Apontamentos Tecnologia Farmacêutica I 2009-2010

Apontamentos das Aulas Tericas 2009/2010
NOTA IMPORTANTE : Estes apontamentos foram realizados com as melhores intenes, mas devido falta de colaboradores tornou-se um trabalho exaustivo e cansativo para algumas pessoas, desta forma pedimos desculpa por alguns erros que possam existir.
Bom Estudo ;)
Tecnologia Farmacutica I
Faculdade de Farmcia da Universidade de Lisboa
ndice
Aula
01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
Data
24 de Fevereiro Secagem 01 de Maro 01 de Maro 03 de Maro 03 de Maro 15 de Maro 17 de Maro 22 de Maro 24 de Maro 07 de Abril 12 de Abril 14 de Abril 21 de Abril 21 de Abril 26 de Abril 28 de Abril 03 de Maio 05 de Maio 10 de Maio 12 de Maio 19 de Maio 19 de Maio 26 de Maio 26 de Maio Mistura Moagem Moagem Moagem Granulao Granulao
Tema
Pg.
3
(inacabada)
22 de Fevereiro Apresentao / Documentao
7 10 19 24 30 37 42 50 57 65
Granulao / Compresso Compresso Compresso Revestimento Revestimento Revestimento Revestimento PAT Formulao Formulao PAT PAT Cpsulas Dissoluo Dissoluo Formulao Fluidos Super crticos / Engenharia de Cristais
(s apontamentos) (metade apontamentos)
72 77 83 88 90 94 102 111 117 122 127 133 139 144
3 Ano 2 Semestre 2009/2010
Aula n1 Dia 22 de Fevereiro

Aula de introduo. Apresentao de Documentao.
IInttroduo n roduo Regente: Professor Doutor Joo Pinto A Tecnologia Farmacutica I sobretudo dedicada s formas farmacuticas slidas. Tem 3 componentes principais: terica; prtica (avaliao e apresentao de artigos cientficos); laboratrio (no laboratrio de Tecnologia Farmacutica, o mesmo de Galnica), aulas todas as semanas. Semana de interrupo das aulas prticas: 8-12 de Maro. E-mail do professor: jfpinto@ff.ul.pt Gabinete do professor: no pavilho E (supositrio), perto do gabinete do professor Antnio Almeida. Avaliao: 50% Exame Final (terico), 3 partes: escolha mltipla; resposta rpida; problema de desenvolvimento. Aulas prticas: Cada turma dividida em 4-5 grupos, durao de 1h30min, apresentadas por 1 grupo, contestadas por um 2 grupo, e complementadas com questes dos outros grupos. (NOTA: Ordem da apresentao do artigo escolhida pelo professor.) 10 Semanas de aulas prticas e laboratoriais, 10 temas em artigos, cada tema dividido pelas 15 turmas. (150 artigos). Aulas laboratoriais: Cada turma dividida em 4 grupos, durao de 3h, dividas em 3 blocos: 1 bloco aulas 1 a 4, 2 bloco aulas 5 a 8, 3 bloco aulas 9 e 10.
Documentao Professor Vtor Hugo Informao necessria para as aulas laboratoriais, onde vo ser elaborados alguns documentos. Essencialmente procedimentos e instrues. A documentao algo imposto por legislao. A indstria farmacutica rege-se por legislao, e uma legislao mais pertinente e pela qual ns temos que nos reger so as Boas Prticas de Fabrico. Nas Boas Prticas de Fabrico h um captulo sobre documentao.
A documentao deve ser simples, concisa, clara, isenta de erros, isenta de dvidas de interpretao. Tipos de Documentos: Procedimentos Documento descritivo que informa e d um conjunto de informaes para executar um determinado processo (ex: utilizao de uma mquina, entrada em determinada instalao, controlo de qualidade, gesto de materiais. D informao detalhada de como executar determinadas tarefas e por isso podemos ter procedimentos de: Instalaes como se usam, como se tem acesso, fluxo interior, higienizao, conservao e manuteno, Pessoas higiene, segurana, como se movimentam em determinada instalao, como devem estar equipadas/fardadas, formao e treino, Materiais como se faz a sua aquisio, como se faz a amostragem durante um processo de fabrico, inspeco/ensaio, (como se deve fazer os ensaios de controlo de qualidade para determinar se a matria prima ou o material est em condies de ser utilizado), o seu armazenamento, manuseamento, fluxo e a sua expedio e Equipamentos montagem/desmontagem, utilizao, limpeza, verificao, conservao e manuteno. (NOTA: este vai ser um dos documentos necessrios nas
aulas de laboratrio)
Instrues Difere do Procedimento porque para alm de descrever um conjunto de aces tornase um registo, um relatrio. Descreve um conjunto de passos mas ao mesmo tempo serve de registo para comprovar que esses passos foram realizados e se no foram e porqu. Existem instrues para: Fabrico (NOTA: outro documentos necessrio para as aulas de laboratrio), Controlo de Qualidade para nos descrever como se fazem os ensaios fsico-qumicos e como que aparecem os resultados (quem os fez e quando), Manuseamento de Materiais, Manuteno e Conservao, Verificao check list, um conjunto de pontos que se tem de verificar se acontecem ou no e assinalar conforme ou no conforme, Calibrao, Instalao dos equipamentos, Higiene e Segurana. Especificaes So documentos descritivos que identificam um conjunto de paramentos ou de caractersticas que algo deve ter. Esse algo pode ser: Materiais, Processos de fabrico, Produtos, Equipamentos
Listas de verificao Aplicam-se a: Inspeco de ensaios de controlo de qualidade, Equipamentos inspeco, funcionamento (se o equipamento est ou no apto a ser utilizado), Aces de manuteno. Registos Outro tipo de documento complementar a todos os anteriores. Onde se consegue comprovar que determinadas aces, tarefas ou processos foram realizados. Existem registos para confirmar a/o: Utilizao, Limpeza, Controlo, Conservao/Manuteno, Calibrao, Condies ambientais.
(NOTA: Logbook um livro de registo de cada uma das aces, na indstria farmacutica existem logbooks para salas e equipamentos onde se tem de detalhar momento a momento, aco a aco o que foi feito naquela sala ou naquele equipamento. Isto um registo que identifica claramente a utilizao de uma mquina (quando foi usada), a limpeza (quando foi limpa), se teve ou no uma aco de conservao e manuteno e se foi ou no calibrada; para as salas podemos ter logbooks para dizer quando foram limpas, qual foi o produto que l esteve, quais so as condies ambientais que existem no momento em que ocorre o processo de fabrico. E isto compilado um registo de todo o historial que passou por aquele/(a) equipamento ou sala)
Protocolos So documentos com um determinado objectivo, para fazer uma determinada tarefa, nomeadamente para qualificar equipamentos. Qualificar quer dizer que quando se faz a aquisio de um determinado equipamento para um processo de fabrico esse equipamento antes de ser utilizado tem que ser comprovado que est apto a fazer aquilo para o qual foi adquirido. Existem protocolos de: Qualificao (4 nveis): Design/Construo, Instalao (colocar o equipamento no seu stio), Operacionalidade (por o equipamento a trabalhar) e Performance (ter o equipamento a produzir o produto para o qual foi adquirido); Calibrao Tambm para equipamentos e instalaes; Validao Para processos de fabrico. Relatrios Podem ser relatrios de: Qualificao Calibrao Validao Certificados Resumo de alguns passos/tarefas de controlo de qualidade e comprovao de que um produto est apto para passar fase seguinte, quando se fala em medicamentos est apto para ser comercializado. Podem ser certificados de: Inspeco/Ensaio Aplicados a produtos ou matrias-primas;
Qualificao Tal como foi dito anteriormente para os equipamentos, segue-se um protocolo e no fim conclui-se que as tarefas descritas foram cumpridas e certifica-se que o equipamento est qualificado com sucesso. Calibrao Validao Para se construrem documentos necessrio haver um formato, ou seja o aspecto geral do documento. Para termos um formato devemos ter em considerao: A identificao do documento, A sua codificao, o tipo de cdigo que devemos atribuir ao documento, O objectivo, para que serve o documento, A sua aplicao, ou o seu campo de aplicao (aplica-se a qu? pessoas, instalaes, equipamentos), A descrio detalhada, o seu contedo, o que est escrito e para que serve, Realizao, um documento tem que ser realizado por uma determinada pessoa, Verificao, um documento tem que ser verificado, Aprovao, um documento tem que ser aprovado, Distribuio, um documento tem que ser distribudo depois de feito, entregar o documento no local onde ele necessrio. A informao s faz falta onde necessria. Devemos assegurar que os documentos cheguem ao stio onde vo ser utilizados. importante saber a quem demos o documento para depois o recolher em caso de se tornar obsoleto. Controlo de verses, o que nos diz que quando olhamos para o documento que a verso que estamos a usar est ou no em vigor. O modelo em vigor sempre a ltima actualizao do documento. claro que os documentos no terminam aqui, estes so os princpios de toda a documentao. Os documentos podem ter um conjunto disto que foi dito neles prprios. Estamos no sculo XXI, a caminhar para o sculo XXII e a documentao como ns a conhecemos hoje pode e est facilmente a mudar. Quando se fala em documentao no estamos necessariamente a falar em papel. H empresas na rea farmacutica, e no s, que no tem um nico papel, est tudo informatizado/digitalizado. Contudo os princpios que estamos a falar aplicam-se de igual maneira. A informao: Tem de estar a onde ela necessria Tem de ser clara, sem causar dvidas quando se usa um documento Tem de ser concisa, objectivos do que queremos No nosso caso, quando elaborarmos os documentos pedidos, temos de ter em conta que quem vai ler no sabe nem precisa de saber tanto como ns sabemos. Quem vai ler o documento tem que o saber ler, no ter dvidas na sua interpretao e fazer as operaes.
(NOTA: O resto da aula foram exemplos de documentos, que podem ver nos slides (fornecidos pelo professor) da pg.5 at ao fim, os quais no seriam distribudos para apelar nossa imaginao quando os tivssemos de fazer nas aulas de laboratrio, contudo esto na D. Nini exemplos dos documentos que temos de apresentar.)
Aula n2 Dia 24 de Fevereiro

Secagem
Secagem Secagem Professor Doutor Joo Pinto A secagem de materiais, de formas farmacuticas slidas (Exemplo: granulados em produo, numa fase intermdia da granulao) uma operao unitria usada frequentemente na indstria farmacutica. Por secagem entendemos a remoo de um lquido (solvente, normalmente gua) por aplicao de calor (entenda-se calor qualquer temperatura acima dos 0 K). Ter em ateno que este um fenmeno que ocorre maioritariamente superfcie dos materiais, por isso o tamanho das partculas e a renovao do material de secagem (normalmente o ar) so caractersticas importantes para se poder maximizar o processo de secagem. Com excepo de algumas tcnicas, por exemplo aplicao de micro-ondas, em que o processo de secagem feito do interior para o exterior dos materiais e isso porque o mecanismo de secagem diferente dos outros. A secagem acontece superfcie, o que significa que ter de existir uma difuso do lquido ou material em secagem do interior da partcula, (imaginando que no interior da partcula em secagem existe gua espalhada, essa partcula pode ser um granulo em produo por granulao por via hmida), vai haver migrao para a superfcie, ou seja difuso, acumula-se superfcie e posteriormente vai haver uma transferncia para o solvente. Podemos ento considerar vrias fases passveis de ser controladas e que controlam a secagem. Percebendo este mecanismo percebe-se rapidamente que: o Ao reduzir o tamanho da partcula, o Ao ter uma porosidade elevada, o Ao ter um material de secagem renovado constantemente, (ou muito rapidamente), A migrao do lquido para a superfcie da partcula rpida, isto , a secagem do material tambm rpida. Ter em ateno que na interface existe sempre uma saturao, saturao essa que vai condicionar a cintica de secagem. Em algumas situaes de secagem pode haver migrao dos constituintes dum grnulo. Sabemos que na produo de um granulado existem vrios constituintes, e se algum dos constituintes presentes na estrutura do granulo, (substancia activa ou corantes), forem muito solveis em agua (se for a gua, ou tiver sido a gua o solvente de granulao ou lquido de granulao), o processo de secagem convencional pode fazer com que haja migrao do interior para a superfcie do grnulo.
Sendo este um dos problemas que podemos ter na secagem consequentemente a forma de o ultrapassar, ou de o minimizar usando tcnicas ou cinticas de secagem diferentes. A migrao tanto maior quanto maior for a velocidade de secagem, isto infere que podem haver situaes em que a velocidade de secagem deva ser reduzida precisamente para minimizar este problema. Temos assim este problema de migrao. A secagem consiste na remoo da gua em excesso. Mas o que essa agua em excesso? o Considerando as propriedades de absoro e adsoro de materiais superfcie de outros, um desses materiais pode ser um lquido, e esse lquido pode ser a gua. Acontece que num processo de granulao por via hmida, vamos ter gua ou uma mistura hidro-alcolica adsorvida superfcie das partculas que constituem o grnulo. o Esta adsoro de lquido um fenmeno que pode ser quantificado, est relacionado com a afinidade molecular entre as molculas que esto presentes. o Nunca se consegue ter humidade residual zero, em qualquer material. A partir do momento em que se expe um material ao ar (normalmente tem humidade), esse material vai adquirir alguma humidade, nem que seja 0,00001%, mas nunca ter humidade zero! Ter isto presente sempre que se falar de secagem e reduo de humidade para perceber que, por exemplo, um granulado seco pode ter uma humidade na ordem dos 4-6% de gua. A estabilidade qumica dos materiais tambm advm do teor de humidade residual que os excipientes possam ter. Por exemplo, fabricantes de celulose microcristalina (matria prima bastante utilizada na produo de comprimidos ou de grnulos) fornecem diferentes celuloses microcristalinas com teor de humidade residual diferentes, sendo que a celulose com menor humidade residual ser a mais adequada para ser includa em formulaes cujas substncias activas sejam mais sensveis humidade. ento o problema da remoo da gua em excesso, a gua residual (a gua que se utiliza ou a mistura hidro-alcolica que se utiliza para a produo de grnulos por via hmida.). Podem-se utilizar tcnicas de secagem para produo de algumas partculas a partir de solues, suspenses ou mesmo emulses. Por exemplo, a tcnica de secagem por asperso spray-drying. Utiliza-se esta tcnica, no exclusivamente para secagem (por
exemplo na industria alimentar para a produo do leite em p, que como o conhecemos j passou por secagem, por asperso, por remoo da gua).
O que nos interessa produzir partculas cujas caractersticas sejam diferentes das outras. O spray-drying, na secagem por asperso, vai produzir partculas com alta esfericidade, porosidade elevada e distribuio de tamanhos muito uniforme, portanto uma caracterstica deste tipo de secadores (normalmente conjuntos a equipamentos de
granulao por via hmida).
Determinao do teor de gua A gua presente no material pode ser medida em humidade que se vai obter em percentagem. As tcnicas utilizadas para determinar os teores de humidade no material vo dar resultados diferentes. Pois quando se usam tcnicas diferentes no deve haver surpresa quando se obtm resultados diferentes. No laboratrio vamos usar uma balana de humidades. Uma balana de humidades um equipamento que como o prprio nome indica, uma balana e sobre o prato da balana existe uma lmpada de infra-vermelhos, (que gera calor). Para medio coloca-se o granulado hmido no prato e a balana vai registando a humidade que mede at parar, correspondendo o valor final ao teor de humidade do granulado. Balana de Humidades uma tcnica que vamos utilizar para controlar o processo de secagem do granulado num granulador de leito fluidizado. A humidade que iremos obter para o granulado com este equipamento h-de ser menor do que a humidade obtida, se por exemplo, se determinassem por Karl-Fischer (tcnica aprendida em MIA). O mesmo aconteceria se se colocasse o granulado num excicador com pentxido de fsforo (material muito excicante), tambm iria determinar uma humidade diferente.
Aparelho de Karl-Fischer
Isto para chamar a ateno que vrias tcnicas de determinao de humidade vo dar origem a resultados diferentes! Aquela melhor tcnica a utilizar h-de ser um cruzamento da rapidez de determinao versus a qualidade dessa mesma determinao. Em relao ao solvente a utilizar, (ateno recordar aulas de Qumica-Fsica sobre presses de vapor), recordar que normalmente gostamos de usar gua na produo de medicamentos (quando isso se justifica), acontece porm que a gua tem limitaes srias, nomeadamente uma constante dielctrica e mobilidade elevadas. E por isso frequentemente, se fazem misturas hidro-alcolicas (em que o lcool normalmente o etanol, mas pode ser outro) na produo de grnulos.
INCOMPLETO
Aula n3 Dia 1 de Maro

Operaes unitrias mistura Miissttura M ura Professor Doutor Joo Pinto Quando estamos a formular somos obrigados a incluir mais do que uma substncia na nossa formulao sendo que uma destas a substncia activa e as restantes so outras substncias como por exemplo: aglutinantes, diluentes, lubrificantes enfim, tudo o que seja necessrio para gerar uma forma farmacutica minimamente consistente do ponto de vista de processo e tambm de biodisponibilidade dessa mesma substncia activa. Definio de mistura: Mistura - distribuir de uma forma uniforme uma substncia A numa substncia B. - Quando essa distribuio acontece no estado gasoso, as substncias misturam-se por auto-mistura. - No caso dos lquidos, as substncias acabam por se misturar por difuso, apesar de mesmo assim, s vezes, se precisar de adicionar alguma energia ao sistema. - No caso das substncias no estado slido tem mesmo que se conferir alguma energia ao sistema, ou seja, no se tem uma mistura dos constituintes em tempo til, sem que recorramos ao processo de agitao ou de mistura. Isso tambm deriva da distribuio do estado slido, em que as substncias no tm mobilidade. Isto no inteiramente verdade porque os materiais em granel, ou seja, em partculas continuam a ter alguma mobilidade o que significa que o processo de difuso pode tambm acontecer mesmo quando se tem materiais no estado slido. Assim se explica alguns mecanismos de mistura e tambm alguns problemas que derivam da segregao dos materiais. A mistura das substncias sempre compensada por um processo de segregao. O processo de segregao o afastamento ou o reagrupamento das substncias iniciais. A qualidade de uma mistura de ps, ou seja, de materiais no estado slido advm do equilbrio do processo de mistura, ou seja, da distribuio uniforme dos vrios constituintes num granel versus a segregao que esses constituintes comeam a ter. Felizmente que o inicio da segregao um processo posterior ao inicio da mistura. O que significa que podemos sobrepor a mistura a fenmenos de segregao no entanto, de facto, essa segregao vem acontecendo. Numa mistura quais so os factores q levam para a qualidade da mesma? Tem-se as caractersticas das partculas. Quando se misturam materiais misturam-se no estado de granel, portanto de partculas.
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Quais as caractersticas das partculas?
Tamanho e distribuio de tamanho. O tamanho dado normalmente por uma mediana (50%), no confundir com a mdia e da mesma forma que a uma mdia temos associado um desvio padro, a uma mediana temos a um desvio-quartil. H a impossibilidade de se ter uma populao de partculas com um nico valor, mas normalmente quando se fala de slidos fala-se de uma ou vrias populaes caracterizadas quanto ao tamanho por uma mediana (50% da distribuio) e depois uma interquartilha (entre 25%-75% dos tamanhos). Quando se tem uma distribuio de partculas ter-se- percentagem. O que acontece que se tem uma curva sigmide sabendo que nunca toca nos 0 e nos 100 % numa distribuio normal e que tem-se os 50% que a mediana e quando se tem a distribuio do tamanho de partculas tenta-se perceber onde esto os 25 e 75% e assim define-se a interquartilha. Em considerao ao tamanho e a distribuio de tamanho, uma boa distribuio de partculas ter uma mediana bem definida e uma interquartilha reduzida. Esta componente ser bastante vertical pelo contrrio uma populao de partculas bastante distribuda poder ter uma boa mediana mas seguramente que a interquartilha ser muito maior. Assim, tamanho e distribuio de tamanho de partculas uma caracterstica fundamental para percebermos o problema da mistura. o Porque que a forma das partculas tambm uma questo importante? Enquanto partculas esfricas escoam facilmente, partculas aciculares (em forma de agulha) tero mais dificuldade em deslocar-se. A questo que se coloca o que melhor para a mistura? Partculas esfricas ou no esfricas? Bem a resposta no imediata porque a tentao dizer partculas esfricas vo se misturar mais facilmente mas tambm tm capacidade de segregar mais facilmente portanto, por ventura, a no esfericidade pode ser vantajosa para a mistura, no entanto, poder ter que se imprimir mais energia ao processo de mistura para que partculas no esfricas se consigam movimentar mais facilmente. verdade que partculas no esfricas podem-se encaixar umas nas outras e este encaixe faz com que a mobilidade diminua e a mistura seja complicada. o Densidade dos materiais A densidade a densidade real, terica ou picnomtrica. Existem vrias densidades: Densidade picnomtrica a densidade real ou terica dos materiais. aquela que tem um paralelo com a densidade que determinamos nos picnmetros lquidos. Densidade areada a que medimos em proveta Densidade areada batida aquela que se mede aps 1250 batimentos dessa proveta. relevante para percebermos o escoamento dos materiais. As densidades areada e areada batida so teis para dimensionar por exemplo um equipamento. Exemplo: Quando se enche o aucareiro e se bate enche se mais o aucareiro. Quanto mais se enche a cmara do misturador mais difcil ser a mobilidade entre as partculas porque esto todas empacotadas e consequentemente mais difcil ser o
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processo de mistura. Para alm da densidade real a densidade areada tambm importante. o Porque que a densidade real importante? Porque semelhana de todos os materiais, as partculas com densidades mais elevadas tm tendncia a sedimentar mais rapidamente do que partculas menos densas. Exemplo: Sulfato de brio (d=2,5) a ser misturado com um estearato de monogliceril (d=1 g/cm3), vamos ver que sulfato de brio vai sedimentar e o monogliceril tem tendncia a ficar por cima. Densidades iguais ou parecidas so as mais adequadas para um processo de mistura. A mesma coisa dizer do tamanho das partculas, as partculas com tamanhos idnticos vo dar a priori misturas com melhor qualidade. o Proporo dos constituintes A Proporo dos constituintes outra caracterstica tambm muito importante porque enquanto no estado lquido ou gasoso conseguem que a mistura de dois componentes ocorra a nvel molecular, no caso dos slidos a mistura ocorre ao nvel das partculas. A partcula mistura-se com a partcula do outro e por a fora tendo esta distribuio. Quanto maior a desproporo dos constituintes em mistura mais difcil a uniformidade da mistura. Ex: Mistura geomtrica -Partes iguais de substncia activa e de excipiente e depois faz-se uma diluio. Faz-se isso para que a primeira mistura da substncia activa se distribua uniformemente no excipiente, assim garante-se que a primeira diluio da substncia activa ocorra de uma forma homognea. Se pelo contrrio no se fizesse a mistura geomtrica e se juntasse toda a substancia activa a todo o excipiente; uma forma de ultrapassar a desproporo dos constituintes. Na indstria no se faz tantos passos como na galnica, mas seguramente faz-se uma pr-mistura (em que pode no ser 50:50 mas pode ser 30:80 ou 30:70) assumindo j alguma desproporcionalidade e depois esta mistura possa ser diluda com os restantes constituintes isto porque mais uma vez os constituintes no estado slido tm um grau de mobilidade muito reduzido. Ao fazer esta pr-mistura estamos a fornecer mistura uma grande quantidade de energia sobre os constituintes nomeadamente sobre a substncia activa. o Misturador O misturador tambm crtico, porque a forma como vamos misturar, ou a energia que vamos conferir ao sistema tambm crtica. Deparamo-nos com o tipo, o tamanho e o modo de funcionamento que tm de estar descritos com cuidado. Por exemplo no indiferente ter um misturador planetrio (faz simultaneamente uma rotao e uma translao) e um misturador de tambores que s 1 cmara que vai rodar. O misturador planetrio consegue conferir mais energia ao sistema que o outro. Qual dos dois misturadores o melhor? Depende dos casos porque dependendo do tipo de partculas a misturar poder-se-ia ter de impor mais energia, e este tipo de energia est associada a um tipo de mistura.
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Enquanto no segundo caso impe-se menos energia e associa-se a um tipo de mistura. O tamanho tambm importante, no a mesma coisa estar a misturar 1 kg ou 100 ou 200 kg de partculas. Quando se tem 2 camadas estratificadas de 50 kg e 100 kg do constituinte precisa-se de mais tempo e mais energia para que todas as partculas se distribuam uniformemente. Quanto maior o tamanho de um misturador normalmente mais difcil poder ser a mistura. Modo de funcionamento: Por exemplo, no misturador planetrio no indiferente colocar a p a 5rpm ou 50 se colocar a 50 rpm a p suficientemente forte para arrastar quantidades inteiras de material e f-los deslocar de uma forma uniforme dentro da cmara do misturador o que significa que no se vai conseguir distribuir essa massa ou essas partculas uniformemente nas outras partculas. Por vezes o aumentar a velocidade de um processo de mistura pode ser contra-producente porque o sistema pode no conseguir incorporar essa energia e consequentemente em vez de estarmos a misturar estamos a proporcionar a segregao das partculas. Produto final, padro de qualidade e estabilidade so tambm caractersticas importantes. No gs e no lquido consegue-se ter misturas uniformes pela simples difuso de um constituinte nos outros, ou seja, termodinamicamente possvel quantificar-se. Se tiver um constituinte A e for miscvel no B basta s p-los em presena e passado algum tempo esto misturados porque a simples difuso de um constituinte no outro faz com que a mistura ocorra. No caso dos slidos, e porque a sua mobilidade mnima, tem que se impor alguma energia. O que qualidade de mistura? Como se identifica ou define? A qualidade de mistura pode ser definida como a probabilidade de encontrar numa amostra o nmero de partculas de um constituinte A, B ou C de acordo com o esperado. Uma mistura boa ou ptima sabe-se qual o grau de diluio que se vai encontrar ento vai-se ter a quantidade esperada, falando-se em 10, 100 ou 1 g. A dimenso da amostra tambm um factor crtico, ou seja, a quantidade de partculas ou volume de partculas que se extrai de uma amostra absolutamente fundamental para a definio ou identificao do padro de qualidade dessa mistura. Fala-se de estabilidade, estabilidade significa que se tem a mistura muito bem feita agora mas que se vai ter barricas de 50 kg ou 100 kg arrumadas a um canto durante algum tempo e o que que acontece passado esse tempo quando se for buscar as barricas para fazer comprimidos ou cpsulas? Neste processo, atendendo a variaes de densidade, a variaes de vibraes que o prprio pavimento possa ter imprevistas na prpria barrica pode-se comear a ter segregao dos materiais. O que se quer arranjar um sistema que depois de misturado permanea misturado, ou seja, a forma esfrica para a mistura pode ser indicada mas da mesma forma que mistura pode tambm segregar. Se calhar prefervel impor alguma energia para misturar partculas mas depois quando elas tiverem no final da mistura permanecerem encaixadas umas nas outras e assim evitar ou minimizar a segregao dessas partculas, portanto estabilidade da mistura.
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Mecanismos de mistura Normalmente associamos os mecanismos de mistura a trs mecanismos principais de mistura: 1 Convexo Aquele que se observa bastante em misturador planetrio ou qualquer misturador que tenha ps (misturador sigma). A p agarra ou empurra grupos de partculas e fazem com que estas se distribuam melhor. Este mecanismo importante quando se precisa numa fase inicial de uma mistura rpida, porque so conjuntos de partculas que so arrastados entre o resto da mistura. Se se arrastar conjuntos de partculas acaba-se por no ter totalmente uma mistura fina, ou seja, continua-se a ter aglomerados/clusters de partculas dispersas no meio do granel. um mecanismo importante para misturas rpidas e no um mecanismo relevante para se ter misturas relativamente finas. Ateno que as figuras esto trocadas aqui (ver slides) 2 Corte Ocorre quando vrios planos deslizam entre si. Estes planos ao deslizarem entre si fazem com que haja exposio de partculas diferentes entre si. um mecanismo que mais fino que a convexo e que ao ser mais fino que este por um lado mais lento na sua ocorrncia, mas tambm permite maior grau de mistura. Esse mecanismo tem-se sobretudo em misturadores de tambor ou de bacia rotativa, so aqueles em que se enche e tem-se um tambor a rodar e os ps dentro deste vo ser agitados por uma combinao de frico com (?) e a temos os planos das partculas sempre a deslocarem-se entre si. 3 Difuso mecanismo mais fino que se consegue porque a ter-se- a difuso de partculas individualmente. Para que esta difuso ocorra normalmente, reduz-se a velocidade do misturador de tambor e vai-se obter a difuso. Neste caso o deslocamento das partculas individualmente, e vai-se obter assim a distribuio uniforme das partculas no resto do granel. Em relao ainda ao processo de mistura convm ter presente que para se ter misturas de partculas necessrio dar-lhes espao para que elas aconteam portanto necessrio haver a expanso ou dilatao de um leito de partculas. necessrio haver uma expanso dessas mesmas partculas para conseguir ter a deslocao entre elas. Existem vrios modelos e percebe-se que os empacotamentos tambm so diferentes, dependendo da proporo das partculas A e da B, do tamanho da partcula A e B etc Uma regra emprica que nos diz que nunca se deve encher o misturador a mais do que 2/3 da sua capacidade, portanto preciso perceber qual a capacidade de um misturador, ou seja, qual o volume do misturador e depois identificar qual a capacidade til desse misturador. O volume do misturador pode ser determinado geometricamente, o que s vezes difcil, ou por enchimento da bacia do misturador com gua e depois medem o volume da gua que precisaram. A partir deste momento tem-se a capacidade nominal do misturador, a partir da calcula-se 2/3 do volume e ficam com o volume utilizvel. Como entretanto j se calculou a densidade areada dos ps que esto dentro do misturador, fica-se a perceber se para aquela massa de ps tem um volume, volume esse que corresponde capacidade til do misturador. Pergunta de exame: Qual a densidade que se considera para determinao da capacidade til do misturador? a densidade areada.
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Obviamente que estes 2/3 uma referncia. Pode haver misturas ou ps que consigo encher mais o misturador, pode haver outras situaes em que eu preciso de mais espao depende da dilatao que as partculas vo precisar/ vo ter de sofrer A segregao o contrrio da mistura. Os mecanismos normalmente mecanismos associados: 1 Percolao - tem a ver com partculas que se vo deslocando nos orifcios das partculas grandes. Duas partculas grandes tm algum espao entre elas e pode ser utilizado para partculas mais pequenas se deslocarem. 2 Densificao promove movimento. Partculas de densidades diferentes: as mais densas tm a tendncia de sedimentar e a segregao por trajectria significa que temos partculas que por inrcia acabam por se separar devido ao movimento que lhe imposto, por exemplo pelo processo de mistura. Obviamente que este tipo de segregao esto todos juntos, portanto uma trajectria tambm uma percolao mas digamos que para diferenciar melhor o tipo de deslocao que essas partculas sofrem. Que tipos de mistura que existem? Existem sobretudo 2 tipos de misturas - Aleatrias Falamos de probabilidade de encontrar uma determinada substncia que na maior parte dos casos a substncia activa mas no necessariamente. So de longe as misturas mais comuns quando se fala de misturas para compresso, enchimento de cpsulas - Estruturadas Requer dois componentes. Um vai fazer de transportador sobre o qual se depositam partculas normalmente de tamanho mais pequeno, ou seja, as partculas a serem transportadas. A nova partcula acaba por ser a combinao do transportador revestido com outras partculas e a este conjunto que agora se vai deslocar no meio do granel. So misturas que consideramos, por exemplo, na produo de inaladores de p seco (a abordar na tecnologia II) existem vrios tipos, um dos tipos passa pela mistura de partculas de substncia activa com um transportador. Quando a substncia activa atinge os alvolos precisam de ter uma dimenso reduzida por exemplo 5 micra mas temos partculas de 5 micra que tm uma aglomerao muito grande, ou seja, no se conseguem separar no se conseguem misturar com os outros constituintes. Para resolver o problema fazemos misturas em que a substncia activa distribuda uniformemente sobre a superfcie de partculas transportadoras, nomeadamente de lactose, porque se a substncia activa ter 5 micra o transportador poder ter 30 micra, quando o doente inala h uma separao das duas partculas, sendo que as de 5 micra podem ser aerotransportadas para os alvolos enquanto que as de 30 micra devido sua inrcia e sua massa elevada acabam por ficar depositadas na oro faringe e acabam por ser deglutidas. Figura (?) (ver slides) Para ter em ateno que o que se gostaria de encontrar e o que se encontra na prtica. Numa mistura aleatria a probabilidade que de se encontrar as partculas so essas, isto uma Mistura ideal versus mistura real. Essa fig. tambm permite desde j olhar para a forma de quantificar a mistura, ou seja, o padro de qualidade, ou seja, de uma mistura aleatria qual a probabilidade que se tem em encontrar as substncias que se quer que existam sobretudo a substncia activa numa amostra. A dimenso da amostra tambm relevante para se perceber a qualidade da mistura. Se tiver uma amostra em que s retiro 6 partculas. Eu posso retirar estas 6 ou estas 6 que aqui esto. Se eu tirar 25 ou 50 partculas em amostras de maiores dimenses, a probabilidade de encontrar a substncia activa aumenta tambm.
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Como dimensionar a amostra que se vai retirar da mistura, para perceber se a mistura est ou no bem feita? Podemos ir por uma aproximao meramente estatstica, que qual a probabilidade de encontrar a substncia activa da amostra e daqui precisamos de saber a dimenso da amostra para que essa probabilidade se manifeste ou alternativamente as minhas misturas normalmente vo ser, se eu tiver 500 kg de um granulado e o meu comprimido tiver 500 mg eu vou ao meu granulado e retiro uma amostra de 500 mg, porque so esses que vo ser reflectidos na minha forma farmacutica. Desta forma consigo dimensionar a minha amostra. Se a probabilidade de encontrar a substncia activa nos 500 mg for muito baixa ou muito varivel, acontece que vou ter que reformular todo o processo de mistura, particularmente a proporo dos constituintes. Esta tabela que retirada do Lieberman (ver slides) tem a ver com o nmero de partculas e a proporo dos constituintes. Numa mistura de 1/1000 se eu retiro amostras pequenas vou ter uma variao muito significativa ao contrrio se retirar amostras de maior dimenso em que os nmeros so maiores mas proporcionalmente nunca vou ter o dobro ou no ter ou ter demasiadas partculas de substncia activa, mais uma vez temos a aproximao estatstica. Num processo de mistura pode-se ter uma situao em que a probabilidade diz que se tem de tirar uma amostra de uma determinada dimenso que superior da forma farmacutica tendo-se que ter valores de especificaes de mximos e mnimos muito mais estreitos nessa amostra que se est a produzir. Tempo de mistura e segregao Intensidade de mistura e segregao Quando se tem um processo de mistura tem-se simultaneamente um de segregao. Esta comea depois da mistura. Podemos atravs da forma das partculas minimizar o problema da segregao. A granulao pode ser tambm uma tcnica de garantir que uma mistura de vrios constituintes se mantenha inalterada, ou seja, cada um dos grnulos que se est a produzir pode conter a substncia activa que se quer, quando isso acontece sabese que o grnulo uma estrutura relativamente estvel, portanto mesmo que haja migrao dos grnulos a distribuio da substncia activa se mantm uniforme. Nos misturadores de liquido a intensificao dos elementos dos materiais e acelerar o processo de mistura, podemos ter sistemas bastante energticos, em que misturadores de corte muito elevado que pe no sistema liquido energia muito grande. Basicamente o que os sistemas fazem acelerar o processo d mistura. No caso dos slidos temos misturadores de: - Bacia fixa - dentro destes temos vrios tipos. - Bacia mvel 30 min A forma dos braos de um misturador tambm no aleatria, sero qualquer coisa que promovam um escoamento mais intenso e mais uniforme para que os mecanismos que se mantenham. - Corte reduzido - Corte elevado Bastante utilizados para reduzir tempos de mistura em comparao com as de bacia mvel ou fixa. 5 min Corte A energia que colocamos no sistema. Cada vez mais tem-se este tipo de sistemas em linha com outros equipamentos. Os misturadores podem ser complementados com dispositivos para granulao, granulao por via hmida sobretudo. Pode-se ter numa fase seguinte mistura o incio da granulao.
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Os misturadores de corte reduzido tem-se uma pea, um parafuso que vai cortar as partculas de uma forma lenta. Nos de corte elevado a agitao que vo impor ao leito de partculas muito mais elevada, fazendo com que ocorra em menor tempo. Foram dados dois tempos normais 30 minutos e 5 minutos. As caractersticas das partculas para os misturadores de corte reduzido e elevado no tm de ser iguais, normalmente so diferentes portanto aqui precisa-se de ter um escoamento de partculas maior, tem de se deixar misturar mais facilmente do que um de corte reduzido. Os misturadores podem trabalhar por lotes ou em continuo. Misturador em V Misturador em Continuo: O Fluxo das partculas. O eixo deste misturador est relativamente inclinado com a introduo de carga na primeira parte do misturador, h uma mobilidade das partculas desde a cmara de entrada ate sada. Controlando a inclinao do misturador e a taxa de alimentao do misturador estaremos em condies de aumentar ou diminuir o tempo de permanecia dos materiais no misturador. crtica a amostragem que se faz. J se falou da amostragem em termos de dimenso, ou seja, qual o nmero de partculas que se retira na populao, ou seja, o redimensionamento da amostra. O que frequente procurar tirar amostras de vrios nveis da minha populao. A pode-se ter sondas com vrias cmaras. Essa sonda penetra com as cmaras fechadas no misturador/bacia de granulao etc e quando tiver no local estas cmaras so expostas ao enchimento das cmaras com as partculas, fecha-se as cmaras retiro a sonda e analisa-se o contedo. Pode-se depois fazer uma amostra mdia da amostra que retirei. Dependendo tambm para que que se quer a mistura pode ser interessante recolher amostras com o granel em movimento. No primeiro caso tem-se a mistura esttica numa bacia e penetra-se com a sonda retirando a amostra e depois faz-se a anlise. No entanto, e porque a segregao aumentada quando se tem as partculas em movimento. As partculas de enchimento pode ser da mistura directa para compresso pode ser da mistura para granulao pode ser um granulado com lubrificante para compresso podem ser estas todas combinaes. Podem-se ter vantagens em retirar amostras do granel em movimento portanto tem-se outro tipo de sondas em que basicamente faz-se o escoamento dos materiais. Tem-se o material a escoar por este funil por uma situao de no recolha. Quando se quer retirar a amostra abre-se a janela e acaba por cair no colector de amostra. So estes tipos de recolhas que se conseguem fazer com vantagens numa ou noutra situao. Processo de mistura - Como que vou verificar se a minha mistura est ou no bem feita? Numa mistura tem-se que identificar as propriedades dos constituintes e perceber qual a dimenso da amostra que reflicta a mistura. H a probabilidade de encontrar um constituinte. Tem-se alguns parmetros: So valores em torno da mdia que se espera. O contedo do frmaco afasta-se ou no da mdia da populao/populaes da amostra da populao. Qual a distribuio de valores que se vai ter em torno da mdia, porque obviamente o desvio padro e o coeficiente de variao que se quer ter ser qualquer coisa como prximo de 0. A mdia da amostra de acordo com a mdia da populao/esperada ou terica e o desvio padro e a dispersibilidade de valores prximo de zero.
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Como que eu vou afectar o desvio padro? Obviamente pela qualidade da mistura, uma mistura de qualidade elevada faz com que as amostras saiam todas bem, o nmero de amostras que se recolhe: quanto maior o nmero de amostras mais se aproxima da populao e consequentemente, melhor so os resultados. Essa mesma populao, a dimenso da amostra, ou seja, a dimenso da amostra e obviamente a proporo dos constituintes em que se deve comear com propores iguais 50:50 e vou fazendo outras diluies. A mistura ou a caracterizao de mistura no nada fcil. Tem existido ao longo dos anos, ndices de mistura (que so vrios). Os ndices de mistura so valores que surgem de clculos e esses clculos tm a ver com as mdias experimentais e os desvio padro que se obtm. H varias maneiras de calcular, os mais populares so os ndices de (?) existem imensos cada um melhor que o outro, cada um definido para determinadas condies.
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Operao unitria Moagem Moagem Moagem Professor Doutor Joo Pinto Porque se tem de fazer? Hoje em dia no h uma grande necessidade de se fazer moagem das matrias-primas porque os fabricantes quer das substncias activas quer dos excipientes j nos apresentam normalmente as substncias com a granulometria que queremos. De qualquer maneira existe a situao da calibrao dos granulados em que nitidamente temos processos relacionados com a moagem. Podero no ser utilizados moinhos mas de qualquer maneira h uma reduo do tamanho das partculas. Mais importante do que perceber as tcnicas de moagem perceber o processo de moagem porque tem que se perceber as matrias-primas que tm que ser submetidas Mais importante como caracterizar o tamanho das partculas antes de modas e depois de modas. J se falou de tamisao, microscopia, difraco, PCS. O que o dimetro equivalente? Gostamos sempre de reduzir as partculas a uma esfera equivalente, quer seja em superfcie quer seja em volume e, dependendo do escoamento que se quer dar s partculas, tambm tem que se definir o tamanho das mesmas. Se se quiser definir o tamanho de um granulado que tcnica que se deve utilizar? Tamisao O que ? Quais so as malhas dos tamises? Que malhas que podem encontrar num tamis? 180 150 90! Podemos ir at mais baixo, 40 ou 30 micra? Porque que normalmente no se vai para essas granulometrias? preciso ter presente um problema que , quando se est a tratar de partculas slidas. As partculas tm uma superfcie e esta, quanto mais pequena a partcula, maior a superfcie especfica da partcula. Quando se tem uma esfera tem-se uma superfcie dessa partcula, quando se reduz cada uma das pores que se vai obter ter uma superfcie menor que a original. Contudo a soma das superfcies de todas as partculas que se gerou h-de ser maior que a superfcie da partcula original. Um exemplo com um cubo, este ter uma superfcie. Se se cortar em cubos pequeninos, cada cubo pequenino ter uma superfcie muito menor que o cubo grande mas a soma das superfcies dos cubos pequeninos ser muito superior do cubo original, e aqui que entra o conceito de rea de superfcie especfica, o mesmo dizer m2/g. Isto importante pois a moagem permite-nos aumentar a superfcie especfica dos materiais. Sabendo que a maioria dos processos que observamos so fenmenos que ocorrem superfcie. A granulao a aglomerao de duas partculas pela sua superfcie, portanto quanto maior a superfcie disponvel, maior a capacidade de aglomerao. Um
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processo de dissoluo de substncia activa um processo que ocorre da superfcie das partculas para o seu interior, portanto quanto maior a rea de superfcie especifica, maior a velocidade de dissoluo da substncia activa. So 2 exemplos em que as superfcies esto presentes. Portanto caracterizar o tamanho das partculas permite-nos no s definir o tamanho propriamente dito, a distribuio de tamanho, mas tambm antecipar a superfcie dessas partculas. Qual a tcnica que usada para a definio de superfcie ou para quantificar a superfcie? Tcnica Adsoro de azoto superfcie das partculas e desta forma temos as isotrmicas de adsoro. Estas so medidas atravs da tcnica de PET (?) e conseguem a partir da perceber qual a rea de superfcie especfica daquele material m/g ou kg. Como que tamisam? Que tcnicas conhecem? Tamisao por via seca Tinham 1 ou 2 tamises de acordo com a FP. Agruparam o p em p fino, grosso etc Em tecnologia I tem que se definir o espectro de um p. Com dois tamises dificilmente se consegue definir uma curva desse gnero. Agora tem de fazer uma calibrao do p e encontrar um conjunto de tamises, obrigando o p a passar neles e este vai ser fraccionado de acordo com classes ou intervalos de classes. Malhas de tamises 180 125 250 150 so valores normais que encontramos. Porque que em tamisao normalmente no venho abaixo dos 90 micra? Porque a rea de superfcie especfica dessas partculas to elevada que a aglomerao entre elas muito elevada e no se consegue separ-las, portanto duas partculas de 60 como se fosse uma de 120. o Como que contorno este problema? Consegue-se contornar se se fizer uma tamisao a hmido. Que se se fizer uma suspenso e passar esta atravs de um tamis, conseguisse que as partculas estejam individualizadas e assim se venham a depositar na malha desse tamis. Qual o problema desta tcnica? que por exemplo se se fizer NaCl em gua O solvente que se utiliza no pode dissolver as partculas, porque tem-se que manter as partculas com o seu tamanho original. s vezes consegue-se utilizar uma soluo saturada e assim minimizar o problema mas arriscado. Pode-se arranjar um tamis com uma malha de 4 mm, se calhar para algumas coisas, como pellets e grnulos dessa dimenso isso que se precisa. Porque no falam em malhas de 50, 100, 150, 200, 250 micra?? Porque e a FP VIII define assim? Alguma vez viram a relao entre essas malhas? 125/90 150/180 710/500 = 1,414; a raiz quadrada de 2, o que se quer aqui aumentar a malha dos tamises em raiz quadrada de dois, porque quer-se uma unidade aqui outra acol e obviamente do
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produto disto vou ter 2. por isso que tem esses valores nas FP. um bocado a escola inglesa, se forem para outra no tm essas relaes, h tamises com outros valores. CUIDADO Os tamises esto na FP. Se aqui esto significa que so instrumentos de medida, tm o mesmo valor que uma pipeta, proveta. So dispositivos de medida, no se raspa partculas sobre um tamis!!! Porque os tamises no servem para calibrar granulados, pois quando queremos quantificar o tamanho das partculas a malha do tamis tem que ser aquela no pode ser outra maior. Portanto tamis um dispositivo de medida no um dispositivo de processo. Se se quiser calibrar granulados usam outras redes que no os tamises. Essa calibrao identificada em intervalos de classe portanto cada um dos componentes de um p. Hoje em dia moagem usada sobretudo na parte da granulao. Somos obcecados pelo tamanho e rea de superfcie das partculas. Gostamos muito de esferas, so as formas geomtricas mais fceis de caracterizar porque s tm uma dimenso, s tm um dimetro, todas as outras formas tm mais do que uma dimenso. O que se quer com a moagem ter uma distribuio de partculas muito grande e comear a moer as partculas de maior dimenso na esperana que estas venham melhorar s com uma fraco de interesse, ou seja, se se fizer ter-se- uma distribuio de tamanhos, portanto o que se quer uma curva dioxiana (?), o que se tem qualquer coisa de maior e o queremos cortar esta parte, melhorando esta distribuio. Moagem pode se ver por a. (Ver slide) O que uma distribuio normal? Tem uma mdia, mediana ou moda iguais. O problema que se pe com o processo de moagem o facto de mesmo tendo uma distribuio normal no vou ter uma distribuio normal no final, vou ter uma distribuio Lognormal que quando se aplica Logaritmos medida que se est a obter. No nosso caso estamos a tratar de dimetros e frequncia e teremos uma coisa desse gnero. Vou ver para cada dimetro o que que eu tenho. Esta distribuio pode-se partir aos pedaos ao que se chama intervalos de classes. O que acontece num processo de moagem que a moagem incide sobre as partculas de maiores dimenses mas no exclusivamente sobre essas. O que vou ter no final so frequncias e dimetro mas uma distribuio desse gnero, que no normal, mas se se aplicar ao dimetro Log, passa-se a ter uma distribuio normal. O processo de moagem transforma uma distribuio normal numa distribuio Log normal porque, vai-se comear a actuar sobre as partculas de maiores dimenses mas as de menores dimenses esto no limite da moagem do equipamento vo-se manter como esto portanto h um arrastar da distribuio das partculas para dimetros menores. Outro aspecto importante que para qualquer moinho que utilizemos ou qualquer processo de moagem os produtos que se obtm tm dimenses sempre constantes, ou seja, por mais tempo que se tenha o produto em moagem no se vai reduzir mais o tamanho das partculas portanto se se quiser que isso acontea tem de se utilizar um outro equipamento. Como que os materiais se podem agrupar do ponto de vista estrutural? Podem ser elsticos, podem ser plsticos e podem ser quebradios.
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O material elstico um material que retoma a forma original depois de removida a tenso. Uma deformao elstica instantnea. Quando se aplica uma tenso deforma-se, quando se retira essa tenso volta fase inicial e isto desde que se esteja dentro do limite de elasticidade desse material. Se se ultrapassar esse limite de elasticidade o material torna-se plstico e fractura. Elasticidade independente do tempo, instantnea. Material plstico aquele que quando se remove uma tenso aplicada no volta ao estado inicial. H uma deformao permanente do material. A plasticidade dos materiais dependente do tempo. Quanto mais tempo se tem uma fora aplicada maior ser a deformao que se est a impor a esse material Materiais quebradios podem ser elsticos ou plsticos e caracterizam por um limiar de resistncia abaixo do qual no se v alteraes significativas da forma e acima deste h quebra do material. No se tem materiais estritamente plsticos, estritamente elsticos ou estritamente quebradios tem-se materiais que so sobretudo elsticos, sobretudo plsticos ou sobretudo quebradios. Que tipo de moinho que se utiliza para moer aquele material em particular? A moagem tem a ver com a possibilidade de formar fissuras no material, para alm de no ter materiais puramente plsticos, elsticos ou quebradios h ainda frequentemente materiais misto-elsticos que tenham alguma capacidade de quebra. Tem-se ento um slido que vamos querer reduzir. Basicamente a moagem tem duas fases principais. A primeira fase a criao de fissuras e a segunda fase a expanso dessas fissuras. A criao de fissuras resulta normalmente de problemas no empacotamento a nvel molecular ou atmico dos materiais portanto se os tomos no tiverem bem ordenados temos ali zonas frgeis que so prprias para quebra. Uma vez a fissura formada tem-se que a expandir e assim leva-se quebra dessas partculas. Pode-se relacionar isto com as energias ou a variao de dimetro com a energia aplicada. Quanto maior a energia aplicada maior ser a diferena de dimetro. No se esquecer que esse valor um valor limite. Para um determinado tipo de moinho por mais energia que se aplique no se tem variao de dimetro. Com alguma bondade se diga que esta equao que aqui est (ver slide) a energia do moinho que vai ser usada para a formao e expanso de fissuras, porque a energia do moinho, acaba por ser uma percentagem mnima da energia consumida no processo de moagem. 95-98% da energia que se consome no processo de moagem no utilizada para formao de fissuras to somente usada por exemplo para gerar calor, pr o moinho a funcionar e pr as partculas em movimento. O processo pode ser dependente do tempo e tem-se aqui tambm uma equao de primeira ordem (ver slide), em que se tem aqui a eficincia da moagem ou o tamanho das partculas dependente do tempo e tem-se a constante de cada material. Ora isto um grfico tpico, que vem na literatura, na prtica difcil de obter. (ver slide) Num processo de moagem aplica-se uma tenso, uma fora e espera-se que leve a uma deformao, ou seja, a um deslocamento. Numa fase inicial tem-se uma fase instantnea de deformao elstica, tendo-se um ponto de ruptura e a partir da tem-se uma deformao plstica e finalmente um ponto de ruptura.
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O que que se quer ter num material que venha a ser modo? Quer-se sobretudo que o material seja quebradio, porque se ele for elstico a tenso que se aplica deforma mas no o quebra se ele for plstico ele deforma mas no o quebra. O exemplo trivial: como que consigo pulverizar manteiga? Congelo. O abaixamento de temperatura cristaliza as molculas de cidos gordos. Tem-se uma nova estrutura organizada e essa pode ser triturada. Portanto a formao de estruturas organizadas cristalinas podem servir para quebrar. O que que acontece quando tenho uma folha ou caule de uma planta para moer? O que se deve fazer? Secar. Porqu? Porque retirando a gua retira-se a plasticidade e elasticidade do material portanto a gua tem um efeito plastificante. A gua em determinadas quantidades tem uma aco plastificante, da ser necessrio a secagem. Uma partcula de maiores dimenses, d origem a partculas de dimenses diferentes, o que no bom porque se se tem uma partcula, quer-se moer e esperar-se-ia que se ficasse com duas metades iguais. Se ficasse com duas metades iguais, a distribuio normal mantinha-se normal, mas como se tem partculas de tamanhos diferentes vai-se como que enriquecer a fraco ou o intervalo de classes de partculas de maiores dimenses. A que se vai ter a no normalidade de um processo de moagem. Onde que anda a energia de um processo de moagem? 2% energia til tudo o resto vai para deformaes e para calor de vibrao. Um valor muito elevado. H semelhana da mistura tambm h muitos anos que h muita gente a querer quantificar ou se quisermos modelar um processo d moagem. Estas equaes so sobretudo empricas (ver slides). Faz-se sobretudo vrios processos de moagem com vrias partculas e comea-se a ver as relaes que existem neste caso entre a energia aplicada e a rea de superfcie se tensial e final que neste caso funciona com dimetros e logaritmizase esta relao. Todas estas teorias, procuram relacionar a energia consumida num processo de moagem com o dimetro ou as variaes de dimetro inicial e final ou as reas de superfcie especfica inicial ou final. Estas relaes so relaes empricas, ou seja, no tm verdadeiramente por trs uma base terica de suporte. Relaes empricas so aquelas que se retiram da experiencia e esta ter 10 ou 30 ou 100 materiais diferentes, cada um faz uma granulometria inicial diferente, sujeitando-os a processos de moagem diferentes, nomeadamente em termos de moinho e em termos de tempo e v-se que relaes que se podem estabelecer, normalizando todas estas relaes e v-se o estabelecimento das relaes entre eles. Cada um pode vir tambm da sua rea cientfica, reas como a metalurgia, engenharia dos materiais tm feito contribuies nesta base.
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Moagem
Moagem Moagem Professor Doutor Joo Pinto Materiais para Moagem Materiais podem ter vrios comportamentos, e esses comportamentos podem coexistir. Elasticidade, plasticidade, fragilidade, etc., dos materiais tem influncia na escolha do moinho que vamos utilizar. Materiais Elsticos No podem ser modos em moinhos de impacto, ou seja no resistem pancada sobre o material. Isto porque a energia aplicada acaba por ser absorvida pelos materiais sem formar as tais fissuras. Materiais Quebradios No podem ser modos em moinhos de corte, pois provocam o corte do material. Os materiais em moagem podem ser alterados estruturalmente. Materiais semi-slidos, a partir do momento em que baixamos a temperatura, h um rearranjo das partculas, e estes materiais tornam-se quebradios. H uma relao nica entre o material a moer e o moinho que precisamos e a solubilidade tambm altera frequentemente as caractersticas do material. Moinhos: Moinho cortante: Cmara com um rotor no qual esto includas lminas; a rotao desta pea faz com que o material que esteja a entrar dentro da cmara seja modo. Normalmente os moinhos tm uma sada em contnuo, uma rede algures na cmara que pode ser modificada (a malha da rede pode ser modificada) e assim produzimos tas partculas com o tamanho que pretendemos. Podemos alimentar o moinho continuamente, sendo que enquanto o material no atingir o tamanho suficientemente pequeno para passar a malha da cmara, continuar dentro desta a ser moinho at ter o tamanho pretendido e poder ento atravessar a malha e sair do moinho. Moinho de mandbulas: Tm uma superfcie fixa e uma superfcie mvel; a mvel vai de encontro fixa, esmagando os materiais que esto l dentro; as 2 peas no esto juntas, e a unir as duas temos uma rede por onde sai o material quando atinge o tamanho pretendido.
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Normalmente no so utilizados na Indstria Farmacutica. Moinho de impacto: Combina muito bem utilizar o rotor j mencionado, com umas peas mveis em torno de um eixo, que vistas de perfil no so uniformes. Se voltarmos estas peas no sentido de rotao do eixo, se for esta a parte que vai embater nas partculas em moagem, temos um moinho de impacto. Se virarmos o rotor, a outra parte que vai embater no material, convertendo-se o moinho de impacto em moinho de corte; muito utilizado precisamente devido a esta sua versatilidade. Moinho de rolo ou de atrito: Constitudo por 3 rolos que rodam em sentido contrrio O material vai ser despejado num lado, vai cair entre 2 rolos, vai ser arrastado por outro, e vai sair pelo outro lado:
Figura 1: esmagamento por atrito
As partculas sofrem esmagamento, sofrem atrito, sendo assim modas. Bastante utilizado na cosmtica, para produo de cremes com uma componente slida. Moinho de Bolas (combinao de impacto com atrito) Constitudo por uma cmara que gira sobre o eixo a diferentes velocidades; coloca-se nesta cmara um conjunto de bolas normalmente cermicas (mas tambm podem ser metlicas; o importante ser um material duro) e depois coloca-se o p l dentro. As bolas vo ser arrastadas durante algum tempo, fase na qual as partculas so modas por atrito; a dada altura as bolas vo cair por gravidade, altura em que as partculas sofrem moagem por impacto. Estes moinhos podem ter um funcionamento em contnuo, com a utilizao de 3 cmaras diferentes; o material a ser modo entra por um lado e sai no fim por outro lado. O tamanho de partculas obtido para cada moinho uma caracterstica desse moinho e desse material. A partir de dada altura no vale a pena continuar a moagem porque j no se consegue reduzir mais o tamanho destas partculas. O moinho tem 3 cmaras distintas, onde vamos incluir bolas de tamanhos diferentes: a 1 cmara contm bolas de maior tamanho (1 moagem), a 2 cmara bolas mais pequenas (2 moagem) e uma moagem mais fina na 3 cmara exemplo de como se consegue uma moagem em contnuo. Quando s se tem 1 cmara, faz-se 2 moagens diferentes: 1 com bolas maiores, e depois com bolas mais pequenas. Porque no se faz logo com as bolas mais pequenas? Porque bolas maiores, tm massa maior, logo um maior impacto, aconselhadas para partculas de maiores dimenses.
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Moinho de corte elevado ou fluido Para reduzir o tamanho de partculas numa suspenso; Temos um fluido (ar ou liquido), que transporta em suspenso as nossas partculas; estas so sujeitas dentro do moinho a movimentos de turbulncia que provoca o choque entre as partculas e destas com as paredes do moinho, vo andar aqui em circuito fechado at atingirem um tamanho menor moagem As partculas modas ficam mais pequenas, ficam com menor massa e, logo, menor inrcia; partculas de maior inrcia so empurradas para a periferia do moinho, enquanto as de menor inrcia podem ser transportadas como fluido que vai ser do moinho (fim do processo de moagem). O fluido injectado continuamente. A sada do fluido pode ou no ser acompanhada pelas partculas. Moinho coloidal Moinho de maior energia, como o anterior Bastante utilizado quando queremos formular micro-partculas ou mesmo nanopartculas. dos moinhos que mais energia coloca no sistema. Temos um estator, uma parte fixa que forma a cmara do moinho, e aqui temos o rotor que vai girar a velocidade elevada da forma do estator e do rotor, e da velocidade do 2, que vamos pr energia no sistema, a qual ser utilizada na moagem das partculas; conseguiremos obter as solues coloidais (suspenses cujas partculas tm um dimetro muito reduzido) Seleco de um moinho Ter em ateno o tamanho de que partimos, o tamanho que pretendemos, a distribuio de tamanhos, a forma, o teor de humidade (a humidade plastifica os materiais), capacidade do moinho e necessidades de reduo para dimensionar o moinho, e decidir se pretendemos uma moagem a seco ou uma moagem a hmido. Quando trabalhamos com partculas da ordem do micra, a rea de superfcie especfica destas de tal forma elevada que formam aglomerados; logo no possvel fazer a moagem sem um lquido, como a gua moagem a hmido. Ateno mudana rpida de velocidade, energia ou de granulometria Controlo da poeira, limpeza do moinho, esterilizao (no caso dos injectveis), etc. Tcnicas especiais de moagem: o Controlo temperatura (cmara com um revestimento que pode aquecer ou arrefecer a cmara), o Atmosfera especial, no reactiva (por exemplo quando temos materiais oxidveis, em que se tem de utilizar uma atmosfera inerte de CO2 ou Azoto), o Tratamento prvio da amostra (abaixamento da TC da amostra ou do material antes da moagem), o Uniformizao do tamanho e distribuio deste nas partculas, para que a quantidade de finos no final seja mnima o Tratamento posterior (moagem a seco ou a hmido)
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Tamanho das partculas Quando se fala de moagem, fala-se de tamanho de partculas. Muitos dos fenmenos de que falamos so fenmenos que ocorrem superfcie das partculas, e consequentemente a superfcie disponvel destas depende do seu tamanho. (Conceitos de dimetro mdio e equivalente j adquiridos) Como se consegue caracterizar o dimetro de uma partcula no esfrica? Pretende-se reduzir as dimenses das partculas a uma nica dimenso (dimetro equivalente). Para isso falamos de Distribuies (noes de estatstica): Distribuies dos tamanhos das partculas Caracterizar uma populao: o Valor central o Disperso de valores Moda Mediana Mdia vrias formas de calcular: Mdia aritmtica: Mdia ponderada: As acima mencionadas funcionam bem quando se tem distribuies normais. Contudo, as nossas no so normais, so log normais. Como tal, utilizamos: Mdia geomtrica: Mdia quadrtica harmnica no utilizada neste contexto. Quando se fala de Tamisao, utilizamos ento a mdia geomtrica, para saber o dimetro equivalente. Exemplo: Se um p ficou retido num tamis 500, e o fizemos passar por um tamis 710, ento o tamanho do p superior a 500 mas inferior a 710, logo a mdia do dimetro do p ser: .
A moda, a mdia e a mediana, numa distribuio normal tm o mesmo valor. Mas numa distribuio geomtrica, apresentam valores diferentes. Os valores de tendncia central variam. Duas distribuies de partculas diferentes podem apresentar o mesmo valor de mediana e inter-partilha, ou de mdia e desvio padro (valores de tendncia central igual).
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Formas de apresentao das distribuies: Distribuio gaussiana Frequncias acumuladas Frequncias
Tamanho das partculas d(m)
Frequncias acumuladas
100% 50% % oversize mediana Tamanho das partculas d(m) % undersize
Frequncias acumuladas atravs da curva undersize/oversize:

A 50% temos o nosso dimetro mediano. Probabilidade de encontrar uma partcula acima de um dado valor oversize, enquanto que a probabilidade de encontrar uma partcula com um tamanho abaixo desse dado valor ser undersize. Esta forma de representao d logo o valor mediano Para avaliar a distribuio: se a distribuio for normal, pode-se ir por exemplo aos 84%. Isto significa que 84%-50% = 34% A distribuio normal h-de corresponder distribuio do dimetro aos 84%, menos a do dimetro aos 34%, a dividir por dois. Numa distribuio log normal, obtemos os mesmos valores, s que a representao grfica vai ser diferente por termos logaritmos, e a forma de calcular ser a raiz quadrada da diferena dos dois: . E assim obtm-se um valor mediano e a distribuio dos tamanhos, tendo a nossa populao caracterizada.
Determinao do tamanho das partculas Tamisao

Como se determina o valor de Tamisao? o Pe-se uma pilha de tamises (faz-se um espectro de uma populao de partculas, pois pretende-se uma distribuio mais fina da populao) o Tenta-se ento ver a massa que ficou retida em cada um dos tamises, e subtrai-se o valor da dos tamises massa original (normalmente 100g, da que se fica logo com a %). o Determina-se, neste caso, o dimetro das partculas por massa.
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Microscopia
Coloca-se uma amostra da populao de partculas num microscpio e observa-se. o Para no se dar aglomerao, coloca-se num vidro de relgio um tensioactivo e as partculas, de forma a que elas se separem. o Coloca-se depois esta pasta numa lmina, coloca-se uma lamela por cima e observa-se ao microscpio as partculas. Pode ser feito de duas formas: A ocular tem uma rgua onde se consegue ver o dimetro das partculas; Ou tem crculos (abertos ou fechados) e define-se para um nmero significativo de partculas (645 partculas) quantas que cabem em cada um deles. No final obtm-se tambm com uma distribuio. Mas de acordo com o professor: para uma populao homognea no so necessrias tantas partculas, e para uma muito heterognea, 645 partculas podem ser poucas.
Outros dimetros ao microscpio:

Dimetro de Martin: faz-se uma corda partcula que a divide em duas metades iguais, sendo que a medida da corda d-nos o dimetro. Dimetro de Feret: determina-se atravs da distncia entre duas tangentes partcula. Faz-se neste mtodo uma contagem, quantas partculas ficaram naquele crculo: dimetro das partculas por nmero.
O dimetro das partculas por nmero igual ao dimetro das partculas por massa, para uma mesma populao?
No.
Exemplo: Populao de partculas: Massa de a) = Soma de b) + c) = Soma de d) + e) Tamisao: mesma aos 4, aos 2 e ao 1. Mdia algures no 2. Microscopia: Aos 4 tem-se 1 partcula, aos dois 8 partculas e ao 1 tenho 64 partculas. O dimetro mdio mais baixo. Dimetro por massa > Dimetro por nmero. Peso das partculas pequenas > ao das grandes, numa tcnica por nmero.
Na distribuio por massa e por nmero, temos medianas diferentes, mas a distribuio do tamanho das partculas igual, isto , o declive da curva igual (% acumulada VS. logaritmo do dimetro (m)). Ateno: Volume e massa esto relacionados! Partculas de maior volume tm maior massa, e vice-versa.
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Moagem Manuseamento de Ps
Dettermiinao do ttamanho dass parttcullass ((conttiinuao)) De erm nao do amanho da par cu a con nuao Professor Doutor Joo Pinto Quando tenho a mdia de uma populao com a probabilidade de 1 sigma (), qual a % de partculas da populao que eu tenho de caracterizar, isto , quanto que vale 1 desvio padro? (vem do grfico apresentado na aula anterior) 34% para cada lado, isto , 68%. Mdia ou Mediana 1 , ou seja, no caso prtico apresentado seria Mdia 34% Numa distribuio log normal considera-se o logaritmo dos dimetros (abcissas) e obtm-se uma distribuio qualquer, sendo que a que foi mostrada na aula mais complexa visto agora ter-se populaes bimodais. Isto acontece quando se comea a misturar o aglutinante com a substncia activa como diluente, sendo que cada uma das populaes tm as suas caractersticas, por isso a mistura h-de reflectir as contribuies individuais de cada um dos componentes populaes multimodais. Interesse desta nova abordagem? Caracterizar uma populao de partculas para, por exemplo, uma compresso directa. Se os finos podem ser mais interessantes para uma dada compresso e por isso deslocamos a populao para a esquerda, ou vamos ter um mau escoamento e portanto deslocamos a populao para a direita. Distribuio multimodal: caracterizar, determinar as contribuies individuais para a populao global. Distribuio do tamanho das partculas tm especificaes, e o estudo das matrias permite verificar se esta distribuio se encontra ou no dentro dessas especificaes determinar a qualidade da matria-prima.
Esta aula a aula de moagem do captulo do Lieberman
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Tipos de dimetro que nos podem aparecer:
Dimetro de Stokes Pela equao de Stokes obtemos o dimetro da partcula que est a sedimentar: , com a velocidade de sedimentao a ser determinada por Se estivermos a trabalhar numa suspenso farmacutica temos todo o interesse de ajustar o dimetro das partculas para obtermos uma determinada velocidade de sedimentao, que determinar tambm o prazo de utilizao da nossa forma farmacutica. Neste caso, o dimetro desta partculas no deve ser determinado nem por microscopia nem por tamisao mas sim por
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Sedimentao Atravs da Pipeta de Andreasen:
Uma proveta onde se tem uma pipeta cuja distncia conhecida: temos a nossa suspenso com partculas uniformemente distribudas; retira-se ento uma amostra em t0 onde temos x, uma determinada massa de partculas que representa uma mdia dos dimetros das partculas todas de dentro da proveta. Ao comearmos a retirar amostras, a amostra que se retira ao fim de y distncia ficar enriquecida em partculas que sedimentaram. A partir da Lei de Stokes sabe-se a velocidade de sedimentao e o tempo do mesmo, e assim sabemos o enriquecimento de partculas que sedimentaram (as de maior dimetro sedimentam 1) explicao em pormenor no Captulo do Lieberman (vejam nas pginas 46 a 48) Difraco a Laser Utiliza-se porque uma radiao tem um comprimento de onda (c.d.o ou ) muito bem determinado, puro, com um feixe muito dirigido, e por isso obtemos relaes muito boas entre o ngulo ( ) de difraco e o dimetro das partculas. H uma relao inversa entre a difraco e o tamanho das partculas; partculas mais pequenas difractam mais. Em qualquer equipamento Laser temos a incidncia do (feixe, temos a nossa amostra. Partculas pequenas tm difraces muito acentuadas; quanto mais afastado do centro for a incidncia mais pequena a partcula.
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O software conta o nmero de incidncias do centro para a periferia ou vice-versa. O difractmetro laser apresenta a distribuio de tamanhos em intervalos de classe. Utiliza-se para partculas na ordem dos micra (m): Suspenses Emulses (por exemplo, as parentricas) Aerossoles (nebulizadores, aerossoles de p, pressurizados)
PCS: Espectroscopia de Correlao Fotnica Funciona tambm com laser, mas o princpio de funcionamento j no a radiao difractada, mas antes a reflectida. Princpio de funcionamento: movimento Browniano das partculas; partculas de menor dimenses, maior movimento Browniano (relao inversa) Utilizado para partculas na ordem dos nano (nm) Coulter Electrozona: relao entre a suspenso num copo (electrlito permite a passagem de corrente); aqui mergulha-se um tubo com um orifcio calibrado; aspira-se a suspenso que passa assim do exterior para o interior do tubo atravs do orifcio; obtm-se assim uma diferena de potencial que proporcional ao volume da partcula que est a passar o orifcio, obtendo-se assim o dimetro volumtrico da partcula. Termina-se a aspirao quando se tem o nmero de contagens suficientes para se obter uma populao para termos a mdia, mediana e desvio padro. O orifcio deve ser seleccionado de acordo com a ideia que temos do tamanho das partculas.
Manusseamentto doss Pss Manu eamen o do P Professor Doutor Joo Pinto Escoamento das partculas Fundamental para todas as formas farmacuticas, pois a sua formao depende sempre do escoamento de partculas de um granel. Quando temos problemas de escoamento, teremos problemas de uniformidade do teor/dose da substncia activa. devido s foras que se estabelecem ou no se estabelecem entre as partculas: Partculas com grande tensioactividade (?) Partculas com formas irregulares Partculas com teor de humidade inadequado o Levam a um escoamento afectado negativamente. Pode-se jogar com o tamanho das partculas (granulao), tentar uma moagem ou no das partculas, ou seja, basta reduzir a rea de superfcie especfica das partculas para aumentar a velocidade de escoamento.
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A humidade contribui para a adeso, contudo a ausncia desta leva a electricidade esttica que provoca problemas de escoamento tambm. gua em pequena quantidade lubrificante, enquanto que em quantidade elevada aglutinante. o Quando pedido um TH% determinado, est-se a dizer que acima h o problema de adeso, e abaixo h o problema de electricidade esttica. O escoamento de partculas complexo. No caso dos slidos, se no escoarem com facilidade, podemos ter camadas intermdias a suportar as camadas superiores formao de arcos, levando ao no escoamento dos ps. do escoamento dos lquidos. ngulo () de Repouso
que uma camada de p/partculas forma quando est numa situao estacionria.
de Repouso Esttico: Quando se faz correr por um funil o nosso p, ele forma um cone ao cair numa superfcie lisa. O ngulo de repouso ser ento o formado entre a base e as duas arestas do cone.
calculado indirectamente atravs da tangente ao ngulo: Nem sempre fcil de calcular, pois o p pode no ficar em cone perfeito.
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de Repouso Dinmico: Por exemplo, se se colocar o p num cilindro e o comearmos a rodar, o p vai comear a formar com o plano horizontal; este muito constante, a menos que a velocidade de rotao seja muito elevada em que a fora centrpeta se sobreponha bastante fora de gravidade.
Este de repouso dinmico muito diferente do esttico, mas ambos os casos representam bastante bem o escoamento dos ps. So determinaes simplrias, mas muito difceis de conseguir se o comportamento dos ps for muito diferente do ideal.
Reflectem tambm muito bem as foras de coeso que existem ou se podem formar entre as partculas. Densidade Quando se fala de partculas, fala-se de matria que tem uma densidade: A questo que se coloca : que volume estamos a considerar? Quando temos uma partcula esfrica ou no esfrica, pode-se considerar o volume real da partcula que elimina os poros: o Determinao do volume atravs de picnmetro de Hlio o O hlio sobre presso, vai conseguir penetrar em todos os poros no obtusos e remove todo esse volume dessa partcula, ficando s o volume das partculas. Considera-se geralmente este o volume/a densidade verdadeira e muitas vezes a terica, pois reflecte a massa das nossas partculas/do nosso p.
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Superfcie especfica da partcula Temos uma 2 densidade em que no usando uma presso to elevada, o gs j no entra nos poros mas acaba por medir ali volta; faz como que um envelope partcula (densidade de envelope) Densidade areada Medida numa proveta em cm3, dm3 Pe-se uma quantidade de p com um volume de p bem conhecido, e conhecendo a massa conhece-se a densidade areada (entre as partculas temos ar) Densidade batida Se agora bater nesta proveta x vezes, o volume calculado anteriormente diminui, tendo-se um aumento da densidade densidade areada batida. Partculas que escoam bem, atingem uma posio estvel ao escoarem para a proveta e, portanto, no sofrem grandes oscilaes entre a densidade areada e a densidade areada batida. Assim, uma diferena significativa entre ambas, representa um escoamento mau, enquanto que valores prximos representam um bom escoamento das partculas. Se temos um mau escoamento, tomamos a deciso de incluir um deslizante na nossa formulao. Um deslizante vai: o Diminuir a coeso entre a superfcie das partculas o Preencher espaos que as partculas tenham e que promovem o encaixe mecnico entre elas Exemplo: Erosil (slica coloidal) um dos mais utilizados. Teor de Humidade (TH%) tambm crtico para a melhoria do escoamento At aqui tivemos mtodos indirectos para determinar o escoamento de partculas Agora: Fazer passar por orifcios calibrados Um funil com determinado dimetro deve fazer passar x gramas. mtodo directo de determinao do escoamento (in Farmacopeia) Concluses: Podemos melhorar o escoamento de um p atravs de: Alterando o tamanho das partculas (granulao) Alterando as foras de coeso entre as partculas (incluso de deslizante) Alterando da forma das partculas (por exemplo tcnica de secagem de Spray dried) Produo de co-cristais ou materiais compsitos (em que temos uma Substncia Activa terrvel para aglomerao, podemos coprocess-la com outro excipiente que me altere ou minimize estas propriedades menos adequadas ao escoamento) Combinao de duas populaes de granulometria diferente.
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Granulao
Granullao Granu ao Professor Doutor Joo Pinto Aglomerao de partculas Granulao processo que leva aglomerao de partculas individuais em partculas de maiores dimenses, sendo que as partculas individuais no perdem completamente a sua identidade. Ensaios de desagregao/desintegrao dos comprimidos Os grnulos originais so desaglomerados nas partculas originais, permitindo assim a absoro da substncia activa. Mais tarde, nos comprimidos formados, os grnulos iniciais permanecem identificveis. A aglomerao de partculas sem que elas percam a sua identidade uma caracterstica muito importante na obteno de comprimidos. Aglomerao A aglomerao acontece porque h possibilidade das partculas aderirem entre si. Ocorrem fenmenos de adeso e coeso entre as superfcies das partculas originais. Para que isso acontea h que promover essa adeso e coeso, uma vez que as foras que existem s superfcies ou dentro das partculas podem no ser suficientes para que essa adeso e coeso sejam notrias e dai que tenhamos de incluir 1 aglutinante na formulao (ex.: gua consoante a sua % pode servir como aglutinante). O que so grnulos? Aglomerados de partculas com dimenses da ordem dos 10-60m, mais normalmente 40-70 m e essa partculas do origem a aglomerados com 200-500 m de dimetro (grnulos para posterior granulao), ou grnulos de maiores dimenses para libertao da substncia activa (1mm/2mm de dimetro), enchimento de cpsulas por ex. Granulao A granulao consiste numa sequncia de operaes unitrias/ou no, pode ser feita por via seca, hmida, ou fuso e os grnulos podem ser usados produo de comprimidos ou para enchimento de cpsulas de gelatina ou HPMC. A granulao ajuda a aumentar velocidade de escoamento das matrias-primas importante para enchimento de cpsulas ou matrizes nos aparelhos de compresso. O processo de granulao deve tender para obteno de grnulos de forma esfrica, para aumentar a velocidade de escoamento, promover uma densificao do material muitas substncias activas tm densidades areadas baixas ou seja, ocupam um volume
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aparente muito elevado e queremos reduzir esse volume. E quando temos um bom escoamento e uma densificao do material estamos em condies de fazer uma diviso do lote de p/grnulos em pequenas unidades que daro origem aos comprimidos/cpsulas. importante garantir uma boa distribuio da substncia activa e pela granulao consegue-se minimizar a segregao nos comprimidos e assim melhora-se a qualidade de produo. Mais vantagens da granulao: Quando se aumenta o tamanho das partculas diminui-se a rea de superfcies das mesmas e um grnulo tem uma rea de superfcie menor que as partculas individuais (ao contrrio do processo de moagem), isto protege os grnulos do meio ambiente, o que leva sua estabilidade fsica, qumica e microbiolgica ao material. Estabilidade qumica porque as reaces qumicas so fenmenos de interface (ocorrem a superfcie dos grnulos), logo se se reduz a superfcie reduz-se a probabilidade de ter reaces qumicas; estabilidade fsica porque estamos a melhorar diminuir os polimorfos e estabilidade microbiolgica, porque tambm diminuindo a exposio ao meio ambiente faz-se com que os microrganismos ataquem menos as superfcies e como os grnulos esto no estado slido no tm condies adequadas proliferao de microrganismos. Pode-se se aumentar/modificar a velocidade de dissoluo das substncias activas na granulao se inclurem substncias, como tensioactivos, que promovam a molhagem da substncia activa e consequentemente promovam a dissoluo da mesma. Como consequncia de diminuio da rea de superfcie especfica dos materiais conseguem-se minimizar o sabor ou cheiro de algumas substncias ou poder incluir na granulao edulcorantes ou corantes que compensem algumas propriedades mais desagradveis das substncias activas. A granulao no exclusivamente um processo de enchimento de cpsulas ou matrizes de mquinas de compresso, mas podemos fazer saquetas, em que os grnulos so normalmente maiores que para compresso. A granulao tambm pode ser usada na produo de inaladores de p, para administrao pulmonar. A substncia activa est normalmente em baixa quantidade, logo h que promover a sua diluio e aglomerao dessas partculas, porque se no o fizermos arriscamo-nos a ter uma segregao da mistura. Por granulao, a partir de um p, produzimos partculas de maiores tamanhos em que se espera que a substancia activa esteja uniformemente distribuda em cada uma das unidades, mas para um comprimido usam-se vrios grnulos, o que compensa uma distribuio menos uniforme da substncia activa. Os grnulos produzidos tm de sofrer calibrao (processo de moagem simples), normalmente usam-se s redes para calibrar os grnulos, para que eles tenham uma distribuio de um nico tamanho. Quando se tem uma populao de partculas, no processo de granulao, comea-se com distribuies de partculas relativamente baixas (A) e o que vamos tentar fazer aumentar o tamanho das partculas e ter uma distribuio das partculas algures em B, o que acontece que no processo de calibrao deveramos de conseguir estreitar a distribuio B, mas o que acontece que acabamos por moer a fraco C da distribuio e nem sempre nos preocupamos com a fraco de menores
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dimenses (A), mas verdadeiramente A deveria ser convertida numa fraco de maiores dimenses, isso normalmente no se faz porque esta fraco pode ser posteriormente importante na produo de comprimidos, porque estes finos vo-se interpor nos espaos de grnulos de maiores dimenses e assim promover a compactao dos materiais, mas a % de finos uma caracterstica do material a comprimir, que dever ser inferior a 30%, e se ultrapassar este valor, precisamos de continuar o processo de granulao. Tecnologias principais de granulao Via hmida recorre-se a um solvente/ mistura de solventes/ soluo com aglutinante Por fuso recorre-se ao material semi-slido, com um ponto de fuso relativamente baixo Via seca recorre-se exclusivamente aplicao de uma fora de compresso. O que obrigatrio estar presente na granulao? Diluentes preciso aumentar o volume da substncia activa, porque normalmente as doses no so manipulveis. Desintegrantes normalmente no se inclui na fase da granulao, porque queremos a desintegrao mas do comprimido; repartido dentro e entre os grnulos para quando se pretendem formas farmacuticas com libertao instantnea da substncia activa. Aglutinantes promovem a adesividade entre as superfcies dos materiais, presentes em todos os tipos de granulados. Podem ser polmeros naturais (gelatina, amido* pr-gelatinizado que muito usado), polmeros sintticos que so os mais usados (PVP, derivados de celulose solveis em gua, logo no tanto a etilcelulose) ou acares. Os aglutinantes em contacto com a gua intumescem e podem controlar a libertao da substncia activa. Poder ser adicionados na mistura (precisamos de 5-10%) ou em soluo (s precisamos de 1-5%). Quando se estuda a resistncia ao esmagamento dos grnulos em funo da quantidade de aglutinante verifica-se que a gelatina melhor que PEG e a PVP no dos aglutinantes melhores, embora dos mais usados. Gelatina: grnulos de maiores dimenses, PVP: grnulos de menores dimenses. H que ter em considerao as propriedades do frmaco e do aglutinantes, porque o aglutinante tem de molhar as superfcies do frmaco, ou seja tem de aderir superfcies das partculas do frmaco; e h que ter tambm ateno distribuio das partculas do aglutinante.
* Cada tipo de amido tem propriedades diferentes, portanto h diferena entre usar amido de milho, trigo, tapioca, arroz. O amido pode ser aglutinantes, diluente, ou desintegrante. Como aglutinante deve estar sob a forma de cozimento de amido.
Granulao via hmida a tcnica que gera grnulos com melhores caractersticas para compresso, porque as foras de ligao entre as partculas so as maiores e as mais diversificadas. Enquanto que nas outras granulaes os tipos de foras acabam por no ser to relevantes. o processo mais caro, por temos de recorrer a mais matrias-primas e a um processo de secagem. Tem a limitao de recorrer a um lquido que tem de ser removido no final do processo. Os lquidos mais usados so a gua, etanol e isopropanol, podem ser usados
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individualmente ou em combinao, por razes toxicolgicas e ambientais sempre que possvel usa-se s gua. Mas a gua tem caractersticas nicas (constante isolectrica, polaridade elevadas) e nem sempre consegue molhar a substncia activa, nem dissolver alguns aglutinantes, por isso fazem-se misturas hidro-alcolicas, usando-se propores diferentes de gua e etanol/isopropanol com o solvente aglutinante. O aglutinante (ex.: PVP mais usado) pode ser usado na mistura dos ps, ou pode ser dissolvido no liquido de granulao, o que prefervel, porque quando se aplica o liquido de granulao teremos uma melhor disperso do aglutinante sobre a superfcie das partculas a granulao e assim maximiza-se o efeito aglutinante. (O fabricante que consiga comprimir os materiais directamente poupa tempo e dinheiro, s quando as substancias activas no podem ser comprimidas directamente, que ele tem de recorrer granulao.) Equipamentos a utilizar para produo de grnulos Granuladores de corte reduzido misturadores de brao fixo, ou mvel (granulador planetrio) Granuladores de corte elevado bacia com 1/2 braos mveis, imposio de energia elevada em pouco tempo, granulao rpida. Equipamentos de leito fluidizado Equipamentos diferenciados para produo de pellets* (partculas bastante esfricas com tamanho superior a 800 m).
*Nota: Produzem-se pellets, normalmente para funcionarem como formas farmacuticas multiunitrias (os comprimidos e as cpsulas so formas farmacuticas unitrias); as formas farmacuticas multiunitrias permitem uma melhor distribuio no estmago.
Foras Principais que se manifestam durante a nucleao (incio da Granulao) Nucleao - Primeira fase do processo de aglomerao a que se segue o crescimento dos grnulos. Conseguem-se obter aglomerados porque se estabelecem foras de vria ordem entre a superfcie das partculas a aglomerar. Foras de adeso e coeso - so estabelecidas entre duas superfcies, manifestam-se instantaneamente e so de intensidade varivel. Foras interfaciais so dependentes de lquidos que possam existir na superfcie das partculas. Formao de pontes slidas ocorrem quer em granulao por via hmida, quer em granulao por via seca.
Na granulao por via hmida: as pontes slidas so devidas dissoluo parcial dos constituintes, por exemplo se tivermos um aglutinante como uma sacarose e se o veculo de granulao for a gua consegue-se dissolver a sacarose em gua. Quando se aplica esta soluo aucarada s partculas a granular ela distribui-se uniformemente em toda a superfcie das partculas e promove a adeso. Durante a secagem ocorre a evaporao da gua e a sacarose cristaliza, mas cristaliza superfcie das partculas e faz uma ponte entre duas partculas, uma ponte slida. (tal como demos o exemplo da sacarose tambm podemos dar o exemplo da PVP). Na granulao por via seca: aplicamos uma fora de compresso que tem a capacidade de fundir alguns materiais que ao fundirem ligam-se superfcie das
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partculas a aglomerar e quando a fora baixa eles solidificam novamente e formam as pontes slidas.
Encaixe mecnico entre as partculas as partculas como no so totalmente esfricas acabam por encaixar umas nas outras, o que tambm contribui para a aglutinao. Estados de Granulao
1 Estado Pendular - A seguir mistura comeamos a adicionar o lquido de granulao, cuja quantidade inicial particularmente reduzida. Primeiro ocorre a adeso devido a foras de tenso superficial e foras de atraco. Neste estado as foras entre as partculas ainda so reduzidas e temos grnulos muito frgeis, pelo que necessrio continuar a adicionar-se liquido de granulao. 2 Estado funicular 3 Estado capilar quando se deve parar o processo de granulao, deve portanto parar de se adicionar lquido de granulao. Porque a fase em que j se verificam aglomerados de partculas com alguma individualidade. Aquando da secagem o solvente desaparece mas as partculas ficam aglomeradas. Se continuarmos a adicionar liquido de granulao: 4 Estado de Suspenso Os grnulos deixam de ser Estado Capilar individualizados e passamos a ter gotas que se fundem com as gotas que esto ao lado, obtendo-se uma suspenso muito concentrada. Nesta fase a granulao j est estragada, porque na secagem todas as partculas aglomeram e no temos um material contnuo
Como saber em que fase se estamos? Medio do teor de Humidade do material em granulao, que est indirectamente relacionada com a humidade relativa (que tambm se pode medir). Perceber qual a resistncia que os grnulos opem ao processo de granulao, por medio da energia (associada ao corte relacionado com o movimento do brao do granulador) necessria durante a granulao. Ao medirmos o corte associado ao movimento do brao (energia) apercebemo-nos dos consumos de energia que variam consoante a fase de granulao em que estamos. No incio h sempre um aumento brusco dessa energia que se segue de uma diminuio tambm acentuada.
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Granulao Granullao Granu ao Professor Doutor Joo Pinto Na aula passada vimos os mecanismos de granulao por via hmida, quais as foras e quais os estados da formao de grnulos. Foi abordada a formao de ncleos, esta absolutamente fundamental para a distribuio do tamanho dos granulados, ou seja, ncleos que eles prprios j tenham dimenses diferentes significa que a populao final dos grnulos vai ter uma distribuio de tamanhos muito diferente. Sistemas em que o tamanho dos ncleos muito regular conseguirmos ter partculas no final com tamanho muito idntico. Uma vez formados os ncleos, e vocs esta nucleo (v-se com alguma facilidade no trabalho de granulao no laboratrio). H uma altura em que nada parece acontecer e de repente comeam a ver o p dentro da bacia a ficar solto, portanto isso digamos que uma fase de nucleao e depois passamos para as duas fases seguintes que so fases de transio em que como o prprio nome indica uma fase de transio entre a formao de ncleos e o sub crescimento desses mesmo ncleos. Esse crescimento deve ser controlado e o crescimento propriamente dito, tem ele prprio vrias formas de se obter. Os grnulos podem crescer se se um dos grnulos se separou e o material gerado vai-se depositar depois noutro grnulo ou por transferncia parcial de material das partculas de um grnulo para um outro grnulo e tambm crescimento pelo o revestimento (importante em formas de granulao como seja a rotogranulao). Na rotogranulao, o que vai acontecer que conseguimos ter j ncleos prformados e isso uma estratgia que a indstria utiliza hoje em dia que comprar ncleos pr-formados, e esses ncleos so inertes, so s constitudos por excipientes. A empresa vai revestir esses ncleos com substncia activa, ou seja, substncia activa em p vai depois produzir o revestimento e obviamente esses ncleos vo crescer e vo-se tornar grnulos de maiores dimenses. Eventualmente no final, estes grnulos podero ainda sofrer um revestimento pelicular. Isto so tudo formas de granulao, ou seja de aglomerar e no agregar partculas de forma a formar entidades coerentes e caracterizveis. Temos um processo de granulao por via hmida, em que h a necessidade de molhar as partculas, muitas das partculas que usamos no so molhveis pelos solventes utilizados, sobretudo gua ou misturas hidro-alcolicas, pelo que frequentemente pode-se incluir um tensioactivo nesta formulao de granulao (no comum). Abordando os vrios mecanismos de crescimento desses grnulos. Temos o fenmeno de capilaridade, que j conhecemos de um outro contexto, os fenmenos que se verificam dentro do tubo capilar tambm se observam entre partculas e seguramente teremos a tenso superficial a funcionar como factor atractivo de duas partculas. O que acontece quando estas partculas se separam que o lquido acaba por se separar e devido tenso superficial do prprio lquido que o tende a manter junto, h uma fora de aproximao das partculas. Quando toda a zona entre as duas partculas estiver
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preenchida com lquida, a distncia entre as partculas mnima. Este o princpio de funcionamento do mecanismo de granulao com o lquido a actuar por capilaridade. A resistncia dos grnulos em funo do dimetro das partculas permite-nos fazer duas coisas: 1) Classificar as foras de atraco entre as partculas 2) Identificar essas mesmas partculas. Portanto, as foras de Vanderwalls, electrostticas so foras de curta distncia, acontecem quando as duas superfcies esto muito prximas e contribuem relativamente pouco para a resistncia do lquido. Mais relevante quando eu tenho um lquido em presena que as foras de Vanderwalls j se exercem a distncias relativamente maiores, e tambm com foras relativamente maiores? (escala logartmica). As pontes lquidas, que estvamos a falar contribuem para a resistncia dos materiais e finalmente as pontes slidas que acontecem por cristalizao por exemplo de um aglutinante, depois da evaporao do solvente ou ento por fuso parcial de um dos constituintes e depois com o abaixamento de temperatura voltar a solidificar. So pontes muito resistentes mas, s se manifestam quando temos distncias muito significativas. Em relao aos equipamentos, podemos usar: 1) Granulador de corte reduzido: Aplicam foras sucessivamente baixas e que verdadeiramente acabam por ser misturadores Constitudos por bacia fixa ou mvel com a p que neste processo de agitao do leito de partculas, ns vamos pulverizar a nossa soluo de granulao. Neste tipo de granuladores as foras exercidas so relativamente baixas, foras de agitao e granulao das prprias partculas Vantagem: Equipamentos relativamente baratos e conseguimos determinar o ponto final de granulao, ou seja quando temos o estado capilar de granulao, fora mxima sem perda de identidade dos materiais. Desvantagens: Processos relativamente longos, nomeadamente na fase de granulao propriamente dita requerendo posteriormente uma secagem ela prpria tambm demorada dos grnulos. Neste processo de secagem e sobretudo para substncias hidro-solveis, ou bastante hidro-solveis o que acontece que com a migrao da gua do interior do grnulo para a superfcie, da superfcie para o ar de secagem, materiais hidro-solveis so arrastados com essa gua, o que faz com que a distribuio de substncia activa e de corantes (substncia com bastante impacto na formulao) acabam por se redistribuir ou vir a fixar-se superfcie dos grnulos, ou seja, deixamos de ter uma distribuio uniforme problema nem sempre fcil de resolver. Os grnulos, podem vir tambm a aglomerar-se ou seja vir a perder a sua identidade, o processo de calibrao do granulado torna-se mais complicado, acaba por ser quase necessria uma moagem dos grnulos que foram produzidos. A fase de calibrao deve ser pacfica e interferir o mnimo possvel com os grnulos formados.
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Produo na indstria farmacutica contnua ou por lotes A produo na indstria farmacutica era feita tradicionalmente por lotes. A tendncia tem vindo a ser tentar por as empresas a produzir em contnuo. A produo requer equipamentos de produo contnua que como o nome indica, sempre a alimentar o equipamento com matria-prima, sempre uma sada de material produzido. A vantagem do lote produzido em contnuo em relao ao lote produzido em descontnuo que a variao das propriedades menor nos primeiros. A desvantagem principal a perda de flexibilidade, h muito mais flexibilidade em produzir o lote A e B em dias diferentes do que produzir o mesmo lote durante os 7 dias da semana 2) Misturadores de corte elevado: Como o prprio nome indica j implica a aplicao de uma grande quantidade de energia, sistema em que temos uma bacia e vemos a p de agitao. A bacia, vai subir, fechar a cmara e a p vai ficar na base da bacia. Ao rodar a uma velocidade elevada, ela vai aplicar energia sobre todo o material que est l dentro e vai agitar todo esse material rapidamente. Para evitar aglomerados vamos ter lateralmente ou tambm na vertical lminas cortantes que vo rodar a velocidade ainda mais elevadas. Os tempos de granulao nestes equipamentos andaram entre os 5 e 10 minutos, enquanto que nos misturadores de corte reduzido andaram entre 30min a 1hora. Este tempo varia de produto para produto. Vantagens: Estes misturadores permitem a mistura e a granulao num nico equipamento, possvel determinar o ponto final de granulao, podemos em muitos casos comear a ter a secagem, dentro da prpria bacia de granulao. No a situao mais comum, porque o mais comum fazer-se no final da granulao uma passagem do material para um outro secador, e uma combinao muito comum termos misturadores ou granuladores de corte elevado a produzir os grnulos, sendo secos num de leito fluidizado, por ligao por tubo prprio podemos ter esta passagem. No final do processo teremos a calibrao final. Foi apresentada a imagem de Misturador/Granulador de corte elevado observamos uma cmara, p que vai produzir a granulao, cortantes para evitar a aglomerao descontrolada dos grnulos em formao e temos um sistema que fechado que s vezes dizemos que o single pot, bacia nica. Tendo os ps l dentro, vo ser misturado pelas ps e depois comea-se a adicionar o lquido de granulao e a ligar as lminas cortantes para que se evite a aglomerao descontrolada e no final da granulao paro a asperso e posso por exemplo ligar o aquecimento a fase da secagem pode ser feita por infravermelho ou por microondas. Este equipamento tem ainda a vantagem se existirem ncleos em formao ou trabalharmos com ncleos pr-formados, pode comear-se a injectar para dentro da bacia p directamente e este p pode ser substncia activa. Se injectar substncia activa e continuar o processo de granulao os ncleos, ditos inertes, so revestidos com substncia activa. Depois desta adio passa-se ento fase de secagem, que como j foi dito pode ser feita por infravermelhos ou microondas, menos frequente neste equipamento por ar quente. necessrio que haja agitao dos grnulos, se no promover a agitao dos grnulos a secagem acaba por no ser uniforme.
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Num equipamento de leite fluidizado a forma de secagem contnua passa pela injeco de ar quente e as partculas continuam o movimento que j tinham na bacia. Este movimento acaba por aumentar a variabilidade dos grnulos e isto comum em todos os equipamentos. No equipamento de corte elevado diferente porque a prpria bacia ao rodar, vai conseguir que o material que est l dentro incline para um lado ou incline para outro. A inclinao dos grnulos ainda frgeis deve ser lenta para que o processo de secagem no destrua ou destrua minimamente os grnulos formados. Ainda em relao secagem que feita por microondas ou infravermelhos, mas tambm o equipamento tem na base das ps furos, elas so perfuradas, e essa perfurao permite a injeco de ar quente. No final da secagem se tiver a p perfurada a rodar lentamente, acabo por agitar tambm pouco os grnulos, se combinar essa agitao com a rotao de toda a bacia, eu agora consigo tambm injectar ar quente na base das ps. Possibilidade com este equipamento de uma combinao de vrias tcnicas de secagem. Como detectar o fim da granulao? Nem sempre fcil de detectar mas interessa-nos saber quando devemos parar a adio do solvente. Tradicionalmente temos o protocolo que diz adicione tais litros de solvente a uma taxa de x ml/ por min. ou segundo. J falmos anteriormente da avaliao da parte mecnica, da fora ou consumo de energia de um motor vai variar ao longo do processo de granulao, sabendo ns que vamos ter um aumento mais ou menos contnuo at que depois temos uma quebra, ou alterao brusca quando passamos do estado capilar para o estado de gotcula, estado esse que no queremos atingir. possvel medir estas variaes se for feito um registo, de variaes destas grandezas, mas tambm e cada vez mais com outro tipo de aproximao possvel perceber como que os grnulos esto a crescer. Exemplo: Sabendo que os grnulos com gua comeam a apresentar alguma condutividade, posso perceber ou medir a condutividade do meio dos grnulos, verificando as alteraes da condutividade vamos saber se a quantidade de solvente proporcional ao tamanho dos grnulos formados. A fora de impacto dos grnulos sobre a superfcie tambm pode ser outra forma de determinar o ponto final da granulao, porque j vimos que a granulao leva densificao das partculas, ou seja no h variao de material mas as partculas que esto dentro da bacia tornam-se mais densas, e o impacto de uma partcula mais densa maior do que o impacto de n partculas que constituem esse grnulo sob a superfcie. Consegue ver-se na aula de laboratrio (se a mquina funcionasse): parece que nada acontece e de repente comea a ver-se que o escoamento das partculas comea a ser muito mais fluido, portanto vemos que a bacia parece de facto que est a ser limpa interiormente e no final ou prximo do final da granulao, comeam a ver que as partculas do leite fluidizado sobem a uma altura inferior porque os grnulos sendo mais densos sobem menos para a mesmas quantidade de ar, at recomendvel que quando h uma diminuio da altura de subida dos grnulos aumentemos o ar de fluidizao, para que possa ser compensado e os grnulos voltem a subir. Outras tcnicas utilizadas para medir o ponto final da granulao: Medir o rudo as partculas ao baterem nas paredes da bacia de granulao, medida que comeam a ser granulados comeam a ter uma frequncia diferente. Esse rudo imperceptvel para ns, ou no caso de ser perceptvel no temos a capacidade de o diferenciar, mas h a possibilidade de quantificar essas variaes.
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Utilizao de infravermelho prximo para verificar as variaes do teor de humidade ou tambm da constituio dos grnulos ou seja por formao dos grnulos a mobilidade dos tomos e das molculas que esto nas partculas variam e essas variaes so perceptveis pelo infravermelho. Visualizao ao visualizar o que est a acontecer na bacia de granulao consegue ver-se que comeo com partculas que tem uma mediana relativamente baixa e vou ver a mediana das partculas a aumentar at que estabiliza e quando atingir esse valor, estamos perante o ponto final de granulao. (Foi apresentado um grfico de perfil de consumo de energia ao longo de processo) 3) Leite Fluidizado muito utilizado no processo de granulao (um peq no laboratrio): Constitudo por uma bacia onde colocamos o nosso produto que amovvel, numa cmara de expanso Num leito fluidizado, o que fazemos aplicar um spray na parte superior da bacia, ou seja aqui que ns fazemos uma asperso superior, mais tarde quando falamos em revestimento pelicular devemos virar o bico de baixo para cima. um equipamento tambm verstil porque permite misturar, permite granular e secar e eventualmente depois de secar, revestir. Problema deste equipamento: O princpio de funcionamento por suspenso das partculas num fluxo de ar ascendente. Portanto, partculas que tenham densidades diferentes no podem ser utilizadas neste equipamento porque a diferena de densidades faz com que haja segregao da mistura, sendo que as partculas de maior densidade ficaram na base e as partculas de densidade inferior ficaro mais acima. Fazemos um top spray(?), precisamos de ter uma entrada de lquido de granulao, este lquido de granulao vai entrar na parte central do bico de asperso, e vai-vos ser pedido que coloquem o bico de asperso no canho de asperso na parte lateral da bacia, isso faz parte do vosso procedimento de montagem, e depois vamos ter a asperso feita com ar comprimido. Portanto esse ar comprimido vai revestir o lquido de granulao e vai pulverizar esse lquido em pequenas partculas. O tamanho das gotculas absolutamente essencial, para que ns tenhamos uma granulao diferente, sendo que gotculas de menor tamanho permite uma maior pulverizao mas tambm uma mais rpida secagem. Convm ter presente que este lquido est a ser aspergido contra uma corrente ascendente de ar de fluidizao, portanto o tamanho das gotculas que se gera aqui absolutamente crtico para o processo de granulao. O tamanho das gotculas sada do bico est em funo de: O caudal de liquido de granulao, quanto maior a quantidade de lquido maior o tamanho das gotculas; A presso do ar de asperso, em que quanto maior a presso menor o tamanho das gotculas; Funo da densidade e da viscosidade da soluo ou do lquido de granulao, sendo que quanto maior a viscosidade e a densidade, maior o tamanho das
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gotculas e tambm da tenso superficial, quanto maior a tenso superficial do lquido, maiores as gotculas. So as propriedades fsicas que impedem que haja separao do lquido em pequenas gotculas. Estas propriedades so igualmente vlidas quando falarmos de revestimento, e vlidas quando falmos da secagem por asperso. Na secagem por asperso teremos um sistema idntico a este. Esquema da instalao tpica: Comeamos por ter os misturadores de bacia mvel, os materiais so colocados dentro destes equipamentos, ao fim de algum tempo so colocados num granulador de corte elevado, vamos proceder granulao, no final da granulao j podemos ter uma primeira uniformizao do tamanho dos grnulos e so mandados para dentro de um leito fluidizado. No fim da secagem podemos ter uma calibrao final, e mandamos novamente para um misturador onde vamos adicionar lubrificante aos grnulos, antes mesmo de os mandar para uma mquina de comprimir. Esta uma sequncia convencional de um processo de fabrico de comprimidos. J vimos anteriormente que pelletizao acaba por ser tambm um processo de aglomerao, conjunto de tcnicas diferenciadas de granulao. Estas tcnicas permitem a produo de pellets e pellets so grnulos j de maiores dimenses. Porque nos preocupamos com a produo dos pellets? Porque eles prprios podem ser forma farmacutica para administrao de substncias activas de co-libertao modificada. Tradicionalmente o que ns produzimos so formas farmacuticas de libertao imediata, (comprimido, cpsulas, etc.) chegando ao estmago suposto desintegrarem-se rapidamente e libertarem a substncia activa que se dissolver no contedo estomacal ou intestinal e ficar imediatamente disponvel para ser absorvida. No caso dos pellets, normalmente eu vou incluir na minha formulao um excipiente que v reter a minha libertao da SA. Esse excipiente normalmente insolvel ou pouco solvel em gua, pode ser uma etilcelulose ou uma hidroximetilcelulose ou uma substncia hidrofbica. Numa rotogranulao, como o prprio nome indica vamos ter um equipamento que vai impor um movimento rotativo aos grnulos ou ao material em formao e esses equipamentos so normalmente bacias em que a base um prato que vai rodar a velocidade mais ou menos elevada (esferiozinador das partculas). Coloca-se os ps l dentro e como vimos anteriormente eu posso aspergir a minha soluo de granulao sobre esses ps em formao fazendo com que haja o aumento do seu tamanho, levando formao de grnulos, ou ento eu posso utilizar j grnulos pr-formados, e voltando a aplicar p e/ ou soluo de granulao. Vantagem: (em relao aos outros vistos anteriormente) Durante o processo de aglomerao, porque o prato vai rodar a velocidade relativamente elevada, todo este material vai andar em rotao dentro da bacia e essa forma de rotao faz com que as partculas girem sobre si mesma e sobre as vizinhas, e nesta forma de girar fazem com que haja esferionizao. As partculas produzidas com esta tecnologia so normalmente muito esfricas, comparativamente com os grnulos produzidos com outros mtodos tradicionais ou convencionais.
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Conseguimos controlar relativamente bem o tamanho dos pellets que eu vou produzir, se quiseres pellets c 2mm tenho pellets com 2 mm, tendo sempre presente que este tamanho a mediana com desvios de tamanho muito pequenos, enquanto que nos outros mtodos mais convencionais eu vou ter uma distribuio mais alargada do tamanho das partculas.
Imagem do granulador rotativo: prato rotativo, neste caso a asperso feita directamente dentro do material em formao, e tambm pode ter algum ar de fluidizao(?) Que tem 2 funes: comea por evitar a adeso das partculas parede e comea a ter tambm a funo de secagem Extrusores outra forma de produzir grnulos, mas em que numa primeira fase a matria-prima extrugida, originando extrugidos com uma densidade muito grande. necessrio ter presente que num processo de granulao tradicional, a densidade dos grnulos formados, falando da densidade real dos grnulos, muito inferior densidade das matrias-primas que foram usados. No processo de rotogranulao, j comea a haver uma compressibilidade dos materiais e, consequentemente, os grnulos ou os pellets que esto a formar-se so menos porosos que os primeiros, mas mesmo assim a densidade dos materiais continua a ser baixa. No caso da extruso dado que aplicada uma fora aos materiais, vou empurrar os materiais atravs de uma fieira(?), vou aumentar a compresso e a compactao reduzindo a porosidade. Um extrugido sada pode ser estruturas j muito densas, e essa densidade aproxima-se bastante da densidade real das matrias-primas. Posteriormente, este extrugido vai ser includo em vrios tipos de extrusores (ver enciclopdia tecnologia farmacutica, referncia bibliogrfica) Extrugido acaba por ser um cilindro com dimenses diferentes que depois dentro do esferionizador acaba por sofrer vrias alteraes at que vamos obter partculas com elevado esfericidade. Portanto, extrugido que se obtm do extrusor j um material muito compactado, e com o processo de esferionizao essa compactao aumenta, portanto partcula final h-de ser muito pouco porosa.
Granulao por fuso: Mistura das substncias a granular com materiais semi-slidos que tem um ponto de fuso relativamente baixos. Onde se faz? Forma tradicional: colocar os materiais dentro de uma bacia fixa, num misturador convencional e aplicao de uma p, para promover a mistura, juntando um aglutinante. A bacia tem uma particularidade, tem uma camisa de aquecimento, o que significa que as paredes da bacia vo puder ser aquecidas, e a granulao em vez de ocorrer temperatura ambiente vai ocorrer a uma temperatura superior do ponto de fuso destes materiais, o que significa que quando eu tenho a temperatura estabilizada dentro da bacia, estes matrias esto no estado lquido,
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logo vo espalhar-se sobre a superfcie das outras partculas que esto em granulao, e quando baixo novamente a temperatura para a temperatura ambiente estes materiais vo solidificar e permite que as partculas originais fiquem aglomeradas, e produzindo assim os grnulos. A outra forma de granular por fuso utilizar a tecnologia de leite fluidizado mas no canho de asperso, em vez de ter uma soluo de granulao vamos ter o material a ser pulverizado numa forma fundida, ou seja o ar de fluidizao no vai estar a uma temperatura elevada, mas temperatura ambiente e o bico de asperso ele prprio vai ter q ter uma camisa de aquecimento por forma a que o material que eu vou pulverizar, seja pulverizado no estado lquido, e para que acontea eu vou ter que ter uma temperatura bem superior temperatura dos materiais. Trabalhamos com materiais semi-slidos, hidrofbicos, hidrofilicos, as temperaturas andaro na casa dos 50-60, dependendo do ponto de fuso dos materiais de origem. Vantagem: evitar os lquidos, evitar a fase final de secagem Desvantagens: alguns materiais no podem estar a ser expostos a temperaturas de 8090, o processo alguns materiais podem cristalizar como o estearato de Mg ou o PEC, e podem interferir com a velocidade de dissoluo da SA.
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Granulao Compresso Granullao Granu ao Professor Doutor Joo Pinto Granulao por via seca A granulao por via seca no tem muita utilizao. usada particularmente para materiais que sejam sensveis a solventes e temperatura usada na evaporao desses mesmos solventes por granulao por via hmida. Acontece que o resultado no to interessante do ponto de vista de aglomerados produzidos daqueles que se observa para os grnulos produzidos por via hmida. De qualquer maneira, para materiais que sejam compactveis e compressveis so uma alternativa interessante, particularmente para aqueles materiais que sejam sensveis aos solventes. Para que os grnulos possam ser produzidos, as propriedades dos materiais so em tudo idnticas quelas propriedades que se encontram para a produo de comprimidos com efeito do ponto de vista fundamental de modificaes de estrutura dos materiais elasticidade, plasticidade e capacidade de quebra, portanto das partculas so comuns produo de comprimidos. Basicamente existem duas vias principais para a produo dos grnulos por via seca, a primeira a cair em desuso que faz uso de uma mquina de comprimir usando estaes de compresso com um dimetro significativo, uma polegada, 251 cm de dimetro. E esses compactos que vo surgir sero feitos com a mxima fora que a mquina conseguir. No usamos este tipo de estratgia porque cada vez mais este tipo de equipamento excludo do processo de compresso. Mais interessante a compactao por rolos, usando compactadores de rolos que so constitudos por 2 rolos que vo girar em contra produo e o ngulo de aproximao do material aos rolos o que condiciona a fora e a deformao desses mesmos materiais. Temos 2 rolos, que tero um dimetro maior ou mais pequeno. Quanto maior for o dimetro mais aproximado ser o ngulo de aproximao sendo que os rolos normais tero 5 a 10 cm de dimetro. O mais interessante ser a deformao ou a alimentao do p aos rolos e essa feita atravs de um parafuso sem fim que inclusivamente pode dar jeito a uma presso abaixo de 0, o que significa que vamos ter partculas a ser deformadas nesta zona. Qual a vantagem? A vantagem eliminar ar que possa existir entre as partculas e consequentemente fazer com que por um lado as partculas se aproximem mais e por outro lado o ar comprimido que obviamente elstico uma vez a estrutura descomprimida ento poder contribuir para a quebra ou adsoro do compacto formado. Vrios autores tm-se preocupado com esta tecnologia e tm estudado inclusivamente as caractersticas de superfcies dos volumes, as velocidades de rotao do parafuso sem fim, a granulometria que se deve impor s partculas e a velocidade de rotao dos rolos de compactadores para ver o tempo de permanncia do material entre os rolos. Uma componente importante a plstica, depende da fora aplicada e do tempo e so todos factores que esto presentes aquando a formao do compacto. O produto que se obtm ser como que um laminado que ser depois cortado em pequenas fraces.
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No final do processo de compactao tem-se um moinho que vai quebrar os compactos formados em grnulos e esses grnulos que vo ser utilizados na compresso final. Esses grnulos, esses laminados que ficaro dentro do moinho que normalmente um moinho de martelos, ficaro dentro da cmara do moinho enquanto tiverem uma dimenso superior pretendida e parte da moagem que tenham originado por sua vez pins (?), ou seja, partculas de pequenas dimenses sero recicladas para o princpio do processo de granulao e assim h a possibilidade de seleccionar exclusivamente os grnulos com o tamanho que nos interessa. Estes grnulos obviamente sero misturados com lubrificante e daro origem a comprimidos numa mquina de compresso. Obviamente que o teor de humidade, o tamanho das partculas, a velocidade de rotao desta hlice, deste parafuso sem fim condiciona a velocidade de rotao dos rolos, tudo isso so factores que condicionam a qualidade dos grnulos. Algumas propriedades que daro origem aos resultados, como a densidade areada dos ps, a velocidade de alimentao, a velocidade dos rolos, a presso exercida pelos rolos, o que significa a distncia a que um rolo est do outro e obviamente a velocidade de rotao desses rolos. Creditao dos grnulos O que fazemos normalmente para a creditao dos grnulos acaba por ser muito pouco daquilo que poderamos fazer. Os grnulos so na maioria dos casos, produtos intermdios de um processo de compresso para a formao de comprimidos ou de um processo para o enchimento de cpsulas duras pelo que eles acabaram em determinada altura por ser calibrados. Ao calibrarmos esses granulados, e uma parte da produo e no do controlo de qualidade, assumimos que o granulado tem o tamanho adequado. Se se precisar de fazer uma caracterizao mais aprofundada dos grnulos, h algumas propriedades que se devia olhar com cuidado, como por exemplo: fazia-se com cuidado a distribuio dos grnulos, tentava-se perceber qual a distribuio de tamanhos. A calibrao acaba com a fraco ou intervalo de classes de partculas que esto no lado direito de uma distribuio co-axiana ou Log-normal mas que tambm deixaremos ficar algumas partculas de reduo reduzida ao lado esquerdo da curva de distribuies a que chamaremos (?). (ver slides) Estes grnulos mais pequenos so teis mais tarde na compresso pois interpem-se entre os grnulos maiores e assim melhoram o escoamento dos primeiros. Essa fraco dever ser na ordem dos 30%. O espao que existe normalmente entre partculas de dimenses que queremos ento 30% do volume total. Isto para dizer que se ultrapassar estas percentagens poder ocorrer problemas de escoamento e problemas de compresso. Tamanho e distribuio do tamanho de grnulos so normalmente feitos por tamisao porque para o tipo de materiais e para a dimenso das partculas que se est a medir melhor esta tcnica. rea de superfcie especfica: para sabermos a rea de superfcie disponvel, tem-se que retirar uma amostra, perceber essa rea e eventualmente tentar perceber a porosidade total desses grnulos. Determinao das densidades: interessa particularmente a densidade areada porque se quer perceber qual o volume que esses grnulos vo ocupar numa matriz, numa mquina de comprimir. Densidade areada batida e densidade real no so to importantes a menos que se queira caracterizar completamente os materiais mas, do ponto de vista de utilidade para as fases seguintes a densidade areada a mais importante.
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Porosidade dos grnulos: pode-se tentar perceber se h alguma possibilidade de mobilidade das partculas originais dentro dos grnulos quando submetidos a uma fora de compresso. A porosidade medida aqui normalmente feita com porosmetro mercrio. uma tcnica que est em desuso por causa da eliminao do mercrio, mas ainda pode ser feita. Basicamente o que se pede a porosidade total, aqui consegue-se discriminar o tamanho dos poros, saber se se tem poros maioritariamente grandes ou maioritariamente pequenos dentro da estrutura do grnulo. Mercrio porque? Porque dos poucos materiais que no molham qualquer superfcie, o seu ngulo de contacto normal 180o ou perto disso, o que significa que se colocar grnulos em mercrio, estes no se molham e isso importante pois o mercrio no molhando os grnulos, acaba por no penetrar nos poros presso ambiente. Se aumentar continuamente a presso do sistema o Mercrio vai comear a penetrar dentro dos poros de uma forma proporcional presso aplicada. Assim consegue-se perceber qual a quantidade de Mercrio que penetrou de acordo com os espaos/poros que se pretende ocupar, sendo os poros de maiores dimenses mais fceis de serem penetrados do que os poros de mais reduzidas dimenses Resistncia ao esmagamento importante mas para partculas dos 200 a 300 micras ou 500 micra so aqueles grnulos que no so produzidos facilmente. O que se faz seleccionar uma fraco muito apertada de grnulos e em friabilmetro, por exemplo, durante algum tempo ver qual a variao do tamanho. Pode-se fazer com que caiam de uma determinada altura, ver qual a variao de tamanho produzida. Os grnulos mais resistentes so aqueles que sejam menos afectados por estas propriedades. Se quisermos ser mais rigorosos, devemos olhar para os grnulos em trs nveis de observao: a nvel de partcula, ou seja, grnulos individualmente ou grnulos ao microscpio. O processo de granulao pode produzir alteraes fsicas a nvel dos constituintes dos grnulos. Utilizando uma calorimetria diferencial de varrimento, consegue-se perceber se h alterao ou no de polimorfos. Pode-se usar a fotometria de Raio-X e a espectrofotometria de infravermelho. Estas tcnicas do algumas indicaes das alteraes dos materiais. A nvel molecular, a organizao das partculas a nvel da partcula, do grnulo, quais so as caractersticas que ela tem? A nvel do granel, por exemplo problemas de densidade areada e do prprio escoamento dos grnulos e tambm outras propriedades como o teor de substancia activa adequado. Temos ainda a morfologia dos grnulos. Na parte do escoamento tem-se vrias tcnicas, desde a determinao do ngulo de repouso at determinao directa do escoamento do granulado sendo utilizado um funil com dimenses idnticas s descritas na farmacopeia.
Compresssso Compre o A compresso de comprimidos continua a ser a forma mais divulgada de administrao de substncias activas. O grfico apresentado familiar (ver slides) e determinaremos aqui o que pretendemos no comprimido. O normal no comprimido que seja formado e que haja este percurso que aqui est: O comprimido quando em contacto com os fluidos gastrointestinais acaba por se desintegrar nos grnulos que lhe deram origem, por sua vez desagrega e formam as partculas de substncia activa. Esta
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substncia activa tem uma dissoluo que se quer rpida para que o frmaco em soluo possa ser absorvido e entrar no sangue que obtivemos no plasma. Esta a forma convencional/tradicional de actuao. Este um fenmeno que podem obter durante segundos e passaremos a ter um efeito muito rpido como por exemplo com um comprimido de paracetamol ou aspirina. As especificaes da FPVIII para os ensaios de desintegrao e para os ensaios de dissoluo da substncia activa num meio de (?). Dito isto poderemos agora jogar com estas combinaes todas e o que se quer modelar o tempo entre a administrao de um comprimido e o tempo em que a substancia activa entra em soluo e assim pode-se ter formas de libertao ditas imediatas e formas de libertao prolongada. Se tiver um processo de compresso directa de materiais no se tem a formulao de grnulos a parte central desaparece. Como se controla a velocidade de libertao da substncia activa? Se no colocar um desintegrante no comprimido a velocidade ser lenta, e os grnulos libertar-se-o lentamente. Se os grnulos na formulao integrarem um polmero insolvel em gua acabam por no se desagregar e tem-se uma libertao da substncia activa por esta via. E se a substancia activa for pouco solvel em gua a passagem aqui tambm lenta. (ver slides) O que se pode fazer para aumentar a velocidade de dissoluo em gua da substancia activa? Pode-se incluir na formulao do comprimido substncias que promovam essa velocidade, como por exemplo um tensioactivo quando se tem a substancia activa podese fazer com que o tensioactivo se liberte tambm e se for molhante consegue-se que as substncias activas sejam molhadas rapidamente e assim promover a sua velocidade de dissoluo. Outra estratgia passa por formao de complexos mais hidro-solveis do que o frmaco original ciclodextrinas so glucosidos que ligados conseguem ciclizar e formam no seu interior uma cavidade hidrofbica e os grupos da glucose virados para o exterior formando uma superfcie hidroflica logo a substancia activa poder penetrar parcial ou totalmente na cavidade e a unidade teraputica pode-se obter da substncia activa + ciclodextrina. Uma terceira estratgia passa por incluir a substancia activa em substancia no tensioactivas mas substncias que possam ser auto-emulsionadas, ou seja, as emulses so normalmente considerados sistemas lquidos mas neste caso no , em que se incluir outro tipo de tensioactivos que no agentes molhantes pode-se incluir substancias que sejam formadoras de uma fase oleosa estvel; os grnulos quando se desintegrarem nas partculas originais, essas formam como que uma emulso de leo em gua, em que a substancia activa est dissolvida na fase oleosa. Assim v-se tambm uma maior facilidade de absoro da substncia activa. Outra estratgia passa tambm por incluir materiais insolveis em gua na formao de grnulos, e portanto ir libertar lentamente a substncia activa so apenas matriciais. Matriciais podem ser tambm os comprimidos, que em vez desses polmeros insolveis em gua serem includos nos grnulos, so logo includos na formao dos comprimidos, temos celulose, um derivado do cido acrlico que forma essas matrizes. Quando acontece tem-se uma velocidade de dissoluo muito lenta.
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Sistemas alternativos passam tambm pela formao de geles e a tem-se derivados da celulose a hidratarem e a gelificarem em contacto com a gua. Tem-se estratgias para condicionar a velocidade de dissoluo da substncia activa em gua. O facto da substncia activa estar dissolvida em gua no garante que teremos depois um efeito teraputico rpido, porque a substancia activa pode dissolver em gua e depois no ser absorvida, ou seja, a permeabilidade pode tambm ser um factor condicionante. Classificao biofarmacutica Na sua verso original agrupa todos os frmacos em 4 classes. Os parmetros de classificao so a dissoluo em gua e a permeabilidade atravs das mucosas. Portanto frmacos com elevada permeabilidade e dissoluo acabam por ser os frmacos mais simpticos para o tecnologista, pois podemos controlar bem a sua libertao e a sua absoro atravs dos sistemas tecnolgicos. Frmacos da fase IV baixa permeabilidade e dissoluo so os mais problemticos. Sabendo que uma fraco muito significativa dos frmacos so classe II, ou seja permeabilidade elevada e dissoluo baixa em gua, o que faz com que possamos actuar de acordo com aquelas estratgias descritas antes. Esta classificao importante pois juntamente com a farmacocintica so factores que condicionam significativamente o desenho da forma farmacutica. Porque que os comprimidos so simpticos como forma farmacutica? So fceis de administrar, fceis de manusear, fceis de identificar e consegue-se ter o doseamento adequado. Administrao confortvel do frmaco: verdade para adultos, mais difcil para crianas e idosos. Crianas to novas quanto 2 anos podem comear a ingerir comprimidos, principalmente se forem mini-comprimidos, sendo a ingesto feita com gua ou por incluso nos alimentos. O desenvolvimento da adaptao de medicamentos para pediatria um assunto importante que est a ser discutido e deve ser abordado para lanar novos modelos. Fcil manuseamento ser quando tiver uma massa superior a 125/150 mg. o que faz com que possa ser manuseado normalmente pelas pessoas os idosos com dificuldades de mobilidade e destreza condicionada precisaro de comprimidos com maiores dimenses. Identificao importante devido aos problemas de contrafaco. Os comprimidos podem ser gravados no momento da sua produo. Os punes que utilizamos nos comprimidos podem desde logo gravar as superfcies dos comprimidos. Essas gravaes so limitadas rea disponvel, ao teor daquilo que queremos colocar. Doseamento adequado algo fcil de obter, mas obviamente que a mistura dos constituintes exige a no segregao da mistura. A segregao da mistura pode fazer com que haja acumulao de uma substncia activa numa seco dos comprimidos em detrimento de outra. Os fabricantes gostam dos comprimidos pois o custo de unidade baixo, pode-se fazer produes elevadas, ou seja, campanhas longas e tem-se um lote sempre a ser produzido. Poder-se- trabalhar em continuo e por um desenho adequado da formulao podemos condicionar a libertao da substncia activa.
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O que preciso que acontea na produo dos comprimidos? O material que venha a entrar nas matrizes das mquinas de comprimir tenham um escoamento fcil, ou seja, uma das razes que utilizam se grnulos melhorar o escoamento dos materiais. No entanto, se os materiais apresentarem j um escoamento adequado pode-se ter uma compresso directa desses mesmos materiais. Ser suficientemente coesivo e adesivo Partculas diferentes que por aproximao de fora de compresso tero de estabelecer ligaes entre si. Materiais no adesivos nem coesivos so problemticos e aqui incluem-se os aglutinantes. Os aglutinantes podem ser includos enquanto ps na mistura ou ento na granulao. Tem-se partculas dispersas e quer-se aglomer-las. Propriedades lubrificantes: uma vez produzido o comprimido, este vai ter de ser ejectado da matriz de compresso e se no se colocar lubrificante acaba-se por se ter um desgaste muito grande na sua ejeco com degradao das superfcies das matrizes e dos punes e portanto um desgaste enorme da mquina de comprimir. Essa lubrificao tambm no se pode que o material adira s punes ou s matrizes. O teor de humidade excessivo no p ou no granulado faz com que haja adeso dos materiais s pontas dos punes e superfcie da matriz. Assim tem-se problemas de transferncia de massa de um comprimido para outro seguinte, o primeiro fica com massa inferior e o segundo com massa superior. Uniformidade de massa: os comprimidos tero de ter uma uniformidade de massa adequada para que se consiga tambm ter uma uniformidade de teor. O doseamento da substncia activa no meio do comprimido a uniformidade de massa de um lote de comprimidos e a uniformidade de teor de um lote de comprimidos. Todas estas passam por quantificaes mas tm objectivos diferentes. O doseamento a determinao do teor mdio de substncia activa numa amostra de comprimidos ( 10 ou 20). Uniformidade de massa comparamos massas dos comprimidos, dando a massa de cada um dos comprimidos pesados e a uniformidade de teor ser por objectivo verificar qual o teor de substancia activa em cada um de 10 comprimidos. Na prtica no so ensaios semelhantes nem tero o mesmo objectivo. Libertao da substancia activa Qual o desempenho dos comprimidos in vivo? Por determinao do tempo de desintegrao dos comprimidos ou por um aparelho de dissoluo dos comprimidos. um esquema que reproduz o que se passa no momento da compresso. Quando se tem a matriz de compresso vai ser cheia por volume e tem de se ter em ateno que as matrizes das mquinas de compresso, os invlucros de cpsulas duras o funcionamento por volume disponvel, que correspondem a uma massa adequada. Nesta massa vai-se encontrar a massa de substncia activa, ou seja, a dose de substncia activa. Por isso se deve conhecer bem a densidade dos materiais, principalmente a densidade areada dos materiais, pois esta que vai relacionar o volume de material disponvel na matriz de uma mquina de comprimir ou no invlucro de uma cpsula dura com a massa de material que se consegue colocar l dentro. Um dos objectivos da granulao densificar as matrias-primas. Tem se o enchimento volumtrico da matriz da mquina de compresso, aplica-se uma fora com o puno superior (mquina de excntrico) ou aplicao pelos dois punes (mquina rotativa). Os fenmenos que acontecem dentro da matriz so algo complexo. Por exemplo a partir do momento em que acontece a compresso, as partculas vo-se reposicionar/reorientar e dependendo da lubrificao, do espao, da porosidade,
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do escoamento observado, essa deformao poder ser mais ou menos significativa. Portanto aqui tambm h uma correlao entre a densidade areada e a densidade areada batida. Existem duas equaes sobre a compressibilidade dos materiais equaes de Kawakita e ?? Identificou dois momentos na compressibilidade, o primeiro quando o rearranjo das partculas e numa segunda fase as deformaes estruturais dessas mesmas partculas. Numa primeira fase teremos uma deformao devido ao rearranjo das partculas dentro da matriz, e na segunda fase a fora aumenta e vamos ter deformaes elsticasplsticas dentro da matriz. Na terceira pode haver quebra de material dentro das prprias partculas na matriz. Nos casos convencionais se o material foi exclusivamente elstico, por aplicao de uma fora, quando se remove o puno superior, o material acaba por se expandir at fase inicial, o que indica que no se formaram ligaes entre as partculas. No outro extremo se o material for completamente plstico, assim que se aplica a fora mxima tem-se uma deformao mxima e essa pode-se traduzir muito elevada ou seja uma fora radial muito elevada por oposio fora axial do eixo dos punes. As partculas podem-se quebrar pois esta quebra faz com que haja ligaes das mesmas. No caso de o material ser elstico quando a fora for movida ele acaba por se expandir, se for plstico acaba por ficar com uma fora radial muito elevada. O comprimido das formas farmacuticas mais paradoxal pois d-se ao trabalho de juntar as partculas todas numa estrutura coerente - comprimido para que se venha a desintegrar rapidamente. Outro aspecto o facto do comprimido para ser produzido ter de ter duas caractersticas: os materiais tm de ser compressveis, e compressibilidade tem a ver com reduo de volume e com compactibilidade, ou seja, a formao de compactos e este uma estrutura areada mas cujas partculas se mantm juntas. Para se ter comprimido precisa-se de ter compressibilidade e compactibilidade. Existem modelos que descrevem a compactibilidade dos materiais. O que acontece que no desenho de uma formulao para produo de comprimidos pode-se considerar estes dois caminhos em simultneo. No interessa ter um material muito compressvel mas cujas partculas no formam ligaes estveis e nada interessa ter materiais extremamente adesivos/coesivos.
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Compresso
Compresssso Compre o Professor Doutor Joo Pinto Vimos anteriormente os principais mecanismos de deformao dos materiais para darem origem a compactos de p ou comprimidos. Vimos a diferena entre compresso e compactao. o A compactao est relacionada com a capacidade de um material dar origem a compactos, ou seja, ter a possibilidade de formar ligaes entre as partculas, ter alguma adesividade e coesividade, enquanto que a compresso est relacionada com a capacidade que um material tem em reduzir o seu volume. Vimos tambm que para um comprimido ser produzido, matrias-primas tm de ser comprimidas, ou seja, tm de reduzir o seu volume dentro da matriz. Essa reduo de volume deve ser acompanhada pela formao de ligaes entre as partculas e no entre as partculas e as paredes da matriz ou as pontas do puno. Para que no haja adeso das partculas vamos ter que adicionar um lubrificante. Os lubrificantes so de dois tipos principais: Hidrofbicos como o estearato de magnsio, Hidroflicos como um fumarato de sdio ou tricolato(?) de sdio. A lubrificao dever ocorrer, sobretudo, entre a superfcie do comprimido e a parede da matriz (s vezes tambm se manifesta entre as partculas de um dado granulado ou entre as partculas de um p). No se deve confundir a lubrificao com a capacidade destes materiais em melhorar o escoamento dos ps. Ateno s caractersticas dos materiais que promovem o escoamento os deslizantes frequentemente comparveis aos lubrificantes, mas as propriedades que se procuram compensar no so exactamente as mesmas. Na lubrificao temos o problema de adeso das partculas picking, No escoamento temos o problema de frico entre partculas. As propriedades fundamentais dos materiais so, sobretudo, a elasticidade e a plasticidade. Ter presente que se costuma dividir em duas definies diferentes, mas verdadeiramente os materiais so viscoelasticos. Tero uma componente elstica e uma componente plstica em simultneo! Os materiais devem ser plsticos para permitirem a deformao e formar o comprimido mas tambm se no forem elsticos, por completo, acabam por originar foras radiais muito elevadas e a ejeco do comprimido difcil. Resumidamente, o processo de compresso passa por uma deformao e reempacotamento das partculas, s quando o reempacotamento termina que a fora aumenta e teremos ento deformaes a nvel fundamental desse tipo de materiais. As foras aplicadas so suficientemente elevadas para levar quebra das partculas originais, o que significa que os comprimidos sujeito a nova moagem no vo dar origem
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s partculas iniciais. O que a indstria faz s vezes, chamado re-working, ou seja, o reprocessamento, algo que deve ser evitado pois as propriedades dos materiais podem ser alteradas. Duas propriedades alteradas foram o tamanho das partculas e a plasticidade do material. Um material que tenha sido deformado plasticamente no voltar ao seu estado inicial. Formas e tamanhos dos comprimidos Existe uma grande liberdade na escolha da forma e do tamanho dos comprimidos, mas essa liberdade no infinita. Podemos fazer comprimidos com vrias formas e para isso temos punes e matrizes com vrias formas. Podemos tambm fazer comprimidos de vrios tamanhos. Do ponto de vista mecnico dos materiais, a forma mais adequada de melhorar as foras aplicadas e relacion-las com as caractersticas dos comprimidos um cilindro perfeito. Os comprimidos cilndricos so aqueles que permitem maximizar a fora aplicada mantendo as melhores caractersticas. O cilindro caracterizado por duas dimenses importantes, a altura e o dimetro. Existe uma relao ptima entre estas duas dimenses. Ningum v comprimidos cilndricos com uma altura maior que o dimetro, pelo contrrio, necessrio ter uma relao ptima, e isso pode ser optimizado na fase de desenvolvimento. Por outro lado, tambm no se vem comprimidos com uma espessura muito fina. E caso se vejam, eventualmente, significa que esto a se produzidos comprimidos com alguma fragilidade mecnica, (por exemplo a stia), com pouca resistncia e por essa razo esses comprimidos so muitas vezes utilizados em sistemas orodispersveis, devido rpida desintegrao. Os fabricantes normalmente utilizam formas diferentes para a produo de comprimidos. Caractersticas comuns que aparecerem nos comprimidos so as chamadas linhas de quebra, uma ou duas, para tornar mais flexvel a especificao daqueles comprimidos, permitindo a diviso em duas metades, quatro quartos. Ateno que as linhas de quebra causam fragilidade na estrutura dos comprimidos, e a razo deve-se ao facto do reempacotamento acontecer quando os punes se aproximam. Se o comprimido tiver uma linha de quebra significa que os punes vo ter uma reentrncia na extremidade e consequentemente vai haver um problema no deslocamento das partculas.
Parede da Matriz Parede da Matriz
Matriz Puno Comprimido visto de Lado e de Topo
Matriz Puno Comprimido visto de Lado e de Topo
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Na Figura A temos um puno de fases planas e por isso o deslocamento e agrupamento das partculas relativamente uniforme. Na figura B, devido as reentrncias dos punes, para originar uma linha de quebra, quando estes se aproximam a zona central, (no interior da matriz, entre as duas reentrncias dos punes) fica muito estreita e h perda da mobilidade das partculas, consequentemente o reempacotamento das mesmas no acontece. Deixamos ento de ter um comprimido com estrutura resistente para ter uma estrutura menos resistente, devido linha de quebra.
Parede da Matriz
Matriz Puno
Comprimido visto de Lado e de Topo
Outro aspecto que os comprimidos podem ter as arestas biseladas, ou seja, como as arestas so zonas friveis, quando submetemos o comprimido a um ensaio de friabilidade a tendncia ser perde-las. Ao alterar a estrutura do comprimido vamos ter um sistema que ter punes semelhantes aos da figura C e obviamente o que se vai produzir ser um comprimido sem arestas arestas biseladas. No uma tarefa complicada, pelo contrrio, pois as pontas dos punes no interferem com o reempacotamento referido anteriormente. Em relao s formas, os cilindros perfeitos sero os comprimidos com maior resistncia. Contudo para as substncias activas que apresentem doses elevadas a dimenso tambm ser maior, por isso em vez de ter cilindros temos comprimidos oblongos. Porqu oblongos? Porque os comprimidos vo ser deglutidos e para facilitar essa deglutio o comprimido deve ter uma estrutura fcil de se alinhar com o tracto digestivo. Os comprimidos oblongos tm estruturas e movimentos, em particular, diferentes dentro da matriz. Isto faz-nos pensar em que sentido que se devem fazer os ensaios de resistncia ao esmagamento. Para se perceber se a compactao foi maximizada, ou seja, se a formao de ligaes entre as partculas ocorreu da melhor forma, vamos ter que testar a resistncia ao esmagamento. Resistncia ao esmagamento no a mesma coisa que dureza! Dureza a capacidade que um material tem em se deformar. Por exemplo, o diamante um material duro porque consegue deformar todos os outros materiais.
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Existem testes prprios para determinar a dureza dos materiais. A aplicao de um estilete sobre a superfcie vai originar um grau de deformao e isso a dureza. Ao que se costuma chamar dureza, deve chamar-se resistncia ao esmagamento, porque o que se faz aplicar uma fora e verificar a relao dessa fora com a resistncia que o comprimido apresenta para ser esmagado. A questo que se coloca a seguir : Como que se aplica a fora ao comprimido? De facto, o que acontece a aplicao de uma fora axial. Fora esta que vai fazer com que as partculas se deformem de acordo com a razo de Poisson ( D expanso horizontal; H diminuio da altura).
Foras axiais
D H
Foras de reaco
Um material quando comprimido numa direco procura reagir nas outras direces, tal como podemos ver na figura acima (setas vermelhas). Fradial Quando se aplica uma fora para medir a resistncia ao esmagamento temos dois eixos principais (ver figura direita), pois o Faxial comprimido cilndrico. H, erradamente, quem faa a resistncia ao esmagamento utilizando apenas uma fora, a axial. Porqu aplicar uma fora radial? Porque o que se quer que quando se aplica uma fora radial o comprimido abra. Estas novas superfcies criadas reflectem as foras das partculas. Concluindo, quando se aplica uma fora radial, num comprimido circular, queremos que abra e fiquem duas metades. A relao entre a fora axial aplicada, fora de compresso, e a fora necessria para separar estas duas superfcies d-nos a resistncia ao esmagamento. Que por sua vez vai ser transformada em resistncia tnsil. Esta resistncia ao esmagamento ou resistncia tnsil, reflecte as foras que existiam nestes pontos e que mantinham o comprimido unido. O que acontece quando temos um comprimido oblongo? Num comprimido oblongo temos trs dimenses, a fora axial (aplicada na compresso), e duas foras radiais (como mostra a figura abaixo). A questo seguinte de que forma que se deve comprimir esta estrutura para fazer a separao das partculas. Usa-se a Fora radial 2.
Fradial 1 Faxial Fradial 2
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A friabilidade no traduz as foras que do estrutura ao comprimido mas sim as foras para manter as arestas do comprimido, ou seja, para no haver perdas de material. Ateno que estas duas definies so diferentes, mas h uma relao entre elas. A resistncia ao esmagamento serve para ver a estrutura interna do comprimido e a friabilidade para determinar a perda de material superfcie. Quanto maior a fora de compresso aplicada, maior ser a resistncia ao esmagamento e menor a friabilidade. A dimenso dos comprimidos deve ser limitada em volume, acima de uma massa mnima que permita o seu manuseamento, ou seja, comprimidos de 125, 150 mg, so o limite inferior, o que significa que se a substncia activa estiver na ordem dos 2, 5 mg, tem que se utilizar uma grande quantidade de diluente. Relativamente ao limite superior, os doentes tm alguma dificuldade em deglutir comprimidos com massa superior a 1g. Estamos assim limitados de 125 mg a 1000 mg no tamanho dos comprimidos. Quanto forma, existem a priori formas ilimitadas, dependendo da imaginao. Curiosidade: De facto temos comprimidos para todos os gostos, desde a forma de corao at a cabea do Rato Mickey. O problema que quando se esto a produzir este tipo de comprimidos h uma grande abraso entre os punes e a superfcie do comprimido. Quando temos uma seco circular relativamente fcil o puno entrar e sair da matriz, mas se comearmos a ter figuras estranhas", que se afastem da forma circular ou oblonga, comeamos a ter os punes e as matrizes com todos os recortes necessrios para dar a forma ao comprimido. As zonas mais estreitas vo sofrer eroso mais rapidamente. Ou seja, ngulos apertados complicam a produo de comprimidos. Cor: A cor diferenciadora de vrias coisas: o A dose, o O fabricante, o A substncia activa. Pode incluir-se um corante na formulao do comprimido. Normalmente faz-se um revestimento pelicular (aplicao de um polmero com 2, 3, 5 m de espessura, fazendo com que o
revestimento acompanhe todas as reentrncias da superfcie dos comprimidos, ao contrrio do que acontece na drageificao onde h um aumento significativo da massa dos ncleos e consequente perda das caractersticas diferenciadoras) para modificar a superfcie. A no colorao da superfcie torna
o material mais imperfeito, e por isso, menos atractivo. Gravaes: Podem ser colocadas gravaes nos comprimidos. Ateno que a produo de punes e matrizes uma actividade muito especializada (em Portugal s h uma empresa activa). A constituio dos aos, a forma e a distribuio de foras no puno no fcil de conseguir. As gravaes so importantes para diferenciar os comprimidos, podem ser colocados: Logtipos das empresas,
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Smbolos, Nmeros, Letras. Sendo o objectivo principal identificar o fabricante de forma de minimizar a contrafaco. Quanto maior o nmero de caracteres identificadores mais difcil a cpia! Textura: Pode ser usada como alternativa para identificao dos comprimidos. Depende dos materiais a comprimir e do grau de polimento de superfcie dos punes. Pergunta de exame: Porque que as gravaes so de baixo-relevo e no de alto-relevo? (O professor no deu a resposta, mas pela lgia seria devido eroso mais acentuada numa gravao de alto relevo devido s arestas.) Tipos de comprimidos: Os comprimidos so formas farmacuticas muito antigas (cerca de 400 anos) e inicialmente eram produzidos martelada. Nos anos 50, 60 do sc. XX comearam-se a estudar as transformaes dos materiais para se saber como produzir comprimidos, ou seja, comeou a ser uma cincia. Tm vrias aplicaes e vrios locais de absoro, de acordo com a especificao de cada um tero formas, tamanhos e formulao diferentes. o Os comprimidos normais, para administrao oral e desintegrao rpida (iniciase assim que chega ao estmago demorando apenas alguns minutos especificado na Farmacopeia para o ensaio de desagregao). o Comprimidos de libertao modificada Comprimidos orodispersveis ( uma rea em desenvolvimento para administrao rpida de substncias activas), desintegram-se quase instantaneamente na boca,
libertando de imediato a substncia activa. Podem incluir-se micro-cpsulas Estas micro-cpsulas so libertadas na boca, onde libertam a substncia activa, ou so deglutidas mais facilmente. Comprimidos mastigveis, devem ser extremamente resistentes, para que ao mastigar o comprimido se mantenha intacto o suficiente para ir libertando a substncia activa ao longo do tempo (a saliva o meio dissolvente).
(partculas que revestem a substncia activa, com dimenses na ordem das micra, ).
No confundir comprimidos oro-dispersveis com comprimidos mastigvais. Pergunta de exame: Como que se faz um ensaio de desagregao de um comprimido de libertao modificada? (O professor no deu a resposta)
o Comprimidos efervescentes constitudos por um cido fraco e uma base fraca, que na presena da gua, provocam uma reaco cido-base com libertao de CO2, esta reaco promove a desagregao do comprimido e libertao da substncia activa.
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Mais detalhado na Aula 17 Formulao
Um problema desta forma farmacutica est associado s elevadas fraces de cido e base fracos necessrias e por isso so comprimidos de grandes dimenses. Ser que precisamos de um cido fraco na formulao? uma actividade especializada pois necessita de condies ambientais muito restritas. O produto deve matar-se estvel dentro do prazo de validade (as embalagens contm um material exsicante). Actualmente um grupo de investigadores chineses tentam produzir comprimidos sem o cido, espera que com a acidez do estmago se d a efervescncia. Os comprimidos podem conter: o Grnulos, o Ps (directamente compressveis), o Pellets, o Mini-comprimidos, o Micro-cpsulas.
Inicialmente eram produzidos apenas pela compresso de grnulos (de forma a ultrapassar as limitaes relativas compressibilidade dos materiais) contudo isso j no acontece. Passou-se por uma fase onde se utilizavam matrias-primas directamente compressveis (evitando assim a produo de grnulos), hoje em dia produzem-se, por exemplo, com pellets, que sero posteriormente libertados no estmago. A compresso pode ser usada para a produo de comprimidos revestidos.
O ncleo (a cor-de-rosa na imagem) um mini-comprimido que queremos revestir. Numa primeira fase faz-se compresso parcial (enchendo apenas 50% da matriz), na fase seguinte coloca-se o ncleo sobre o compacto de p, produzido anteriormente, volta-se a encher a matriz e comprime-se todo o conjunto. Como resultado temos um comprimido dentro de outro comprimido. Contudo existem limitaes pois o material comprimido apresenta uma porosidade significativa e nem sempre adequado fazer-se revestimento por compresso. Pode-se minimizar a porosidade escolhendo a fora de compresso e os materiais, mas este tipo de revestimento no a melhor opo.
o A produo de Comprimidos multi-camada utilizada para incluso de substncias activas incompatveis entre si, ou para definir uma cintica de libertao da mesma substncia activa de diferentes formas. Primeira camada liberta a substncia activa muito rpido, Segunda camada liberta a substncia activa mais devagar, Terceira camada liberta a substncia activa muito devagar.
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Vamos ter um perfil de libertao que resulta do somatrio dos perfis individuais de cada camadas, ou seja, ao longo do tempo vamos ter uma libertao muito constante da substncia activa. A estrutura de um comprimido muito heterognea, havendo zonas de maior presso que outras. Este acontecimento explica o facto de haver laminao dos comprimidos. Quando se faz a compresso numa mquina de excntrico o puno superior que aplica a fora de compresso e a inferior ampara essa fora. Acaba por haver laminao numa determinada zona porque as foras na parte de cima so superiores s de baixo. Se a compresso for efectuada numa mquina rotativa os dois punes aproximam-se em simultneo, o que significa que a estrutura do comprimido vai ser simtrica.
Mquina de Excntrico
Mquina Rotativa
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Aula n11 Dia 7 de Abril

Compresso
Compresssso Compre o Professor Doutor Joo Pinto Nesta aula vo ser resumidos alguns problemas dos comprimidos. Um desses problemas que nos comprimidos s se considera a sua massa, ou seja, a dose, mas os equipamentos entendem os materiais em volume, ou seja, a determinao da densidade areada e densidade batida so fundamentais para se conhecer o volume que se consegue colocar dentro da matriz de uma mquina de compresso. Existem algumas causas para variaes de massa: Enchimento deficiente das matrizes (primeira causa de erro), Humidade inadequada, Tamanhos de partculas inadequado, Estado de conservao dos punes (devido ao material que possa ficar agarrado), Distribuidor das mquinas rotativas mal adaptados, pois a matriz fixa. Em relao desintegrao dos comprimidos, o que acontece que se faz a compresso para ter uma forma slida estvel, mas frequentemente, tambm se quer que ela se desintegre rapidamente, libertando os grnulos ou o p e consequentemente a substncia activa. A maioria dos comprimidos produzida com este objectivo. Quando h problemas de desintegrao significa que vo existir mais problemas: o distribuio do desintegrante, o fragilidade dos grnulos utilizados, (o que significa que durante o processo de compresso acabam por se fracturar rapidamente e consequentemente tornam a estrutura do comprimido muito mais coesa do que seria espectvel), o humidade, (neste caso, pouca humidade que poder contribuir tambm para a fragilidade dos grnulos e consequentemente para a no desintegrao dos comprimidos), o ar a incluir, (vai funcionar como isolante, pois a gua no se mistura com o ar e acaba por no penetrar nos poros dos comprimidos, consequentemente no actua sobre o desintegrante e acaba por no promover a desintegrao desses comprimidos), o fora de compresso utilizada (pois uma fora de compresso inadequada faz com que se tenha uma resistncia relativamente maior como consequncia de uma maior proximidade entre as partculas e isso vai afectar negativamente a desintegrao). o velocidade de mistura, principalmente sobremistura aquando da adio de estearato de magnsio um dos lubrificantes mais usados (se tivermos uma sobremistura, o estearato de magnsio, sendo hidrofbico por natureza, acaba por revestir completamente os grnulos tornando-os tambm hidrofbicos e difceis de interagir com a gua e, novamente, dificuldade de desintegrao).
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H tambm problemas relacionados com as ferramentas da mquina de comprimir, a qualidade imprescindvel. (Na indstria, os punes e as matrizes so guardados em estojos
prprios, depois de bem lavados coloca-se um material que evita a oxidao para prevenir o desgaste e os problemas que da advm.)
Um outro problema comum dos comprimidos as marcaes que no aparecem bem definidas como se gostaria. Isso est relacionado com vrios factores, por exemplo com o desenho das prprias marcaes em que ngulos muito apertados acabam por permitir a acumulao de material nesse desenho ou transferncia de material entre punes. Um comprimido pode perder massa que fica presa no puno que posteriormente transferida para o prximo, levando a variaes de massa significativas. O picking e o sticking so expresses que muitas vezes no se traduzem. o O picking ocorre quando o p fica agarrado s extremidades dos punes. o O sticking ocorre quando h uma sobre aderncia dos ps parede da matriz, isto vai-se notar na parte lateral dos comprimidos principalemte na zona das arestas. Ambas as situaes causam perda de massa dos comprimidos produzidos e posteriormente essa massa transferida para outros comprimidos, ficando estes com uma massa superior. Os comprimidos podem adoptar vrias formas, na prtica acabamos por ter formas um pouco cncavas, ou convexas, normalmente chamam-se aos comprimidos cncavos porque o puno cncavo, esta pequena convexidade produzida, normalmente, para comprimidos que no vo ser revestidos. Em oposio aos comprimidos que sero revestidos nos quais teremos uma maior convexidade. As grandes convexidades tm problemas de estabilidade da estrutura do comprimido, e isso vai reflectir-se na laminao desses comprimidos. Dependendo do tipo e da forma do comprimido existem limites de fora que se devem a aplicar aos punes carga do punes. medida que se aumenta a convexidade dos punes vai-se diminuindo a presso aplicada. Contudo, por vezes, no basta alterar a fora de compresso e necessrio alterar a prpria formulao quando se pretende passar de um comprimido menos convexo para um comprimido mais convexo. Num comprimido mais convexo aplica-se aproximadamente metade da fora e se a formulao estava desenhada para ser estvel a uma determinada fora ou presso quando a forma do comprimido alterada no se vai conseguir aplicar a mesma fora e isso pode trazer consequncias na estabilidade do comprimido. Por vezes necessrio haverem punes feitos de materiais especiais, (como foi dito na aula anterior, o fabrico de punes uma actividade muito especializada), por exemplo, h matrias-primas txicas ou agressivas para o material dos punes e por isso os punes vm adaptados com uma proteco (imagem direita). O puno superior mais curto que o puno inferior. Quando o superior desce para comprimir fica protegido e quando volta a subir o revestimento protector encurta e o corpo do puno entra dentro do prprio apoio, a nica superfcie do puno que fica exposta aos produtos a extremidade. Com isto percebe-se que pode ser necessrio incluir vrios materiais no fabrico dos punes.
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Os punes podem ser de uma nica ponta ou de vrias pontas, estes punes (da imagem direita) so usados na produo de mini comprimidos. Os mini comprimidos so de certa forma concorrentes dos pellets e por isso tomam tamanhos de 2, 3 milmetros de dimetro. Estes mini-punes so fabricados por empresas especializadas que conseguem faz-los com cerca de 17 pontas sobre o mesmo puno. J foi falado (aula 10) sobre a possibilidade de se conseguir, atravs da formulao, modular a libertao da substncia activa. Conseguem-se fazer comprimidos com uma ou vrias camadas sendo que cada uma pode conter a mesma substncia activa com velocidades de libertao diferentes. o Pode-se utilizar esta estratgia quando se quer dar a um doente uma dose que se liberte rapidamente, entre na circulao plasmtica e comece a fazer efeito de imediato, mas ao longo do tempo, como a metabolizao e excreo da substncia activa tambm so rpidas, compensa-se com doses de substncia activa que se vo libertando mais lentamente. o Tambm de se pode administrar ao doente dois frmacos incompatveis entre si, que s fiquem na presena um do outro no momento da sua libertao e imediatamente antes da absoro, que ao longo dos 5 anos de armazanamento, por estarem separados acabam por no interagir. o Pode-se ainda colocar barreiras, um polmero derivado da celulose que vem intumescer, gelificar e a partir deste gel vai-se libertar a substncia activa. A libertao de uma substncia activa, normalmente ocorre, de forma controlada, por difuso atravs de uma matriz, que pode ser insolvel ou intumescvel. A forma geomtrica da forma farmacutica bastante crtica, no por acaso que se d tanta ateno produo de pellets esfricos, no por acaso que esta estratgia passe por bloquear as duas superfcies do comprimido produzido, a parte superior e a parte inferior. Assim s est em contacto com o meio de dissoluo a parte central do comprimido. A libertao controlada crtica e ao observar alguns perfis de dissoluo podemos ver que h diferenas dependentes das barreiras colocadas.
esquerda temos um ncleo completamente revestido, e por isso a libertao da substncia activa vai aumentando ao longo do tempo at estabilizar. direita temos duas barreiras, em cima e em baixo, como vimos anteriormente, e desta forma a libertao da substncia activa relativamente constante.
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Ateno que na prtica isto no possvel de obter, contudo a velocidade de libertao ser independente da quantidade de substncia activa, libertada ou por libertar, algo que se gostaria de atingir. Ou seja, so preferveis sistemas que tenham um perfil de libertao como o da direita porque manipulando a formulao consegue-se alterar a inclinao da curva, mais rpida ou mais lenta, mas sempre constante. Tambm se falou na aula anterior (Aula 10) sobre o problema da gravao dos comprimidos, nomeadamente para evitar a contrafaco de medicamentos. Falou-se tambm que algumas tcnicas usadas aconselham a gravao fsica (atravs dos punes) que bastante utilizada mas cada vez mais existem gravaes acrescidas. Por exemplo, adicionar um cdigo de barras. Isso d informao acrescida e por outro lado torna-se mais difcil de reproduzir.
Tambm j se tinha visto que as formas unitrias, SUDF Single Unit Dosage Form , tm a desvantagem de ficarem numa determinada parte do aparelho digestivo e a substncia activa libertada apenas nesse local ou em contacto com uma superfcie relativamente reduzida do aparelho digestivo. frequente com os anti-inflamatrios no esterides. Na farmacologia diz-se que os problemas de estmago causados pelos AINEs devemse substncia activa que depois de absorvida acaba por incidir sobre as paredes deste rgo. Portanto este mecanismo interpretado de maneira diferente pelos farmacologistas e pelos tecnologistas, o que vai fazer com que nos ltimos anos tenha havido uma tendncia para que as formas de libertao prolongada, que se podem chamar formas retard, sejam apresentadas ao doente em formas multi-unitrias, MUDF Multi Unit Dosage Form. As formas multi-unitrias podem ser de vrios tipo, nomeadamente minicomprimidos ou pellets. O passo seguinte transportar esses mini-comprimidos ou pellets numa forma farmacutica manejvel pelo doente, sendo a forma mais fcil e imediata de o fazer atravs do enchimento de cpsulas de gelatina dura. As cpsulas ou o invlucro acabam por levar todo o contedo que se quer l pr praticamente. Contudo as cpsulas tm rendimentos de produo mais baixos que os comprimidos, ou seja, uma cpsula leva mais tempo a ser produzida. Deste modo h todo um interesse em tirar partido da capacidade de converter MUDFs em comprimidos que depois se venham a desintegrar libertando essas unidades sem terem sido alteradas fisicamente.
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Este foi um estudo de doutoramento de uma aluna do professor, Carla Lopes. Ela produziu mini-comprimidos por compresso directa, com 2 mm de dimetro e depois incluiu-os num comprimido.
Punes utilizados
Mini-comprimdos
Acima est o material usado, na imagem da esquerda, os punes, inferior em baixo, superior em cima, matriz com 8 orifcios; na imagem da direita esto os minicomprimidos produzidos. Ela comprimiu o excipiente mais o frmaco, originando os mini-comprimidos que depois foram acomodados numa cama, (diz-se mesmo assim), de outros excipientes que sejam protectores. Esta nova de mistura ento convertida, no caso dela, com punes de 1,0 cm ou 1,2 cm, (um pouco maiores), produzindo ento o comprimido.
Obviamente que a relao entre nmero de mini-comprimidos e a quantidade e o tipo de excipiente a utilizar, vai condicionar a estabilidade, ou a degradao fsica da estrutura, desses mini-comprimidos, durante o processo de compresso. Ela conseguiu identificar qual a forma de libertao dos mini-comprimidos colocando o comprimido em gua, onde se desintegrava e os mini-comprimidos libertavam-se facilmente. Isto tambm no deveria surpreender-nos porque j tnhamos falado na granulao que a compresso no impe uma alterao morfolgica e estrutural completa aos grnulos, ou seja, quando se tem um conjunto de grnulos que vo ser compactados eles sofrerem algumas deformaes fsicas e morfolgicas mas a sua estrutura permanece razoavelmente intacta.
Aluna: Professor, a substncia activa est no frmaco ou nos mini-comprimidos?
(Penso que ela queria perguntar se a substncia activa estava no excipiente que faz a cama ou nos mini-comprimidos)
Professor: A substncia activa o frmaco. Temos o p, em que basicamente a substncia activa no directamente compressvel e como a quantidade necessria era relativamente reduzida, incluram-se excipientes, diluentes e aglutinantes. Fez-se uma primeira compresso, produzindo os mini-comprimidos e depois estes mini-comprimidos foram novamente diludos com outro excipiente, que podia ter sido o mesmo. Da compresso dos mini-comprimidos na tal cama de p, esse p apenas o excipiente, diluente, aglutinante e lubrificante, originou-se o comprimido principal.
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A alternativa como ter mesma os mini-comprimidos e depois encher uma cpsula de gelatina dura. Depois a Carla foi fazer a confirmao de que os minicomprimidos no foram destrudos devido ao processo de compresso secundria. Acabou por corar os mini-comprimidos e de facto eles esto dispersos na estrutura do comprimido e razoavelmente intactos. A prova dos nove quando se faz a relao entre a libertao de frmaco contido nos mini-comprimidos, tendo um determinado perfil, e a libertao desse mesmo frmaco a partir do comprimido principal pretendem-se obter exactamente o mesmo perfil. O que pode vir a acontecer, mas isso no o mais importante, o incio da libertao da substncia activa do comprimido principal ser um pouco retardada, (sendo que a substncia activa continua a ser libertada dos mini-comprimidos que esto dentro do principal) isso normalmente devido desintegrao deste comprimido, mas depois o perfil de libertao da substncia activa idntico ao dos mini-comprimidos. O que lhe interessou foi a outra estratgia, que incluir nos mini-comprimidos uma determinada dose, neste caso era ibuprofeno em matrizes de HPMC, (Hidroxi Propil Metil Celulose) ou de etilcelulose, que condicionaram a libertao da substncia activa, no sentido de retardar. Para a produo dos comprimidos maiores, ela colocou no tal p, no s excipiente de compresso, diluente, como colocou a parte restante da dose de ibuprofeno que queria dar ao doente. Aconteceu que o comprimido grande, quando colocado no meio de dissoluo, desintegrou-se rapidamente libertando os mini-comprimidos e o p. Parte desse p era ibuprofeno e vemos, nos Grficos A e B, uma libertao imediata (logo aos 10, 15 min.) de 60% da dose administrada ao doente, ou seja, 60% de ibuprofeno da formulao estavam fora dos mini-comprimidos.
Grfico B
Grfico A
A partir da ela observou a libertao da parte restante de ibuprofeno, dos outros 40% que estavam contidos nos mini-comprimidos, e essa libertao foi lenta (cerca de 300 minutos, ou 5 horas).
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A outra coisa que ela viu que o HPMC e a etilcelulose so ambos formadores de matrizes mas a etilcelulose insolvel em gua e no intumesce, enquanto que o HPMC mais solvel em gua e intumesce. Enquanto que os mini-comprimidos de HPMC gelificaram, originando a tal libertao muito linear, aquele declive constante, a etilcelulose como insolvel em gua acaba por gerar um perfil parablico, que no de ordem zero, mas sim de pseudoprimeira ordem.
Comprimidos com HPMC
Comprimidos com etilcelulose
Temos os perfis de dissoluo feitos exclusivamente com os mini-comprimidos e de facto vemos que o HPMC tem um perfil mais linear em oposio etilcelulose que tem um perfil mais parablico.
Aluna: Qual a vantagem dos mini-comprimidos ou dos grnulos? Professor: Isso tem a ver com a velocidade de produo. Para fazer os grnulos normalmente uma granulao por via hmida e por isso podem haver situaes em que no se pode utilizar um solvente, logo conseguir ter maiores rendimentos de produo. Os mini-comprimidos tm a desvantagem de no serem esfricos, e como ns gostamos sempre de esferinhas os pellets tm essa vantagem. E depois h tambm sempre a possibilidade de contornar as patentes, se a concorrncia tem pellets e eu vou ter mini-comprimidos. So estratgias que ns exploramos e fazemos. No limite, posso ter uma mquina de comprimir mas no dominar a tecnologia de rotogranulao ou de esferonizao. Aluna: Qual o objectivo principal de fazermos o comprimido? Professor: ter uma forma unitria-multi-unitria, ou seja, quando ele se desintegra os minicomprimidos acabam por se dispersar no estmago e no intestino. Aluna: o mesmo que fazer uma dose maior? Professor: No, no fazer uma dose maior. para que a dose que se liberta num determinado local no venha a afectar negativamente aquele ponto do rgo. Quando toma um comprimido de ibuprofeno o comprimido pode-se alojar numa determinada zona do estmago ou do intestino e toda a dose, que libertada nesse ponto, acaba por promover uma irritao. uma caracterstica da substncia activa, e estas substncias activas so conhecidas como produtoras de lceras gstricas significativas. Se eu tiver a mesma dose, mas agora a ser absorvida por uma superfcie maior este efeito negativo, por unidade de superfcie, acaba por ser menor, pois se eu tenho uma maior distribuio da substncia activa tenho uma absoro mais estabilizada. Ateno que esta a viso da toxicidade dos AINESs vista por tecnologistas, em Farmacologia II aprendemos que no importa o local, excepto no caso da aspirina que naturalmente agressiva.
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(esta aula metade por base na aula, metade cpia para PC do que est escrito sobre o referido assunto na Sebenta da Mafalda)
Revestimento
Revessttiimentto Reve men o Professor Doutor Joo Pinto Podem ser sobretudo de 2 tipos: Tradicionalmente conhecido por drageificao Revestimento pelicular onde o professor se concentrou Revestimento pelicular Passa por colocar uma pelcula em volta do ncleo (comprimidos, pellets, mas tambm cpsulas ou cristais ou partculas de reduzida dimenso). Revestir = colocar uma barreira em volta do ncleo considerado. Essa barreira pode ter vrias finalidades: o Proteco do ncleo contra factores agressivos do meio ambiente: Luz Oxignio e/ou H2O do ar o Proteco do meio ambiente do contedo do ncleo: Exemplo: Substncia activa com paladar desagradvel: aplicase um revestimento para no ser to desagradvel na boca. O maior uso de um revestimento modificar a libertao da substncia activa. Exemplo 1: um revestimento gastrorresistente impede que a substncia activa se liberte no estmago, s se comeando a libertar no duodeno, ou por exemplo na parte terminal do aparelho digestivo (Clon terminal, por exemplo). Exemplo 2: um revestimento pode retardar a libertao da substncia activa; se queremos reduzir o n de tomas dirias, pode-se aplicar um revestimento que impede uma libertao imediata do contedo do ncleo agora revestido, libertando-se ao longo de vrias horas. Porqu o Pelicular e no a drageificao? Porque se controla melhor a aco do revestimento: o Drageia implica aplicao de quantidades muito significativas de vrias camadas revestimento, havendo um aumento de massa muito significativo (aumentando em 50% a 100% o peso do comprimido)
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No Revestimento pelicular h a possibilidade de aplicar uma quantidade mnima de um polmero que promova uma das aces referidas Revestimentos peliculares de 2 a5 m podem ser suficientes. Vantagens/Objectivos do Revestimento Pelicular: Mascara o sabor e/ou cheiro desagradvel do ncleo contendo a substncia activa. Aumenta a estabilidade da substncia activa em relao luz, humidade e oxignio (aumenta a estabilidade a curto, mdia e a longo prazo). Aumenta a resistncia mecnica dos comprimidos (vantagem acrescida no fazemos um revestimento com este objectivo principal, mas esta propriedade vem por acrscimo). Melhora o aspecto do ncleo (por corantes, materiais que dem brilho ao revestimento, etc.). Permiti que se continue a visualizar as marcaes que temos na superfcie dos comprimidos, efectuadas pelas punes durante a compresso. Modifica a libertao da substncia activa (prolongada, por bomba osmtica forma farmacutica permevel gua, mas no permite que a substncia saia com excepo pelo orifcio feito a laser no revestimento) Permite haver vrias camadas de materiais diferentes, no necessrio ser uma nica camada. Isto permite que um revestimento seja insensvel a um pH cido (gastrorresistncia) enquanto outro seja solvel ao fim de um determinado n de horas. Pode-se incluir no revestimento outra substncia activa que no se encontra no ncleo (til para substncias activas incompatveis) Se se incluir no revestimento a mesma substncia activa que est no ncleo, permite uma libertao rpida da substncia activa que est no revestimento, enquanto que outra parte da substncia libertada apenas mais tarde com a dissoluo do ncleo (a dose de carga imediatamente absorvida, assim a concentrao plasmtica atinge imediatamente a janela teraputica, e quando os nveis comeam a baixar, logo contrariada pela absoro da substncia activa que se encontrava no ncleo, mantendo-se os nveis da concentrao plasmtica estveis por muito mais tempo).
Revestimento pelicular 2 5 m normalmente, mas pode ir de 2 a 100 m ou at mais. Aplicao a formas farmacuticas slidas: comprimidos, cpsulas, pellets, grnulos, o que quer que seja que v ser revestimento, passa a ser chamado de ncleo. Os comprimidos so o que mais revestimento, sendo seguido dos pellets. Grnulos e cristais/ps so bastante difceis de revestir. Revestimento de cpsulas no muito comum, mas tambm feito.
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Polmeros de revestimento: o Derivados de Celulose o Derivados de cido Acrlico O que queremos que as cadeias destes polmeros tenham mobilidade suficiente para se espalharem uniformemente. prefervel aplicar um revestimento quando o polmero est dissolvido, para que as suas cadeias tenham a sua mobilidade mxima, mas existem alternativas que permitem a aplicao de revestimentos atravs de suspenses ou micro e nano suspenses. Exemplo: A aplicao de Etilcelulose como o polmero que v limitar a disperso da substncia activa; um polmero insolvel em gua que quando forma um revestimento insolvel em qualquer parte ou poro do aparelho digestivo. A libertao da substncia activa h-de ocorrer por difuso atravs das malhas da etilcelulose para o meio. Para os polmeros que utilizamos, tm de ser solventes orgnicos os capazes de os dissolverem. A velocidade de aplicao dos revestimentos deve estar em equilbrio com a sua secagem, para aquando da sua aplicao (normalmente por asperso sobre a superfcie):
Revestimento por asperso
Ncleo
Coalescer das gotas Forma uma camada
Ao se aplicar um filme ao material muito rapidamente, podem acontecer vrias coisas: o Estas gotculas so lquidas e quando chegam superfcie a revestir o polmero j est seco, no formando revestimento o Ao formar o revestimento, h secagem prematura do solvente, no se dando a coalescncia destas partculas, no se formando o tal filme contnuo. Pretende-se assim que haja uma distribuio uniforme do lquido de revestimento sobre as superfcies dos ncleos a revestir, para se obter um produto com o desempenho pretendido. O revestimento pelicular s aumenta a massa do produto em 2 a 3%, enquanto que a drageificao aumentava em cerca de 50%!
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Materiais de revestimento No so to solveis em tantos solventes quanto o que queria o ideal. O revestimento que se vai produzir tem de ser estvel! Ao longo do tempo de armazenamento, tem de permanecer mecanicamente resistente para no abrir fissuras no revestimento. Categorias de Polmeros: Convencionais melhoram o aspecto, manuseamento, etc Funcionais modificam a funo, determinam a gastrorresistncia, etc Latex verdadeiro: formam polmeros a partir de monmeros Pseudo ltex: h moagem de polmeros naturais de celulose. A forma polimorfa tem tendncia a atingir a forma mais estvel com o passar do tempo. No caso das substncias que usamos, essas modificaes podem ocorrer em dias, semanas ou poucos anos. Ig temperatura de glass (vtrea) polmeros que usamos a 120-130 C.
Terminam aqui os apontamentos da aula! O resto so as informaes disponveis sobre o assunto desta aula na Sebenta da Mafalda
Revestimento pelicular: consiste na asperso de uma camada de lquido de revestimento sobre os ncleos que se encontram em constante movimento. Este processo envolve uma cuidadosa harmonia entre: Velocidade de movimentao dos ncleos Carga mdia da cmara de revestimento Temperatura do ar de secagem (deve permitir uma rpida secagem, mas tambm o espalhamento total do lquido de forma uniforme sobre o ncleo) Dbito do aspersor (no deve ser excessivo para no provocar sobremolhagem, mas deve ser o suficiente para reduzir o atrito entre ncleos e entre estes e a cmara) Os equipamentos utilizados so variados: Bacias de drageificao clssica Bacias de revestimento perfuradas Driacoater apresenta () deflectoras que possibilitam a passagem do ar seco atravs do leito de ncleos Accela Cota apresenta perfuraes no tambor por onde o ar injectado eliminado aps atravessar o leito de ncleos Equipamentos de leito fluido em que os ncleos so fluidizados numa corrente de ar ascendente, sendo o lquido de revestimento aspergiro por um bico localizado na base. Introduziu-se uma inovao, a partio de Wurster que consiste num tubo cilndrico que acentua os movimentos das partculas dentro da cmara, optimizando o processo de revestimento.
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Materiais de Revestimento: O material de revestimento aplicado na forma lquida por asperso, podendo ser uma emulso, suspenso ou soluo constituda por: o Solvente para permitir a aplicao do material de revestimento o Polmero de revestimento apresenta cadeias com grande grau de liberdade de forma a possibilitar a formao de um filme flexvel e resistente. Os polmeros de revestimento apresentam polimorfismo, oscilando entre uma estrutura glass ou vtrea com mobilidade inter-molecular mnima e rigidez mxima e uma estrutura rubber ou borracha com alguma mobilidade molecular e menor rigidez Temperatura de Transio Vtrea (TTV) Temperatura qual o polmero passa da forma glass para a forma rubber, sendo normalmente da ordem dos 100C. Como este um valor muito elevado e como se pretende um polmero flexvel e no quebradio, torna-se necessrio manipular o valor da TTV para um valor inferior. Isto consegue-se atravs da adio de plastificantes poliis que interferem com a organizao da estrutura do polmero do revestimento, destabilizando-o e tornando-o mais flexvel e menos quebradio. Propriedades dos polmeros: O polmero deve ser farmacologicamente inerte, biodegradvel e atxico sendo os mais utilizados os derivados da celulose e os acrilatos: o Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) solvel em gua e solventes orgnicos, no interferindo com a desagregao o Etilcelulose (EC) insolvel em gua e solvel em solventes orgnicos, atrasando a libertao do frmaco o Acrilatos apenas so solveis a pH inferior a 5 ou so completamente insolveis em gua (Eudragit) o Ftalatos so usados para a formao de revestimentos gastro-resistentes o Plastificantes tornam o polmero flexvel o Emulsionantes melhoram as propriedades molhantes do revestimento facilitando a sua pulverizao e disperso sobre o ncleo o Conservantes que aumentam a estabilidade microbiolgica do medicamento o Corantes que melhoram o aspecto da forma farmacutica Defeitos que podem surgir no processo de Revestimento: Fissuras devido a expanses ou contraces do material que criam tenses internas Picking e Sticking do material ao equipamento que se verifica quando a quantidade de plastificante adicionado excessiva Superfcie rugosa do tipo casca de laranja resulta de desuniformidade na disperso do lquido de revestimento sobre o ncleo Formao de bolhas quando a secagem feita muito rapidamente, a uma temperatura excessiva que no permite a sada gradual do ar Formao de pontes de revestimento entre diferentes ncleos quando h sobremolhagem ou quando os ncleos tm longas faces planas Variao na cor que apesar de no comprometer a eficcia e segurana do medicamento provoca desconfiana junto do doente.
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Revestimento
Revessttiimentto Reve men o Professor Doutor Joo Pinto Um dos problemas na aplicao de revestimentos tem a ver com o facto de terem de ser flexveis, terem que se ajustar superfcie dos ncleos que estamos a revestir. A maioria dos materiais que so utilizados, quando secos acabam por ter caractersticas menos adequadas no ponto de vista de estabilidade fsica e consequentemente acabam por fissurar tornando-se inapropriados para a funo que pretendemos. Para ultrapassar estes problemas temos de baixar a temperatura de transio vtrea (a transio vtrea pode ser determinada por calorimetria diferencial de varrimento, em que teremos a energia em funo da temperatura e o que se pode observar que quando fazemos um termograma, para um material cristalino, por exemplo, teremos uma endotrmica muito bem definida (linha a vermelho) e que corresponde s ponto de fuso do material). O que se verifica que este tipo de comportamento, por exemplo o que observamos com o ndio (o ndio o padro utilizado para verificar se o equipamento est a funcionar correctamente) este comportamento assim to bonitinho, to bem definido, no comum nos nossos materiais. E verdadeiramente o que se verifica frequentemente que teremos um termograma como o da linha azul em que temos dois sinais endotrmicos de fuso, o primeiro por volta dos 175 oC, seguido de um sinal exotrmico, e de novo outro sinal endotrmico por volta dos 190 oC, teremos depois de identificar a dita Tg, temperatura de transio vtrea. Basicamente o que se est aqui a dizer que somos dependentes do material que temos na nossa presena, para a maioria dos polmeros que so utilizadas a transio vtrea bastante elevada o que significa que vamos ter de utilizar outra substncia, tantas quanto se quiser para baixar a transio vtrea para valores mais prximos do possvel. Esta Tg ser normalmente trazida para valores da ordem do 30-40 C acima da temperatura de processamento porque para alm desta maior mobilidade das molculas temos tambm outra mobilidade que se manifesta e que a adesividade dos materiais. Os materiais acima de transio vtrea tm um comportamento flexvel, tipo borracha, e abaixo da transio vtrea temos comportamento menos flexvel. (NO CONFUNDIR esta alterao com alterao da organizao de cristais, estamos aqui a falar de polimorfos, materiais no estado amorfo, ou seja, estamos a falar exclusivamente da mobilidade das molculas em relao ou dos tomos, e esta mobilidade que vai estar alterada. Com revestimento nos queremos que as molculas do polmero
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utilizado tenham uma mobilidade razovel para que se possam ajustar superfcie do ncleo que estamos a revestir, so eventos que acontecem no estado slido.) Neste caso o material de borracha (chamemos-lhe assim) mais adesivo do que abaixo da Tg, ou seja, no estado vitroso, e sendo mais adesivo acaba por aderir superfcie se tiver ao seu lado e consequentemente deixaremos de ter os dois fludos separados. Plastificante pode ser utilizado em concentraes de polmero portanto, em massa/massa de polmero, na ordem dos 10-30% (valores tipo). De acordo com a equao de Gordon-Taylor conseguimos relacionar a temperatura de Tg, ou o abaixamento de Tg, com a quantidade de plastificante, obtendo uma relao linear, e podemos antecipar qual a massa de plastificante a usar para um determinado polmero.
O QUE ELONGAO? Outra caracterstica importante a elongao de um polmero, uma propriedade importante porque esta elongao que permite acomodar deformaes. Temos um polmero, um filme, e por tenso puxamo-lo sem que ele rebente ou fissure, a esta capacidade de expanso chama-se elongao. J falmos de duas famlias de polmeros, celuloses e derivados do cido acrlico, e no caso dos derivados do cido acrlico chegamos a ter elongaes na ordem dos 300 a 400% do valor inicial. Isto , se tiver um filme com 10 cm de comprimento consigo pux-lo at ter 50 cm sem que haja fissura ou quebra deste mesmo polmero, isto importante porque na aplicao do polmero, e sobretudo na fase de secagem do revestimento, na fase em que se remove o solvente transportador do polmero geram--se tenses sobre as molculas do polmero, e se essas tenses no forem acomodadas levam formao de fissuras. Portanto, no caso dos plastificantes estamos a melhorar a elongao. Por oposio, o plastificante baixa a rigidez de um filme, ou seja, o filme torna-se mais flexvel e logo menos rijo. Com esta elongao reduzida a resistncia tnsil do polmero, ou do filme melhor dizendo, o filme fica mais frgil. Por isso mais uma vez temos de chegar a um compromisso entre a resistncia do filme e a deformao que esse filme pode sofrer. Um outro aspecto tambm a permeabilidade que vamos obter e que pode ser ou no um problema a permeabilidade gua e fica tambm afectada. Este facto no pode ser ignorado porque no limite queremos que o filme se dissolva, ou que seja permevel gua que vai promover a extraco ou a libertao da substncia activa presente no ncleo.
COMO PLASTIFICANTE ACTUA? O plastificante normalmente constitudo por molculas hidroflicas, como a triacetina, poliis, lactose, gua (que tambm plastificante). Estas molculas so relativamente pequenas de massa molecular reduzida que se vo interpor entre as cadeias de polmero. Esta interposio impossibilita as cadeias de tomarem sua maior estabilidade, um maior nvel de organizao e consequentemente vo baixar a energia inerente a uma estrutura organizada, isto levar a um abaixamento da temperatura de transio vtrea.
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preciso ter presente que a percentagem de plastificante adicionado acaba por afectar o desempenho do filme melhorando umas caractersticas e piorando outras. Temos, ento, mais uns exemplos de materiais como os PEG de baixa massa molecular, alguns steres e alguns leos. Outra caracterstica que ns podemos ter, e agora falando da formulao caracterstica do revestimento, porque semelhana do ncleo tem uma formulao prpria. O revestimento no constitudo exclusivamente por polmero. Teremos: Polmero, frequentemente uma mistura de dois polmeros, porque provavelmente um polmero tem determinadas caractersticas mas no tem outras que so necessrias e que so compensadas pelo segundo polmero; Plastificante Solvente, uma vez que estes materiais anteriormente falados esto no estado slido. A maioria dos polmeros so insolveis em gua, e como tal frequente usar solventes orgnicos para dissolv-los, e quando isto acontece temos de ter um sistema de recuperao de solvente. Substncias solveis, como a lactose, para modificar a velocidade de libertao de uma substncia activa. Estas molculas de lactose interpem-se nas cadeias do polmero e sendo facilmente solveis em gua, quando no momento de dissoluo vo libertar-se rapidamente por dissoluo, abrindo poros no revestimento e desta forma aumentam a velocidade de libertao da substancia activa. Corante, quando revestimento usado para dar cor; O revestimento propriamente dito tem de ser formulado tendo em conta que todos estes constituintes que inclumos na formulao podem interferir com o desempenho do revestimento a aplicar. Normalmente pioram a qualidade do revestimento, e claro que podem ser utilizados, mas tem de ser estudados. Da mesma forma que fazemos o desenvolvimento da formulao para um comprimido ou um pellet, vemos os tipos e as quantidades de excipientes que vamos utilizar, da mesma forma desenvolvemos uma formulao para o revestimento que vamos querer aplicar. Este tipo de desenvolvimento, numa primeira fase frequentemente feito s sobre filmes, ou seja vamos ter: o polmero, o solvente, vamos incluir o plastificante, e espalhamos esta suspenso ou soluo que contem o polmero numa superfcie (caixa de petri ou melhor numa caixa de teflon, o teflon tem uma tenso de superfcie muito baixa e isto significa que o material no vai aderir a essa superfcie), evapora-se depois o solvente e obtemos assim o filme. Esse filme produzido pode agora ser utilizado em testes de identificao fsica e mecnica de um material e tambm usa-lo para estudar a permeabilidade desse filme passagem da gua ou passagem de uma substncia activa. Isto so estudos se fazem numa fase de desenvolvimento de uma formulao de revestimento. A partir do momento que identificamos quais os constituintes que devemos ter na minha formulao do revestimento e que verificamos que aquela a melhor formulao passamos para a fase seguinte e aplicamos esse sistema de lquidos sobre os ncleos. Essa aplicao pode promover algumas alteraes no desempenho do filme que tero de ser compensadas com pequenas alteraes na formulao que tnhamos identificado. Fazemos isto normalmente em duas fases: 1 fase desenvolvimento e caracterizao do filme; 2 fase aplicao sobre os ncleos com o equipamento que vai ser utilizado para a produo dos revestimentos.
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Pode ainda incluir-se alguns tensioactivos que podem ser de dois tipos: numa 1 fase agentes molhantes, porque convm ter presente que a aplicao de um filme feita sobretudo por asperso do sistema lquido sobre os ncleos, e as gotculas que estamos a aspergir vo ter de se espalhar sobre a superfcie dos comprimidos ou pellets. O que acontece frequentemente que estou a usar uma mistura hidro-alcolica e a superfcie dos meus ncleos hidrofbica e uma no vai com a outra. A vamos ter de baixar a tenso superficial do sistema aquoso do filme para que esse material possa molhar a superfcie dos ncleos. O tensioactivo pode ser utilizado noutro contexto, mesmo depois dos ncleos revestidos, este revestimento ser hidrofbico, o que significa que os ncleos revestidos quando colocados em gua, no suco gstrico ou intestinal, acabam por no serem molhados facilmente, o que significa que no sero passveis de libertar a substncia activa. Portanto, a presena de tensioactivos pode ser importante pelas duas razes supracitadas. Os promotores de dissoluo, substncias muito solveis em gua que depois se vo dissolver rapidamente abrindo poros no filme para uma mais rpida dissoluo. Poderemos ter de incluir aqui deslizantes, so substncias que j conhecemos da produo de comprimidos. Mas a razo de os incluir aqui tem a ver com o processo propriamente dito, e j vimos que muitos dos polmeros no so solveis em gua, j falamos dos ltex e dos pseudo-ltex, e essa suspenso, o que pode acontecer o bloqueio dos bicos de asperso. Para evitar que isso acontea, para facilitar o escoamento dessas partculas me suspenso atravs dos bicos de asperso podemos incluir, por exemplo, talco na formulao. Esta uma das razoes para a incluso de deslizantes e tema a ver com o processo em si e nada a ver com o filme que queremos produzir. Conservantes, tambm poderemos ter de us-los, particularmente se quisermos fazer um filme para guard-lo j preparado e sem ser aplicado durante algum tempo. Com todas estas substncias mais a gua h possibilidade de termos desenvolvimento microbiano. Agentes anti-espuma, tambm so tensioactivos, so necessrio porque frequentemente a formulao dos meus filmes quando vai ser aspergida pode incorporar ar, e no queremos que a superfcie dos meus ncleos fique com bolhas de ar e estas bolhas de ar depois revestidas com o polmero. Eu quero que o polmero entre em contacto directo com a superfcie do ncleo, no quero que o meu polmero seja ele prprio veiculador ou formulador de bolhas de ar superfcie. Porque o ar vai alterar a permeabilidade do filme, ou seja, as bolhas de ar superfcie dos ncleos podem tornar essa zona impermevel entrada de gua do meio de dissoluo quer depois sada da soluo contendo a substncia activa, ou seja, afectam negativamente a permeabilidade do filme. Uma zona do filme que tenha ar incorporado, tambm um filme que fica mais vulnervel, fica fragilizado, podendo ser destrudo com alguma facilidade. Resumindo, Estas so algumas das famlias de substncias que posso incluir na formulao de um filme para revestimento.
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Comeando agora a desenvolver um pouco mais e relacionar os polmeros com o tipo de libertao que quero Para uma melhor formulao do filme as molculas do polmero devem estar em soluo (para a maioria dos polmeros tem de ser um solvente orgnico). Ainda hoje, em unidades adequadas, conseguimos fazer aplicao de revestimentos em solventes orgnicos, estamos a falar, por exemplo de lcoois de cadeia maior (heptanol, octanol), cetonas, clorofrmio, cloreto de metileno, ou seja, substncias deste gnero. Claro est que esses solventes vo depois ser libertados durante a secagem do revestimento e no podem ser mandados para a atmosfera, temos de ter recuperadores de solvente a jusante do processo. Convm ainda acrescentar que estes solventes sendo inflamveis, todo o equipamento de revestimento precisa de ter dispositivos contra exploso, nomeadamente a formao de electricidade esttica tem de ser prevenida ao mximo porque a electricidade esttica pode despoletar uma exploso.
QUE TIPO DE PRETENDEMOS?
LIBERTAO
DA
SUBSTNCIA
ACTIVA
QUE
Se for para libertao imediata vamos ter de utilizar polmeros que sejam facilmente solveis em gua ou que se dissolvam facilmente em gua, o que no a mesma coisa, uma coisa uma substncia ser solvel em gua mas a sua dissoluo ocorrer durante um perodo longo, e outra coisa ser solvel em gua e a sua dissoluo ser tambm rpida. Temos de ter a noo que solubilidade e dissoluo no so sinnimos. Ento para libertao imediata vamos querer que sejam facilmente solveis em gua (hidroxipropilcelulose, hidroximetilcelulose, propilcelulose alguns exemplos que podemos considerar). Como plastificante adicionamos PEG 400; xido de ferro, cor-de-laranja escuro, como corante; xido de titnio como opacificante; gua como solvente. Podem tambm utilizados alguns polmeros acrlicos os acrilatos, que alguns deles so de dissoluo rpida, libertam rapidamente a substncia activa Podemos ter outro grupo de libertaes: libertaes controladas ou modificadas. Temos uma grande famlia que so os revestimentos gastroentricos, que servem para proteger a substncia activa do pH cido, substncias que se hidrolisem a pH baixo (mais frequente), ou substncias que libertadas no estmago podem promover alguma irritao na mucosa gstrica. E quais os tipos de polmeros que temos para esta categoria? So normalmente derivados da celulose ou do cido acrlico mas que tenham grupos funcionais acdicos, temos um acetoftalato de celulose, em que o acetoftalato o cido ftlico. Um grupo acdico a pH baixo est na forma livre, e insolvel em gua, medida que o PH aumenta os grupos acdicos comeam a salificar e os sais comeam agora a ser solveis em gua. assim que genericamente os polmeros para revestimento entrico funcionam. Temos ento o polivinilacetoftalato, shellac (polmero de origem natural extrado da secreo do insecto Laccifer laca), alguns metacrilatos. Temos assim polmeros que tendo radicais acdicos so insolveis em meio cido logo a cadeia acaba por ficar estabilizada medida que o pH aumenta comeam a salificar e a dissolver-se e quando se dissolve o revestimento ele deixa de existir e ento o contedo libertado rapidamente. Este tipo de libertao deve ser rpida uma vez atingido o pH. Na prtica o que temos de verificar se o revestimento gastro-resistente suporta duas horas em meio cido (HCl 0,1N) e se depois
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liberta rapidamente o contedo, isto se h desintegrao do comprimido rpida quando atingido o pH de 6,8 (tampo fosfato). um ensaio que vem descrito na farmacopeia. Do ponto de vista prtico no devemos permitir que mais de 10% da substncia activa seja libertada em meio cido quando temos uma forma gastro-resistente. Ento ensaio de desagregao/desintegrao no mais de 2 horas, 2 horas porque tem a ver com valores de referncia relacionados com o trnsito gastrointestinal; do ponto de vista de dissoluo no mais de 10% de libertao de substncia activa em meio cido. Libertao modificada significa que no uma libertao imediata, vamos ter de ter um polmero que seja insolvel num meio que ser sobretudo aquoso mas que seja permevel sada da substncia activa. Um exemplo bastante usado a etilcelulose que pode ser utilizada para este fim. Libertao modificada, dependendo dos autores pode incluir revestimento gastro-resistente ou no. Tendo ncleos com uma quantidade de substncia activa bastante elevada para ser libertada instantaneamente mas que se for libertada durante 8, 10, no mximo 12 horas permitir maior conforto ao doente, porque o doente toma um comprimido uma ou duas vezes por dia. Vamos ento dar uma dose relativamente elevada mas que ao ser libertada ao longo de vrias horas v permitir que o doente venha a ter um nmero inferior de tomas dirias. Contudo, nem todas as substncias activas so indicadas, as mais indicadas so aquelas que tm um tempo de semi-vida plasmtica na ordem das 6 a 8 horas. O revestimento pelicular ser de poucos micra: 50 a 100 micra; Podemos aplicar vrias camadas com diferentes funcionalidades; A quantidade de polmero tambm relativamente baixa; O aumento de massa do ncleo muitssimo inferior no revestimento pelicular do que na drageia; Frequentemente a drageificao e revestimento pelicular no so aplicados no mesmo equipamento, embora os equipamentos de bacia de drageificao tenham vindo a ser modificados pelos fabricantes de forma a poder ser aplicado o revestimento pelicular. Podemos usar leito fluidizado para revestimento pelicular mas no para drageificar, mas uma bacia de drageificao clssica pode ser adaptada para revestimento pelicular.
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Revestimento
Revessttiimenttoss Pelliicullaress:: Reve men o Pe cu are possveis defeitos equipamentos. Professor Doutor Joo Pinto Defeitos devidos aos ncleos - Revestimento pelicular a forma mais normal e comum de aplicar um revestimento funcional aos ncleos (sejam pellets, comprimidos, grnulos, cpsulas, ou seja, formas no estado slido). - Em relao aos ncleos, para que consigamos minimizar a probabilidade de encontrar defeitos no revestimento, estes devem: o Ser to esfricos quanto possvel, para que nas bacias de revestimento possam girar facilmente, de forma a receber um revestimento uniforme, o que significa que os comprimidos devem ter a superfcie mais convexa do que os comprimidos normais, que no so revestidos; o Outro aspecto importante so as caractersticas dos materiais que vamos incluir nos excipientes. Se estivermos a usar um excipiente muito solvel em gua como diluente (ex: sacarose, lactose, etc) no ncleo, estes so excipientes aceitveis na produo de comprimidos, no entanto, quando aplicamos um revestimento de polmero cujo veculo de aplicao aquoso, o tempo que leva at secagem do solvente do revestimento pode ser suficiente para dissolver os constituintes do ncleo, as partculas passam para o revestimento, e passamos a ter a migrao dos constituintes do ncleo para o revestimento. o Outro problema deste tipo de revestimento a capacidade que o solvente tem de penetrar no ncleo que est a ser revestido. Quando estamos a aspergir uma superfcie, as gotculas devem coalescer e formar um revestimento uniforme. Durante este tempo (de coalescncia), o solvente poder migrar na superfcie do material em revestimento. Se mais uma vez, no ncleo, tivermos um material que inche com a gua (intumescente), a superfcie do ncleo ir aumentar/expandir e a pelcula de revestimento tambm ter de se expandir, de forma a acompanhar o aumento do ncleo. A implicao disto que, se este fenmeno ocorrer numa fase razoavelmente adiantada de um processo de revestimento, o que acontece que o filme, se no for suficientemente flexvel e elstico, acaba por fissurar tambm. - Assim sendo, a qualidade dos ncleos um marco muito importante, pelo que, quando vamos aplicar um revestimento, temos sempre que analisar: o A forma do ncleo (que deve ser convexa) o O desenho do comprimido (no nos devemos afastar muito da forma cilndrica); o Constituio do ncleo (materiais usados);
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o Deve-se evitar a interaco entre o ncleo e o revestimento aplicado (p.e.: alterao do estado amorfo em cristalino, o que altera a solubilidade e velocidade de dissoluo); Defeitos devidos ao revestimento em si O revestimento aplicado sobretudo por asperso de uma soluo (preferencialmente), ou mais frequentemente de uma suspenso contendo o polmero e todos os outros constituintes do sistema de revestimento. Se tiver uma asperso que no a mais indicada (tamanho das gotculas, quantidade de material aspergida por unidade de tempo ou a concentrao de polmero nas gotculas no for a mais correcta), estou a condicionar aplicao do revestimento. A falta de controlo sobre o processo, ou seja, a quantidade de solvente e de material de revestimento que estou a aplicar so depois contrabalanadas com a secagem do solvente e formao do polmero, pelo que fundamental controlar, ou seja, equilibrar esta balana. Se a velocidade de asperso do revestimento for muito elevada, vamos comear a sobremolhar a superfcie dos ncleos em revestimento, e vamos promover os defeitos de perfuso do solvente para o ncleo, ou seja, vamos fazer com que a superfcie fique muito molhada e promover a adeso entre 2 ncleos. No entanto, por outro lado, se a velocidade de secagem for muito rpida, as gotculas que chegam superfcie secam imediatamente e o polmero no tem capacidade de se dispersar sobre a superfcie do ncleo, dando origem a partculas de revestimento isoladas. Ou ento, se no for contrstico, posso ter as partculas a coalescer superfcie na mesma, mas essa coalescncia no ocorrer de forma correcta, e o que acontece que o revestimento final no uniforme. Assim senso, estamos a trabalhar sempre com equilbrios que envolvem: o Massa do revestimento a aplicar; o Quantidade de ncleos a revestir (mais importante do que a massa, a superfcie a revestir); o Temperatura dentro da bacia de revestimento; Controlo de processo extremamente importante! Tipo de ncleos: Falando agora do tipo de ncleos, para a mesma massa de ncleos em revestimento, importante que se saiba qual a superfcie que vou revestir. (ver livro sobre revestimento da
biblioteca : Coanting)
Diferentes autores apresentaram frmulas para relacionar a quantidade de material a aplicar com a superfcie disponvel (ou seja, se comprimido, vamos aplicar menos do que se forem pellets, p.e.). Contudo, estas aproximaes tericas do problema na prtica, pois temos perdas de material (que nos levam a concluir que so expresses muito empricas): o superfcie da bacia; o Partculas de revestimento que nunca chegam superfcie dos ncleos (evaporam antes). Normalmente queremos um revestimento com determinada espessura. O revestimento comum de um nico polmero e com uma nica funo tem normalmente
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2 a 5 m, medindo-se em cortes equatoriais de produtos submetidos a microscopia electrnica de varrimento (SEM). O revestimento tambm pode ser usado para aplicao de polmeros com funes diferentes e, inclusivamente, aplicar outro API (combinando dose/carga ou dose/manuteno) ou contornar algumas incompatibilidades. No entanto, e do ponto de vista prtico, ns no conseguimos, medir sempre essa espessura, pois implicar muito trabalho, muitas horas, o que incompatvel com o processo. Assim sendo, na prtica, os revestimentos so aplicados por massa, ou seja, se tiver 100Kg de comprimidos, dizemos que queremos 2 a 5% de revestimento, ou seja, 2 a 5%m/m, o que significa que queremos 102 a 105Kg de produto final. Na prtica, medese a variao da massa. Os valores normalmente batem certos e so to mais certos quanto maiores as dimenses do lote (pois ocorrem desvios relativamente quebra e perda de ncleos). o Na carta de controlo do processo temos a variao da massa em funo do tempo. Tambm podemos relacionar a variao da massa com o volume de produto de revestimento, pois sabemos que temos que aplicar x mL ou x g de revestimento por unidade de tempo. Exemplos de defeitos mais comuns: Fissuras: aparecem porque os ncleos incham, porque no tm a forma mais adequada, aparecendo nas zonas de maior tenso (arestas ou tambm na grande superfcie), isto porque com a evaporao do solvente surgem tenses; estas tenses podem ser diminudas diminuindo-se a velocidade de revestimento, ou seja, diminuindo o tempo de molhagem ou tambm baixando a temperatura de transio vtrea, tornando mais plstico, ou ainda adicionando outros constituintes ao revestimento ou ainda ajustando a razo revestimento/ncleos. o Se o problema for recorrente, porque o processo ou o design dos ncleos incorrecto, e temos de repensar a formulao e a forma dos ncleos, entre outros parmetros. Lascar: prximo do final do revestimento, uma poro deste salta, isto porque a adeso do revestimento superfcie no foi a mais indicada. Quando os ncleos embatem, saltam pores de revestimento de um ncleo para o outro. Podemos estar perante um problema de adeso, interfaces e tenses esto mal estudadas. Como a maioria dos revestimentos aplicada com gua, este problema importante quando a superfcie dos ncleos tem caractersticas lipoflicas (a fora de compresso pode alterar a energia de superfcie dos materiais, que s por si podem ser aderentes ao revestimento, mas aps a compresso no o so). o Podemos ter de incluir no revestimento corantes, opacificantes e entre outras substncias que podem comprometer a normal adeso do polmero (ATENO formulao do material de revestimento!). Podemos tambm tornar a superfcie dos ncleos mais adesiva.
Bolhas: quando a secagem mais rpida que a adeso entre o revestimento e a superfcie dos ncleos, vamos ter ar que pode ficar incorporado. Se o filme for impermevel ao ar, ficamos com ar retido, o que pode dar mau aspecto e toda a funo
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do revestimento fica comprometida (rev. mais frgil). O ar torna mais impermevel, pois isola o ncleo da gua, retardando a dissoluo da substncia activa. o Deve-se controlar a taxa de evaporao do solvente, jogando com a temperatura e o ar de secagem e retardando o processo de revestimento.
Formao de pontes: o revestimento e a granulao por via hmida tm muito em comum. Esta uma das semelhanas, o facto de termos a determinado momento uma superfcie hmida, que no caso do revestimento tem polmeros que so adesivos/aglutinantes, o que d a possibilidade de se formarem pontes. Ocorre a adeso de 2 ncleos ou mais, sendo uma adeso irreversvel ou pouco reversvel; mesmo que se separem, h um ncleo que leva consigo mais revestimento do que o outro, que fica desfalcado por sua vez. Este um problema em muito devido geometria dos ncleos, sendo que quanto mais superfcies planares os ncleos tm, maior a possibilidade de aderirem uns aos outros. Passamos a ter 2, 3 ou mais ncleos em conjunto a revestir, sendo que a zona da seta (ver imagem), no revestida sequer. Se isto ocorrer numa fase inicial do processo muito complicado de ultrapassar. Isto tambm pode ser devido a uma aplicao do revestimento rpida demais. o Modifica-se a geometria dos ncleos (ltima coisa a fazer), controlo do processo (primeira coisa a fazer) ou modifica-se a constituio do revestimento (p.e.: por adio de plastificantes, que tornam as cadeias dos polmeros mais flexveis). Ncleos arrancam pedaos de revestimento uns aos outros: acontece quando as substncias constituintes dos ncleos no so as mais indicadas, ou seja, contm materiais que so parcialmente fundveis durante o revestimento, ficamos com superfcies semislidas, as quais so frgeis para aplicao do revestimento. Propilenoglicol de baixa densidade e cido esterico so substncias lubrificantes que quando adicionadas formulao do comprimido, e se tiverem p.f. baixo, podem fundir durante o processo de revestimento e serem arrancados da superfcie. Os ncleos aglutinados acabam por se separar mas nunca de forma correcta. o Para que esta adesividade anormal no ocorra temos que olhar para os materiais do ncleo e ver se o processo pode ser modificado em conformidade. Partculas embebidas: significa que quando de est a revestir, os ncleos vo andar em movimento na bacia, o que significa que por muito baixa friabilidade que tenham (e os ncleo para revestimento devem ter friabilidade mais baixa do que aqueles que no vo sofrer revestimento), vai ser libertado algum p, o qual pode ser removido da bacia para a atmosfera ou pode andar a bailar em suspenso dentro da bacia. Assim, h possibilidade de esse p vir a sedimentar sobre os ncleos em revestimento, mais tarde ou mais cedo, e vamos ter um revestimento com poeira embutida, dando mau aspecto e contribuindo para a descontinuidade do revestimento (afecta a sua funo).
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o Temos que prevenir, melhorando as caractersticas mecnicas dos ncleos que estamos a produzir ou ento (numa fase inicial do revestimento), no agitar tanto os ncleos (baixar a velocidade da bacia) gerando menos p. Rugosidade do filme: mau aspecto do material e uma distribuio da espessura no uniforme, que vai alterar a difuso da gua. Tambm aqui comprometemos a libertao do API. o Controlo do processo; tem que se permitir o espalhamento adequado do polmero e a porosidade dos ncleos no pode ser muito elevada. Efeito casca de laranja: no to importante como a rugosidade. Indica problemas com a asperso e tambm com a secagem. o Controlo do processo, a coalescncia das partculas no terminou completamente. Este efeito uniforme, ao contrrio da rugosidade. Equipamentos de revestimento: - Podem ser alguns granuladores (bacias estticas) modificados (leito fluidizado por exemplo) ou bacias mveis. - A maioria dos equipamentos so bacias desenhadas para o efeito. A forma da bacia vai condicionar o movimento das partculas dentro da mesma. - Correntes de ar, temperatura e humidade tm que ser bem reguladas; - Temos que olhar para as condies do material de revestimento, como a viscosidade do lquido (afecta a formao e o espalhamento das gotculas), a tenso superficial do lquido de revestimento e da superfcies a revestir (visto que esta interface tem que ser favorvel formao do filme, ou seja, o material tem que molhar o ncleo), e a porosidade e constituio dos ncleos. - Os equipamentos podem ento ser divididos em duas classes principais: o Leitos fluidizados (tm bacia mas funcionam de maneira diferente); o Bacias de revestimento; - Tambm no indiferente ter a secagem feita superfcie dos ncleos de revestimento ou ter a secagem feita por insuflao de ar na base da bacia, ou seja, o ar quente tem que atravessar todos os ncleos. - O sistema de doseamento feito atravs de um brao ou canho de asperso, e esse canho de asperso pode ter 1 ou mais bicos de asperso, e o facto que normalmente tm mais do que 1 ou 2 bicos (esta uma diferena importante relativamente granulao), por forma a permitir uma maior cobertura com o material de revestimento. - Aparelhos GLATT so muito bons
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Revestimento
Revessttiimenttoss Pelliicullaress:: Reve men o Pe cu are - possveis defeitos - equipamentos. Professor Doutor Joo Pinto - Na granulao aplicamos asperso superior, pois queremos um aumento de tamanho que faz com que as partculas mais pesadas vo para baixo e as mais pequenas fiquem mais perto do bico do aspersor e do lquido de granulao. No revestimento, como as partculas tm todas a mesma densidade, e como vamos precisar que elas fiquem durante mais tempo hmidas (do que na granulao), normalmente usa-se uma asperso inferior, o que significa que os ncleos a revestir vo ter que andar na parte superior da bacia. - Para melhorar esta tcnica, coloca-se dentro da bacia aquilo a que se chama a partio; a fluidez vai ser maior dentro da partio e o bico de asperso encontra-se tambm dentro dessa mesma partio. Vamos ter os ncleos junto da zona de asperso durante mais tempo. Esta tcnica conhecida pelo nome do inventor (que no consegui perceber, peo desculpa), e a base da bacia perfurada preferencialmente na parte central da mesma, imediatamente abaixo da base da tal partio. A distncia da partio base da bacia condiciona a passagem dos ncleos, partculas de grandes dimenses tm dificuldade em ser revestidas desta forma e, consequentemente, esta no uma tcnica muito adequada a comprimidos, sendo mais adequada para o revestimento de pellets. - A temperatura do ar e a quantidade de lquido condicionam a aplicao do revestimento. - Nos equipamentos GLATT podemos ainda ter um prato a girar e ter na parede da bacia um ou mais bicos de asperso, o que significa que o material a girar vai ser revestido ao passar na zona de cada um dos bicos de asperso.
(Podemos ainda considerar equipamentos de outras marcas, que o professor falou na aula, mas cuja listagem exaustiva me parece ser desnecessria.)
- Alguns parmetros de produo so: o O dimetro do bico de asperso (regula o lquido que passa); o Presso de vaporizao (regula o tamanho das partculas, que deve ser maior do que na granulao); o Velocidade com que as gotculas saem do bico (no inteiramente dependente da presso, mas antes da quantidade de ar que estou a usar);
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o A distancia do cone de asperso ao leito (mais prximo do que na granulao), sendo que frequentemente temos um canho de asperso com vrios cones de asperso; o Quantidade de material aplicado; - A agitao no revestimento muito menor do que aquela que feita na granulao. - O revestimento tangencial em leito fluidizado um dos melhores mtodos e um dos mais utilizados pela indstria farmacutica. Transposio de escala: - Pode ser um problema grave conseguir transpor para grande escala; - Tem de se ir fazendo algumas afinaes; - Escalas: Laboratrio
200g
Piloto
2 a 5 Kg
Industrial
Toneladas
- O princpio de funcionamento dos aparelhos utilizados deve ser o mesmo em todas as escalas; - Normalmente aumenta-se o tamanho das bacias de revestimento, aumentando o nmero de canhes e de bicos de asperso; - A bacia ter uma velocidade mais reduzida; - EM leito fluidizado aumentamos o nmero de parties, aumentamos o nmero de bicos de asperso e aumentamos a velocidade dos discos.
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PAT
Conttrollo de Qualliidade Con ro o de Qua dade Professor Doutor Joo Pinto Controlo de qualidade de formas farmacuticas: O conceito de controlo de qualidade um conceito que tem sofrido diversas alteraes ao longo do tempo, sendo hoje muito mais abrangente. Controlar a qualidade pressupe uma aco retrospectiva, o que significa que primeiro produzimos o nosso produto e depois vamos controlar a qualidade. Este conceito dos anos 60 e tem vindo a evoluir continuamente. Nos anos 70/80/90 passouse para um conjunto de aces e organizao interna da empresa a que chamamos Garantia de Qualidade (da qual faz parte o controlo de qualidade). Em produo, o que vamos fazer aferir o risco de o nosso lote de comprimidos estar de acordo com as especificaes. O que so as especificaes? So os valores ou intervalo de valores que ns atribumos a uma determinada propriedade dos nossos produtos. Basicamente, a especificao de qualidade define a probabilidade de termos um produto de qualidade. Falmos de Controlo de Qualidade, evolumos para Garantia de Qualidade e, mais recentemente, comeamos a falar da PAT (Tecnologias Analticas em Processo), como evoluo da GQ. Para que possamos produzir um medicamento em qualidade, temos que implementar as Boas Prticas de Fabrico (GMPs, para o Fabrico, GLPs para o Lab., GCPs para ensaio clnicos) No controlo de qualidade, na prtica, vamos comparar as propriedades de vrios produtos (matrias-primas, produto semi-acabado, etc.) com aquilo que est na farmacopeia. As farmacopeias, quer a Europeia quer a Portuguesa, apresentam monografias para caracterizar os produtos considerados.
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Se prensarmos em termos prticos, o que acontece em indstria que teremos de comprar um conjunto de matrias-primas: substncias activas, excipientes, material de embalagem, etc. Essas matrias-primas vo ento ser transformadas durante o processo durante esse processo que vamos ter o produto semi-acabado e, no fim, produto acabado.
o
A partir do momento em que as matrias-primas so pesadas, passam a ser produto semi-acabado (entram no processo de transformao). Todo o produto que ainda est em processo semi-acabado (desde que se comea a mistura at se comear o processo de embalagem). S depois de devidamente acondicionado que passa a ser acabado.
O controlo de qualidade incidir tanto sobre produtos semi-acabados como sobre produtos acabados. O que que Controlado relao s matrias-primas? Segue-se a farmacopeia como o mnimo a atingir para a nossa matria-prima (logo, a empresa poder ter padres mais rgidos de qualidade tal como nos seus produtos e processos, bem como outras anlises que no estejam na FP) Comea a ser normal que as empresas faam caracterizaes morfolgicas e granulomtricas das MPs. Quem analisa as matrias-primas? Quando olhamos para a organizao da empresa, temos vrios directrios, entre os quais se encontra uma direco industrial. Dentro dessa direco industrial, temos vrios departamentos: logstica, manuteno, produo e controlo de qualidade (ou, o que mais frequente, um departamento parte, Garantia de Qualidade, do qual o controlo de qualidade depende). Vo depois haver vrias seces: pesagens, formas slidas, lquidas, semi-slidas, etc.). No caso do controlo de qualidade, as seces vo ser divididas em microbiologia, qumica, ensaios fsicos, material de embalagem, etc. As decises do controlo de qualidade no so passveis de apelo, da ser importante termos controlo de qualidade em processo. A diferena entre o controlo em processo e o controlo de qualidade final que no controlo em processo vai ser possvel corrigir o aparecimento de defeitos enquanto que no controlo de qualidade, devido sua incidncia sobre o produto acabado, vamos ter perda de grandes quantidades de material, caso o produto chumbe. Normalmente, o laboratrio de controlo de qualidade vai estar melhor equipado, em termos de material analtico, que a produo (controlo em processo).
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Como funciona o trnsito de materiais na empresa? Podemos dizer que numa unidade de produo existe principalmente 3 tipos de matrias-primas: Substncia activa, excipientes e material de embalagem. O Armazm de matrias-primas ter seces de acordo com o tipo de matriaprima. Ao chegarem unidade, as matrias-primas ficam num armazm de quarentena. Este armazm alberga as matrias para as quais ainda no se aferiu o cumprimento das especificaes da FP/fornecedor (cdigo amarelo). Isto feito pelo departamento de controlo de qualidade. Aps essa verificao, se for aprovado passa a verde e pode entrar na produo ou rejeitado (vermelho). O Armazm de matrias-primas vai ser o grande armazm, ao qual a produo se vai abastecer. Temos tambm um armazm para produtos semi-acabados (misturas, granulados, comprimidos, etc.) Este armazm pode estar disseminado pela produo Depois do produto embalado e aps o OK do controlo de qualidade, passamos libertao do lote (passagem da produo, com sada das instalaes, e entrada no distribuidor) O processo de libertao de um lote extremamente importante. D-se quando o director tcnico do medicamento vai analisar todos os documentos inerentes produo do lote e toma a deciso de o libertar ou no, com todas as consequncias que isso poder ter. Com os avanos informticos, os armazns de quarentena e matria-prima nem sempre esto fisicamente separados, pois atravs de cdigos o operador dirigido para o produto que pretende. Os armazns de produto semi-acabado soo responsveis por 30-40% do tempo de produo de um lote, sendo uma das reas em que as PAT pretendem reduzir tempo e custos. Se for possvel analisar os produtos semi-acabados em contnuo no processo, deixar de haver necessidade de espera para os produtos semi-acabados Especificaes de matria-prima o Quando recebemos uma matria-prima, que anlises que fazemos? Todas? 2 ou 3? Depende do fabricante. Podemos certificar um fabricando (chegando at a visitar as suas instalaes e avaliar o seu processo de produo) e deixamos de ter a necessidade de avaliar a MP a fundo. Acaba por apenas ser necessrio se o produto enviado o que foi pedido (ensaio identificao), um doseamento (se na substncia activa tambm vier um excipiente no quero pagar excipiente ao preo de
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substncia activa) e o teor de humidade (no quero pagar gua ao preo de SA ou Excipiente) Na determinao das caractersticas da matria-prima da substncia activa, alm do doseamento, identificao, etc., tambm importante identificar as impurezas para detectar a via de sntese. A tolerncia no doseamento dever ser 99-101% ou 99,5-100,5%. J na forma farmacutica final a tolerncia ser maior: 98%-102% ou 95105%. Em relao a produto acabado ou semi-acabado: o O CQ garante que as especificaes oficiais (que constam da AIM) so cumpridas.
o
Nos produtos semi-acabados: Mistura: no se identifica praticamente nada. O trabalho provisrio que levou deciso do processo de mistura j nos garante, em princpio, uma boa mistura. Granulado: Em processo, controlo de humidade. CQ (forma farmacutica final): humidade, granulometria, doseamento, morfologia Compresso: faz-se uniformidade de massa, resistncia ao esmagamento, friabilidade, etc. (carta de controlo de processo). No fim do processo: CQ Material de embalagem: Controlar se est tudo de acordo com o que foi pedido tipografia: gramagem do folheto e da caixa, conferir as impresses da caixa e folheto.
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Formulao
Formullao e Pr--Formullao Formu ao e Pr Formu ao Professor Doutor Joo Pinto Esta ser a primeira de 2 ou 3 aulas (no necessariamente seguidas) sobre as estratgias e a forma como podemos desenvolver medicamentos de formas farmacuticas slidas, em particular para administrao oral. uma forma de administrao bastante bem aceite na sociedade, de uma perspectiva filosfica consideramos que o tratamento e a administrao de medicamentos deve ser um acto voluntrio dos doentes, e se pensarmos que a via oral aquela que usamos normalmente para administrao de alimentos temos aqui outra razo para que a via oral seja bastante utilizada, e ser de facto uma via que seja natural neste sentido da administrao de frmacos. Outra via como sabemos a inalao, portanto atravs da respirao. Obviamente tambm sabemos que frequentemente temos que considerar vias alternativas. A via oral uma via usada com bastante frequncia, pois fcil e confortvel. Contm limitaes, obviamente na pediatria e na geriatria. Pediatria Existem trabalhos em desenvolvimento para a pediatria. Por exemplo, h de certa forma um mito de que no se conseguem administrar formas slidas s crianas. Contudo comeam a aparecer estudos de que cada vez mais novas as crianas conseguem ingerir, por exemplo, mini-comprimidos. (Se estiverem interessados, isto sai do mbito da cadeira, ver o que se est a passar em termos de desenvolvimento, ou de adaptao das formas farmacuticas para pediatria e tambm para geriatria.) Geriatria Neste caso o problema que se coloca de facto alguma falta de mobilidade, que os idosos comeam a ter. Tarefas relativamente simples para ns, acabam por se tornar extremamente difceis de executar para os idosos. De qualquer maneira continuamos a ter na via oral, e sobretudo nas formas farmacuticas slidas a forma mais divulgada de administrao de substncias activas. Um outro problema que o aparelho digestivo est desenhado para digerir, e a digesto est tambm presente quando fazemos a administrao de substncias activas. Um assunto bastante falado so as variaes de pH, pois so muito significativas: desde uma acidez muito intensa, no estmago, particularmente em jejum, at um pH prximo da neutralidade nas partes distais do intestino delgado.
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H a considerar tambm a dimenso dos vrios rgos do aparelho digestivo. E o tipo de clulas que constituem a mucosa desses rgos. Pois as clulas esto, obviamente, adaptadas para diferentes funes. Para alm da farmacologia e da anatomia temos de ter em conta ainda o trnsito que os slidos sofrem nesses rgos, do ponto de vista de estacionamento ou de passagem, por exemplo no estmago ou no esfago, em que o esfago usado maioritariamente para ligar a boca ao estmago. Estando na posse dessa informao o que que podemos fazer para contornar, contrariar, ou potenciar a absoro nesses tecidos? Para isso a determinao do trnsito gastrointestinal fundamental para que se saiba quanto tempo, e de que forma, as vrias formas farmacuticas ficaro paradas, ou no, nessa zona. Ao longo de todo o aparelho digestivo, vamos ver que a forma e a prpria geometria das formas farmacuticas podero afectar o trnsito gastrointestinal. o Partculas esfricas trnsito mais rpido. o Partculas no esfricas maior acumulao, por exemplo, no estmago. Densidade O problema de termos ou no a possibilidade de, in situ, baixar a densidade das formas farmacuticas para aumentar a reteno no estmago. Para alm das dimenses e do comportamento h ainda o problema das secrees, em termos de pH, em termos de enzimas, em termos de tensioactivos, (como os cidos biliares que actuam para ajudar a absoro de gorduras), so tensioactivos naturais cujos tempos de reteno tambm o so. A libertao das substncias activas das formas farmacuticas so dependentes do tempo. Importa saber como o estacionamento que pode acontecer e pode ser contrariado. Tempo de Reteno Ateno pois perceber quanto tempo permite-nos saber com quanto tempo podemos contar numa ingesto normal de um slido. o Na boca, alm de mastigar, sero alguns segundos, o No esfago, que um rgo de passagem, tambm sero alguns segundos, o No estmago varivel, de meia hora a 3 horas, o que verdadeiramente deveria ser de meia hora a 2 horas. Estmago Com isto percebemos porque que a gastro-resistncia feita para 2 horas. Toma-se por referncia, (em situaes normais), o tempo mximo de reteno de um slido, no estmago, ser de 2 horas. O ambiente estomacal considera que o material para ser digerido precisa de reteno mxima de 2 horas, (at que as ondas peristlticas actuem de forma a fazerem a passagem de todo o contedo do estmago para o duodeno). Ter tambm presente que o piloro nunca fecha completamente, h sempre comunicao, o que permite que as secrees, ou seja, a componente lquida do estmago passe continuamente para o duodeno.
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Com isto podemos considerar que as formas slidas, de certa densidade e tamanho conhecidos no ficaro retidas no estmago, pois podero ser consideradas como sendo uma suspenso ou um lquido e consequentemente migrar para o duodeno. Isto quer dizer que, por exemplo, os pellets ou os grnulos podem libertar-se de um comprimido ou de uma cpsula no estmago, formando uma suspenso que, estando o piloro parcialmente aberto, migram para o duodeno, ou seja, acabam por no ficar retidos no estmago, ao contrario de outras formas farmacuticas como comprimidos ou cpsulas, que no se desintegram rapidamente. Sabemos que um nmero significativo de comprimidos suposto desintegrar-se rapidamente em gua mas aqueles de libertao modificada acabam por ficar retidos no estmago durante um tempo mximo de 2 horas. O problema tambm o pH do estmago, podemos considerar dois pH, em jejum (pH=1,0) e aps ingesto de alimentos (que vai subir para pH=4,5). Esta diferena bastante importante, pois se pensarmos que a maioria das substncias activas so cidos fracos, com pKa=4,5, pKa=5,0, comeamos a perceber o porqu de se aconselhar a ingesto de medicamentos antes, durante, ou depois das refeies, pois essas situaes correspondem a momentos diferentes, no s de contedo estomacal como a variaes de pH. Em alguns casos o aconselhamento feio por mdicos feito sem qualquer base cientfica nesta perspectiva, e nestas alturas ns Farmacuticos temos um papel fundamental! Intestino delgado Acaba por ser um rgo ou um conjunto de segmentos em que a fisiologia e a anatomia vai-se alterando mas cujo trnsito intestinal muito regular, ou seja, aps a passagem pelo piloro tudo vai andando calmamente at ao clon e o tempo de reteno de 6 a 8 horas. Clon H dois ou trs aspectos importantes a considerar: o A segmentao do Clon ascendente, transverso e descendente. Quando se fazem formulaes para o clon so destinadas ao ascendente, ou quanto muito ao transverso (pois na parte final do transverso e no descendente o trnsito completamente irregular) o pH mais baixo que no intestino delgado. No ileon temos um pH j relativamente elevado, falamos de pH=7,5 ou pH=8,0, quando passamos para o clon, devido elevada colonizao bacteriana e consequente fermentao, estes valores baixam para pH=7,0 ou pH=5,5. Ter como referncia que transportamos cerca de 1014 bactrias, o que significa cerca de 1,5 ou 2,0Kg. Contudo estas bactrias no devem ser perdidas pois so importantes para a absoro de alguns nutrientes, e importante quando consideramos que uma das estratgias que se podem seguir para administrao de medicamentos oncolgicos o desenvolvimento de polmeros que sejam degradados pelas bactrias locais do organismo. o pH e bactrias podem ser usados como meios para estratgias de formulaes para o clon.
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Ampola rectal Numa perspectiva de administrao oral no tem interesse, ter algum interesse (obviamente) nas administraes anais, por exemplo supositrios.
Detalhando agora cada rgo do aparelho digestivo Boca o Apesar de no ter uma grande cavidade tem algumas caractersticas importantes: Administrao Sublingual (administrao de frmacos em situaes agudas, por exemplo, problemas cardacos) tem uma absoro muito rpida, a distribuio do frmaco feita directamente nas veias cavas, seguindo para o corao, obviamente, sem efeito de primeira passagem (o frmaco s passar no fgado muito mais tarde), a entrada rpida na circulao sistmica fundamental. Fcil administrao, basta colocar um comprimido sob a lngua, com efeito teraputico rpido, adequado em pediatria e geriatria, principalmente se houver algum problema de deglutio. As limitaes so: dissoluo da substncia activa, forma farmacutica comprimido que no poder ser muito frivel e dever ter dimenses (em especial o dimetro) maiores que os comprimidos normais (relao entre a espessura e o dimetro deve ser baixa), ter em ateno formulao pois o sabor amargo deve ser mascarado com edulcorantes. Exemplo: Nitroglicerina, Salbutamol. Podemos incluir na formulao o Glicerol ou o Manitol (diluente e aglutinante que ao mesmo tempo confere uma sensao de frescura sendo por isso agradvel). Os materiais devem ser liofilizados, e conter super desintegrantes e solubilizantes na sua constituio. A Liofilizao, no por querermos um produto seco (apesar de tambm ser vantajoso), mas porque os liofilizados so muito higroscpios, ou seja, assim que entram em contacto com a gua (neste caso a saliva) acabam por se dissolver rapidamente, o que , sem dvida, uma mais valia! Os Super Desintegrantes, devem ser utilizados para se obter uma desintegrao muito rpida mas deve ter-se em ateno que estes excipientes normalmente no so solveis em gua e o doente no deve ficar com p na boca. Os Solubilizantes, (ciclodextrina), so utilizados para aumentar a velocidade de dissoluo de algumas substncias activas, pois para serem absorvidas devem estar em soluo. Esta soluo difcil de se formar pois a quantidade de saliva gerada bastante reduzida e por isso a solubilidade da substncia activa neste caso ainda mais relevante.
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Comprimidos Efervescentes, normalmente com massa e dimenses significativas, pois tm de incluir os componentes que promovem a efervescncia. (Efervescncia produzida pela interaco de um cido fraco (cido ctrico) com uma base fraca (bicarbonato de sdio) na presena de gua). Na formulao temos de ter em ateno problemas de incompatibilidade pois existem um cido e uma base na constituio do comprimido, podendo isto tornar-se uma limitao. Outro aspecto a considerar a necessidade de existir, de facto, um cido fraco no comprimido. (H trabalhos em desenvolvimento sobre este assunto, na nossa faculdade). Para a efervescncia talvez no seja preciso um cido fraco, apesar de normalmente todos os comprimidos efervescentes o conterem. Se se pedisse ao doente que utilizasse uma gua cida poderamos dispensar o cido fraco. Mas porqu dispensar o cido fraco? Do ponto de vista de concepo, estes comprimidos so de concepo relativamente fcil mas o problema reside no ambiente de produo pois deve ter uma humidade residual baixssima (20% 30%), isto porque a mnima humidade do ar pode desencadear reaces e teremos ento um problema de estabilidade. A embalagem destes comprimidos por si s complexa. (Se pensarmos na embalagem da Vitamina C , inicialmente era feita de alumnio contendo um agente exsicante (slica) na tampa. Um problema bastante frequente era devido ao abrir e fechar constante das embalagens, pois contm vrios comprimidos que, obviamente, no so tomados de uma nica vez. Com isto a humidade dentro do tubo acumulava-se e o exsicante no tinha a capacidade de a remover. Por outro lado, como o exsicante estava na tampa, a parte de baixo do tubo no estava to bem protegido da humidade. Visto estes problemas, os produtores substituram a tampa exsicante por um tubo revestido com material exsicante, o que tambm no resultou totalmente. H cerca de 5 anos a empresa pensou que poderiam passar para doses unitrias, utilizando uma embalagem primria de strip (duas
placas de alumnio e plstico, coladas, dentro das quais se encontra o comprimido que formam normalmente conjuntos de 4 e esses conjuntos de 4 so embalados na embalagem secundria).
Curiosidade: A prova de estabilidade desses comprimidos foi efectuada c na Faculdade. Foram colocados dentro de uma cmara climatizada, a 40C e 75% de humidade relativa. E passados 6 meses quando se abriu a cmara os 4 strips pareciam 4 bales. xD Estavam cheios de CO2, porque a gua do ar acabou por entrar na embalagem primria despoletando a reaco cido base e consequentemente, libertou, CO2.
Tudo isto para perceber que este tipo de comprimidos, apesar de serem relativamente fceis de desenhar e formular, depois sob o ponto de vista de produo, e sobretudo estabilidade a mdio e longo prazo acabam por ser complicados! Na prtica, o doente coloca o comprimido dentro de um copo com gua, dentro do qual se inicia a reaco de efervescncia, forma-se CO2, o meio acidifica (pode ser visto como um problema, pois a libertao de CO2 no meio
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aquoso vai originar o cido carbnico, que confere acidez gua, e pode afectar as substncias activas que sejam mais sensveis a pH baixos). Deste modo uma forma farmacutica slida (comprimido) transformada numa forma farmacutica lquida (soluo)! Tm sido desenvolvidas, no Japo, tentativas de produzir comprimidos efervescentes para toma directa, em que a estratgia passar por incluir na formulao uma base fraca e no o cido, pois a reaco ser desencadeada pelo cido do estmago.
(O professor pessoalmente no acha boa ideia, pois quando se gera CO2 no estmago ter de se libertar e no deve ser simptico)
Pastilhas para mascar (pastilhas elsticas que ao serem mascadas libertam a substncia activa nelas contidas) (na Europa a produo de pastilhas elsticas
contendo substncias activas no tem sido vista com muito bons olhos por parte das autoridades, nos EUA esta uma forma farmacutica divulgada).
A substncia activa, depois de libertada, ento absorvida pela mucosa bucal. Existem aqui vrios locais de absoro a considerar, como vimos anteriormente, a mucosa sublingual de absoro intensa, temos tambm o espao peridental e o resto da mucosa em geral que apesar de muito bem protegida acaba por ter alguma capacidade de absoro. O que no for absorvido na boa deglutido e pode ser absorvido no esfago ou, sobretudo, no estmago. Para esta forma farmacutica so necessrios materiais insolveis, polmeros insolveis que vo constituir a matriz, onde sero contidos os edulcorantes, a substncia activa e todos os constituintes necessrios. A pastilha elstica no dever ser deglutida, mas se, eventualmente, o for no haver qualquer problema! O problema principal desta forma est relacionado com a forma de mascar dos doentes, pois no reprodutvel. Nem de pessoa para pessoa, nem a mesma pessoa, em momentos diferentes, masca com a mesma intensidade e velocidade. Com isto a libertao da substncia activa pode ser diferente e consequentemente a absoro tambm ser diferente. Ter ateno que tipo de substncias activas se podem incluir nesta forma farmacutica! Exemplo: Anti-micticos para aplicao tpica, na mucosa bucal. Temos vrias possibilidades para o desenho destas pastilhas, no tem de ser, necessariamente, uma pastilha elstica. H tambm os comprimidos para chupar e ainda temos uma libertao mais ou menos lenta da substncia activa. Neste caso os comprimidos devem ser extremamente resistentes, com friabilidade baixa, pois mais cedo ou mais tarde podem ser mastigados.
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y
API (%)
B C Tempo (h)
Grfico do perfil de libertao da substncia activa de pastilhas elsticas aps diferentes tempos a serem mascadas. Temos a percentagem de substncia activa libertada medida que o tempo passa. A Uma pastilha no mascada, contm 100% de API, assim medida que o tempo passa o API vai sendo libertado at atingir os 100%. B Uma pastilha mascada durante 10 min. tem apenas, por exemplo, 40% de API, deste modo medida que o tempo passa o mximo que pode libertar sero os 40%. C Uma pastilha mascada durante 30 minutos j tem valores de API muito prximos de zero (<10%) e por isso por mais tempo que esteja sujeito libertao nunca ultrapassar esses 10%. De uma forma geral podemos ver que quanto mais tempo as pastilhas so mascadas menor quantidade de API permanece no seu contedo, tal como seria de esperar, pois esse API que falta foi absorvido pelo doente. Ateno que estes tempos e percentagens variam com a substncia activa usada, a libertao de Ranitidina (por exemplo 75 mg) demora cerca de 10 minutos a mascar, enquanto que o Cetoprofeno (por exemplo 25 mg) passados 40 minutos a mascar ainda h uma pequena percentagem de API na pastilha elstica.
Adesivos, filmes para aco local ou para evitar o efeito de primeira passagem. Deve desenhar-se uma forma farmacutica slida para aderir a uma das mucosas da cavidade bucal, normalmente coloca-se no espao peridental. O adesivo ento colocado no maxilar superior, pois a mandbula est sujeita a muito movimento (por exemplo, durante as refeies) e no promove a reteno do mesmo. O espao peridental usado o perifrico, visto obter-se uma maior fixao devido fora exercida pela bochecha contra o maxilar, e ao mesmo tempo evita-se a lngua e o consequente deslocamento do adesivo. Posto isto, temos um local de aplicao junto dos pr-molares, ou de preferncia, dos molares. A adeso desta forma farmacutica conseguida atravs de alguns polmeros (como o carbopol, alguns derivados da celulose e hpmc), que depois de hidratados conferem uma elevada adesividade. uma forma farmacutica desagradvel para alguns doentes, pois est presente um objecto estranho e a tendncia, mesmo que inconsciente, a sua remoo. Contudo com algum treino e pacincia os doentes acabam por conviver com estes adesivos.
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Os polmeros a usar devem formar um gel, pois menos agressivo para a mucosa do que um slido compacto, e interage melhor com a gengiva tornando-se menos incomodativo para o doente. A forma geomtrica tambm um aspecto a considerar, sendo escolhida a forma circular com especial ateno para a espessura que deve ser muito fina (pois o espao a ocupar reduzido), de preferncia devem ser oblongos para que possam orientar com a orientao normal do maxilar. Atravs de variaes na geometria do comprimido consegue-se minimizar o desconforto devido sua aplicao! Exemplos: Anti-micticos e algumas substncias activas para o tratamento de cancro(???) oro-farngico.
Curiosidade: Na complementaridade da utilizao do espao peridental existe a utilizao das cavidades das coroas dos dentes, com comunicao raiz e desse modo irrigao sangunea . Nos doentes com histrias recorrentes de problemas dentrios podem ser usadas cermicas contendo substncias activas, em vez da cermica normal. Outra hiptese usar como pequenos reservatrios os substitutos de coroas perdidas, assim a substncia activa vai sendo libertada lentamente e quando esgotada o reservatrio pode ser recarregado.
Esfago o rgo pelo qual a passagem dos alimentos e frmacos ingeridos oralmente demora apenas alguns segundos, e por isso tm maior relevncia as formas farmacuticas adesivas. So aplicaes muito particulares com variantes mais ou menos interessantes. o Usam-se para tratamento de afeces tpicas como infeces, ou cancro do esfago e outras patologias que no necessitem de administrao sistmica. Podemos ter sobretudo formas slidas directas, excepto cpsulas (estas so
um pouco mais do que a categoria onde se inserem, pois tm um contedo revestido de gelatina, forma slida uma definio redutora).
necessrio que haja uma reaco rpida de gelificao, para que assim que ingerido o comprimido gelifique e adira mucosa esofgica, caso contrrio arrastado para o estmago. Devemos ter, novamente, material adesivo (hpc, celulose, hpmc, sobretudo carbapois).
Curiosidade: Pode-se incluir uma substncia magntica na formulao (por exemplo, xido de ferro) de maneira a melhorar a eficcia de deposio, usando um man na direco do esfago impede-se que os pellets ou grnulos desam at ao estmago. A atraco exercida pelo man momentnea mas suficiente para que se forme o gel adesivo. Aps a formao do gel este adere mucosa esofgica e pode remover-se o man do doente.
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Aula n18 Dia 3 de Maio

Formulao
Formullao Formu ao Professor Doutor Joo Pinto rgos mais relevantes, o estmago e o intestino delgado. Em relao ao ESTMAGO podemos dizer: Tem pH cido, mas essa acidez varivel, dependendo se est vazio ou com comida, e pode atingir valores to baixos como cerca de 1 e to altos como 5 dependendo da ingesto ou no de alimentos. Como tal, no nada indiferente a administrao de frmacos antes, durante ou aps uma refeio. Se pensarmos que muitos dos nossos frmacos so cidos fracos com pKa por volta de 4,5-5 pelo que estas variaes de pH so significativas; Tem enzimas que auxiliam a digesto e que eventualmente podero influenciar a absoro O mais interessante em relao a este rgo ser o tempo de permanncia do contedo estomacal no estmago. Tendo em conta que o piloro no fecha completamente, h sempre passagem de lquido do estmago para o intestino, o que significa que tudo o que o estmago entenda como lquido acaba por deixar passar para o intestino. Assim podemos dizer que tudo o que seja lquidos, suspenses e emulses no ficaro retidos no estmago. Em termos das suspenses, que o que mais nos interessa por causa das formas farmacuticas slidas, partculas to pequenas quanto 1 mm de dimetro (2 mm j comea a ser grande) podero passar para o intestino sem ficarem retidas no estmago. Contudo estudos recentes vm contrariar um pouco esta afirmao em que pellets podem tambm ficar retidos no estmago durante algum tempo. E essa reteno no estmago tem a ver com uma crise de energia do prprio rgo em que o efeito neuroelctrico ao fim de algum tempo origina uma contraco no estmago , que depois se propaga pelo duodeno e leon e que faz migrar todo o seu contedo. Portanto o estmago consegue expelir parte do seu contedo mesmo que no tenha sido completamente digerido. O que nos interessa a ns como que vamos desenhar as nossas formas farmacuticas para que fiquem retidas ou no retidas no estmago e assim jogarmos com as caractersticas fisiolgicas deste rgo para maximizar a absoro. Do ponto de vista de no reteno, de passagem rpida pelo estmago, j vimos que tudo o que se aproxime do lquido favorvel. Ento o que podemos fazer para retermos as formas farmacuticas no estmago? Esta reteno pode ser obtida de vrias maneiras:
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BIOADESO
Podemos ter a possibilidade de fazer adeso e a o que se faz incluir substncias que promovam a adeso da nossa forma farmacutica, os bioadesivos. Estas substncias so includas na nossa formulao, e no estmago vo gelificar; o gel formado adesivo e ficar colado mucosa gstrica ficando impossibilitado de passar para o duodeno. Assim com a adeso da forma farmacutica mucosa a substncia activa pode ser libertada lentamente no estmago. Como exemplo temos comprimidos produzidos a partir de grnulos contendo misturas numa matriz, mais uma vez um polmero insolvel, hidroxipropilmetiletilcelulose, com um componente de carbopol que tem a ver com adesividade, os carbopol so bastante utilizados para a bioadeso local.
ENTUMESCIMENTO OU POROSIDADE ELEVADA O intumescimento ou porosidades elevadas fazem com que a densidade da forma farmacutica seja inferior da gua. Deste modo o que vai acontecer a flutuao da nossa forma farmacutica no contedo gstrico e assim no h passagem para o duodeno to rapidamente. O intumescimento custa de alguns polmeros que se hidratem facilmente faz baixar a densidade da estrutura e consequentemente conseguimos a flutuao. Se uma partcula pequena hidrata, intumesce e aumenta o seu volume. Assim, o estmago vai entend-la como um sistema no digerido retendo-a. O intumescimento leva apenas ao aumento de volume e consequentemente elastificaao da entidade no digerida. Esta estratgia tem uma vantagem importante, mas tem outra limitao tambm importante, que s pode ser utilizada com o doente na posio no deitada, s sentado ou de p, porque se estiver deitado a orientao do corpo muda e a passagem para o duodeno faz-se com facilidade. MAS COMO PODEMOS BAIXAR A DENSIDADE DA FORMA FARMACUTICA? Ou se aumenta a solubilidade, permitindo a incorporao de quantidade significativa de ar, ou pela incluso de substncias que sejam gasognicas. Podemos tambm considerar a incluso de uma base fraca na formulao (lembrar que maioria substncias activas so cidos) que seja depois revestida por uma pelcula que seja permevel gua mas no permevel ao gs e quando isso acontece teremos a gua a entrar no ncleo e a formar gs (como na efervescncia), forma-se uma espcie de um balo que ficar com uma densidade mais baixa do que a gua e flutuar. Como exemplo de sistema gerador de gs numa matriz temos o cloridrato de carbamil
ALTERAO DA GEOMETRIA DA FORMA FARMACUTICA Se tivermos formas farmacuticas que se afastem da esfericidade estamos a contribuir para uma maior reteno dessa forma farmacutica no estmago. Comprimidos multiunitrios Podemos fazer um comprimido de minicomprimidos (2 mm de dimetro) como alternativa ao enchimento de cpsulas de gelatina dura contendo pellets. Portanto, quando se fizer uma mistura de um conjunto de pellets ou de mini-comprimidos, para que o doente no tenha de estar a contar cada um dos pellets ou mini-comprimidos, fazemos uma forma unitria que depois no estmago se
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possa desintegrar libertando o seu contedo e ai os mini-comprimidos ou pellets actuaro como formas unitrias. Ter em ateno cada vez mais esta expresso de cronofarmacologia que tem a ver com os ciclos circadianos do indivduo, ou seja, importante que tenhamos a libertao de substncia activa em alguns momentos do dia e no uma exclusivamente uma libertao constante ao longo do dia.
ALTERAO DA GEOMETRIA DA FORMA FARMACUTICA Mais uma vez surgem os carbopol, embora possamos ter tambm combinaes (recordar que aquilo que estamos a tentar sistematizar no para ser entendido como uma estratgia nica, nos artigos das aulas praticas aparecem situaes em que os autores usam combinaes de estratgias), portanto no preciso ter uma nica estratgia, podemos juntar um conjunto de estratgias e jogar com os efeitos sequencialmente. Por exemplo, podemos comear por uma hidratao, um intumescimento, depois pode haver eroso do gel formado expondo uma camada inferior que possa ter uma substncia muco adesiva, etc. H uma serie de trabalhos em que os autores usam uma serie de estratgias em combinao para chegar parte terminal do aparelho digestivo. Como exemplo temos a administrao de aciclovir.
FILMES MULTICAMADAS Podemos aplicar uma srie de revestimentos consecutivos para que em cada momento tenhamos uma determinada propriedade explcita e no momento seguinte com camadas interiores a ficarem expostas ao meio ter alteraes destas propriedades. Podemos tambm fazer complexao de substncias activas com outros polmeros indometacina com polietilenoglicol, esta mistura faz com que a indometacina tenha de se clivar antes do polietilenoglicol que pode agora ser absorvido, dependendo da cadeia do polietilenoglicol. claro que isto vai afectar a farmacocintica, e em particular a absoro, da indometacina no complexada. Ento poderemos ter parte da dose de indometacina livre e outra parte da dose de indometacina complexada, o que atrasa a absoro. Teremos aqui novas entidades qumicas, novas entidades farmacolgicas que precisam de ser modificadas para ter o efeito pretendido. Falamos da indometacina mas h uma grande variedade de substncias activas que podem ser utilizadas desta forma. Aqui o que acontece que estes complexos que se formaram j s o fazem a pH elevado (7,4- parte final do intestino delgado). A indometacina um anti-inflamatrio no esteride com pKa na ordem dos 4,5, pelo que a sua absoro est favorecida no estmago, e passa a ter uma maior absoro num local mais terminal do aparelho digestivo.
FILMES MULTICAMADAS Sistemas mais sofisticados, em que normalmente no teremos apenas materiais, mas associaes de materiais com estruturas de programao. Existem cada vez mais sistemas com monitorizao das estruturas electrnicas, podemos fazer uma cpsula que tenha um
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sistema prprio de libertao da substncia activa; isto h a incluso de um constituinte na cpsula que v, por exemplo, destruir a gelatina e consequentemente teremos libertao da substncia activa, por enquanto isto so curiosidades tecnolgicas, mas que comeam a ser estudadas, por terem as suas vantagens, mas que so obviamente mais difceis de concretizar.
Passando ao INTESTINO DELGADO Os seus componentes principais: duodeno, leo e jejuno. o rgo preferencial para a absoro, no s devido ao seu comprimento mas tambm superfcie de absoro, e aos diferentes perfis de pH. Ter em ateno que o pH do duodeno no to baixo como o do estmago mas que ao receber o contedo vindo deste poder ter um valor relativamente baixo, na ordem 3,5-4, particularmente quando no estmago o pH de 1. Ento, quando falamos de pH no duodeno, nomeadamente relativamente gastroresistncia, falamos de pH cidos na ordem dos 6,8. Por isso o ensaio de gastro-resistncia feito durante 2 horas, este o tempo mdio de reteno dos contedos gstricos, pelo que se queremos garantir que a forma farmacutica no liberta substncia activa sensvel ao pH enquanto estiver no estmago temos de garantir que o nosso revestimento se mantm estvel durante pelo menos 2 horas. isto que est descrito na Monografia da Farmacopeia, e isto a um pH baixo=1 (HCl 0,1 N). Quando passamos para o duodeno a gastro-resistncia no precisa de se manifestar to intensamente porque o pH vai subir, mas obviamente o filme ainda pode ser sensvel ao pH do duodeno e no inconcebvel que um revestimento gastroresistente s se venha a dissolver completamente, no no duodeno, mas mais frente no aparelho digestivo. Comprimento, superfcie, propenso para dissolver em gua so caractersticas importantes no intestino, a outra mobilidade do contedo intestinal bastante constante. Enquanto no estmago podemos ter perodos de estacionamento ou de paragem que podem ir de 2 a 3 horas, no duodeno isto no acontece, h uma mobilidade constante. Em mdia o percurso leva cerca de 6 a 8 horas, desde que entra no duodeno ate que chega ao clon ascendente. Isto importante porque permite que nos apercebamos porque que as formas de libertao retardada ou modificada so desenhadas para que a substncia activa se liberte entre 6 a 10 horas. fcil de perceber, se no estmago so 2 horas e no intestino delgado so 8, a soma d 10 horas. Nunca se far uma forma de libertao modificada com valores superiores a 12 horas, esta sempre a referncia. obvio que poderemos ter situaes em que teremos uma libertao ao longo de 24 horas, mas isso no normal que acontea embora se consiga obter. Precisamos de saber isto da mobilidade quase constante porque se quisermos que a substncia se liberte no intestino delgado devemos apontar para 6 horas de libertao mais 2 a 3 de gastro-resistncia.
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FILMES GASTRORESISTENTES Como queremos retardar o incio da libertao, a forma farmacutica deve passar o estmago. Como sabemos a gastro-resistncia joga tambm com as caractersticas do polmero, o polmero ter, em princpio, grupos carboxilo, o que significa que ter natureza acdica, pelo que no estmago teremos a sua forma livre, insolvel, e a partir do momento em que comea a ser ionizado comea a comeamos a ter a dissoluo do filme, e entrada da gua para o interior da forma farmacutica. Estes revestimentos, j vimos que podem ser aplicados por emulsificao dos polmeros, uma alternativa ao que se faz na prtica.
ADESO Portanto, outra tcnica que permite aumentar o tempo de reteno no intestino delgado , mais uma vez, a adeso. J d para comear a perceber que do ponto de vista de estratgias de libertao de substncia activa ou da reteno da forma farmacutica num rgo para libertao da substncia activa andam volta de meia dzia de caractersticas. O que difere quando que permitimos que a adeso venha a acontecer: na boca, como j vimos, podemos ter um sistema adesivo para reteno da substncia activa na boca, a questo que se pe na boca conseguimos colocar a forma farmacutica no local onde queremos que venha a ocorrer a libertao da substncia activa aps a aderncia, podemos pressionar, esperar que a aderncia se manifeste, embora esta aderncia deva ser rpida logo nas fases iniciais. No estmago e intestino no podemos pressionar a forma farmacutica a aderir, vamos ter de jogar com outro factor que a cintica de aderncia, ou seja, o que acontece aos materiais (metacrilatos, cidos poliacrlicos ou carbopol so materiais mais divulgados promotores de aderncia), o que vamos ter de fazer aos materiais para que a propriedade de aderncia s se manifeste ao fim de algum tempo, tempo esse que vai desde a administrao at ao momento que queremos que aderncia acontea. Para isto podemos fazer duas coisas: Jogar com a cintica de hidratao desses polmeros, que como sabemos quando aderidos tm de estar hidratados, ou seja, se escolher polmero que leve, por exemplo, 4 horas a hidratar, sabemos que ao fim de 4 horas o comprimido estar no intestino delgado, se for a estamos bem; Outra estratgia ter um filme que seja bioadesivo imediatamente aps o seu contacto com a gua mas, para que a bioadeso no acontea no esfago ou no estmago tem de ser aplicado um outro revestimento impermevel, gastroresistente para que a gua da boca, esfago ou estmago no entrem em contacto com esse filme. Usando as mesmas famlias de polmeros vamos ter de jogar com aquilo que temos para atingir o nosso objectivo.
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Exemplo: os polmeros tm para a bioadeso pH=6-7, onde temos este pH no duodeno. Mesmo que se hidratem no estmago, o pH de 2-3 pelo que a adeso mnima e no vai haver bioadeso neste local. Outro exemplo: Liofilizao de metacrilato com amido, pH=3, a liofilizao produz um p que no intumesce a pH reduzido, mas a pH reduzido h bioadeso, o que interessa que jogando com as caractersticas dos polmeros bioadesivos conseguimos jogar com o efeito do pH, do tempo de intumescimento e do tempo de bioadeso para que a adeso acontea. Mais um exemplo interessante, em que atravs de um sistema exterior ao organismo, consigamos promover a libertao da substncia activa: Outro dia vimos sistema interessante que incluir xido frrico, magnetizvel, e usando uns mans pode conseguir-se fazer a reteno no esfago. Com este sistema consegue-se tambm, por radiofrequncia, activar um sistema que vai includo na cpsula e que promove a destruio do invlucro e assim conseguir a libertao da substncia activa no momento da actuao. Isto j possvel, e como bvio so sistemas muito diferenciados, mais caros, a elaborao destes sistemas no fcil, e como obvio requer um treino muito extensivo do doente ou o recurso a pessoal de enfermagem para fazer essa administrao exactamente no momento que se quer. A activao pode ser feita por sinal magntico que induz ento a libertao do contedo da cpsula. Exemplo: clonitidina no jejuno.
Ter presente que quando se diz que uma forma gastroresistente no liberta API no estmago no inteiramente verdade. O que deve acontecer, na realidade, que no haja libertaes superiores a 10% da dose, de preferncia no devia haver esta libertao, mas superior a isto que no.
ADMNISTRAO NO COLN Trata-se sobretudo de administrao de substncias activas no clon ascendente e clon transverso. Muito menos interessante o clon descendente e a ampola rectal que tal como sabemos existem formas farmacuticas mais adequadas para a libertao nestes rgos, nomeadamente os supositrios, mas tambm algumas cpsulas de gelatina dura e tambm comprimidos. A vantagem que se pode encontrar neste rgo que a actividade enzimtica, prpria do estmago e do intestino delgado, estar minimizada, ou seja, a actividade das enzimas que promovem a degradao do contedo estomacal e intestinal promovendo a sua absoro est minimizada neste rgo. Outra vantagem a elevada colonizao bacteriana, o que faz com que o clon seja um rgo de elevada actividade. um rgo cuja mobilidade mais errtica do que no intestino delgado e no estmago, pode variar de horas a dias. Mas tem outras caractersticas interessantes, ou seja, no s a necessidade de se fazer aplicaes tpicas, localizadas, como em situaes inflamatrias, de cancro, em que poder ser interessante a disperso da substncia activa no local para evitar a biodistribuio.
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QUAIS SO AS ESTRATGIAS PARA PROMOVER A LIBERTAAO DE SUBSTNCIA ACTIVA NO CLON? 3 estratgias: Jogar com o tempo para o incio da libertao;
Podemos ter alguns polissacridos naturais que so metabolizados pelas enzimas bacterianas e no pelas nossas prprias enzimas, portanto, se a nossa frmula farmacutica incluir pectina, indolina, esses polmeros que retm a libertao da substncia activa at que se atinja o clon. Podemos fazer, inclusivamente, associaes de polmeros que j conhecemos: uma etilcelulose que insolvel em gua no degradvel, em mistura com uma pectina ou uma indolina, vai-me permitir fazer uma libertao controlada mas agora a nvel do clon, ate libertao da indolina no teremos libertao da substncia activa. A amilose tambm em combinao com a etilcelulose outra estratgia possvel com a mesma aco da anterior. Jogar com as diferenas de pH:
O pH do tubo digestivo vai aumentando gradualmente ate ao final do leo onde podemos ir at pH 7,5-8. Mas depois no clon devido fermentao bacteriana o pH volta a descer. Jogar com as enzimas produzidas pelas bactrias do clon:
Estas enzimas so diferentes das nossas prprias enzimas e podem fazer uma de duas coisas: Clivagem de um polmero que no tenha sido degradado nos rgos anteriores; Clivagem da prpria substncia activa atravs de prfarmacos que tenhamos desenhado. Do ponto vista da tecnologia podemos olhar para alguns polmeros que possam ser utilizados: desde que tenham ligaes entre monmeros, estas ligaes podem ser utilizadas na formao de hidrogeles, que se iro erodir por degradao qumica, e deste modo libertam a substncia activa que transportam; TEMOS O PROBLEMA DA CONFIRMAO, COMO DESENHAMOS UM ENSAIO DE DISSOLUO PARA UMA DESTAS FORMAS FARMACUTICAS? Teremos obviamente de a colocar em meio cido durante 2 horas e no obter a libertao, medida que o tempo vai passando vamos aumentando o pH do meio de dissoluo at 6,8-7,2 e finalmente poderemos ir at pH prximo de 8. Mas mesmo assim, se a minha estratgia for de degradao enzimtica s consigo comear a ter libertao da substncia activa quando coloco enzimas ou as prprias bactrias no meio de dissoluo, s nesta altura que teremos as condies reunidas para a tal degradao e comear a libertao da substncia activa. claro que h sempre a parte da farmacocintica, ver quando que comeamos a ter a absoro da substncia activa e
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reparar que ela comea a aparecer mais tarde, por oposio s formas tradicionais e isto pode ser interessante. Outra estratgia passa por jogar com o pH. Ao jogar com o pH, vamos ter de jogar com vrios polmeros para conseguirmos que a forma farmacutica v percorrendo todo o aparelho digestivo: interiormente vamos ter um polmero que degrada a pH superior a 7, um segundo revestimento em que a degradao se d em pH de 5 a 7, e na parte exterior vamos ter de incluir um revestimento gastroresistente. Portanto podemos jogar com a aplicao de vrios revestimentos para modelar a libertao da substncia activa. Comeamos agora a ver a adio de vrias estratgias para atingir um determinado objectivo. Finalmente teremos tambm a possibilidade de jogar com sistemas osmticos, em que poderemos ter um ncleo que tem uma substncia osmoticamente activa, um acar, um manitol, uma sacarose, quando h a entrada de gua, esta substncia vai fazer com que aumente a presso osmtica, e este aumento vai forar a sada da soluo para o meio. Esta sada pode ser feita, como apareceu num artigo, em que a superfcie do comprimido foi perfurada com um raio laser, fez-se um orifcio, a questo est em saber como que eu com este sistema consigo prevenir que a gua entre na estrutura do comprimido para produzir a tal soluo osmtica, a presso osmtica, temos de encontrar um revestimento que seja impermevel ao longo do aparelho digestivo at ao clon e aqui poderemos ir buscar uma das estratgias referidas anteriormente (pH, tempo e enzimas). Isto so estratgias de libertao da substncia activa para um determinado rgo do aparelho digestivo e isto baseia-se na caracterizao do conhecimento que temos da fisiologia e morfologia dos rgos, nos matrias que utilizamos e no conhecimento pressuposto que temos deles. Para definir a estratgia de formulao precisamos de considerar mais: Caractersticas das matrias primas utilizadas, que so agrupadas em duas famlias: Caractersticas qumicas, que tm a ver com a possibilidade ou no de haver uma interaco com os outros constituintes, e a devemos conhecer a estrutura qumica dos excipientes e da substncia activa para percebermos quais os grupos funcionais e as potenciais reaces que podem haver entre eles; Caractersticas fsicas que preciso conhecer, o ponto de fuso, a calorimetria (j comea a ser frequente saber no s o ponto de fuso mas a gama de fuso, a possibilidade de termos transies vtreas, perceber qual a interaco dessa substncia do ponto de vista fsico com um ou outro excipiente para se ver o abaixamento do ponto de fuso, ou a alterao do tempo da temperatura de transio vtrea, que uma pode estar relacionada com um plastificante da outra, precisamos de saber o tamanho das partculas e a forma dessa partculas, porque acabamos por condicionar a velocidade de libertao da substncia activa e tambm dos excipientes. Excipientes de maiores dimenses vo permitir uma maior porosidade da estrutura dos comprimidos, pellets ou cpsulas; perceber se a forma das matrias-primas so esfricas ou aciculares; perceber a rea de superfcie especfica que vamos ter, porque a maioria dos fenmenos que observamos acontecem superfcie da estrutura, por isso quanto maior a rea de superfcie especfica, maior a rea disponvel para haver interaces).
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A partir do momento em que tenhamos uma boa caracterizao das matrias primas podemos comear a combinar a substncia activa com conjuntos de excipientes que nos permitam alcanar o nosso objectivo. Convm ter presente que a simples alterao fsica dos excipientes, por exemplo, do tamanho de partcula leva a alteraes significativas quer no comportamento (compresso), quer no desempenho da forma farmacutica (aumento do tamanho de partculas da substncia activa leva a uma diminuio da velocidade de dissoluo, em princpio, leva tambm diminuio da sua instabilidade fsico-qumica). Depois da caracterizao das minhas matrias-primas, excipientes e substncia activa, temos de procurar identificar a estratgia que mais nos convm (Aqui temos estratgias para administrao de frmacos nas varias pores do aparelho digestivo), a seguir identificar qual a tecnologia que vamos precisar de usar para a produo daquela forma farmacutica (far pouco sentido se o meu sistema funcionar por hidratao, ou intumescimento, estar a incluir no lote uma produo por via hmida porque se calhar iremos ter o intumescimento logo na parte inicial, e estes materiais nem sempre so reversveis, e vo perdendo as sua caractersticas). Depois da forma farmacutica produzida, atravs de uma tecnologia que fundamentada e explicada e que permite processar as matrias-primas que foram entretanto caracterizadas s resta fazer uma caracterizao do ponto de vista farmacotcnico das propriedades da minha forma farmacutica produzida, porque entretanto j deveria ter feito a caracterizao dessas formas farmacuticas em processo. Ter em ateno que a farmacopeia so os mnimos, tudo o que est descrito na farmacopeia tem de ser observado na prtica, mas no tem de ser exclusivamente as tcnicas da farmacopeia, nem os valores, nem as tolerncias da farmacopeia podem ser absolutas, se tiver variaes de 5%, na indstria podemos impor uma especificao de 2%, ou 3%, so variaes que podemos conceber. Matrias-primas Caracterizao das matrias-primas Identificao do objectivo a atingir Tecnologia que melhor se adapta ao que queremos fazer de acordo com a forma farmacutica Caracterizao da forma farmacutica final com os ensaios farmacotcnicos do produto acabado.
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PAT
PAT Tecnollogiiass Anallttiicass em Processsso PAT Tecno og a Ana ca em Proce o Professor Doutor Joo Pinto Introduo estatstica Os testes de hoje em dia so testes paramtricos, ou seja, o objectivo destes testes verificar se um determinado parmetro ou propriedade da forma farmacutica, medicamento ou matria-prima est dentro das especificaes. Por especificao entendese que para determinada propriedade existe um intervalo de valores admissveis para o resultado. Exemplo Na matria-prima, para o doseamento de uma substncia activa, a especificao que o intervalo deve ser entre 99-101% ou 99,5-101% um intervalo relativamente apertado. Por outro lado, o doseamento da substncia activa na forma farmacutica tem um intervalo de especificao mais flexvel 95-105%. Se tivermos um medicamento de origem biolgica ou com efeito biolgico (um antibitico, p.ex que quimicamente vale pela estrutura da substncia activa, mas sobretudo vale pelo seu efeito sobre os microorganismos) a especificao ser ainda mais alargada (entre 85-115%), porque o doseamento microbiolgico tem muita variabilidade. Ou seja, dependendo do tipo de teste e do objectivo que se pretende atingir, a especificao para uma determinada propriedade pode ser varivel.
Um valor de 95-105% num doseamento significa que a probabilidade de se encontrar o resultado (porque este feito sobre uma amostra, que deve ser representativa da populao) dentro deste intervalo cerca de 95%. Ou seja, em termos estatsticos, tem-se uma distribuio gaussiana dos resultados, e fazendo um desvio padro tem-se uma probabilidade de encontrar o resultado de 65%, dois desvios padro tero volta de 95% e trs sero volta de 99%. Tendo em conta isto, existe uma poro da nossa populao cujo resultado pode ficar fora do intervalo. Exemplo Se tivermos um milho de comprimidos, 5% (5000 comprimidos) podero cair fora das especificaes. Apesar de em termos de intervalos de confiana a indstria farmacutica estar aqum de outras indstrias, como a aeronutica, e podermos usar esse facto como ponto de partida para efectuar melhoramentos (em termos estatsticos), isto no quer dizer que os medicamentos no tm qualidade, porque mesmo os medicamentos que caem fora do intervalo continuam a ter efeito teraputico. Tradicionalmente a indstria farmacutica trabalha com 2,5, ou seja, entre dois e trs desvios padro.
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PAT No princpio de 2001, comeou-se a ter uma movimentao no sentido de melhorar o processo. Contudo a PAT contestada por algumas pessoas, incluindo em certa medida o Professor, no sentido que se devia antes chamar PUT, em que o A de anlise seria substitudo pelo U de understanding ou compreenso isto porque ao analisar-se o processo, h a esperana de que ele melhore, e no por se analisar mais que os processos melhoram, mas sim ao compreender os processos que se podem identificar os erros e descobrir os stios onde se pode actuar com vista a uma melhoria. Qualidade a adequao do produto ao servio ou ao fim a que se destina. Exemplo Temos um comprimido para a enxaqueca, ento queremos que haja uma diminuio da cefaleia rapidamente e to permanentemente quanto possvel. O conceito de qualidade tambm tem evoludo no tempo: nos anos 50/60 a qualidade era medida ou auferida no final do processo, sendo um controlo retrospectivo corria-se o risco do produto ficar fora das especificaes; depois comeou-se a ter um controlo mais apertado, que se comeou a disseminar pela fase de produo: comeou-se a ter o controlo do produto final e o controlo em processo; depois comeou-se a verificar que o controlo efectuado sobre uma amostra poderia no reflectir a qualidade da populao de onde essa amostra foi retirada (para alm do exemplo dado atrs sobre os comprimidos, tambm de referir as cartas de controlo, quer sejam de compresso, de enchimento de bisnagas, do controlo de temperatura no processo de granulao); nos anos 70/80 comeou-se com as Boas Prticas de Fabrico (GMPs), que so um conjunto de Guidelines que tm a ver com a forma de se produzir bem, e determinam: formao dos operadores, caractersticas dos edifcios, procedimento das mquinas, documentao, etc, e no seu total garantem uma boa fabricao do lote (na Amrica usam um c antes, como em cGMP, o que significa que so prticas que esto continuamente a ser alteradas ou passveis de ser alteradas; na Europa as Guidelines (p.ex o Orange Book) so um pouco mais estticas); depois aparece a garantia de qualidade, o que significa que a qualidade se constri (tudo o que possa afectar negativamente a produo deve ser corrigido ou eliminado, desde hbitos de trabalho manuteno do equipamento, fornecedores de matria prima, etc), no se confirma. Nota Em relao s cartas de controlo, quando de acordo com a Farmacopeia houver uma variao de 5%, devemos estreitar as margens para que quando houver um valor que tenha variao, este seja possvel de corrigir de modo a que todos os valores da carta continuem dentro dos limites da Farmacopeia. Isto porque entre o momento em que notmos que h um valor que tem variao, e o momento em que corrigimos essa variao, e o momento em que a correco se manifesta verdadeiramente sobre a produo, podemos produzir medicamentos que j caem fora dos limites da Farmacopeia. E se no caso dos nossos trabalhos laboratoriais com as cartas de controlo apenas arriscamos umas dezenas, no caso da indstria arriscam-se uns milhares de formas farmacuticas.
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H cerca de dois anos atrs, nos EUA, comea a surgir por iniciativa da FDA (Food and Drug Administration) o conceito de PAT. Muitos dos recursos da indstria farmacutica so perdidos, e estima-se que 30-40% do custo definido por medicamento seja devido a m gesto na forma sequencial como o medicamento produzido:
Chega a matria-prima; Fica em quarentena at anlise; analisada; Vai para armazns de matria-prima; Espera enquanto pesada; Espera at ir para o misturador; misturada e tem de ser ver se a mistura est bem, etc.
H muitos tempos de espera a segmentao do processo de fabrico do medicamento elevada. Isto acontece por muitas razes:
A indstria farmacutica tradicionalmente trabalha com lotes, ou seja, tem dimenses de produo relativamente pequenas; Como a indstria farmacutica produz dezenas de lotes de medicamentos diferentes por ano tem que ter alguma flexibilidade (ex: h uma empresa no Cacm chamada Sofarimex que produz 400-600 formas diferentes, e como forma entende-se Aspirina a 100, a 200, a 300 trs formas diferentes); Na indstria farmacutica existem armazns; Na indstria farmacutica no h continuidade da produo (como acontece p.ex quando se constri um carro).
As fbricas monoproduto tentam contornar este problema. As fbricas monoproduto deixam de ter um lote e passam a ter um fabrico contnuo.
Exemplo Paracetamol para a Johnson & Johnson; Aspirina da Bayer.
Ou seja, substncias activas de grande consumo justificam unidades dedicadas a um nico produto monoproduto. Isto permite-nos perceber porque que quando h fuses, as unidades em Portugal vo para outro pas Portugal tem uma grande flexibilidade mas esta contraproducente. Se diminuirmos o n de produtos diferentes por unidade, podemos aumentar o tamanho dos lotes. Isto faz com que em vez de se ir mudando o equipamento para a produo de um novo lote, no mudamos, e pode-se inclusivamente fazer a produo em contnuo. Nota A compreenso do processo permite-nos antecipar problemas e resolver as suas causas, fazendo com que estes no apaream. Problemas actuais no processo:
A incompreenso do processo inadequada ou insuficiente; A organizao ineficiente;
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A documentao de suporte ao fabrico do lote em papel as autoridades esto a fazer um esforo para ultrapassar isto: diminuir o dossier de lote, que o historial do lote (incluindo boletins analticos da matria-prima, os procedimentos de fabrico, amostras do lote e dos produtos intermdios de fabrico do lote) e que suposto guardarmos durante o prazo de validade do produto mais um ano isto permite-nos compreender retrospectivamente o que acontecer com determinado lote. O dossier de lote e as amostras da matria-prima, dos produtos semi-acabados e do produto acabado so guardadas numa farmacoteca (que normalmente est prxima ou mesmo no departamento do controlo de qualidade); Muita da produo de medicamentos sazonal s produzo se houver uma epidemia do que quer que seja. No se consegue antever qual o consumo, logo no se consegue determinar qual a produo. Apesar disto, existem situaes crnicas, tais como acidentes cardiovasculares, psiquiatria, etc., que exigem consumo crnico de medicamentos.
Nota CFR Code of Federal Regulations. uma determinao feita pelo Senado NorteAmericano e que teve um impacto muito significativo, na medida em que se comearam a utilizar suportes informatizados para armazenamento da informao. Isto permite integrar todos os sistemas de informao, permite fazer circular a informao por todos os parceiros ou utentes envolvidos e permite a sua consulta mais fcil e distncia. A desvantagem desta informao em formato digital o acesso indevido e alteraes que podem ser feitas informao.
Ideia Base necessrio conhecer/compreender muito bem o fabrico, no basta juntar A+B e ver o que d sem saber muito bem o que aconteceu, porque isso torna-nos pouco competitivos. Os custos de produo so mais elevados que os custos de investigao e desenvolvimento galnico que esto na gnese do medicamento. Em relao alterao do processo, existem muitos processos que poderiam ser melhorados, mas ningum faz nada porque a actividade farmacutica muito regulada pelas autoridades de sade, e as alteraes tm sempre um risco associado. Exemplo A alterao da percentagem de um lubrificante numa formulao implica gerar um conjunto de estudos para submeter ao INFARMED. Isto penaliza a indstria farmacutica porque pequenas alteraes que se podiam fazer tm implicaes a nvel regulamentar muito significativas.
A PAT resulta da associao da autoridade regulamentar (a FDA) com a indstria farmacutica e outras associaes, como a AAPS (American Association for Pharmaceutical Sciences), que tem grupos de trabalho que do PAT conhecimento sobre os processos, ou sejam, criam Guidelines que so aceites pelas PATs internacionais. Com a PAT vem tambm um outro conceito, o de qualified design (qualidade por design ou por concepo), e que significa que logo nas fases iniciais do desenvolvimento galnico se deve ter uma perspectiva global do processo e dos efeitos ou das aces que queremos para o medicamento. Este conceito de qualidade uma qualidade estreitada,
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em que se estreitam as margens do intervalo das especificaes, tendo contudo em conta as limitaes que podem existir, como por exemplo os limites dos equipamentos. Nota Estatstica multivariada a maneira correcta de abordar o processo de fabrico pois permite fazer uma abordagem global dos problemas que possam surgir. Existem mltiplos factores que afectam o fabrico do medicamento, e nos nossos artigos das prticas temos abordado muitos factores que se dividem em duas variveis: matrias-primas e condies de fabrico ou processo. Deve haver uma monitorizao contnua do processo, e no retirar amostras de 30 em 30min para medir a resistncia ao esmagamento, etc. O ideal seria em 10 milhes de comprimidos haver 10 milhes de conjuntos de informao, um por cada comprimido, tornando-se por isso possvel saber quais as variaes de comprimido para comprimido (ou cpsula, ou xarope ou outra forma farmacutica qualquer). Quando temos a informao gerada ao longo do fabrico do lote no temos de estar espera dos resultados do controlo de qualidade. Temos portanto o produto bem desenhado e temos o processo bem monitorizado e controlado, o que significa que o produto estar de acordo com as especificaes, havendo uma libertao imediata, no tendo o medicamento de estar armazenado em armazns de produto acabado espera dos ensaios microbiolgicos que demoram 15 dias (p.ex), que um dos grandes tempos de espera que existem neste momento na indstria esta uma rea que precisa de uma revoluo, que j est a acontecer: estes ensaios baseiam-se na existncia de microorganismos viveis, e se so viveis produzem metabolitos, logo ser possvel quantific-los (isto demora menos tempo que esperar que o microorganismos cresa) o que levar a um novo tipo de ensaios. A PAT pode ser vista como sistemas de anlise de controlo de processos de fabrico em medio de parmetros de qualidade crticos ou atributos. Isto permite-nos perceber qual a propriedade em determinado processo que crtica. Exemplo Numa granulao em geral a propriedade crtica o aumento do tamanho das partculas; Numa granulao por via hmida outra caracterstica importante o teor de humidade no processo de secagem do granulado.
Crticas ao desenvolvimento da PAT: As tcnicas analticas utilizadas no so especficas ou directamente orientadas para a propriedade crtica. Ex: um IV a determinar o aumento do tamanho das partculas, s faz isto de forma indirecta, porque mede a mobilidade das molculas, e a mobilidade das molculas alterada pela granulao, logo o espectro que se obtm diferente do que se obteve antes do processamento. Se a propriedade crtica o aumento do tamanho das partculas, devamos era monitorizar esta propriedade dentro da bacia de granulao. Feedback: quando monitorizamos um determinado parmetro, agimos em conformidade com os resultados que vamos obtendo (Ex: cartas de controlo). Normalmente podemos tirar amostras de meia em meia hora, ou de hora a hora
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dependendo da propriedade que estamos a estudar, mas se tivermos a PAT implementada, este processo analtico ser contnuo, logo a nossa actuao sobre um determinado resultado que est a cair fora das especificaes ser imediato. tambm possvel, em termos de processo de compresso, mudar as foras de compresso ou mudar o tamanho do comprimido, mantendo todas as outras propriedades fixas com a PAT existe uma maior flexibilidade. Atravs das Boas Prticas de Fabrico, Controlo de Qualidade, etc, tentamos que exista um risco mnimo de haver desfasamento entre o comprimido, cpsula, etc que tiramos do blister e o que est descrito no folheto informativo. A PAT tem a ver com esta avaliao do risco de se produzir o que no se quer. Monitorizao na PAT: Online continuamente At line ir vendo a evoluo Off line retirar a amostra, ir para o controlo de qualidade, fazer a anlise retrospectivamente Com a PAT controlamos o processo, no o produto, ou seja, ao controlar-se o processo garante-se a qualidade do produto. Isto vai contra o que se faz actualmente, em que o controlo dirigido ao produto. Para alm de termos os resultados, tambm necessrio analis-los e critic-los.
Nota Quimiometria medio das reaces. Foi pioneira em medir de uma forma multivariada o que se passa numa reaco qumica. Utiliza-se na optimizao de snteses: reagentes, condies de sntese. um conceito que foi desenvolvido h 40 anos, e conjuga a estatstica multivariada.
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PAT
PAT Tecnollogiiass Anallttiicass em Processsso PAT Tecno og a Ana ca em Proce o Professor Doutor Joo Pinto Estatstica e Design space O processo de fabrico dependente de variveis, e no de uma nica varivel. Sendo assim, o processo de fabrico inclui as variveis de processo e as variveis de formulao (partindo do princpio que as variveis do operador, das instalaes, etc., so mantidas constantes): Variveis de formulao Que quantidade colocar do excipiente A? Que quantidade colocar do excipiente B? Que caractersticas determinado excipiente deve ter para que o processo se mantenha? Variveis de processo Qual a temperatura de secagem? Qual a velocidade de mistura? Qual o tempo de compresso? Sendo assim, tendo em conta que existem vrias variveis, no existe uma relao entre uma varivel y que uma propriedade e uma outra varivel independente, mas sim relaes entre y1, y2 e x1, x2, etc. Ou seja, estatstica multivariada, que a anlise de vrias variveis em simultneo e de uma forma integrada. Devemos por isto considerar a relao entre as diferentes propriedades do produto (yn) e as variveis do fabrico que condicionam essas propriedades (xn). Nota Regresso linear Regresso multilinear Anlise de varincia (ANOVA) Anlise de varincia multivariada (MANOVA) Estes conceitos estatsticos so indirectamente extrapolveis para a anlise multivariada.
Quando produzimos um comprimido, um injectvel, uma cpsula, etc., temos de ter em conta que existe um equilbrio entre as diversas variveis, porque para melhorarmos uma caracterstica podemos prejudicar outra. Quando utilizamos uma curva de calibrao, relativamente fcil optimizar uma propriedade, porque podemos fazer uma linearizao, ou fazer a curva passar a origem, etc. Quando entramos com mltiplas variveis, o mesmo pode ser feito: ao optimizarmos as propriedades teremos de optimizar tambm o intervalo em que estas variveis podem ser utilizadas.
Design space ou espao experimental um conceito importante que define em que

valores da varivel independente que conseguimos trabalhar.
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Exemplo Quando temos uma curva de calibrao, sabemos que a concentrao da nossa substncia activa no pode ser qualquer uma, porque a linearidade da curva de calibrao s se verifica quando a Lei de Lambert-Beer se verifica tambm estamos portanto a trabalhar em concentraes em que o x varia de 0 a uma determinada concentrao, acima da qual deixamos de ter linearidade. Neste caso o y, que a absorvncia, inferior a 1 (contudo este valor um bocado ambguo porque h substncias activas que abaixo de 1 j no tm uma relao linear, enquanto que outras acima de 1 continuam a ter uma relao linear). Este conceito de design space usado tambm quando temos mais do que uma varivel. Quando temos p.ex. 3 variveis, x1, x2 e x3, podemos ter trs valores relacionados com x1, com x2 e com x3. Estes trs valores definem o espao experimental. Como temos trs variveis o nosso espao experimental ser tridimensional, mas pode ter tantas dimenses quantas as variveis, e dentro desse espao que podemos trabalhar. necessrio identificar este espao experimental na fase de desenvolvimento galnico e desenvolvimento escala laboratorial, e para isto realiza-se um conjunto de experincias de modo a determinar os limites do espao experimental neste caso no trabalhamos apenas dentro da linearidade, mas temos de ver quando que deixa de ser linear de modo a podermos estabelecer o limite. Nota DOE design of experiments ou desenho experimental. Serve para conseguirmos optimizar o nosso produto. Ao desenharmos uma curva de calibrao, vamos fazendo solues de concentrao crescente, e vai haver uma determinada concentrao acima da qual no podemos trabalhar porque a Lei de Lambert-Beer deixa de ser observada. O pensamento que fazemos em relao ao espao experimental o mesmo.
Quimiometria e Resultados O conceito de espao experimental est englobado na quimiometria ou chemometrics, que tem a ver com a optimizao de reaces qumicas. Exemplo Quando temos dois ou mais reagentes: x1, x2, xn, produzimos n produtos da reaco. Se quisermos optimizar y3 que o produto da reaco que interessa, o que teremos de fazer ao x para maximizar esse valor? Row data resultados tal como nos chegam, produzidos pela experincia. Estes resultados dizem-nos pouco, porque o importante estabelecer resultados entre eles e trat-los. Por tratar os resultados entende-se, por exemplo, estabelecer uma relao entre um x e um y duma curva de calibrao, descobrir porque numa situao temos um valor e noutra temos outro valor, enfim, conseguir interpretar a informao que nos chega.
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Actualmente, a nossa forma de analisar invasiva, destrutiva, e univariada. Univariada porque apesar de avaliarmos diversas propriedades, analisamo-las uma a uma. Assim, seria prefervel ter uma viso global do desempenho dos comprimidos a PAT utiliza tcnicas remotas (no interferem com o processamento do lote), no destrutivas (de modo a conseguirmos monitorizar continuamente o processo), rpidas (de modo a permitir o rpido feedback correctivo), e multivariadas. Tcnicas utilizadas: Espectroscopia, principalmente na zona do IV uma substncia activa quando est livre ou comprimida passa a ter espectros diferentes. Isto permite associar o processamento a alteraes nas propriedades do material. Contudo, este espectro que temos o somatrio do espectro da substncia activa e do resto dos componentes da formulao. De modo a podermos analisar o espectro de cada substncia individualmente, utilizamos o DOE: na fase de desenvolvimento galnico fazem-se o espectro de cada componente individualmente, tendo ateno especial a determinadas bandas especficas, depois fazem-se espectros de dois a dois componentes, de modo a ver se essas bandas se mantm, ou para ver se os espectros resultantes resultam do somatrio, e assim sucessivamente. Normalmente consegue-se identificar para um determinado comprimento de onda, picos especficos, e depois usamos o IV de uma forma quantitativa; Numa granulao, podemos usar o IV, mas como o objectivo saber o aumento do tamanho das partculas, portanto se usarmos um mtodo que mea o tamanho das partculas, usaremos um mtodo directo em vez do IV que indirecto. Isto porque s vezes temos informao que no est directamente relacionada com a propriedade que queremos estudar. Por exemplo, em alguns artigos cientficos usa-se o infravermelho de proximidade ou NIR num processo de granulao. Agrupamento dos resultados Quando usamos tcnicas estatsticas multivariadas, podemos agrupar partes da populao em sub-populaes, atravs da determinao de propriedades. Quando queremos diferenciar indivduos numa populao, temos de ter em ateno qual a propriedade correcta a medir. Exemplo Se medirmos a altura de indivduos e se olharmos para o valor mdio, no conseguimos diferenciar as alturas. Por outro lado, entre humanos e macacos: os bebs humanos tm alturas baixas, logo a altura pode no ser a propriedade indicada para diferenciar indivduos nesta populao. Ou seja, temos sempre de escolher propriedades que permitam diferenciar a nossa populao. Para termos resultados em tempo til, quando usamos estatstica multivariada, temos de usar software adequado. Contudo, temos de usar resultados de qualidade, porque seno os nossos dados tratados no tero valor. O espao experimental muitas vezes vem normalizado, e as variveis so os factores, que podem ter dois nveis, trs nveis, etc.
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PAT A PAT neste momento mais um conceito do que algo novo, tendo em conta que a estatstica multivariada j existe h muitos anos, assim como os mtodos analticos utilizados. A nica coisa nova que tem sido feita em termos de mtodos analticos modificar as sondas: Exemplo Quando fazemos um IV actualmente, fazemos pastilhas de brometo de potssio. Contudo, no conseguimos fazer essas pastilhas dentro de uma bacia de granulao, por isso temos de criar os espectros de outra forma. Quando usamos estatstica multivariada, temos de ter ateno s interaces entre as variveis, pois avaliamo-las simultaneamente. Nota Nos nossos primeiros trabalhos laboratoriais, os valores de Cp e Cpk no esto de acordo com os valores obtidos nos ltimos trabalhos laboratoriais. Isto aconteceu porque os comprimidos que analismos anteriormente foram feitos na indstria, e os comprimidos que fizemos no laboratrio para os ltimos trabalhos laboratoriais no tm obviamente a mesma qualidade. Aquele conceito de ir para o laboratrio fazer experincias e ver o que acontece, j no se utiliza. Actualmente deve-se desenhar a experincia, ver quais as variveis, definir os intervalos em que podemos trabalhar, etc. Tal como foi referido na aula anterior, um dos grandes problemas da PAT a avaliao microbiolgica online. Isto porque como j foi dito esperar que a cultura cresa pode demorar de um dia a duas semanas, o que vai contra os propsitos da PAT. Sendo assim, a maneira de contornar este problema fazer testes bioqumicos presena de metabolitos resultantes do metabolismo dos microorganismos. Se houver metabolitos presentes, os microorganismos so viveis (h contaminao microbiolgica). Se no houver metabolitos presentes, os microorganismos ou no so viveis ou esto mortos. Validao de tcnicas ou de mtodos Hoje em dia a indstria farmacutica valida tudo: de mtodos analticos a processos, comportamento dos operadores, etc. Numa era ps-PAT ou em PAT, tudo o que estamos a produzir teve de ser regulado. Assim, ao implementarmos a PAT num processo de mistura, teremos de mostrar s autoridades que o nosso procedimento permite determinar variaes ao processo: suficientemente sensvel para detectar variaes ao processo, e assim o risco de produzirmos uma mistura em ms condies reduzido. Nota Quando aprovamos um lote de comprimidos, quando o doseamento de substncia activa nos deu 98%, estamos a dizer que a probabilidade de encontrarmos comprimidos com 98% de substncia activa superior a 95%; ou seja, trabalhamos com probabilidades, mesmo que no pensemos nisso.
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Interesse da PAT para a indstria: Diminui os ciclos de produo produo em contnuo e reduo de custos (deriva tambm do melhor aproveitamento das matrias primas e dos equipamentos e do tempo de operador); Libertao do lote imediata (40% do tempo de produo actual do lote ele estar estacionado espera de autorizao para passar fase seguinte); Maior consistncia de lotes menor variabilidade entre lotes, havendo uma melhor caracterizao dos lotes feita online; Fingerprint do processo, ou impresso digital do processo caracterizando a populao inteira em vez de amostras, fica-se com uma melhor percepo e mais informao do processo; Entendimento do processo identificar as variveis e os valores das variveis, de modo a definir o espao experimental. Ao conhecer melhor o processo, possvel controlar melhor o mesmo, pois torna-se possvel identificar precocemente os desvios aos resultados pretendidos, sendo assim possvel corrigir estes desvios. Quer a FDA, quer a EMEA, quer o INFARMED j criaram grupos de trabalho para a PAT, ou seja, o problema que a falta de competncia que existe na indstria no apenas da indstria mas da sociedade em geral. No incio a PAT teve dificuldade em impor-se porque havia falta de competncias a nvel da indstria e das autoridades. A partir do momento em que essa competncia comeou a ser desenvolvida, os processos tornaram-se mais geis e comearam a desenvolver-se mais rapidamente. A FDA, de forma a impor a utilizao de PAT, d prioridade autorizao de processos que utilizem a PAT, ou seja, se houver dois fabricantes de introduo no mercado de medicamentos, aquele que no processo tiver ferramentas PAT ter prioridade na AIM (autorizao de introduo no mercado). As administraes das empresas so muito renitentes em fazer alteraes aos processos devido ao investimento industrial ser muito elevado: pode ocorrer alteraes ao equipamento (modificaes em bacias de granulao, p.ex). Ideia geral A tecnologia em si no suficiente para melhorarmos o processo, o que importa tirar partido da tecnologia para entender a realidade. Assim, importante integrar as ferramentas da PAT, que so a combinao das tcnicas estatsticas multivariadas com as tcnicas analticas de processo.
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Cpsulas
Cpssullass e encapssullao Cp u a e encap u ao Professor Doutor Joo Pinto A encapsulao pode dividir-se em 3 formas: o Cpsulas propriamente ditas a forma farmacutica slida, como ns conhecemos e falada na Tecnologia I. o Microencapsulao (tambm pode dar uma forma farmacutica slida, uma vez que pode transformar lquidos em slidos, encapsulando os lquidos, o aspecto final de um p); o Nanoencapsulao (apesar de slidas acabam por aglomerar e temos que as dispersar num meio lquido, obtendo uma suspenso); As cpsulas so constitudas: Tipo A (proveniente do porco) Animal Tipo B (proveniente do bovino, mais duras) o Gelatina Vegetal (Ex: Amido. Advm das experincias com as stias; so menos utilizadas) Nas macrocpsulas (as cpsulas comuns) podemos encapsular praticamente tudo o que quisermos, ou seja, o invlucro pode incorporar: ps, grnulos, comprimidos, pellets, outras cpsulas menores, etc. O grande objectivo da utilizao das cpsulas misturar vrios contedos, por forma a flexibilizar a administrao de vrias substncias activas, substncias essas que podero ser incompatveis entre si por exemplo; possvel administrar lquidos em cpsulas: o Semi-slidos: fundimo-los, doseamos um certo volume para dento do invlucro e depois volta a solidificar. Temos que ter em conta o factor de deslocamento causado pelo API. A utilizao de um semi-slido permite dissoluo ou disperso do API quase a nvel molecular, o que permite contornar o problema da dissoluo da substncia activa no meio aquoso do nosso organismo, ficando rapidamente disponvel para ser absorvido. Neste tipo de veculos podemos tambm incluir tensioactivos; o Os lquidos no podem dissolver o invlucro nem alter-lo (resistncia, dureza,), da que solues com um elevado teor em gua no possam ser encapsuladas. No entanto, outros solventes hidroflicos (como PEGs de baixa massa molecular, so lquidos temperatura ambiente) podem ser usados pois no alteram a estrutura do invlucro.
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No enchimento de cpsulas com lquidos fcil calcular/dosear o volume a utilizar. O enchimento dos invlucros com substncias no estado slido j tem mais consideraes a fazer. o Encher cpsulas com comprimidos tambm no difcil, uma vez que estes no apresentam grande variao de volume; o J os ps, devido ao empacotamento das partculas, implicam o clculo das densidades areadas diferentes dos ps e dos grnulos e at mesmo dos pellets, de modo a relacionar a massa e o volume e obter um doseamento constante (sabemos a massa de contedo da cpsula que precisamos, sabemos o volume do invlcro, podemos correlacionar as duas grandezas atravs da densidade areada); As cpsulas foram evoluindo Snap-fit Coni-Snap Melhoria do fecho das cpsulas Materiais para cpsulas: Gelatina o polmero mais utilizado porque rapidamente se transforma em gel, e de gel em aerossol (por aumento da temperatura, e que depois facilmente molhado); Todas as dimenses dos invlucros so muito importantes! O enchimento dos invlucros depende do tamanho, pois as cpsulas tm que entrar nos alvolos. Se tiver humidade muito alta incham e no entram, se for muito baixa, o seu tamanho diminudo faz com que caiam dos alvolos e se tornem quebradias: Teor de humidade muito importante (entre 13 e 16%) A gelatina forma filmes com facilidade, a parede do invlucro deve ter uma composio constante para que se dissolva continuamente; HPMC (hidroxipropilmetilcelulose TH= 4 a 5% e difcil de ser alterado, logo mais resistentes a variaes ambientais de humidade) surgiu como alternativa para os casos em que as substncias activas sejam sensveis ao teor de humidade do invlucro; O corpo encaixado na cabea no o mesmo que estar fechada, as cpsulas esto abertas! As mquinas de enchimento precisam das peas soltas para as poderem separar. Se viessem realmente fechadas as mquinas no as conseguiriam separar; Os materiais que constituem as cpsulas tambm so matrias-primas, pelo que tambm tm que ser feitos ensaios aos invlucros (tal como so feitos aos excipientes, API e recipientes de embalagem): o dimenses (para a mquina de enchimento); o identificao do ponto isoelctrico (porque gelatina so protenas); o identificao dos corantes (espectrofotometria do visvel) o doseamento do xido de titnio (se ele l estiver para tornar a cpsula opaca); o pesquisa de substncias txicas (cinzas, metais pesados); o controlo microbiano; o teor de humidade;
Estes ensaios no so feitos pela indstria farmacutica, j vm feitos (os produtores a nvel mundial so poucos, e so muito rigorosos). No entanto, faz-se sempre a avaliao dos caracteres organolpticos (ver a cor, o tipo, etc), o tamanho (confirmar se n1, n2, n00, etc) e o teor de humidade. O restante confiamos no fabricante.
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As cpsulas vm em recipientes (de polietileno com alguma espessura) que as protegem fisicamente e que as protegem do ambiente (ver site da CAPSUGEL); Preparao dos invlucros: Para alm do polmero propriamente dito (que no representa sequer a maior percentagem) podemos ter: o um plastificante, para tornar a gelatina mais flexvel(tal como nos revestimentos); o gua; o conservantes; o edulcorantes; o corantes (Provm da indstria alimentar. uma questo de marketing e associao patologia. A cor muito importante psicologicamente, no se d uma cpsula amarelo feliz a um doente com uma depresso p.e.) A dureza do invlucro est relacionada com a razo glicerina/gelatina: o mais glicerina = mais mole (cpsulas de gelatina mole) o menos glicerina = mais dura (cpsulas de gelatina dura)
Podemos adicionar um ou outro componente que torne a cpsula + ou - solvel no meio (p.e.: aldedos tornam a gelatina dura e gatro-resistente)
Enchimento: Aqui falamos de normogramas (ver em baixo), os quais relacionam o volume do invlucro com a densidade areada do p ou do grnulo. Atravs da densidade areada consigo perceber qual a massa que consigo incluir no (no esquecer que o volume das cpsulas de gelatina dura constante e bem definido!):
Densidade areada
Volume das cpsulas
Se o volume de API no permite encher totalmente o corpo, temos que dilui-lo num diluente.
Peso em grama (g)
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Problema de encher o invlucro apenas parcialmente o O equipamento pode no conseguir dosear o volume a colocar; o A conservao do API fica comprometida, devido ao oxignio e desintegrao da prpria cpsula.
NOTA: nos ensaios de dissoluo devemos fazer desarejamento do meio, pois o ar isolante!
Mtodos de enchimento de cpsulas: manual Mtodo Semi-automtico automtico (indstria)
O enchimento tem cinco fases: o Orientao (colocar a cabea para baixo) o Abertura; o Enchimento, que no volumtrico, devido ao problema da densidade areada o Fecho; o Ejeco
Nesta aula foram discutidos dois princpios de enchimento na indstria (de ps): 1) Envolve doseadores. O doseador entra dentro da coisa, tira o p necessrio, depois roda 180, e vai ao outro stio (ver imagem Aulton). Envolve a formao de um compacto que transportado de um prato para o outro. Os materiais tm que formar um compacto! Tem que se ter componentes com alguma adesividade, tem que haver aglutinao, logo, tudo o que afecta a aglutinao (tamanho das partculas, teor de humidade, % de lubrificante, ) vai interferir. Ex: ZANASSI. 2) Temos uma camada de p e depois temos pistes pequenos que o empurram para dentro dos alvolos, at que fica feito o enchimento completo do volume do alvolo. No fim, vem outro pisto que empurra esse volume para dentro do corpo da cpsula. Este tipo de mquina usado quando a densidade areada muito baixa e quando a aglutinao muito m. O rendimento anda por volta das 60.000 a 120.000 cpsulas por hora, o que pior do que o rendimento dos comprimidos; Uma vez concludo o enchimento, os invlucros passam por um tapete que retira a poeira exterior; sada do aparelho est uma estao que avalia o enchimento dos invlucros com base na densidade (cpsulas cheias tm densidade mais elevada, e que ronda sempre o mesmo valor durante o mesmo lote de produo);
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A formulao de cpsulas normalmente mais simples do que a dos comprimidos, bastando um diluente, ou outros componentes como tensioactivo ou deslizante para melhorar as propriedades do API; Nem sempre a incluso de um excipiente hidrofbico significa uma menor dissoluo, at pode aumentar, isto porque no h competio, logo, h mais gua para dissolver o API. No entanto, se essa substncia revestir o API, j se verifica a diminuio da dissoluo; No caso do compacto referido pouco, a sua porosidade tambm afecta a dissoluo; O enchimento de cpsulas moles feito na hora, ou na indstria farmacutica ou nos prprios produtores de cpsulas;
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Dissoluo
Diissssolluo D o uo Professor Doutor Joo Pinto Na aula passada falmos sobre os Ensaios Farmacotcnicos que so descritos pelas Farmacopeias. Dentro dos Ensaios Farmacotcnicos temos os Ensaios de Dissoluo. Os Ensaios de Dissoluo so os melhores ensaios que temos para caracterizar o desempenho de uma forma farmacutica. Como tambm j se fez [no laboratrio], o ensaio de dissoluo vai simplesmente monitorizar a velocidade e a extenso de dissoluo ou de libertao de uma substncia activa no meio aquoso. Os ensaios de dissoluo tm alguns problemas relacionados: o 1: Solubilidade A solubilidade a quantidade mxima de um soluto que conseguimos dissolver por unidade de volume de um solvente, a uma determinada temperatura e presso (a presso normalmente a presso ambiente e a temperatura pode variar desde a temperatura ambiente at temperaturas mais elevadas). A farmacopeia agrupa os solventes por classes e as solubilidades das substncias, desde muito solveis a pouco solveis. A solubilidade ento um valor limite que, no nosso caso, devemos considerar para 37C (por razes bvias). Os ensaios de dissoluo so ento feitos a 37C, a menos que seja para formas farmacuticas de aplicao cutnea, nesse caso ser a 32C. 2: Solubilizao a capacidade de promover a dissoluo de uma substncia num solvente mas, neste caso, vamos recorrer a outras substncias, o tensioactivo, para promover a solubilizao. Exemplo: Ciclodextrinas, EDTA permitem aumentar a solubilidade de uma substncia num determinado solvente.
o
3: Dissoluo a forma ou processo de transferncia uma substncia no estado slido ou semislido para o meio de dissoluo. assim um processo em que vamos ter de trabalhar aqum da solubilidade. O ensaio de dissoluo , portanto, uma forma de determinar o desempenho da forma farmacutica na libertao da substncia(s) activa(s) que transporta. Portanto, a solubilidade da s.a. no solvente no pode ser um factor condicionante dessa libertao. Para garantirmos que a dissoluo ocorre independentemente da solubilidade, estabelecemos como limite mximo da concentrao numa dissoluo 1/10- 1/3 da solubilidade, ou seja, se o meio de dissoluo tiver 900ml(USP) ou 1000 mL (FP) e a se a solubilidade da s.a. for de 100 mg/L a 37C no se deve colocar dentro do meio
o
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de dissoluo mais do que 10-30 mg da s.a. - ao proceder desta forma estamos a trabalhar em condies sink. Nestas condies, qualquer substncia que coloquemos l dentro vai-se dissolver imediatamente, entrando assim no meio de dissoluo. Ento mas, podero colocar a seguinte questo: h formas farmacuticas, nomeadamente as rectais, em que a quantidade de s.a. superiores s quantidades admitidas nas condies [sink], ou seja, no terei a possibilidade de fazer os ensaios de dissoluo nestas mesmas condies?. Isto verdade. Sendo assim, para estas formas farmacuticas recorremos a outro dispositivo, do qual falaremos mais adiante, que permite um fluxo contnuo do meio de dissoluo. O ensaio de dissoluo tem 2 vertentes principais para a sua utilizao: 1. Controlo de qualidade ( a vertente maioritria e muito usado na indstria) Neste caso, importa-nos encontrar um meio de dissoluo que mimetize o meio ambiente, sendo que, esse meio de dissoluo pode (e deve) ser varivel de acordo com o objectivo da forma farmacutica. Assim temos, no modo mais simples, a gua como meio de dissoluo. No entanto, como a gua pode ter um pH varivel que ter de ser controlado e, para alm disso, como na maior parte dos casos as formas farmacuticas so administradas no aparelho digestivo, a gua acaba por no ser uma opo na escolha para o meio de dissoluo. Teremos assim: HCL para mimetizar o pH 1/1.5 do estmago Tampo fosfato para mimetizar o pH 6.8 do intestino s vezes ainda se podem considerar outros valores de pH 4-4.5 para mimetizar as condies no estmago aps refeio 7.2-7.4 para mimetizar do pH do plasma Como no aparelho digestivo temos algumas substncias tensioactivas ser tambm frequente incluir no meio de dissoluo agente tensioactivos. Um dos agentes mais populares o polissorbato 80. Se a forma farmacutica for ainda mais elaborada, podemos comear por fazer o ensaio de dissoluo a pH1 e ver qual foi a libertao de s.a. neste pH e, posteriormente, substituir o meio de dissoluo para um meio de pH superior e voltar a ver a libertao da s.a. Nas formas de administrao para o clon temos a libertao da s.a. dependente de enzimas produzidas por microorganismos que l se encontram. Como tal, no ensaio de dissoluo temos de incluir, no meio de dissoluo, enzimas que promovam a degradao do revestimento da forma farmacutica e a consequente libertao da s.a. Desenvolvimento Galnico (quando se est a desenvolver novas formas farmacuticas) Neste caso, mais do que saber a velocidade da libertao da s.a. e a extenso da sua libertao, importa entender o mecanismo de libertao, nomeadamente a difuso (mais comum) mas tambm eroso da matriz em que a s.a. est confinada.
2.
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Ensaio de Dissoluo Procedimento (?) Quando comeo a fazer os ensaios de soluo tenho um conjunto de copos, nunca menos de 6, de acordo com a FP, que podero conter at 6L. Pode haver situaes em que s precise de 500 mL mas tal situao no normal e, nesse caso, as condies hidrodinmicas alteram-se. Existem ainda copos de 2 e 4L. Frequentemente, existe um stimo copo contendo unicamente o meio de dissoluo. Para podermos trabalhar temperatura de 37C, o aquecimento dos copos com o meio feito atravs de um banho de gua ou podem ser colocadas mantas volta do copo. Para garantir as condies sink para um ensaio com 1000mL importante manter sempre esse volume dentro no copo. Ou seja, para fazer a anlise do perfil de dissoluo vou ter de retirar amostras periodicamente e o volume dessas amostras vai ter de ser reposto. Para alm dos copos, tenho um sistema de agitao (p ou cesto com o comprimido l dentro) ao qual vamos aplicar um determinado n de rotao: 50, 100 at 500 rpm. Agora, vamos retirar periodicamente as amostras que nos vo permitir fazer um grfico de massas (micra ou mg) em funo do tempo (s, min, h, dias ou semanas). Estes grficos so os chamados perfis de dissoluo e permitem-nos determinar a velocidade de dissoluo (massa/tempo). Na prtica, como estamos a comparar a libertao daquela amostra com uma referncia, o que acontece que vamos dividir a massa de s.a. libertada (amostra) pelo valor mximo esperado (referncia) e multiplicar por 100, obtendo uma % em funo do tempo. E, tendo essa transformao da diviso e multiplicao por constantes, o perfil de dissoluo no se altera. Assim, podemos ter uma m percepo do que se est a passar. O ensaio de dissoluo feito normalmente para as formas farmacuticas unitrias, ou seja, no vamos abrir uma cpsula e tirar s ma parte. Vamos sim fazer a dissoluo de 1 comprimido, de 1 cpsula ou de 1 conjunto de granulado. Os 6 copos significam que o que vamos fazer so 6 avaliaes cujos valores nos permitem obter 6 determinaes. A caracterizao da libertao de uma s.a. permite: Ajustar o meio de dissoluo e tambm o plano de amostragem. Na parte inicial da curva precisamos de mais pontos do que na parte final da curva. Por exemplo, na libertao prolongada (8h ou 12h): recolha aos 20,40,60 min, 2h, 4 h e 8h. J nas formas de libertao rpida, temos de tirar amostras mais rapidamente caso contrrio no se obtm um perfil bem determinado.
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Equipamento Existem 7 aparelhos diferentes descritos na farmacopeia (sendo o 1, o 2 e o 4 os mais usados): 4 Para formas farmacuticas desfasadas. uma clula atravs da qual se faz passar um fluxo contnuo de solvente que ser recolhido num recipiente.
Fig. 1 Esquema de aparelho de fluxo contnuo (Aparelho 4 da USP)
3 muito pouco usado. Consiste num conjunto de tubos (6 no mnimo) e cada um deles ter um meio diferente. Temos um sistema onde se coloca a forma farmacutica e que efectua movimentos verticais, mergulhando no meio de dissoluo, promovendo assim a dissoluo da s.a.. Passado algum tempo este sistema ir transportar a forma farmacutica para o tubo seguinte que poder ter um pH diferente ou a presena de enzima. Temos assim meios diferentes que nos permitem perceber como Fig.2 Aparelho 3 da USP que est a ser feita a libertao da s.a. 5,6,7 So usados para transdrmicos Colocam-se os patches transdrmicos num cilindro que vai ser includo, por exemplo, no aparelho 3, no 1 ou no 2 da USP. 1 e 2 (na aula laboratorial usmos o aparelho 1) Procedimento: Comea-se por ter um banho com gua; Aquece-se a 37C; Coloca-se o meio de dissoluo; Deve-se fazer o tratamento do meio de dissoluo. Este tratamento consiste em coloc-lo sob vcuo para que todo o ar seja extrado, uma vez que este ar pode-se- acumular na gua ou, pior ainda, na forma farmacutica. O ar vai formar uma barreira impedindo a libertao da s.a.. O eixo da p e do cesto calibrado e a sua distncia ao fundo dos copos est definida na farmacopeia;
Fig.3 Aparelho com ps agitadoras
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H que ter em conta que: As condies hidrodinmicas dentro do meio de dissoluo devem ser absolutamente estveis. Por exemplo, se se colocar o aparelho numa bancada que sofre vibraes constantes obtm-se resultados diferentes dos obtidos pelo aparelho numa bancada sem o efeito da vibrao. Para as s.a. fotossensveis vamos ter de revestir o copo ou todo o banho de dissoluo com alumnio para prevenir a aco da luz. Na amostragem, a escolha das amostras absolutamente crtica. Para alm da determinao dos tempos de recolha da amostra, h que ter cuidado ao efectuar a dita recolha. Existem equipamentos que recolhem a amostra automaticamente. O aparelho da Sotak faz 2 filtraes amostra e retira-a para que no haja interferncia na agitao. A amostra tem de ser filtrada pois estamos a trabalhar com formas farmacuticas slidas que se desintegram e que podem no se dissolver. Em vez de soluo teremos suspenso. As partculas em suspenso afectam as leituras no espectrofotmetro e, consequentemente, o perfil de dissoluo.
Curiosidade: Num sistema que a faculdade pretende adquirir vai haver uma bomba peristltica que vai recolher as amostras dos 6 copos para seis tubos (colector de fraces). Poderia ser melhor se no tivesse o chamado colector de fraces. Em vez disso teria um encaminhamento directo das amostras para o espectrofotmetro de UV atravs de seis canais provenientes de cada copo de dissoluo, aos quais se faria a reposio do meio. Assim ficar-se-ia com espectros de UV para cada um dos copos ao longo do tempo. Isto permitiria um controlo mais apertado e uma definio do perfil muito mais fina.
Perfis de dissoluo Massa ou % Os perfis de dissoluo podero ser uma linha recta (que o que gostaramos de ter, pois significaria que a quantidade de s.a. libertada ao longo do tempo seria sempre a mesma). No entanto, no so rectas que se obtm na prtica. Obtm-se sim: Perfis em que temos uma libertao inicial rpida, atingindo-se depois um patamar. Perfis em que tenho um retardamento inicial da libertao da s.a. que pode ser devido a: Gastro-resistncia 2horas. HPMC precisa de ser hidratado para libertar a s.a. Perfil burst onde h libertao instantnea numa fase inicial. Perfil tpico de uma matriz de um comprimido, por exemplo, em que temos a libertao rpida de uma fraco da s.a.. Outras maneiras de considerar os perfis de dissoluo Os perfis de dissoluo Podem ser comparados. Uma das formas de o fazer atravs da determinao de t50 (tempo necessrio para que 50% d s.a. se dissolva). Pode ser tambm t10 ou t90. Estes tipos de perfis tende assimptoticamente para 100%.
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Outra forma atravs da eficincia de dissoluo Eficincia de dissoluo a razo entre a rea sob a curva e a rea total.
Fig. 4 Representao grfica do conceito Eficincia de Dissoluo
Isto so formas de apresentar os resultados na sua maneira mais simples, ou seja, aqui no se derivou nada. o que as empresas fazem normalmente.
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Dissoluo
Diissssolluo D o uo Professor Doutor Joo Pinto Como j verificmos, temos a possibilidade de tratar os resultados da dissoluo de diferentes formas. A forma mais comum de os apresentar, e a mais indicada no mbito do Controlo de Qualidade, a forma apresentada na aula anterior, visto que comparava os perfis de dissoluo das amostras a um perfil de dissoluo de referncia. Perfis de Dissoluo
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Quando fazemos o declive destas curvas estamos a falar de velocidade de dissoluo e uma caracterstica que varia de acordo com a forma farmacutica. A velocidade intrnseca de dissoluo conseguida atravs da utilizao de um copo que rodeia todas as faces do comprimido excepto uma. Assim, medida que o ensaio de dissoluo avana, a rea de superfcie mantm-se sempre a mesma. A sua determinao conveniente visto que existe um limite de esgotamento que envolve o esgotamento da rea de superfcie. Sabendo que a dissoluo um fenmeno de superfcie e sabendo tambm que essa superfcie vai diminudo continuamente, lgico que a quantidade de s.a. que se liberta v diminuindo. por isso que no grfico temos uma parte final que representa o esgotamento de s.a.. Quando queremos estudar de uma forma independente a libertao de s.a. vamos recorrer constante de dissoluo intrnseca ou velocidade intrnseca de dissoluo. por isso que temos interesse em ir medindo o volume ou a superfcie da forma farmacutica ao longo da dissoluo. Podemos fazer esse ensaio em que acabamos por ter a massa de s.a. por unidade de rea. Verificamos que, medida que uma vai diminuindo, a outra tambm diminui. Assim sendo, as curvas tornam-se mais lineares. Constatamos assim que o esgotamento de s.a. pode no ter a ver com a fim da s.a. na forma farmacutica, mas pode estar relacionada com a diminuio da superfcie exposta ao meio de dissoluo (velocidade de intrnseca).
Mecanismo de Libertao 1. Atravs da Matriz (Sistema Matricial) 2. Atravs do Polmero de Revestimento (reservatrio) 3. Atravs de Eroso Controlada da Superfcie da Matriz 4. Atravs de Sistemas que Intumescem em Contacto com o Meio de Dissoluo 1. Sistema Matricial Os mecanismos atravs dos quais os sistemas matriciais podem controlar a libertao de s.a. so a difuso e a eroso. A predominncia de um destes mecanismos depende invariavelmente das propriedades do frmaco e da matriz.1 De um modo geral, quando as superfcies matriciais entram em contacto com o meio de dissoluo, o solvente invade lentamente os poros e vai penetrando por uma rede de poros mais pequenos. Durante a penetrao do solvente na matriz pode ocorrer um fenmeno de intumescimento, dependendo do tipo de excipiente que a constitui.1 O mecanismo de libertao de s.a. mais divulgado a difuso. A difuso pode acontecer quando temos uma matriz que tem poros e a s.a. vai estar dentro da estrutura da forma farmacutica at que chega superfcie onde se liberta para o meio de dissoluo. Temos uma concentrao de saturao no interior (Cs) e uma concentrao (C) no exterior da forma farmacutica (meio de dissoluo). Esta diferena entre Cs e C a fora motriz que faz com que haja a libertao da s.a..
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http://repositorio-aberto.up.pt/bitstream/10216/20759/2/Dissertao.pdf
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Se considerarmos a rea e a viscosidade obtemos uma equao que se aproxima da Lei de Fick:
Da que quando comea a haver o esgotamento da s.a., Cs aproxima-se de C e no h tanta difuso. Diminuio da velocidade. Esta situao ainda mais complexa se tivermos a forma farmacutica com uma concentrao em s.a. (Cs) que vai ter um gradiente de concentrao para a superfcie. Sendo assim, vai ocorrer uma aglomerao da s.a superfcie (C). Por outro lado, vamos ter a concentrao do bulk (c, concentrao do meio de dissoluo). Assim, verificamos que: Cs >> C > c Mas tambm podemos ter uma forma farmacutica revestida por um polmero em que o revestimento controla esta libertao. Neste tipo de libertao, Cs >> C tal como no caso anterior. Contudo, h que atravessar a barreira que o polmero constitui, no se trata de migrao atravs da matriz como no caso acima descrito. 2. Libertao atravs do polmero de Revestimento
Isto significa que vou ter de perceber qual vai ser o parmetro que vai condicionar a libertao dessa s.a.. Recorremos assim seguinte situao: Temos o meio de dissoluo dentro do qual se encontra a forma farmacutica, vamos aumentar o nmero de rpm (de 50 para 100, por exemplo) e o que acontece uma diminuio da camada de s.a. que est superfcie da forma farmacutica (C). Temos assim o aumento da velocidade de dissoluo da forma farmacutica. Esta umas das formas que temos para perceber se a libertao da s.a. est a ocorrer por difuso, ou no, ou para saber qual o local em que esta difuso controlada. Se a barreira (polmero) ou se a migrao da forma farmacutica para o exterior. Outro factor que nos poderia permitir distinguir o tipo de mecanismo de libertao seria a variao de temperatura. Em vez de trabalharmos a 37C usvamos outra temperatura, afectando a solubilidade da s.a. afectando sobretudo o valor c, o que demonstraria que se tratava de um Sistema Matricial. Fig.1 Sistemas que utilizam revestimentos
3. Eroso Controlada da Superfcie da Matriz Outro factor importante para a libertao da s.a. a eroso da estrutura. Um exemplo de matrizes passveis de sofrer eroso so as que so compostas por alguns tipos de celuloses em que, no incio, temos uma estrutura lisinha e medida que o ensaio vai prosseguindo, comeamos a ter pores da forma farmacutica a saltar da estrutura principal. Pores essas que contm s.a., sendo assim, a s.a. libertada no s da forma farmacutica principal, como tambm das pores que se foram libertando entretanto. Neste tipo de mecanismo, se conseguirmos controlar a eroso, conseguiremos controlar a libertao da s.a..
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4. Sistemas que Intumescem em Contacto com o Meio de Dissoluo Finalmente, teremos outros sistemas que podem ser constitudos por HPMC e que quando colocados em gua, vo ser hidratados. A hidratao forma um gel e s a q a s.a. que se encontra na forma farmacutica pode ser libertada para o exterior. Neste tipo de mecanismo, se controlarmos a velocidade de geleficao, estaremos a controlar a velocidade de intumescimento e dissoluo. Variveis a controlar: 1.Velocidade do gel 2.Viscosidade do gel 3.Difuso da s.a. atravs desse gel para a superfcie Neste tipo de sistemas, medida que o tempo vai passando, as camadas superiores do gel comeam a enfraquecer, comeando a sofrer eroso. No entanto, o efeito d eroso desprezvel pois j no se encontra s.a. nesse gel enfraquecido.
Fig.2 Sistemas matriciais que intumescem e sofrem eroso
Classe biofarmacutica
Permeabilidade
Classe 2 Classe 4
Classe 1 Classe 3
Solubilidade
Classe 2 Alta permeabilidade e baixa solubilidade Podemos control-la atravs da dissoluo, ou seja, nestas substncias se controlarmos a libertao da mesma podemos estar a controlar a absoro. Este controlo onde ser feito atravs da tecnologia farmacutica, atravs do recurso a excipientes, por exemplo. Classe 3 h pouco que possamos fazer Classe 4 caso mais complicado Podemos melhor a sua difuso por incluso em solues Quando falamos de libertao, importante falarmos de vrias coisas. Uma delas a apresentao dos resultados quanto ao CQ, mas quando falamos do Desenvolvimento Galnico, precisamos de saber qual o mecanismo de libertao da s.a.. Sabendo esse mecanismo conseguimos ver quais so as causas dessa mesma libertao. Acontece que, quando temos uma forma farmacutica preparada, no sabemos de antemo qual vai ser o mecanismo que controla a libertao dessa mesma forma farmacutica. Para que isso acontea, precisamos dos chamados modelos de libertao. Esses modelos so equaes
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matemticas que procuram reflectir a libertao da s.a. e que descrevem o mecanismo da libertao. 1 modelo: Noyes-Whiney
Notas: Neste modelo considera-se que a A = constante, mas na realidade no . Cs >> C (queremos que Cs = 10 C) Problema das condies sink: 30-40% da capacidade mxima de saturao, pois a quantidade de s.a. no meio de dissoluo no pode afectar a sua dissoluo. A rea da superfcie da forma farmacutica deve permanecer estvel e quando isso no acontece devemos fazer a correco. Como se verificou que a rea de superfcie se altera durante o ensaio, outros modelos tiveram de ser desenvolvidos. 2 modelo: Modelo de Hixson-Crowell ou Modelo da 3 Wo 1/3- W1/3= Kt Raiz cbica porque o que eu quero a variao de um volume (Wt) Aconteceu em 3 dimenses, logo utiliza-se a raiz cbica 3 modelo: Modelo de Higuchi tpico de uma difuso em sistemas matriciais. Mt= Kt1/2 4 modelo: Koshmeyer Peppas
A massa de s.a. libertada sobre a massa mxima de s.a. que se pode libertar proporcional ao tempo. Pode variar de 0 a mais do que 1
o Quando n o Quando n o Quando n
=0 = 0,5 1
Ordem zero Eq. De Higuchi (difuso de molculas de frmaco) Ordem 1 (Situaes Anmalas)
Estas situaes anmalas esto relacionadas com o relaxamento dos polmeros. Esta equao foi desenvolvida para sistemas de gelificao de polmeros. Tem a vantagem de conseguir traduzir atravs do expoente as diferentes situaes.
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Quando temos uma qualquer forma farmacutica nunca sebemos qual o mecanismo que vai controlar a libertao da s.a.. O que se faz normalmente executar vrios ensaios de dissoluo em condies diferentes, gerando os perfis de dissoluo (m/t). Quando temos uma dependncia da massa em funo do tempo ordem 0 a situao ideal pois podemos controlar as vrias libertaes e conseguimos ter a quantidade de s.a. libertada. No entanto, do ponto de vista termodinmico, as reaces de ordem 0 so questionveis. Se a forma farmacutica liberta a s.a. de forma independente do meio ambiente tratase de uma reaco de ordem 0, ao passo que,a difuso dependente do meio ambiente. Atravs do Modelo de Peppas podemos linearizar os resultados por aplicao de logartmos e temos assim, log m/m em funo do log t. Dependendo do declive da recta obtida atravs da linearizao, podemos concluir qual foi o mecanismo. Por exemplo, se m= 0 considera-se que foi uma reaco de ordem 0, se m=0,5 o mecanismo foi a difuso (Modelo de Higuchi), se m=1 conclumos que o mecanismo de libertao do frmaco anmalo. Momentos Estatsticos o Considera-se a funo acumulada F(t) como a representao estatsticas da fraco de frmaco libertado ao longo do tempo t e a funo de densidade de probabilidade. 1 momento: K=1 Tempo de dissoluo mdia (mediana) 2 momento: Fornece-nos a varincia do tempo de dissoluo A RETER: Saber que Brockmeier, o pai desta abordagem, utilizou a curva de frequncias acumuladas, obtendo a partir dela: o tempo de dissoluo mediano o valor de disperso dos resultados, o qual seria relacionado com os modelos mecansticos. Critrios para a Comparao de Curvas de Dissoluo Falta agora falar, para acabar, da comparao entre perfis de dissoluo. Trata-se de um assunto muito importante, sobretudo hoje em dia, em que falamos de medicamentos genricos. Queremos saber se o perfil de dissoluo do genrico semelhante ao perfil de dissoluo da marca. F1 e f2 clculo das distncias entre 2 pontos de 2 perfis de dissoluo F1 = somatrio das diferenas entre os pontos Estamos a comparar os valores ponto-a-ponto e a compar-los tambm com as referncias. Quanto mais pequenos for esse valor do somatrio das diferenas, ou seja, quanto menor for F1, maior ser a semelhana entre as curvas. Melhor do que o factor f1 o factor f2, em que f2 varia entre 0 e 100. Boa semelhana prximo de 100 Entre 50 e 100 boa semelhana entre as curvas de dissoluo.
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Formulao
Pr--fformullao Pr ormu ao Professor Doutor Joo Pinto O conceito de pr-formulao passa pelo conhecimento aprofundado dos materiais que vamos utilizar, isto porque os excipientes que temos nossa disposio acabam por ser fundamentais para o desenvolvimento de uma forma farmacutica estvel e de qualidade; um conceito que surge como uma sequncia de uma srie de problemas ocorridos na dcada de 50 relacionados com a estabilidade dos medicamentos produzidos. De facto, os estudos das interaces entre APIs e excipientes comeam nos anos 50, aquando do incio da farmacocintica (marco importante, uma vez que passa a ser possvel quantificar a cintica do frmaco e seus metabolitos in vivo), biofarmcia e da introduo de novos mtodos analticos (ferramentas que nos permitem caracterizar qumica e fisicamente os materiais e prever possveis interaces e efeitos desses mesmos materiais sobre o comportamento da forma farmacutica final). At esta altura os excipientes eram escolhidos a partir de um menu/lista (como num restaurante), sem qualquer preocupao, o que se mostrou muito incorrecto uma vez que, como sabemos, os excipientes podem influenciar de forma favorvel ou desfavorvel o comportamento do API ou do medicamento propriamente dito; Deste modo, os excipientes passam a ser escolhidos (e incorporados na forma farmacutica) de acordo com as suas funes. No entanto, como se sabe, por vezes o excipiente mais indicado incompatvel com o nosso API: Exemplo 1: a polivinilpirrolidona (povidona) pode ser incompatvel com uma srie de substncias activas (fenobarbital, tanitos, entre outros in Handbook of Pharmaceutical Excipients). Assim sendo, teremos que a substituir por outro aglutinante; Exemplo 2: estearato de magnsio pode tambm ser incompatvel (cidos e bases fortes, sais inicos, entre outros in Handbook of Pharmaceutical Excipients), pelo que ter de ser substitudo por outro tipo de lubrificante; As incompatibilidades devem ser identificadas o mais cedo possvel, para que o desenvolvimento galnico seja correcto e eficaz ao mximo;
Ensaios de Estabilidade: (estes ensaios so obrigatrios e vo ser aprofundados na Tecnologia III) feitos para confirmar a estabilidade dos medicamentos ao longo do tempo e, sobretudo, ao longo do prazo de validade. A determinao do prazo de validade de um medicamento tem muito a ver com os ensaios de estabilidade que sobre ele so feitos. Estes ensaios podem ser feitos:
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Em tempo real: produz-se hoje o medicamento, ao longo do prazo de validade mantm-se o medicamento armazenado nas condies normais, em prateleira, e periodicamente vai-se validando o medicamento, ou seja, vai-se verificando se este ainda se mantm estvel; De forma acelerada: como a nvel econmico e de segurana no vivel esperar anos prazo de validade por uma resposta, colocamos o nosso medicamento sob determinadas condies de temperatura (40C) e humidade (75%) superiores s do ambiente, e vamos tambm provocar condies de stress sobre o nosso produto, promovendo deste modo os fenmenos de degradao. Este tipo de ensaios normalmente dura cerca de 6 meses e feito em cmara climatizada, que permite regular a temperatura e a humidade, bem como fazer incidir no produto uma certa radiao. Hoje em dia, as autoridades no do autorizao de introduo no mercado sem que o medicamento seja acompanhado de um programa de desenvolvimento galnico para prova da formulao (incluindo a fase dos ensaios de estabilidade). As autoridades requerem tambm, pelo menos, resultados de trs lotes industriais (sendo que para evitar desperdcio, a indstria pode produzir lotes com cerca de 10% das dimenses normais do lote), bem como descrio dos equipamentos que so utilizados. Como sabemos, o desenvolvimento galnico de um frmaco tem vrias fases, e uma vez que foram abordadas em Farmcia Galnica, no sero novamente discutidas aqui. Durante a pr-formulao queremos identificar reaces/interaces fsicas e qumicas que os materiais sofrem: o As interaces qumicas so mais complicadas, uma vez que acarretam alteraes da estrutura molecular, as quais por sua vez podem causar problemas de estabilidade, alterao da solubilidade, entre outros aspectos; o Quanto s reaces fsicas podemos dizer que estas so muito importantes. Por exemplo, a passagem do estado polimorfo ao estado cristalino com consequente diminuio da solubilidade, o abaixamento da TFuso - com consequente formao de misturas eutticas, a existncia de um ou outro material que provoque alterao da temperatura de transio vtrea (TG) de um outro material, etc. Assim sendo, temos muitos parmetros fsicos a considerar. Na fase de pr-formulao podemos tambm olhar para a componente fsico-qumica do frmaco, ou seja, determinar o seu perfil cintico, o seu ponto de fuso, se amorfo ou cristalino, que interaces que pode provocar, que problemas que nos pode trazer, verificar a compatibilidade com os excipientes mais comuns, etc. o Concluindo, quanto menor for o nmero de excipientes usado e quanto mais simples for a formulao, menor a probabilidade de interaces indesejadas.
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Outro aspecto importante que cada vez mais os fabricantes fornecem indstria materiais compsitos/compostos, ou seja, excipientes com vrias funcionalidades. Quando vamos iniciar o desenvolvimento de uma formulao podemos tirar partido das informaes que j existem sobre determinado assunto, no entanto, quando essa informao ainda no existe, ou seja, ainda no est disponvel, no h nada como experimentar vai ser um processo de tentativa-erro (mais lento). Depois de identificar o excipiente e em que situaes pode ser usado vamos partir para a concepo experimental multivariada, na qual analisamos todos os factores envolvidos no processo. No incio da pr-formulao temos: o A substncia activa: tem que ser feita uma boa caracterizao qumica, uma boa caracterizao fsica desse material. Temos que saber se os resultados obtidos so prprios do API ou se foram induzidos por alteraes sofridas entretanto. Importa tambm como j foi referido, fazer uma caracterizao pormenorizada, conhecer a frmula estrutural (d muita informao sobre reactividade da substncia) e emprica, a massa molecular 8importante para a solubilidade), a constante de ionizao, o coeficiente de partilha (octanolgua), a relao com o pH, se necessrio um tensioactivo ou outro qualquer sistema etc (caracterizao segundo Qumica Farmacutica e Q. Orgnica a ser transportada para a Tecnologia, para caracterizao do frmaco durante a prformulao). Propriedades de escoamento, densidade e outras caractersticas dos materiais faladas anteriormente tm tambm que ser definidas nesta fase e em conjunto, todas elas, do-nos vrias indicaes sobre um material. Caso tenhamos um sal, a escolha do contra-io muito importante. As variaes que surgem por alteraes das molculas so alteraes logartmicas, ou seja, uma alterao mnima conduz a uma variao muito marcada do comportamento do material. o Diversos problemas, como a solubilidade fraca. Esta pode ser corrigida alterando diversos parmetros ou ser utilizada como uma estratgia para obter libertao modificada importante observar os problemas de vrios ngulos durante esta fase de pr-formulao e tentar tirar partido de tudo. o Vrios excipientes: dos quais tm que ser seleccionados os mais apropriados, tendo em conta a estabilidade fsica e qumica do API. Interessam-nos excipientes que no interfiram com as caractersticas do API, no entanto, alguns desvios podem vir a ser teis. Realizam-se os mais variados testes para observao das interaces. Para comear com os ensaios de verificao, importa partir de uma amostra de substncia activa pura, de modo a que as observaes efectuadas sejam correctas e todos os desvios sejam registados e caracterizados (desvio bons, p.e., aumento da solubilidade, desvios maus, desvio inteis, etc). Os recursos mais utilizados so: o Ensaios trmicos;
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o Utilizao de softwares que vo buscar informao s bibliotecas, conjugando s vrios excipientes e fornecendo propostas de formulao (as quais tm OBRIGATORIAMENTE de ser testadas); o Espectroscopia tambm muito importante, existindo vrios mtodos dentro desta categoria. Podemos ter um mtodo que detecte se existe degradao ou no por exemplo, da que seja to importante a presena de um cromforo na molcula do API. No entanto, se por acaso a quebra ocorrer de maneira a que o cromforo no seja envolvido, podemos estar a ser induzidos em erro. So mtodos muito importantes porque permitem, para alm da deteco da degradao, fazer o doseamento directo da substncia activa e, como sabemos, este passo um passo essencial em todo o processo (no esquecer que para poder fazer o doseamento importante garantir a estabilidade qumica da estrutura).
Programa de pr-formulao: o Caracterizar a(s) matria(s) prima(s): importante saber exactamente o que que temos para podermos dizer onde queremos chegar. A caracterizao dos excipientes no to importante como a dos APIs pois a sua produo j padronizada, e a indstria adquire-os a fornecedores especficos e em que confia e que produzem para a indstria farmacutica. O API j no adquirido desta forma, sendo que a indstria o adquire onde mais barato, ou seja, pode vir de qualquer fabricante, que fabrica em qualquer parte do mundo. Assim sendo preciso ter uma confirmao de que o API tem as caractersticas qumicas e fsicas so as desejadas; o Solubilidade: saber em que meios que o API solvel; o Estabilidade: avaliar a estabilidade do API em vrios meios diferentes (meios slidos, lquidos, ; o Estudos de incompatibilidades entre excipientes e activos; Relatrio final. Mais uma vez referimos que importante determinar as vrias caractersticas dos materiais que interferem com a biodisponibilidade e a aco propriamente dita do medicamento (referidos acima). Importa tambm determinar as caractersticas fsicas e qumicas da matria enquanto granel (principalmente para a formulao de comprimidos), por exemplo, as caractersticas de um p: tamanho e forma das partculas (determinao do dimetro equivalente), densidade, escoamento, ngulo de repouso, etc.
Testes de compatibilidade: servem para determinar se dois materiais so compatveis entre si ou no. Estes testes do feitos em calormetros de alta densidade. Colocamos as duas substncias ao lado umas das outras e se ocorrer qualquer tipo de interaco, com certeza absoluta, iro ocorrer alteraes energticas (temperatura principalmente). Se no existir variao energtica, significa que no houve interaco, e podemos usar o excipiente. Se, pelo contrrio, houve interaco, esta
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pode ser qumica (e partimos para a cromatografia e espectroscopia) ou fsica (alterao dos pontos de fuso por exemplo). Podemos verificar tambm se ocorreu libertao de gases, alterao da cor, liquefaco, etc. Todas as precaues at agora referidas so aplicveis, no s a formas farmacuticas slidas, mas tambm a outros tipos de formas farmacuticas (semi-slidas, lquidas).
Problemtica dos genricos: Muitos processos se arrastam hoje em tribunal devido dvida que existe se a prformulao poder ser considerada/utilizada para desenvolver novas formas farmacutica a partir da mesma substncia activa. Os genricos so cada vez mais utilizados, e este um problema bastante comum, uma vez que as patentes que detm determinada forma farmacutica de um dado excipiente no vem com bons olhos as novas patentes feitas com base em processo de pr-formulao diferentes; Concluindo, durante a pr-formulao, deve sempre considerar-se a alterao de um ou mais parmetros, de forma a criar algo novo, diferente. De facto, quando fazemos genricos, eles tm que ser bioequivalentes ao produto de referncias, apresentar a mesma forma farmacutica e a mesma dose. No entanto, durante o desenvolvimento galnico podemos, a partir do mesmo API, aplicar uma tecnologia de produo diferente (p.e.: produo de polimorfos), introduzindo melhorias que podero beneficiar no s a sade pblica, mas tambm a prpria empresa. Os polimorfos so exemplos de alteraes que permitem novas patentes.
Crianas: o desenvolvimento de medicamentos para crianas tem sido negligenciado, uma vez que as crianas no podem ser consideradas adultos de pequenas dimenses. Surge a questo: com que idade que uma criana pode comear a tomar comprimidos? Ficou estabelecido que a partir dos 6 ou 8 anos as crianas j podem tomar comprimidos (de pequenas dimenses!).
Sabor: o sabor um ponto chave do desenvolvimento galnico, especialmente relativamente s formas farmacuticas lquidas (utilizam-se narizes e lnguas electrnicas); Outros problemas: interaco com a gua (consequente instabilidade qumica), problemas de dissoluo, etc. Resumindo
componente farmacocintica, em conjunto com a prformulao, do origem a um produto com as caractersticas ptimas, sendo que so interdependentes.
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Engenharia de Cristais Fluidos SuperCrticos
Engenhariia de Criissttaiiss Engenhar a de Cr a Professor Doutor Joo Pinto Fluidos em estado supercrtico: processos de extraco; produo de formas farmacuticas. (Esta aula teve a durao de apenas 20 minutos, e uma vez que o tema central
no um assunto novo relembrar qumica fsica o professor deu uma aula bastante leve. Seguem-se apenas alguns apontamentos reunidos nessa aula)
Em muitos casos no se consegue ter o API com as caractersticas necessrias. Deste modo, podemos alterar as suas caractersticas elsticas (um bom exemplo de um material com comportamento elstico o paracetamol, o qual pr-processado, tornando-se mais plstico), plsticas, etc, atravs do co-processamento com outros materiais, com outras substncias. A engenharia dos cristais trata das caractersticas dos materiais. muito importante ter a noo, quando falamos deste tema, que o que temos no interior da partcula no o mesmo que temos superfcie (tanto em composio, como em distribuio). O processamento das partculas na presena de outros compostos pode ser p.e.: Processamento com tensioactivos: colaxanos so um bom exemplo; Secagem na presena de um ou mais constituintes: em vez de se obter um cristal, obtm-se algo no estado amorfo (mais solvel por exemplo, mais compressvel, etc). Um bom exemplo disto a lactose, a qual por este mtodo d origem a uma espcie de novelo de lactose, o qual pode transportar dentro de si diferentes ps (APIs); Flluiidoss Supercrttiicoss F u do Supercr co Professor Doutor Joo Pinto Utilizados na extraco diferenciada de constituintes; Devemos ter sempre em conta a PV=NRT e as variaes de presso (Qumica Fsica!); Todos os materiais podem ser supercrticos, mas ns em farmcia falamos muito do CO2, cujas condies para atingir o estado supercrtico so as melhores; Este composto tem novas propriedades, que so a combinao das caractersticas do slido e do lquido; Exemplos de solventes em estado supercrtico: nitognio metano CO2 etano
Muito difcil de obter! Cuidado com os elementos combustveis!
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xido ntrico dixido de enxofre propano propileno amnia Processo extractivo a presso elevada: uma das tcnicas mais usadas para obter partculas de tamanho pequeno. Como so muito pequenas, agregam rapidamente, pelo que devem ser recolhidas em recipientes pr-fabricados. Este processo pode permitir adicionar co-solventes. Tamanho, forma, caractersticas de superfcie e estrutura da matriz das partculas obtidas so muito importantes!
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Apontamentos das Aulas Tericas 2009/2010

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22 de Fevereiro Apresentao / Documentao

72 77 83 88 90 94 102 111 117 122 127 133 139 144

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Aula n1 Dia 22 de Fevereiro

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Aula n2 Dia 24 de Fevereiro

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Aula n3 Dia 1 de Maro

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Quais as caractersticas das partculas?

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Aula n4 Dia 1 de Maro

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Aula n5 Dia 3 de Maro

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Figura 1: esmagamento por atrito

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Formas de apresentao das distribuies: Distribuio gaussiana Frequncias acumuladas Frequncias

Tamanho das partculas d(m)

Tamanho das partculas d(m)

Tamanho das partculas d(m)