja
menor que a fora de reteno. Porm, depois que o filtro seja submetido ao fluxo por
algum tempo, e tenha coletado certa quantidade de material particulado, um brusco
aumento de velocidade do fludo ou de presso, poder vencer as foras de reteno e
originar a soltura de algumas partculas. Isto chamado de descarga e ocorre
freqentemente quando o filtro est em operao por algum tempo. Este efeito pode
dar a falsa impresso de que o filtro tem urna longa vida de servio. Alm disso, a
maioria dos meios filtrantes de matriz no rgida, esto sujeitos migrao do meio. Isto
significa que partes componentes do meio filtrante so separadas e arrastadas pelo
fluxo do fludo, contaminando o fludo que passou pelo filtro. A migrao do meio
filtrante , s vezes, incorretamente considerada como a liberao da contaminao
adquirida pelo meio durante a sua fabricao.

Meios Filtrantes de Matriz Porosa Rgida: Os meios filtrantes de poros rgidos ou
fixos, podem ser de uma camada simples de meio filtrante, ou compostos de mltiplas
camadas. Estes meios dependem, fundamentalmente, do mecanismo de interceptao
direta para a reteno de partculas, e so fabricados de forma que a sua estrutura no
se deforme pela passagem tortuosa do fluido. Estes filtros podem reter partculas por
adsoro como resultado da impactao inercial e da interceptao por difuso.
Tambm podem ter poros maiores que a qualificao do seu grau de reteno. O
tamanho do poro controlado na sua fabricao, de forma que possa ser garantida a
reteno quantitativa de partculas de tamanho determinado. Por outro lado, fazendo o
meio filtrante com suficiente espessura, pode-se conseguir que a soltura das partculas
retidas, que so menores que o grau de reteno especificado, ou seja minimizada,
inclusive em condies de fluxo de impulso. Os chamados filtros de superfcie ou
peneira podem ser qualificao neste grupo, sempre que tenham estrutura rgida, no
entanto, os filtros de malha podem ter estruturas tanto fixas como no fixas, e sero
melhor classificados num dos dois grupos.

Concluso sobre Tipos de Meio Filtrante: Depois de ter analisado a informao
anterior, podemos chegar concluso de que classificar os filtros como de
profundidade ou de superfcie no tem nenhum significado. Quase todos os filtros,
aparentemente, so de profundidade quando analisados sob o microscpio, incluindo
as membranas de filtrao estril.

Uma classificao mais significativa dos filtros a seguinte:
a) Filtros com estrutura porosa no rgida, poros no fixos, nos quais os poros
aumentam de dimenso com aumento de presso (bobinados, os feltros de baixa
densidade, os prensados).
b) Filtros de estrutura porosa rgida com poros fixos que no aumentam de tamanho
com a presso (a maioria dos filtros de membrana).
Os filtros de estrutura porosa rgida so superiores em muitos sentidos. Eles combinam
uma alta capacidade de reteno por unidade de rea, tanto para partculas maiores
quanto para as menores que o tamanho determinado, com uma mnima soltura das
partculas menores retidas sob condies de fluxo de impulso. Estes filtros podem ser
qualificados como absolutos para o tamanho de partculas determinado. Os filtros de
estrutura porosa no rgida no podem ter qualificao absoluta para tamanhos de
partculas determinado, esto sujeitos migrao do meio filtrante e certas descargas
de partculas sob condies de fluxo de impulso. Uma comparao da capacidade de
reteno de contaminantes, entre filtros de estrutura porosa rgida e filtros de estrutura
porosa no rgida, no tem muito significado, devido a que, normalmente, a qualificao
de reteno nominal dos filtros de estrutura porosa no rgida no tm relao com o
seu desempenho em servio. Com o fato de no ter significado se o filtro de
superfcie ou de profundidade, surge ento a questo de como julgar um filtro. Somente
duas perguntas tm importncia para o usurio de filtros:
1- O filtro em questo est sujeito descarga do particulado retido, canalizado ou
migrao do meio? Se assim for, ento para a maioria das aplicaes imprudente
o uso deste filtro. 2- O fabricante garante que o filtro remover, confiavelmente e
com segurana, todas as partculas para as quais foi selecionado, do fludo em
questo?

Classificao de filtros pela sua reteno: vrios sistemas de classificao foram
desenvolvidos para descrever a aptido de reteno dos elementos filtrantes.
Desafortunadamente, at o momento no existe um sistema nico aceito em geral, e
isto tem como conseqncia a confuso do usurio de filtros. Os diversos sistemas em
uso so:
Classificao nominal: Muitos fabricantes de filtros baseiam-se na classificao
nominal de seus filtros feitos assim pela NFPA (National Fluid Power Association): "Um
valor arbitrrio, em micrmetros, fixado pelo fabricante do filtro, com base na remoo
de uma determinada percentagem de todas as partculas de tamanho determinado ou
maiores, raramente bem definido e no possvel de reproduzir." Na prtica, o
contaminante" introduzido antes do elemento filtrante e o fluido efluente do filtro
analisado miroscopicamente. Um determinado valor "nominal" de reteno de um filtro,
significa que 98% em peso do contaminante mencionado anteriormente foi removido, e
que 2% em peso do contaminante passou pelo filtro.

Nota-se que este teste gravimtrico e no de contagem de partculas. Uma contagem
de partculas antes e aps o filtro tem maior significado, para avaliar o desempenho do
filtro. Os vrios testes utilizados para classificar nominalmente" filtros de porosidade
no fixa, tem dado resultados nebulosos e confusos. Os problemas tpicos so:
(a) A remoo de 98% do contaminante em peso determinada pelo emprego de
um determinado contaminante a uma concentrao e fluxo definidos. Se alguma das
condies de teste alterada, os resultados do teste so alterados significativamente.
No se tem uma definio, pelo teste, dos 2% de contaminante que passaram pelo
filtro. No incomum que um filtro com reteno nominal de l,0 micra deixe passar
partculas de 30 at 80 micra. Os dados dos testes no so possveis de serem
reproduzidos pelos diferentes laboratrios de testes. Alguns fabricantes no tm como
base, para sua classificao nominal, o valor de 98% de remoo de contaminantes em
peso, porm empregam valores de 95%, 90% e ainda menores. As concentraes
muito altas e contaminantes empregados neste tipo de teste no so tpicas para
sistemas de condies normais, e como resultado produzem valores ilusoriamente
elevados de eficincia. Poderia se pensar que filtros com classificao nominal de 1,0
micra deveriam reter todas ou quase todas as partculas de 1,0 micra ou maiores.
Alguns fabricantes continuam a utilizar a classificao nominal por duas razes: a
primeira que faz parecer que seus filtros so mais finos do que realmente parecem, a
segunda , que impossvel de se classificar absolutamente filtros com matriz porosa
que no rgida.
Classificao absoluta: A NFPA define a classificao absoluta assim: "O dimetro da
partcula dura, esfrica, que pode passar pelo meio filtrante sob condies de teste,
uma indicao do poro de maior abertura do elemento filtrante. Este tipo de
classificao pode ser feita s com meios filtrantes de estrutura rgida e integral. O teste
original e o termo de classificao foram propostos pelo Dr. D. B. Pall, nos anos 50,
sendo reconhecidos pela Comisso de Filtros A-6 da SAE e adotados com pequenas
modificaes. Um ponto que confunde o usurio de filtros com classificao absoluta
que, quando se mede a contaminao aps o filtro, so invariavelmente encontrados
contaminantes maiores que a porosidade de classificao absoluta. A primeira vista,
isto pode trazer dvidas sobre o conceito de classificao absoluta. Porm, devemos
concordar que praticamente impossvel tomar amostras, transferi-las e fazer o teste
sem adicionar uma certa quantidade
de contaminante. Mesmo um filtro novo contaminado quando retirado da sua
embalagem. Tudo isto chamado de contaminante bsico ou inicial", e antes de se
realizar um teste, um laboratrio experiente determinar o valor desta contaminao
inicial. Os testes podem ser
invalidados se a contaminao bsica ou inicial estiver acima do valor pr-determinado.
Existem diversos tipos de testes, devidamente reconhecidos, para estabelecer a
classificao absoluta de filtros. O tipo de teste empregado depende do fabricante, do
tipo de meio filtrante a ser testado e, algumas vezes, da indstria usuria. Em todos os
casos, o filtro desafiado pelo bombeamento, atravs dele, de uma suspenso de um
contaminante reconhecido (por exemplo: esferas de vidro ou suspenso de bactrias) ,
e tanto o afluente como o efluente so examinados para determinar a presena do
contaminante de teste. Este tipo de teste destrutivo, o filtro testado no poder ser
usado depois em servio. Consequentemente, foram estabelecidos testes de
integridade para filtros que no so destrutivos mas correlatos com o teste destrutivo de
classificao. Em outras palavras, se o filtro tem seu teste de integridade aprovado pelo
teste no destrutivo, isto significar que ele poder ser aprovado no teste destrutivo.
Porm, aps a aprovao pelo teste de integridade, o elemento filtrante poder ser
posto em servio e ele fornecer ao usurio os resultados pretendidos pelo fabricante
do filtro.
Testes de esferas de vidro: Uma suspenso de esferas de vidro (todas calibradas
dentro de faixas de dimenso pr determinada) passada pelo filtro e so coletadas
amostras do fludo aps o filtro numa membrana analtica. As esferas de vidro so
empregadas pelo fato de serem claramente distinguveis da contaminao bsica
gerada durante o prprio teste. As esferas que passaram pela filtro so examinadas ao
microscpio para determinar a esfera de vidro de maior dimetro que passou pelo filtro.
Este dimetro estabelece a classificao absoluta do filtro.
Sistema de ndice beta: Enquanto a classificao absoluta claramente muito mais
til que a classificao nominal, um mtodo de teste foi recentemente desenvolvido
que expressa a classificao do filtro por designao de valor d.e ndice Beta (|) . Os
ndices Beta so determinados empregando um teste desenvolvido pela Oklahoma
State University chamado OSU F-2 Filter Performance Test, ou simplesmente, Teste
F-2-. O teste foi originalmente desenvolvido para ser empregado com filtros de sistemas
hidrulicos e de lubrificao, este mtodo foi adaptado pela PALL CORPORATION para
fazer testes rpidos, semi automaticamente com filtros que so utilizados com sistemas
de lquidos aquosos, leos e outros fluidos. O sistema de teste original utilizado para
classificar filtros
que operam em sistemas de re-circulao do fluido, a PALL CORPORATION adaptou
tambm o mtodo de teste para filtros que operam em sistemas de passagem simples.
O sistema de ndice Beta de conceito simples e pode ser empregado para medir e
predizer o desempenho de uma ampla variedade de cartuchos filtrantes, operando nas
condies de teste especificadas. Se a contagem total de partculas medida para
diferentes dimetros de partculas, tanto no fluido que chega ao filtro, como no que sai
dele, poder ser traado um perfil da eficincia de remoo de cada filtro.

Sistema de teste para filtros microbiolgicos: O teste de filtros esterilizantes
microbiolgicos com desafio de microorganismos um teste destrutivo, o elemento
filtrante no podendo ser utilizado aps o teste. Este teste realizado para validar o
filtro e fazer a correlao dos parmetros para testes de integridade no destrutivos a
serem realizados para controle de qualidade do fabricante e pelo usurio. Est bem
estabelecido que a eficincia de reteno de um determinado filtro maior quando o
fludo gs ou ar do que quando o fludo um lquido. consequentemente, o teste de
desafio com lquido como fludo o mais severo teste para demonstrar a capacidade de
reteno de um filtro. Conforme a ltima definio do FDA, um filtro de, grau
esterilizante um filtro que produz um efluente estril quando desafiado com
Pseudomonas diminuta (ATCC 19146) com concentrao mnima de 10
7
organismos
por cm2 de rea efetiva do filtro. Este o microrganisrno empregado para testar filtros
cuja porosidade for definida como de 0,22 micra. Para o teste de filtros de 0,45 micra,
se utiliza como teste a Serratia marcescens (ATCC 14756). Para filtros de 0,6 micra,
utilizada cepas de Saccharomyces cerevisiae. Para filtros de 0,1 micra, empregado
Mycoplasma-Acholeplasma.
Para filtros de 0,05 micra utilizado Bacteriphage Tl de E.Coli.
Testes para Desafio Bacteriolgico com Lquido o sistema est composto de filtros da
gua de entrada, bomba de circulao de vazo varivel (deslocamento positivo) ,
controlador de vazo automtico (normalmente ajustado para 2l rpm por cada cm2 de
superfcie de filtro), dosador de bactrias de desafio, carcaa e filtro de teste,
manmetro e vrios suportes e membranas de anlise e controle. A verificao da
esterilidade feita pelo plaqueamento das membranas de teste em agar Mueller-
Jlinton, posteriormente incubado por 72 horas para observar a presena ou ausncia de
colnias de microrganismos.
Teste para Desafio Microbiol9ico com Aerossol: O sistema de teste com aerossol
inclui a geraco de aerossol mono-disperso de uma soluo de Bacteriphage TI que
direcionado para o filtro em teste misturado com ar seco ou mido. Todo o aerossol que
sai do filtro passado por recipientes impactadores de liquido que contm um liquido
recuperador estril. Ao finalizar o teste, o contedo completo dos impactadores de
lquidos testado para detectar a presena do bacterifago pela tcnica de cultura.


Nos dias atuais, a gua destinada ao uso farmacutico tida sem, sombra
de dvidas, como uma das matrias-primas mais utilizadas na fabricao de diversas
formas farmacuticas, influindo diretamente na qualidade, segurana e eficcia das
mesmas. Isto verdadeiro mesmo quando a gua usada para:
-Formulao de produtos (lquidos, semi-slidos, emulses,
parenterais e suspenses)
-Processamento (granulao por via mida e revestimento)
-Usada como enxge final de uma superfcie de contato do produto
-Limpeza de rea estril

Apesar de ser possvel se utilizar gua de fonte natural, as indstrias
farmacuticas de uma forma geral, recebem seu abastecimento de gua da rede
pblica, no havendo uma grande preocupao com sua classificao. Todavia uma
anlise de custos deve ser realizada para se avaliar as vantagens de utilizar gua da
rede pblica ou de fontes naturais. Talvez o custo adicional de tratamento necessrio
para seu uso farmacutico, no compense a economia obtida. De qualquer forma,
fundamental para se iniciar o processo de tratamento de guas, que se conhea o seu
histrico onde se avalia a sua qualidade em termos microbiolgicos e fsico-qumicos
durante todo o ano para se idealizar seu processo de beneficiamento.
Abaixo se esquematiza o processo de tratamento de gua de uma fonte natural at a
distribuio da mesma.


Esquema de tratamento e distribuio de gua da rede pblica.

De forma a tornar a empresa parcialmente independente do fornecimento da
rede pblica, esta obrigatoriamente deve possuir uma cisterna. Esta cisterna deve ser
limpa periodicamente (semestral) e deve ter sua qualidade microbiolgica controlada
(semanal). Para se evitar variaes grandes na qualidade desta gua e para diminuir a
periodicidade de limpeza destas cisternas, deve haver uma pr-filtrao da gua no
ponto de alimentao. Como o cloro que chega neste ponto final pode variar de acordo
com o estado da tubulao de alimentao deve ainda ser previsto a possibilidade de
se adicionar cloro a gua da cisterna para o controle da contaminao bacteriana. Para
isto se utiliza uma bomba dosadora de cloro e como pr-filtro Filtros, os de carcaa de
ao inox e com recheio de areia ou quartzo. Estes devem ser retrolavveis e deve se
prever sua higienizao peridica. A gua ento armazenada deve ser semanalmente
analisada em termos microbiolgicos, fisico-qumicos e quanto ao seu teor de cloro.

Deve ser observado:
Histrico da qualidade da gua com o decorrer do ano
Procedimento escrito de retrolavagem dos filtros (operao e periodicidade)
Procedimento escrito de operao da bomba dosadora de cloro
Procedimento escrito de limpeza das cisternas e ficha de controle de limpeza
Anlise semanal da gua da cisterna (microbiologia e fsico-qumica)

O segundo passo no processo de tratamento de guas para fins
farmacuticos seria a remoo do cloro presente na mesma, o qual se adicionou para o
controle da qualidade microbiolgica. Tanto o processo de pr-purificao como o de
remoo de cloro so processos de filtrao. Caso as tubulaes estejam
contaminando a gua fornecida, o programa de lavagem a jato das mesmas deve ser
iniciado, conduzindo a um fornecimento de gua que possua um nvel adequado de
cloro no interior das tubulaes, principalmente aps um baixo perodo de uso, pois isto
pode ter contribudo p/ o desenvolvimento de MOs (baixo perodo de uso pode levar
uma diminuio do nvel de cloro). Uma alternativa a filtrao como forma de se
remover cloro seria sua reao com metabissulfito de sdio. Como a filtrao estar
presente em diversos mtodos de purificao de guas a serem utilizados, devemos
conhecer um pouco mais deste processo.

A filtrao pode ser dividida em trs classes:

-pr-filtrao para remover grandes partculas, objetivando prevenir a contaminao
com partculas do equipamento de tratamento de gua, como tambm, para prolongar a
vida til do equipamento de filtrao final. Inclui-se nesta classe os filtros de areia (ou
quartzo). Estes filtros removem partculas de 40 m e maiores e podem ser lavveis
(retrolavagem).

-microfiltros (0,22 m) usado p/ remover muitas bactrias.

- Ultra filtrao- a faixa de porosidade (0,001-0,01 m) fica entre microfiltrao e
osmose reversa (outros sistemas de filtrao de alta eficincia). Este equipamento
remover partculas e bactrias, mas no remove pirognios dependendo do tamanho
do poro da membrana UF e da natureza do pirognio contaminante. No removem sais
dissolvidos. Filtros constituem uma sesso adicional no sistema de tubulao e so
sujeitos a condies de fluxo baixo ou intermitentes. Se no existe agente bacteriocida
residual na gua, qualquer MO corrente abaixo de um microfiltro ou UF pode multiplicar-
se. importante que em qualquer sistema que empregue filtros, o controle
microbiolgico seja efetuado e toda tubulao corrente abaixo com os dutos e filtros
esterilizados efetivamente.

Nos sistemas onde usam-se filtros devem ser observados determinados aspectos:
-microfiltros devem ser instalados apenas onde existe uma necessidade de reduzir o
nvel bacteriano. Eles no devem ser utilizados indiscriminadamente como uma poltica
de segurana.
- uso de um filtro no deveria corrigir um defeito microbiolgico na operao de um
outro componente no sistema. Os filtros devem ser selecionados p/ adequar a uma
aplicao particular
-a instalao deve ser adequada p/ permitir a melhor utilizao da capacidade do filtro
-aps seleo do filtro, o mesmo deve ser validado p/ garantir que no existir
migrao, liberao de partculas sob o impacto das condies variveis de fluxo,
presso, temperatura e choque hidrulico.
-dever existir um procedimento para a inspeno do filtro, substituio, teste de
integridade e monitoramento.
-filtros usados p/ controle microbiolgico e todos os sistemas de distribuio corrente
abaixo devem ser esterilizados periodicamente p/ proteger o filtro de se tornar um meio
de crescimento bacteriano.
-se o filtro tido como ineficaz, mesmo quando usado adequadamente, o mesmo deve
ser retirado.

Algumas consideraes a serem feitas em relao ao equipamento de filtrao:
-porosidade da membrana
-teste de integridade da membrana
-queda de presso que cruza a membrana
-mtodo de sanitizao na montagem do filtro
-remoo de resduo qumico da sanitizao
-liberao de partculas da membrana filtrante
Como j dito anteriormente, para se tornar parcialmente independente do sistema
pblico de abastecimento, toda empresa deve possuir uma cisterna. A qualidade
microbiolgica da gua nela presente controlada pela adio de cloro. Assim, aps
prvia filtrao com filtros de areia para remoo de particulados, devemos proceder
remoo do cloro na gua. Duas possibilidades se encontram disponveis; uso de
bissulfito de sdio 1,0 % p/v e o uso de carvo ativado, mais difundido que a tcnica
anterior.

Filtrao com Carbono ativado:
Filtros multimeios de areia ou carvo ativado

Tcnica freqentemente usada para retirar cloro e constituintes orgnicos da
gua (mecanismo de adsorso) para proteger as resinas trocadoras de ons e certos
tipos de equipamento de osmose reversa da degradao prematura, assim como
diminuir a corroso de superfcies de ao inox. Uma vez que o cloro tenha sido retirado,
no existe agente residual bacteriocida na gua e, desta forma, a populao
microbiolgica pode se multiplicar rapidamente.

C + 2Cl
2
+ 2H
2
O 4HCl +
CO
2

Figura- Mecanismo de adsorso do cloro pelo carvo.

Os leitos de carbono podem torna-se reas de gerao de MOs devido a alta
rea superficial e baixo fluxo. A camada inicial ainda tem cloro ativo, mas nas camadas
mais inferiores o teor de cloro diminui, permitindo a gerao de MOs. Os filtros de
carbono devem ser monitorados quanto ao nvel microbiolgico de forma similar quela
dos equipamentos de abrandamento onde verificamos uma grande tendncia ao
crescimento de microrganismos. Os filtros de carbono e de areia devem ser
monitorados quanto:
-freqncia de lavagem e tempo de clarificao
-recirculao contnua
-exigncias para sanitizar o leito
-utiliza-se NaOH, Formol, cido actico e vapor a 100
o
C
-substituio do carbono
-monitorar a queda de presso

Devem existir procedimentos de sanitizao dos filtros escritos com a periodicidada dos
mesmos (devidamente validados). A capacidade adsortiva do carvo considerada
como praticamente irrelevante, em vistas a sua rpida saturao e difcil regenerao
(acima de 200
o
C).
A partir da retirada do cloro da gua, o tratamento subseqente ser
determinado pelo tipo de gua que se deseja obter, sendo esta classificada de formas
diversas.

Filtro de carvo ativado

Consolidao da classificao de gua
Na verdade existe similaridade entre as diversas classificaes para gua.
Na indstria, teremos em geral os seguintes tipos:
1- gua purificada:
a) sem adies de substncias
b) difcil controlar nvel MOs (a menos que seja manipulada de forma similar
WFI). Muitas operaes podem usar gua p/ beber (mais fcil controlar) ao invs de
usar gua purificada segundo USP.
2- gua p/ limpeza e enxague no tem exigncias para a pureza qumica
alm daquelas descritas para gua de beber. Por isso pode se usar esta gua p/
enxge e limpeza iniciais, pois:
- mais barato e fcil de controlar
-controle microbiolgico pode ser feito usando clorao ou gua quente
(fazer validao p/ verificar se traos de impurezas qumicas presentes na gua foram
removidas). gua potvel p/ beber pode ser usada p/ lavar:
-portas
-paredes
-e outras superfcies no usadas na produo ao qual tambm pode usar
sabo ou outros agentes de limpeza (superfcie usadas na produo- misturadores ).

Em geral, a classificao mais utilizada para a gua com fins farmacuticos pode
ser considerada como sendo a utilizada pela USP. Nesta, a gua classificada como
gua purificada (PW), gua para injetveis (WFI) e , apesar de pouco empregada, gua
estril para injetveis. Estes dois tipos principais de gua PW e WFI possuem as
caractersticas mostradas na tabela abaixo:

Tabela: classificao comparativa da gua segundo a USP, JP, Int Ph e Eur
Pharm.

Eur. Pharm. JP USP Int. Ph.
pH 5,0-7,0 5,0-7,0 5,0-7,0 Passa no
teste
Cloretos <0,5 Passa no NA Passa no
teste teste
Sulfato Passa no
teste
Passa no
teste
NA Passa no
teste
Amnio <0,2 <0,05 NA Passa no
teste
Ca/Mg Passa no
teste
NA NA Passa no
teste
Nitratos <0,2 Passa no
teste
NA Passa no
teste
Nitritos NA Passa no
teste
NA NA
Condutividade
S/cm
NA NA 1.3 NA
Slidos <10 <10 NA <10
TOC 0,5 mg/L Passa no
teste
0,5 mg/L NA
Metais
pesados
NA NA NA Passa no
teste
WFI: USP e Eur Pharm. 1,3 S/cm e 0,5 mg/L de TOC. Teste de
pirognio negativo. LAL: Teste in vitro para a deteco de pirognios.
constitudo de um lisado de clulas de amebcitos de um caranguejo chamado
Limilus polipheno , o qual aps incubao de 60 min. a 37 graus com
inoculao da substncia em teste produz um gel firme rseo. tido como 10 a 5
vezes mais sensvel que o teste de coelho.

A prxima etapa em um sistema de tratamento de guas seria a retirada dos
ons presente na mesma. Estes ons so prejudiciais, pois a precipitao destes em
especial, clcio e magnsio pode:
-danificar caldeiras (deposio sobre as superfcies) - diminui a eficincia de
trocas calorficas (dureza permanente e temporria).
-promover a corroso de superfcies
-precipitao de princpios ativos - diminui a dose farmacutica

Esta remoo de ons pode ser realizada por:

1- trocadores de ons
2- destilao

Trocadores de ons
A troca inica uma tcnica muito utilizada na purificao de guas. Os
principais equipamentos so:
-Abrandadores
-Trocadores de Ctions
-Trocadores de nions
-Trocadores de Leito Misto
gua softening (abrandada)
A dureza da gua se d pela presena de ons Ca
++
e Mg
++
(como tambm
por Fe
++
, Ba
++
e outros ons). A dureza pode ser dividida em:
a) dureza temporria- os ons se precipitam por aquecimento e formada
principalmente por carbonatos e bicarbonatos de clcio e magnsio.
b) dureza permanente- no precipta com o aquecimento - formada
principalmente por cloretos, nitratos e sulfatos de clcio e magnsio.
Softening um mecanismo onde os ons duros de Mg
++
e Ca
++
so trocados
por ons de sdio em uma coluna de resinas (Figura 3).

Esquema de uma resina trocadora de ons Mg
++
e Ca
++
.
O abrandamento um processo relativamente barato, pois as resinas so
regeneradas por uma soluo de salmoura (vida mdia das resinas 3-5 anos) (Figura
4).

Mecanismo de regenerao de resinas trocadoras de ons Mg
++
e Ca
++
.
Contudo, se o nvel de cloro residual est baixo na gua, pode ocorrer um
crescimento microbiolgico neste equipamento. A grande rea de superfcie e o baixo
fluxo que so freqentemente encontrados so favorveis ao crescimento destes
microorganismos. O uso de NaCl como agente regenerador das resinas tm pouco
efeito bacteriocida.

A qualidade da gua deveria ser monitorada periodicamente quanto ao nvel
de cloro e contedo microbiolgico. Os equipamentos de softening devem ser
observados quanto:
-freqncia de regenerao de resinas
-exigncias para regenerar o leito
-substituio das resinas
-monitoramento quanto a queda de presso e dureza

Trocadores de Ctions
C a
+ +
M g
+ +
+

2N a C l
+

2N a R
R
2
(excesso)
C a
+ +
M g
+ +
C l
2
C a
+ +
M g
+ +
( H C O
3
)
2
S O
4
C l
2
+

2N a
C a
+ +
M g
+ +
R
2
+

N a
2
( H C O
3
)
2
S O
4
C l
2
R
Desmineralizao, por trocadores de ons (DI), remover impurezas inicas
dissolvidas. Dois ciclos so importantes na purificao da gua por trocadores de
ctions:
a) ciclo do sdio - abrandamento
b) ciclo do hidrognio - desmineralizao
As resinas tem maior afinidade por ons de maior valncia.
A reao que se processa durante a operao est descrita na figura abaixo
(Figura 5):
Res-H + X Res-X + H
+ + +
+

(SO
3
H ou SO
3
Na)
Esquema de operao das resinas trocadoras de ctions.
Algumas observaes devem ser feitas, tais como:
- O pH final da operao cido
- Este aumento na acidez pode acarretar uma diminuio da alcalinidade (ver
Figura 6 abaixo):
HCO
3
+ H H
2
CO
3
H
2
O + CO
2
- +

Mecanismo proposto para a diminuio da alcalinidade da gua.
- ons H
+
podem deslocar ons sdio da resina , levando a formao de
NaOH quando encontrar com o efluente do leito aninico, aumentando a condutividade
da gua.
Trocadores de nions
A resina nesse caso se encontra na forma bsica (figura 7).

(N(CH
3
)
3
OH)
Esquema de operao das resinas trocadoras de nions.
Trocadores de leito misto
Res-OH + A Res-A + OH
- -
-
-
O desenvolvimento dos trocadores de leito misto propiciou a gerao de
gua com baixssimo nveis de eletrlitos, alem de tornar o processo mais barato e os
equipamentos menos volumosos. No leito misto no h nenhuma preocupao com
formao de gua com teores cidos ou bsicos, pois o produto da troca a gua.


ResH
+
ResOH
-
Na
+
Cl
-
H
+
H
+
H
+
H
+
OH
-
OH
-
OH
-
OH
-
"troca"
"troca"
ResH
+
ResOH
-
H
+
H
+
H
+
Na
+
OH
-
OH
-
OH
-
Cl
-
OH
-
H
+
H
2
O

Figura 8- Esquema de operao de trocadores de leito misto.

Esquema de unidade de troca inica

Na
+
K
+
H
H
H
H H
H
H
H H
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
K
+
K
+
K
+
K
+
K
+
K
+
K
+
H
+
H
+
H
SO
4
2-
OH
-
SO
4
2-
SO
4
2-
CI
-
SO
4
2-
CI
-
CI
-
CI
-
CI
-
CI
-
20H
-
SO
4
2-
OH
OH
OH
OH
CI
-

As unidades de DI (trocadores de ons ou desionizadores) so excelentes
reas para a gerao de bactrias. O processo de regenerao permite a remoo de
algumas bactrias das resinas por causa da alta velocidade de fluxo no processo de
lavagem e a ao de sanitizao do tratamento qumico usado para regenerar as
resinas (uso de soda e cidos para regenerao). A populao bacteriana tende a
aumentar quando o perodo de servio aumenta, mas a temperatura e a velocidade de
fluxo tambm afetar a velocidade de crescimento.
DI no faz nada p/ aumentar a qualidade microbiolgica da gua e
usualmente contribui p/ a degradao bacteriolgica da mesma. A alta carga de
bactrias tambm produz problemas de pirogenia.
Podem existir impurezas na gua fornecida que no podem ser efetivamente
removidas a menos que se utilize DI. Enquanto o uso de trocadores de ons menos
desejvel do que outros mtodos de tratamento de gua do ponto de vista do controle
microbiolgico, existe vrias consideraes que podem ajudar a restringir o crescimento
microbiolgico na unidade de DI, tais como:
-colocar lmpada UV na entrada dos leitos
-tamanho do equipamento deve garantir regenerao frequente, embora no
seja ideal do ponto de vista econmico.
-a qualidade qumica da gua deve ser usada p/ determinar quando a
unidade deve ser regenerada
-Trabalhar a altas temperaturas (60-70 graus).
Os trocadores de ons podem ser pequenos (portteis) e fixos.

Uso de reservatrios: os tanques so coletados e transportados para uma
rea de servio central onde ocorre a regenerao. As resinas dos tanques so
misturados e regenerados em massa. As resinas so retornados aos pequenos tanques
e desta forma, esto prontos p/ iniciar todo o processo novamente. Os tanques de
resinas devem ser sanitizados enquanto vazios.
Equipamentos de deionizao (DI) portteis incluem algumas consideraes:
-pressanitizao antes do uso -pelo fornecedor
-contaminantes a partir das resinas devem ser avaliados
-contaminantes a partir da gua de enxge
-controle microbiolgico em uso intermitente
Normalmente, os deionizadores fixos so planejados p/ serem regenerados
no local de uso.

Controle do ar
Controle eltrico
Fornecimento
de H
2
O
Deionizador
H
2
O deionizada
Rejeito
Regeneradores qumicos
(HCl, H
2
SO
4
,NaOH)

Figura 9- Deionizador

Algumas consideraes devem ser feitas em relao aos deionizadores fixos:
-medir a qualidade e condies em vrios estgios (aps fixar o leito por
exemplo; microbiologia e fisico-qumica).
-variao das condies durante os ciclos de servio
-condies do leito (nvel microbiolgico)
-possveis reciclagems continuas da gua atravs do leito de resina.
-qualidade dos regeneradores qumicos
-condies e qualidade do ar fornecido
-slica coloidal e dissolvida -no detectado por condutividade
-aminas provenientes das resinas
-sanitizao e regenerao -freqncia de regenerao

Destilao
A destilao se baseia no princpio da mudana de fase. A gua ao passar
para o estado vapor fica livre da maior parte dos seus contaminantes. Desta forma, ao
condensar tem-se uma gua mais pura. Contudo, muitos contaminantes (CO
2
e outros
gases, alm de substncias orgnicas com baixo ponto de ebulio) destilam com a
gua e, portanto, contamina a mesma aps a condensao. Desta forma, ao final do
processo difcil obter uma gua totalmente estril, apirognica e livres de metais.
A destilao o mtodo mais largamente aceito para a produo de gua
com fins farmacutico. Se a unidade de destilao est operando satisfatoriamente,
devidamente limpa, sanitizada com estes processos validados, a mesma deveria
fornecer gua livre de pirognio. Os trocadores de calor e a instalao dos filtros dos
suspiros (rea de ventilao; uso de filtros 0,22 micra) so alguns componentes dos
destiladores que devem ser observados. A presena de buflles torna mais difcil a
passagem de ons ou gotculas para o condensador. Incrustaes, as quais reduzem a
eficincia do sistema, devem ser evitadas. A destilao o mtodo mais seguro, mas
tambm o mais caro p/ o tratamento de gua. Uma grande quantidade de energia
gasta para a mudana de estado da gua para a forma de vapor. um dos mtodos
mais difundidos para a preparao de gua para injetveis.

Osmose Reversa
A osmose reversa um fenmeno natural fisco-qumico. Quando duas
solues, com diferentes concentraes, so colocadas num mesmo recipiente
separados por uma membrana semi-permevel, ocorrendo naturalmente a passagem
do solvente da soluo mais diluda para a soluo mais concentrada at que se
encontre um equilbrio. Neste ponto a coluna de soluo do lado da soluo mais
concentrada estar acima da coluna mais diluda. A esta diferena entre colunas de
soluo se denominou presso osmtica (Figura 10b). A osmose reversa obtida
atravs da aplicao mecnica de presso superior a presso osmtica do lado da
soluo mais concentrada. Em comparao outros mtodos, a osmose reversa
capaz de remover contaminantes em um intervalo de 0,1 a 10 000 nanmetros, sendo
um dos mais abrangentes mtodos de filtrao.

Esquema do princpio da Osmose Reversa.

O tratamento com osmose reversa permitir a remoo:
-sais dissolvidos
-partculas
-bactrias
-materiais pirognicos
Enquanto as propostas de BPF permitem o uso de membranas de OR para a
produo de gua purificada, para aplicaes parenterais existem controvrsias que
no permitem suportar esta alegao. No sentido terico, OR deveria prevenir a
passagem de todas as bactrias e pirognios. A sobrecarga biolgica da gua de
alimentao e sua qualidade, iro influenciar a eficincia do sistema, levando a
entupimentos e perda de eficincia. O cloro, quando presente, levar a degradao da
membrana.
Esquematicamente, podemos idealizar u sistema de osmose reversa como
se segue na figura abaixo.


Equipamento de OR.

Como o processo de Osmose Reversa uma filtrao muito fina, o fluxo de
gua de alimentao deve ser tangencial para minimizar o entupimento da membrana
(Figura 13).

g u a de
a l i m e n t a o R e j e i t o
F i l t r a do
Alimentao tangencial

A utilizao da Osmose Reversa fornece muitas vantagens, entre elas:
-possui baixo custo operacional
-a gua produzida tem qualidade constante e o processo contnuo sem
nenhuma interrupo.
-no existem efluentes ( gua, que re-diluida ou usada para lavagem)
-o sistema de simples operao e manuteno.
-a rea para a instalao muito reduzida
-O sistema possui flexibilidade para futuras expanses.
As consideraes econmicas do uso de OR em comparao a outros
mecanismos de tratamentos so muitos atrativas, mas no se deve desconsiderar as
exigncias da manuteno preventiva e os perodos de sanitizao no devem ser
ignorados.
Consideraes devem ser feitas em relao a Osmose Reversa:
-teste de integridade (rejeio qumica e bacteriolgica)
-temperatura -depende da velocidade de fluxo mximo de 35 C em mdia
-PH (celulose-3-7,5); (poliamida 3-13)
-sanitizao
-monitorar fluxo, presso, temperatura, Cloreto, pH, velocidade de rejeito e
condutividade.

Uma melhor performance pode ser obtida com o uso de um sistema de pr-
tratamento para a osmose reversa.
Existem na verdade trs tipos bsicos de membranas de osmose reversa
que apresentam determinadas caractersticas como pode ser observado na tabela
abaixo
Tabela - comparao de membranas utilizadas em Osmose Reversa.
Parmetros
Tipos de membranas de OR
Celulsicas Poliamida/polissulfon
a
Composta
rejeio inorgnico baixa mdia alta
rejeio orgnicos mdia alta alta
Fluxo de gua mdio baixo alto
tolerncia ao pH 4-8 4-11 2-11
Temp operao 35 35 45
Tolerncia oxidante alta baixa baixa
biodegradabilidade alta baixa baixa
custo baixo mdio alto

Apesar das grandes vantagens de utilizao da Osmose Reversa, a mesma
pode apresentar determinados problemas, tais como:
- Ferro e slica presentes na gua de alimentao se depositam na
membrana. Soluo: lavagem qumica da membrana oferecendo resultados
excelentes.
-excesso de bactrias na gua de alimentao acabam contaminando a
membrana. Para solucionar tal problema basta sanitizar a mesma, apresentado
excelentes resultados.
-excesso de matria orgnica pode depositar sobre a membrana (queda de
presso). Basta lavagem qumica que produz excelentes resultados.
-cloro na gua degrada a membrana o que exige a sua substituio.

Na verdade, no existe um teste significativo quanto a integridade da
unidade de OR, ou para determinar um buraco na membrana, uma quebra da fibra ou
um defeito no selo. A membrana na verdade pode ser sujeita a degradao qumica ou
microbiolgica que pode ser extremamente difcil de se detectar por amostragem
estatstica. As unidades devem ser rotineiramente sanitizadas para prevenir
crescimento bacteriano excessivo, e mesmo sob condies ideais de testes,
microorganismos tem sido detectado na corrente permeada (aps passar pela
membrana). Procedimentos devem ser escritos cuidadosamente p/ garantir que o
equipamento est operado, monitorado, mantido e sanitizado de forma eficaz.
Para a preparao de gua em grandes volumes, a unidade de OR deve
possuir uma elevada rea de filtrao. Assim, duas configuraes de membranas
atendem a esta exigncia:
- Fibra oca: composta de uma srie de capilares no interior dos quais
passa a gua a ser filtrada, sendo a mesma recolhida em seu exterior.

- Spiral Wound: Nesta configurao, temos uma membrana em forma de
envelope enrolada em um tubo de ao coletor; a gua passa por sobre a membrana
enrolada, sendo permeada para o interior do tubo coletor.


Ultrafiltrao
Alguns equipamentos de ultrafiltrao (UF) so muito similares ao
equipamento de osmose reversa, exceto que a porosidade da membrana
grandemente diferente. Ento, muitas consideraes fixadas acima tambm podem
servir para o equipamento de UF.
Algumas membranas ultrafiltrantes so confeccionadas a partir de
polisulfonas aos quais exibem melhor estabilidade de pH e toleram certos agentes
qumicos e de limpeza.
A maioria dos equipamentos de tratamento de gua foram planejados e
desenvolvidos para as indstrias onde a maior preocupao era a pureza qumica
enquanto a qualidade microbiolgica era relegada segundo plano. Estes
equipamentos, desenvolvidos para fornecer gua p/ caldeira e aplicaes relacionadas,
deve ser cuidadosamente analisados quando forem utilizados em aplicaes
farmacuticas. Outros equipamentos foram planejados para o tratamento de gua
salobra ou gua do mar. Utilizar equipamentos construdos com ao inoxidvel e
colocar alguns componentes que permitem a limpeza no torna estes equipamentos
adequados para a produo de gua para fins farmacuticos. Na verdade, o
equipamento ao ser planejado deve respeitar as legislaes vigentes para que a gua
produzida possa ter as caractersticas desejadas e, portanto, o mesmo deve estar
sempre sujeito a anlises e, caso seja comprovado que o mesmo no desempenha as
suas funes de forma eficiente, este equipamento deve ser substitudo.

A escolha do equipamento deveria ser conduzida, levando-se em
considerao:
-tamanho e capacidade (a partir do ponto de vista microbiolgico e
arquitetura)
-capital de investimento
-custos operacionais
-exigncia de mo-de-obra (depende do tamanho do equipamento que
influencia no crescimento de MOs).
Alguns procedimentos que aumentam a qualidade qumica da gua (reduo
do nvel de clorao) podem diminuir a qualidade microbiolgica.
O objetivo do design deveria ser a construo de um equipamento que
satisfaa as exigncias da qualidade da gua enquanto controla a qualidade atravs do
processo de tratamento desde o local de fornecimento da gua at ao uso final. No se
deve permitir que um sistema tenha um crescimento microbiolgico descontrolado,
enquanto espera-se somente corrigir o problema no processo de tratamento final
inaceitvel.

Onde o problema de contaminao microbiolgica for muito grave, o
aquecimento e a estocagem da gua a 80
o
C se mostra efetivo para controlar este
problema (eleva a qualidade microbiolgica). Existe a vantagem de no adicionar
substncias qumicas, no existir problemas de resduos qumicos. Este mtodo
caro, gasto de energia e exige que os tanques de estocagem e a tubulao do sistema
de distribuio sejam isolados para conservar o calor. A gua nesta temperatura de
difcil manipulao e certos componentes que entram na formulao de determinados
medicamentos no podem ser formulados com a gua nesta temperatura. Se a gua
deve ser resfriada antes de ser utilizada, existe um grande potencial para o
desenvolvimento de MOs e pirognios na poro do sistema que est operando a uma
temperatura mais baixa. A figura abaixo (Figura 16) mostra um sistema simples de
recirculao de gua aquecida. Constante controle e um esforo de validao devem
ser destinados aos pontos de refrigerao de gua do sistema.

Sistema bsico de recirculao de gua aquecida

Pontos de uso
Bomba
Tanque de
estocagem
Jaqueta de
aquecimento
T
Vlvula de controle de fluxo
OR
T P

Exemplo de destilador sob presso

Envase Filtrao Preparo
da
Soluo
Pesagem Fim Embalage
m
Reviso Esteriliza
o

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