CONSIDERACIONES FARMACOLGICAS DE LA ANTIBIOTICOTERAPIA EN AVES

Dr. Hctor Sumano Lpez1 Dr. Lilia Gutirrez Olvera1

Prohibida la reproduccin parcial o total de este escrito, por cualquier medio, sin autorizacin escrita de los autores. Este escrito es parte de la obra: FARMACOLOGA CLNICA EN AVES COMERCIALES Sumano-Gutirrez ISBN 970-94778-03

INTRODUCCION Es menester puntualizar ante todo que una terapia antimicrobiana eficiente depende esencialmente de la relacin exacta que se logre entre diagnstico preciso y oportuno por un lado y por el otro, la administracin a tiempo del frmaco adecuado, a la dosis ideal, por la va til para el caso y para el principio activo en particular y que el tratamiento se realice durante el tiempo necesario para lograr una cura clnica en la mayora de los casos y bacteriolgica en casos excepcionales. En el ejercicio profesional de medicar, el veterinario tiene estas 2 tareas que no se pueden separar en la prctica, pero que con fines didcticos intentaremos hacerlo a fin de profundizar un poco ms en los aspectos de farmacologa y la teraputica, asumiendo que el lector tiene claro el diagnstico. A menudo adscribimos fracaso a una terapia con un producto o principio activo dado, cuando en realidad nuestro diagnstico esta equivocado. En tales circunstancias, la eficacia de un antibacteriano ser solo cuestin de suerte. ADMINISTRACIN DEL ANTIBITICO. Es claro que en avicultura se medica primariamente va el agua de bebida, secundariamente en el alimento y excepcionalmente por va IM o SC. Entonces, resulta procedente analizar los vehculos, primariamente el agua de la granja y en segundo trmino la influencia del alimento en la absorcin de antibacterianos. Existen descripciones detalladas de la calidad de agua necesaria para tener una explotacin eficiente (1); empero vale la pena destacar algunos razonamientos. Es un hecho que la presencia de materia orgnica y/o carga bacteriana reduce drsticamente la actividad de una gran variedad de antibacterianos (2-4). As que la potabilizacin del agua de bebida no es nicamente cuestin de higiene. Por otro lado, a mayor dureza del agua mayor inactivacin de la inmensa mayora de los antibacterianos aunque para algunos dicha inactivacin es mucho ms evidente v.g., oxitetraciclina, clortetraciclina, amoxicilina, ampicilina (2, 3, 5, 6). Para el caso de la enrofloxacina, sucede que la actividad in vitro puede no verse afectada y a veces incluso se observa hasta mejorada en aguas duras. Empero, esto es in vitro pues en estudios realizados se especula que se forman dmeros de este frmaco que no se absorben tan eficiente como las molculas amfiflicas lbres de enrofloxacina, como se muestra en la figura 1 (6-bis).

Departamento de Fisiologa y Farmacologa. Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia. Universidad Nacional Autnoma de Mxico. Mxico D.F. 04510. MXICO. Email: sumano@servidor.unam.mx sumanolh@hotmail.com.

HH

H H H O Ca O O O O H F H H O H H H N H H N H H
+

H H H H
H H H H HN H H H H

H H H O

H H H H H H H H N H

H H

H H N H

H HH H H H N H F
+

H N

H + N

H H H

Figura 1. Forma de dmero de la enrofloxacina en aguas duras (izquierda) y de la enrofloxacina en su forma normal (derecha). Se ha identificado, por ejemplo, una reduccin de hasta 60% de la actividad antibacteriana de la enrofloxacina en aguas duras (6-bis). Ahora bien, si se combinan ambos factores: una carga bacteriana elevada y una gran dureza del agua, entonces se puede fcilmente tener una actividad antibacteriana tan dbil que brindara resultados pobres e inconsistentes. Obviamente podemos presentar una situacin ms crtica para un manejo inadecuado de cualquier fluoroquinolona. Por ejemplo que no se cubra el tanque de agua y se exponga a la luz solar (las fluoroquinolonas son fotosensibles), se puede pensar en un producto de mala calidad (vase ms adelante bioquivalencia) y un manejo deficiente del agua (sin restriccin) que no obligue a los animales a medicarse con una dosis bolo.2. Se ha demostrado que las fluoroquinolonas tienen una actividad antibacteriana mucho mayor y brindan un mejor resultado clnico, cuanto ms elevada es la concentracin plasmtica mxima (Cpmax) lograda; esto es, son antibacterianos concentracin-dependientes. En el cuadro 1 se presenta la gua mnima de calidad del agua. A menudo se contemplan los sistemas de potabilizacin del agua en las granjas como una inversin utpica en trminos de costo beneficio, si cada vez que se medica la parvada se contemplan los costos por perdida de la actividad antibacteriana, ms los inherentes a la mortalidad, baja de la produccin, costos financieros, generacin de cepas bacterianas resistentes, etc., entonces se podr justificar con creces el costo de sistemas de potabilizacin y mejora de la calidad del agua. Por ejemplo: debe pensarse que no solo se desperdicia el 60% de la actividad antibacteriana de una enrofloxacina de mala calidad y mal usada en una parvada, sino que es muy probable que el 40% de la actividad restante no brinde una proteccin clnicamente ponderable y por lo tanto se desperdicia en realidad el 100% de la medicacin, amn de que se tendr que recurrir a una segunda opcin antibacteriana con los costos correspondientes. No solo la calidad del agua es importante, es esencial calcular su consumo durante das en los que vara notablemente la temperatura interna de la caseta. Si se medican tanques de agua, las consecuencias pueden ser graves. El veterinario debe dosificar a sus aves en funcin del consumo de agua. Se sabe que una ave puede consumir un 9% ms de agua por cada grado que se eleve la temperatura por arriba del nivel trmico ideal; situacin sta que resulta muy comn en muchos pases de Amrica y por descuido de los encargados de casetas o galpones. Por esta razn, la sobredosificacin de algunos antibacterianos puede inducir en el mejor de los casos una eficacia
Dosis bolo = toda la dosis del da o del intervalo de dosificacin elegido en una sola toma, o en el menor tiempo posible
2

clnica inusual o en el peor una toxicidad no esperada y a menudo no percibida como tal; v.g., disminucin del estatus inmunolgico de la parvada, diarreas, etc. En el caso de antibacterianos ms txicos como la furaltadona, la dosis no debe rebasar los 40 mg/kg y si no se consider el consumo de agua se puede llegar a una dosis txica como se muestra en la figura 2. O bien, se puede tener una percepcin de eficacia clnica a una dosis, cuando en realidad se logr otra, como se observa en la figura 3 para enrofloxacina.

LITROS DE AGUA/1000 POLLOS/DA

800 700 600 500 400 300 200 100 0 1

A 10 C A 21 C A 32.2 C A 37.8 C

Un pollo de 500 g consum i 500 m l; dosis de 200 m g/kg de furaltadona = RIP

800 700 600 500 400 300 200 100

Un pollo de 500 g consum i 100 m l; Dosis = 40 m g/kg de furaltadona

0 5 SEMANAS DE EDAD

Figura 2. A ejemplo de una sobredosis y una dosis adecuada de furaltadona al variar la temperatura ambiente y por lo tanto el consumo de agua. Si el vehculo es el alimento, el veterinario debe estar conciente de que salvo raros casos como el florfenicol (y solo se ha demostrado para cerdos), es comn que el antibacteriano se absorba menos eficientemente en presencia del bolo alimenticio. Existe una notable reduccin en la biodisponibiidad (F)3 de un antibacteriano cuando interacta con los iones di y trivalentes del alimento. As, se calcula una biodisponibilidad de tan solo el 20% para oxitetraciclina en pollo de engorda (5, 6, 7, 8). Por ejemplo, una dosis de 400 ppm en el alimento darn un promedio de 60 mg/kg de dosis a un consumo de 15 g de alimento para un pollito de 100 g, si solo se tiene una F del 20%, la fraccin activa para efecto sistmicos ser de 12 mg/kg. Las repercusiones de esta dosis a nivel plasmtico se pueden observar en la figura 4. Esta situacin es an ms drstica para un pollo de ms peso; por ejemplo: a la dosis sealada un pollo de 750 g con un consumo de alimento de 90g, recibir 48 mg/kg, esto es, dada la F comentada, esto significa una dosis real de tan solo 9.6 mg/kg. Las fallas teraputicas sern evidentes si se medican toneladas de alimento y no pollos. Se debe calcular la dosis deseada y ajustarla al consumo real de alimento. Esto resulta evidente si se observa la figura 4, obtenida a partir de los datos anteriores en una situacin de campo real. Se aaden las concentraciones plasmticas obtenidas posterior a la administracin IM e IV de una dosis de 20 mg/kg.
F = fraccin del frmaco que mediante absorcin llega a la circulacin sistmica. As, la F por va IV = 100% pues no hay proceso de absorcin y la F de otra va de administracin, por ej. La oral es = Foral/Fiv x 100.
3

Furaltadona
LITROS DE AGUA/1000 POLLOS/DA 800 700 600 500 400 300 200 100 0 1 2
Dosis = 5 mg/kg de Enro.

A 10 C A 21 C A 32.2 C A 37.8 C

Un pollo de 500 g consumi 500 ml; dosis de 25 mg/kg de Enro.

800 700 600 500 400 300 200 100

Un pollo de 500 g consumi 100 ml;

0 5 SEMANAS DE EDAD

Figura 3. Ejemplo de una subdosis y una sobredosis de enrofloxacina generadas por variaciones en la temperatura de la caseta y consecuentemente por la influencia de este factor en el consumo de agua.
10 0

O X T -IV 2 0 m g /k g O X T -IM 2 0 m g /k g

Concentracin en g/ml

10

D o s is I V e ID de re f e re nc ia IM
C M I p a r a E . c o li.

0 .1 - 10

N iv e l o bt e ni d o e n p o llo s m e d ic a d o s C o n a l i m e nt o a 4 0 0 p p m
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

T ie m p o e n h o r as

Figura 2. Concentraciones plasmticas de oxitetraciclina cuando se medic a 20 mg/kg vas IV e IM y a aproximadamente 48 mg/kg va oral (400 ppm en el alimento) en pollo de engorde de 750 g. Se estim una F del 20%. Aunque parece evidente, es necesario reiterar que la F de un medicamento es menor por va oral (en el agua de bebida y sobretodo en el alimento) que por va IM o IV. Tal es el caso de la enrofloxacina cuyas F son: IM = 87.51%; SC = 80.78%; PO = 59.58% (9, 10). La F de la

mayora de los -lactmicos se reduce en presencia de alimento. As, la amoxicilina blindada (para aumentar su estabilidad) logra una F mxima del 30% en aves. Considerando esto, es evidente que no es posible que se medique a dosis ms bajas por va oral que las correpondientes por va parenteral, error que se comete a menudo en funcin de consideraciones tan absurdas como el costo o el dbil argumento de aplicar una dosis preventiva, premisa que sugiere una capacidad excepcional de adivinar que se avecina una infeccin bacteriana, situacin sta se presenta en casos contados dentro de la clnica en aves (v.g., clostridiasis) y que por lo general solo ayuda a generar resistencias bacterianas4. Hay adems antibacterianos que no se absorben por va oral o lo hacen con valores de F que resultan intiles para uso sistmico, como: los aminoglicsidos (neomicina, gentamicina, apramicina, etc.), las polimixinas, la bacitracina, o que se absorben muy poco cuando se administran con el alimento, como la fosfomicina. En la farmacologa como en cualquier otra disciplina biolgica, se deben aceptar excepciones. Se ha demostrado, por ejemplo que la clortetraciclina disminuye la adhesin de la Escherichia coli cepa K88-resistente a tetraciclinas en cerdos y que la ganancia de peso fue mayor en animales tratados que en animales colonizados por una cepa K88-susceptible a tetraciclinas, pero sin que se le haya aplicado clortetraciclina en el alimento. Esto implica la existencia de fectos sobre el proceso de salud enfermedad an no conocidos (10-bis). Es probable que esto tambin suceda en pollo y aves comerciales, pero ms importante que este hallazgo es la necesidad de realizar ms investigaciones minuciosas sobre el verdadero impacto de los antibacterianos en la generacin de resistencias y en el costo:beneficio de su uso. Despus de todo, las tetraciclinas se han usado ya por ms de medio siglo y como los antibacterianos ms usados en el alimento a nivel mundial y es curioso que hasta ahora se percibe un peligro con su uso en el alimento. Si bien su el uso de antibacterianos debe ser racional y fundamentado en dosis congruentes o evidencia cientfica de que su inclusin disminuye la presentacin de enfermedades, tambin resulta necesario aceptar que dadas las condiciones actuales de demanda de alimentos y costo:beneficio del mercado, no es econmicamente posible producir pollo a nivel comercialmente viable sin antimicrobianos. El confinamiento de grandes parvadas incrementa necesariamente el riesgo de enfermedades transmisibles, a pesar de que se han implementado numerosos programas de bioseguridad y medidas preventivas como la vacunacin, la erradicacin de enfermedades y el uso de tratamientos alternativos. Al respecto, es necesario sealar que han resultado de ayuda para disminuir el uso de antimicrobianos, pero a la fecha no se les puede considerar como una solucin sustitutiva de ellos. Se listan a continuacin los enfoques alternativos ms comunes:
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Enzimas exgenas Acidificacin del alimento Probiticos colonizantes (Lactobacillus sp., Enterococcus sp., Streptococcus sp.) y no colonizantes (Bacillus sp., Saccharomyces cereviciae) (exclusin competitiva) Prebiticos (oligosacridos, rafinosa, stachyose, verbasiose arabinogalactosiae, arabinoxilan y rhamnogalacturonosa)

En el mundo se consumen aproximadamente ms de 1,500.000 toneladas de antibacterianos por ao. El 50% de este consumo se genera en veterinaria (11). Si a estas cifras se adosa el argumento de que hace ms de 20 aos que no se cuenta con ninguna familia nueva de antibacterianos y que la resistencia bacteriana va en aumento, entonces se comprender porqu algunos autores temen que el ser humano se encuentre en el umbral del regreso a la era preantibitica (12). Esta visin es debatible.

Hierbas y aceites etricos (pimientas, gengibre, curcumina, organo, clavo, ajo, canela, etc) Inmunoestimulantes: -1,3/ 1,6 glucano extrado de la pared de levaduras, Macrogard , oligosacridos diversos. Manejo- Bioseguridad.

De cualquier manera se aconseja un uso prudente de los antibacterianos y para ello se pueden tomar como pilares los siguientes puntos: Los antibacterianos aplicados de manera teraputica: 1. No deben utilizarse como alternative al buen manejo, vacunacin e higiene. 2. Debern utilizarse solo bajo supervision de un veterinario. No deber relegarse la responsabilidad a dueos o encargados de casetas. 3. No debern usarse por largo plazo en ausencia de enfermedad y de preferencia debern usarse de acuerdo con la sensibilidad de los microorganismos. 5. Debern utilizarse de manera profilctica solo para prevenir una patologa determinada, bien definida y de acuerdo con un plan especfico. 6. Se debe evitar la interaccin de tratamientos con programas preventives (v.g., florfenicol y tianfenicol antes de una vacunacin). 7. Deben utilizarse bajo un esquema congruente con su farmacocintica (biodisponibilidad, difusin, etc) a fin de promover mxima eficacia y mnimo desarrollo de resistencias 8. Deben utilizarse con base en programas de monitoreo que permitan el uso oportuno, agresivo de la antibioticoterapia, por ejemplo registrando el nmero de kg de biomasa animal tratada/da como proporcin del total de kg de biomasa en riesgo. Pomotores del crecimiento Estos medicamentos no se usan con prescripcin del veterinario en pases avanzados como EUA y Canad, pero en Europa estan prohibidos la gran mayora. Se ha intentado controlar su uso en pases Latinoamericanos. Se espera que los productores los usen de manera prudente y de acuerdo con las instrucciones del fabricante, a su vez aprobadas por la autoridad local. La recomendacin inicial a nivel mundial (OMS: Berlin, 1977) era: "Debe suspenderse el uso de antimicrobianos en veterinaria como promotores del crecimiento si: se les usa en medicina humana; o si se sabe que seleccionan cepas resistentes de patgenos del ser humano a antibacterianos usados por el ser humano (12-bis). Estos conceptos han mutado y ahora se postula que todo principio activo o sus metabolitos que pudieran algn da causar un problema o que se le pudiera usar en medicina humana en un futuro no debe utilizarse como promotor o aditivo alimenticio. Esta visin se basa en el denominado "precautionary principle" y deja desprotegido a virtualmente cualquier principio activo y al mbito de la produccin con una sequa de ideas, por el reto tecnolgico implcito y por el riesgo financiero, que ya sobrepasa los 20 aos.

Es nuestra percepcin que es cuestionable que se intente beneficiar a la salud humana con una medida precautoria retroactiva que en principio es temporalmente absurda. Esta medida aplicada en la Unin Europea puede acarrear algunas consecuencias: Por ejemplo los productores de cerdo en Suecia tuvieron que tomar una serie de medidas drsticas apoyados por su gobierno tanto econmicamente como logsticamente para lidiar con el problema de la Salmonella sp. en cerdos, pero estas mismas medidas costosas y drsticas no pueden tomarse en el resto de Europa o el mundo. Los costos seran tan altos que se abatira la produccin porcina y esto generara un estmulo muy pobre para la inversin en esta rama. De hecho se ha comentado que la presin por la prohibicin en el uso de antimicrobianos en el alimento ha aumentado considerablemente la importacin de carne de aves o cerdos de pases en desarrollo dado que estos productos NO dejan residuos y no es posible la prohibicin de su importacin porque la carne producida se ajusta a los preceptos de la WTO. An falta mucho para tener suficiente evidencia que permita precisar si el uso de promotores de crecimiento impacta en la salud del hombre y su prohibicin genera un costo:beneficio tal que debe seguir observndose. Mientras tanto, se puede adoptar una poltica de prudente espera para que se derive suficiente evidencia cientfica de la Comunidad Europea que apoye o derogue la prohibicin de los promotores del crecimiento antibacteriano (12-bis). BIOEQUIVALENCIAS En la actualidad se reconoce que se pueden tener distintas bioequivalencias5 de medicamentos clave para la avicultura. En tanto los pases en los que se practica la avicultura no se exija el establecimiento de pruebas obligatorias de bioequivalencia para acceder al registro de u preparado y se permita la venta de preparados de antibacterianos copia o genricos sin este requisito, el veterinario tendr que elegir medicamentos no solo en funcin de lo que la parvada necesita sino dentro de una gama de preparados de acuerdo con su experiencia clnica y considerando el precio. Por ejemplo, se realiz una investigacin con 6 preparados comerciales de enrofloxacina y los resultados indicaron que no los preparados NO son bioequivalentes. Dado que la eficacia de la enrofoxacina radica en que se logren concentraciones plasmticas mximas (Cpmax) sean 12 veces mayores a la CMI de la bacteria en cuestin o bien, que se tenga una relacin de AUC (rea bajo la curva de concentracin plasmtica vs. tiempo) sobre el valor de la CMI (AUC/CMI) > a 125, es factible puntualizar que el uso de las enrofloxacinas similares analizadas no brindar la eficacia clnica esperada (13). Las consecuencias para la prctica clnica son negativas. Por ejemplo, dado que no se obtiene la eficacia clnica deseada el clnico a menudo asume que todos los preparados de enrofloxacina son iguales. El veterinario rara ve piensa que existe una notable diferencia en biodisponibilidad entre preparados, asume que las autoridades cuidan la calidad de los productos que se venden y por lo tanto deduce que se ha
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Bioequivalencia: Los productos bioequivalentes son estadsticamente indistinguibles basndose en sus respectivas curvas de concentracin-tiempo del frmaco activo en una matriz biolgica apropiada. En otras palabras, la bioequivalencia de un frmaco se puede definir tambin como la presentacin de los efectos farmacolgicos en un frmaco copia, idnticos a los logrados con el producto original (18).

generado un fenmeno de resistencia bacteriana, cuando en realidad el problema radica en las calidades farmacuticas. Los tiempos de retiro variarn fomentando el contacto de la enrofloxacina con el ser humano, con las correspondientes consecuencias para la salud pblica (14-16). Es importante considerar que el ensayo se realiz con animales sanos y bajo condiciones controladas de dosificacin; en condiciones de campo, la dosis de enrofloxacina no se aplican con tanta precisin y este hallazgo puede ser an ms aparente. En la figura 5 se presentan las diferencias encontradas. La falta de bioequivalencia de un producto no debe contemplarse nicamente como un ejercicio de farmacovigilancia, es una gran oportunidad para fomentar el estudio de los vehculos utilizados en cada preparado y las calidades de los principios activos utilizados por las diferentes compaas farmacuticas. En ensayos posteriores, hemos demostrado como se puede mejorar la absorcin de enrofloxacina con la aplicacin conjunta de un promotor de la absorcin (17), pero es esencial utilizar materias primas de calidad, analizada sta no solo en trminos de actividad antibacteriana in vitro, sino con mtodos qumico analticos que definan la pureza y la chirialidad (proporcin de material levo y material dextro) en un preparado. Es importante que las compaas manufactureras de productos para la industria avcola inviertan en investigacin y no solo busquen igualar, o lo que es peor, competir por precio con preparados de dudosa calidad. Las compaas farmacuticas que accedan a la veterinaria del futuro deben basar su permanencia en elmercado con base en investigacin, busqando superar las cualidades farmacocinticas de los productos originales. En las figura 6 se presenta grficamente como se pueden obtener concentraciones mejores de enrofloxacina con tan solo manipular los vehculos.**
3.5 3

100%
Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3

Conce ntra cin (g/ml)

2.5 2 1.5 1 0.5 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8

71.17 %

Grupo 4 Grupo 5 Grupo 6

32.45%
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

Tiempo (horas)

Figura 5 Diferencias en la biodisponibilidad de 6 preparados de enrofloxacina a dosis de 10 mg/kg. en una sola toma en pollo de engorda. El grupo marcado con el 100% fue el medicamento original de referencia. Se concluye ausencia de bioequivalencia.

Concentration (g/ml)

E n r o f lo x a c in a + p r o m o t G r od e l aC o r up E a b s o r c i G no u p E r E n r o flo x a c in a sin p r o m o to r d e la a b so r c i n

0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

T im e (h o u r s )

Figura 6. Promocin de la absorcin de enrofloxacina (10 mg/kg) en pollo de engorda mediante la administracin conjunta de promotores de la absorcin (17). Las diferencias en bioequivalencias estan en la gran mayora de los productos a los que tenemos acceso en Latinoamrica. En la figura 7 se presentan las bioequivalencias encontradas para tres fuentes de florfenicol administrada en el alimento a aves pesadas a dosis de 20 mg/kg/da en el alimento por tres das y en la figura 8 lo correspondiente para amoxicilina trihidratada..

3 .0

F lo rfe n ic o l d e re fe re n c ia F lo rfe n ic o l g e n ric o 1 F lo rfe n ic o l g e n ric o 2

2 .5

g/ml en plasma

2 .0

1 .5

1 .0

0 .5

0 .0 0 10 20 30 40 50 60

H o ra s d e m u e s tre o

Figura 7. Concentraciones plasmticas de tres preparados de florfenicol en aves pesadas a las que se les administr una dosis calculada en 20 mg/kg/da.

Absorcin de un antibacteriano en dos Bioequivalencia de amoxicilina trihidratada - blindada y con dispersante (A) y una no blindada y presentaciones. dextrosa (B), administrada en el agua de con vehculo a base de Via oral en el agua bebida a razn de 20 mg/kg. Cada punto es la media de 10 mediciones
2.5

Concn. en g/ml

1.5

0.5

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Tiempo en horas
Figura 8 Bioequivalencia de dos preparados de amoxicilina en el agua de bebida, en pollo de engorda a razn de 20 mg/kg. Ntese la influencia del blindaje en la biodiponibilidad, no por el fenmeno de absorcin per-se, sino por la estabilidad en el agua.

MANIPULACIN DE LA DOSIS Tiempo atrs el veterinario produca sus mezclas antibacterianas para cada caso, dictaba basado en su experiencia la dosis y frecuencia de administracin de los frmacos y sus combinaciones. La tecnologa de la segunda mitad del siglo XX hace que el papel del veterinario especialista en aves al aplicar medicamentos se restrinja cada vez ms. En otras palabras, las intancias regulatorias de los gobiernos indican cada vez con mayor detalle las limitantes e indicaciones y en pases avanzados casi no existe el denominado uso por criterio del veterinario y fuera de lo indicado en la etiqueta (extralabel). No tiene la facultad de alterar ni la dosis ni la frecuencia de administracin. Las razones que se exponen son vlidas, la observancia de tiempos de retiro precisos, evitar antagonismos por dosificacin conjunta de medicamentos incompatibles, uso racional de cada preparado, etc. En contraste, se limita la actividad profesional del veterinario. En pases como EUA el veterinario no puede manipular uno de los pocos puntos en los que el veterinario pudiera tener una intervencin independiente; esto es, la dosis y la frecuencia de administracin6.
No es factible que el veterinario intente mezclas a pie de caseta o galpn. Las interacciones qumicas e inactivacuiones antibacterianas no necesariamente se manifiestan con precipitados. Para realmente saber si una
6

10

Por razones que resulta improcedente analizar aqu, el veterinario y la industria farmacutica han adoptado el intervalo de dosificacin de 24 hrs como estndar para casi todos los antibacterianos usados en avicultura. La vida media plasmtica de eliminacin (T)7 de un antibacteriano nos da una idea de su permanencia en el organismo. Cuando se multiplica por 10 el valor de T de un medicamento, se sabr el tiempo en que se elimina del organismo el 99.99% del frmaco administrado. Al mismo tiempo, este valor indica que el frmaco se debe volver a dosificar antes de las 10 Ts cuando menos si es que se quiere evitar que las concentraciones plasmticas lleguen a cero. Pero, a partir del nivel de concentracin plasmtica mxima que se logra en las primeras horas posterior a una aplicacin oral, el medicamento se habr excretado en un 87.5% en tan solo tres vidas medias. Por ejemplo, la amikacina que es un antibitico de elevada potencia del grupo de los aminoglicsidos, (el aminoglicsido ms potente y que menos resistencias bacterianas genera), tiene una T de 1h 29 min, por lo tanto, se le debe redosificar antes de que llegue a la T nmero 10 (o sea antes de las 14h 26 min); por ejemplo a las 8 o 12 horas. Por cierto, la dosis recomendada en aves flucta entre 15 y 40 mg/kg. El veterinario que recurra a este antibacteriano o a la gentamicina (prcticas comunes en algunos pases al recibir el pollo de la incubadora), deber estar conciente que esta medicando la parvada con un antibacteriano cuya eficacia no tendr ms de 12 horas de duracin reales (no se debe cuantificar el sobrevaluado efecto posantibitico). Otro ejemplo esta dado por algunos lactmicos; por ejemplo la amoxicilina trihidratada. Si se le administra directamente al proventrculo de aves mediante cnula y en ayuno su F es del 40 %; si se administra en el agua de bebida, es una forma farmacutica blindada con polmeros para retardar su degradacin y se restringe el agua 0.5 h antes, la F es de 30 %, pero si el mismo producto se administra en el alimento, la F ser cuando mucho del 20 %. Ahora bien, la T de la amoxicilina es mximo de 0.9 de hora, con lo que en 3 horas se habr eliminado el 87.5% de una dosis bolo y en 9 horas se habr eliminado virtualmente toda la amoxicilina. A pesar de ello, se le dosifica cada 24 horas. No existe lgica en ello. Si la experiencia del veterinario es que ese intervalo de dosificacin le ha dado resultados clnicos ponderables, entonces deber pensar que a pesar de su error, la nobleza y potencia de la amoxicilina hicieron su trabajo. Debe considerarse adems que slo se logran concentraciones teraputicas a dosis de 20 mg/kg de peso, administrados estratgicamente como se indic independientemente de si el veterinario se encuentre con el hecho de que estas dosis estn por arriba de lo usualmente aceptado en la prctica como econmicamente viable. Si se le usa en forma de premezcla la dosis deber ser mucho mayor para lograr un efecto ptimo. Por otro lado, el veterinario debe recordar que dado el margen teraputico de los medicamentos usados en la avicultura, puede aplicar una dosis de ataque o carga inicial, pero que lo que no debe hacer es alargar el intervalo de dosificacin. En otras palabras y usando el ejemplo anterior, puede administrar en el agua de bebida 40 o 60 mg/kg, pero el intervalo ideal
idea de una combinacin resulta compatible, se deben realizar numerosos estudios entre los que destacan: compatibilidad y estabilidad qumicas, isobologramas con bacterias clave, farmacocinticas por separado y en conjunto, establecimiento de tiempos de retiro de rastro, optimizacin de los vehculos y muchos ms. 7 T = Tiempo necesario para disminur a la mitad cualquier concentracin de un frmaco en el plasma. Se puede calcular extrapolando las concentraciones de un nmero o punto determinado y su mitad, al eje de las X, donde se grafica el tiempo. Evidentemente, en el caso de la cintica en 2 compartimentos, habr una vida media para la fase de distribucin (T) y otra para la fase de eliminacin (T).

11

no deja de ser de 8, mximo 12 horas. Esto se debe a que lo medicamento se comportan en el ave con una cintica de primer orden; esto es, entre ms se administre ms se excretar. Por otro lado, el conocimiento de la T de un frmaco nos permite tener una idea aproximada del tiempo de eliminacin de residuos. Se tiene como acuerdo general el valor de T x 20 para calcular el tiempo mnimo de retiro de un medicamento. Esto no aplica para algunos medicamentos, como el caso de los aminoglicsidos, que se fijan a rin y son lentamente eliminados despus del tiempo dicho (T x 10) a partir de clulas de los tbulos convolutados distales y con una T adicional (denominada T) ms prolongada de hasta 30 horas. Esta regla tampoco aplica para la eliminacin de la mayora de los medicamentos a partir de huevo, ya que los frmacos se acumulan en la clara y yema en formacin y das o incluso semanas despus, sigue apareciendo en el huevo ya formado (19) y precisamente es el huevo del da o das siguientes el que no presenta residuos pues a ellos no penetr el antibacteriano por estar ya formados. Vale la pena aclarar aqu que a pesar de lo que se diga en algunas publicaciones, casi todos los medicamentos aplicados a las aves en postura generan residuos en el huevo, incluyendo a los -lactmicos, no obstante, se ha cometido el error de buscar residuos inmediatamente despus de la administracin del preparado. Como se dijo, la mayora de los medicamentos que se usan en avicultura se comportan en el organismo con una cintica de primer orden. La mayora de los procesos en la naturaleza siguen esta cintica que a en lo que nos compete y groso modo puede definirse como un proceso gobernado por gradientes de concentracin. Esto es, si dosifico ms, ms elimino y en menor tiempo. As que la famosa dosis de ataque que se usa a menudo para lograr concentraciones plasmticas ms elevadas, tiene un valor relativo si no se contina con un sistema de reduccin de los intervalos de dosificacin. En la figura 9 se presentan dos esquemas teraputicos tericos para tianfenicol usando la misma dosis (20 mg/kg). En el primer caso se dosific cada 12 horas y en el otro cada 24 horas. El resultado son concentraciones plasmticas medias muy superiores para el primero con respecto al segundo.

T ia n 2 0 m g /k g c /2 4 h s 24 22 20 18 T IA N F E N IC O L 2 0 m g /k g c /1 2 h s

Concn. en g/m l

16 14 12 10 8 6 4 2 0 0 20 40 60 80 100 S e n s ib le M e d ia n a m e n te s e n s ib le R e s is te n te

T ie m p o e n h o ra s

Figura 9. Concentraciones plasmticas con dos esquemas teraputicos para tianfenicol a dosis de 20 mg/kg en ambos casos, uno dosificado cada 12 horas y el otro cada 24 horas.

12

En otras palabras, si el veterinario percibe por su experiencia clnica que se requiere una intervencin teraputica ms agresiva, no basta con elevar la dosis, de hecho esta sola accin puede dar lugar a valores Cpmax txicos para el ave; es mucho ms racional y se logran verdaderas concentraciones medias elevadas al reducir el intervalo de dosificacin. En la figura 10 se presentan datos obtenidos para fosfomicina administrada estratgicamente con varios esquemas de dosificacin que ilustran lo dicho.

12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 -1 0 5

Fosfomicina 20 mg/kg cada 24 horas Fosfomicina 40 mg/kg cada 24 horas Fosfomicina 20 mg/kg cada 8 horas

Concentracin en g/ml

Concn. Terap. Mnima

10

15

20

25

30

35

40

Horas
Intervalo sin proteccin antibitica tanto para la dosis de 20 mg/kg/da como para la dosis de 40 mg/kg/da

Figura 10. Concentraciones plasmticas de fosfomicina bajo tres esquemas de dosificacin. Ntese que la eliminacin del la dosis de 40 mg/kg/da es virtualmente igual a la dosis de 20 mg/kg/da, dejando sin antibacteriano un intervalo entre dosis. La aplicacin de fosfomicina cada 8 horas (en el da) permite concentraciones teraputicas por ms tiempo. De hecho, una combinacin de fosfomicna de 40 mg/kg iniciales seguidos de una dosis de 20 mg/kg a las 8 horas puede brindar an mejores concentraciones plasmticas. En ocasiones, es conveniente procurar una dosis lo ms parecida a un bolo (toda la dosis en el menor tiempo posible); sobretodo para los denominados antibacterianos concentracindependientes como las fluoroquinolonas. Esto se logra aumentando la concentracin, lo que a su vez puede lograrse o manipulando el dosificador automtico o vaciando el depsito de agua de la

13

caseta. En un estudio (20) se lograron valores superiores de Cpmax y AUC de enrofloxacina con tan solo elevar la concentracin en el depsito de agua de 0.1% a 0.2%, utilizando la misma dosis de 10 mg/kg. Esto es, 1 litro de un preparado al 10% en 1000 litros de agua (0.1%) o el mismo litro pero en 500 litros de agua (0.2%). En la figura 11 se presentan dichos datos.

3.58

3.08

Concentration (g/ml)

2.58

Dos prepardos al 0.2% Dos prepardos al 0.1%

Group 1 Group 2 Group 3 Group 4

2.08

1.58

1.08

0.58

CONCLUSIONES 0

0.08

10

15

20

Time (hours) En este breve bosquejo de lo que la farmacologa formal puede ofrecer a la avicultura se han ponderado solo algunos aspectos que pueden resultar de utilidad de engordaal especialista en Figura 11. Concentraciones plasmticas de enrofloxacina en pollo inmediata utilizando la

misma dosis (10 mg/kg) pero a dos concentraciones 0.1 y 0.2% en el agua de bebida y procurando una dosis bolo mediante restriccin del agua CONCLUSIONES El veterinario moderno debe estar conciente de que en un futuro no muy lejano e independientemente de los descubrimientos que se avecinan, se tendrn diseos farmacuticos inteligentes de frmacos ya existentes mediante preparados de liberacin programada, liberacin sostenida, uso de liposomas, nanopartculas, promotores de la absorcin, etc. Estos diseos debern ser considerados como nuevos medicamentos en el sentido amplio del concepto, en virtud de sus nuevos perfiles farmacocinticos. En estas condiciones es entonces esencial que el veterinario reconozca que un preparado no necesariamente es igual al simil o genrico y que el precio del preparado no debe ser su nica variable para elegir una opcin antibacteriana, se debe contemplar ante todo el costo:beneficio, mismo que no se reduce a la consideracin de precio del producto; a menudo debe incluirse en el anlisis la mortalidad, la remedicacin en el ciclo, el peso al rastro. Empero, quiz la reflexin ms oda, pero menos seguida sea la de usar de manera racional los antibacterianos a fin de evitar que, los frmacos milagrosos que cambiaron el concepto de salud/enfermedad bacteriana, pierdan su eficacia en el tratamiento de las

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enfermedades bacterianas de las aves. Para ello, cabe hacer hincapi en algunos puntos que se aadan a lo ya dicho: 1. El agua es pivote de la dosificacin correcta de antibacterianos. Procure agua de elevada calidad, el retorno econmico por esta inversin lo justifica. 2. Aunque no exista precipitado en el preparado resultante, la asociacin emprica de frmacos en el depsito de agua, puede inactivarlos. Evite medicaciones conjuntas no ponderadas y cientficamente avaladas 3. La percepcin de eficacia aumentada de una mezcla antibacteriana debe comprobarse con modelos experimentales ajustados a rigor cientfico. Si quiere usar un nuevo antibacteriano o una mezcla de ellos, utilice casetas de prueba con lotes controles negativos y controles con un estndar de oro (el mejor medicamento para el caso en particular). 4. No subdosificar. Una dosis menor a la teraputica no es preventiva de nada. 5. No extrapolar datos farmacocinticos de otra especie a las aves. 6. No dosificar depsitos de agua ni toneladas de alimento. Es menester ajustar las dosis a mg/kg con base en consumo de agua y alimento en cada caso, en cada caseta y con cada parvada. 7. El veterinario debe, en todo momento mantener un espritu crtico. En lugar de pensar siempre que existe resistencia bacteriana como nica salida a una falla teraputica, debe analizar integralmente el caso. Por ejemplo: es posible que la enrofloxacina que esta usando sea de mala calidad (21), que la forma de prepararla sea no-bioequivalente al producto original (13), que el depsito de agua sea de lmina galvanizada y contenga mucho cloro que inactiven buena parte de la accin de la enrofloxacina (1, 2, 9), que las aguas sean duras y tambin la inactiven (1, 2, 22), que no se haya calculado bien su consumo de agua, que los sistemas de tuberas tengan sarro y/o depsitos por corrosin, que la carga bacteriana del agua sea muy grande, que se haya administrado conjuntamente un medicamento de pH contrario y reaccione con la enrofloxacina (muchos lo hacen), que no se haya protegido de la luz el depsito de agua y que a las aves no se les haya restringido el agua antes de dosificar la enrofloxacina. Adems, no debe olvidarse que el tiempo que requiere el proventrculo para vaciarse es impredecible, que cuenta con poca capacidad y que tiene un pH relativamente elevado, factores stos que alteran los patrones de absorcin de medicamentos (en este caso de enrofloxacina), como pueden ser: la excitacin, miedo y el estrs que disminuyen la motilidad del proventrculo y del tubo gastrointestinal (TGI) en general. Las diferencias que hemos encontrado en los valores plasmticos en campo son inimaginables y de un impacto econmico monumental. En la figura 12 se presenta a manera de barra de frecuencias las concentraciones plasmticas de enrofloxacina bajo seis situaciones: (a) bien manejada, en la que se uso el producto de referencia original; (b) bien manejada en la que se uso un producto genrico con buen control de calidad; (c) con manejo deficiente (con descuido de algunas variables de las mencionadas) en la que se uso el producto de referencia original (d) con manejo deficiente en la que se uso un producto genrico con buen control de calidad; (e) con manejo muy deficiente (con descuido de casi todas las variables mencionadas) en la que se uso el producto de referencia original y (f) con manejo muy deficiente en la que se uso un producto genrico con buen control de calidad. Las diferencias en las concentraciones plasmticas entre los grupos se explican a s mismas.

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3.5 g/ml de enrofloxacina en plasma 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0

(a) Bien manejado el sistema de agua + producto de referencia original; (b) bien manejada el agua en la que se uso un producto genrico; (c) con manejo deficiente del sistema de agua + producto de referencia original; (d) con manejo deficiente del sistema de agua + genrico; (e) con manejo muy deficiente del sistema de agua + producto de referencia original y (f) con manejo muy deficiente + genrico.

(a)

(b)

(c)
1

(d)

(e)

(f)

Figura 12. Diferencias en las concentraciones plasmticas de enrofloxacina en pollo de engorda medicado con enrofloxacina al 0.1% en el agua de bebida bajo distintos niveles de manejo del medicamento y el sistema de provisin del agua

El espritu crtico permite el avance de la medicina y la farmacologa. Ante dogmas farmacolgicos aparentes, siempre existe una forma de cuestionarlos. Por ejemplo, todos los preparados de sulfonamida trimetoprim en el mundo tienen una proporcin de 5:1 (sulfonamida:trimetoprim; SNM:TMP), cuando en realidad este concepto esta extrapolado de medicina humana, especie en la que la T de ambos frmacos es de 10 horas y por ende se mantiene una proporcin mnima de 16:1 de SNM:TMP, necesaria para lograr la sinergia, misma que brinda una potencia 20 veces mayor que la lograda con los efectos de ambos frmacos por separado (23). En el pollo y aves comerciales la T es tan solo de 1 hora, con lo que se pierde la sinergia en unas tres horas o menos. En estudios por publicarse hemos demostrado una potencia en trminos de actividad antibacteriana:concentracin mucho mayor (considerando a la mezcla como antibacteriano tiempo-dependiente, con proporciones 1:1 SNM:TMP y con liberacin sostenida del TMP en el depsito de agua. La figura 13 presenta estos resultados. Finalmente, se presenta en el cuadro 2 los rasgos qumicos y farmacolgicos ms relevantes de los antimicrobianos utilizados en aves. El lector debe considerar que muchos de estos datos pueden modificarse con el avance de la farmacologa y el diseo farmacutico.

16

20

Activity/concentration (g/ml)

15

G ro u p A G ro u p B G ro u p C

10

0 0 5 10 15 20 25

Time (hours)

Figura 13. Concentraciones:actividades promedio de tres combinaciones de sulfonamida:trimetoprim (SNM-TMP) en pollo de engorda despus de medicar el agua de bebida asi: grupo A medicado con una formulacin estndar de (SNM-TMP 5:1) y luego medicado en el agua de bebida con TMP de liberacin sostenida para lograr una proporcin 1:1 y una dosis de 30 mg/kg/da de cada principio activo; grupo B dosificado con una proporcin 1:1 de SNM:TMP a la misma dosis que la del grupo A pero sin liberacin sostenida del TMP; grupo C que recibi el preparado convencional de 5:1 de SNM:TMP para lograr una dosis de 30 mg/kg y 6 mg/kg, respectivamente. (Sumano, LH, Hernndez L, Gutierrez L and Bernad-Bernad MJ. Sustained availability of trimethoprim in drinking water to achieve higher plasma sulphonamidetrimethoprim antibacterial activity in broilers. British Poultry Science (46 (1): 1-5, 2004).

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18

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Contaminante o caracterstica
Bacterias Calcio

Cuadro 1. Gua mnima de calidad de agua para aves Nivel ideal Mximo Comentarios aceptable 0/mL 60 mg/mL < 14 mg/mL 0,002 mg/mL 0/mL 60-180 0,2 mg/mL ----14 mg/mL 10 mg/mL 0,4 mg/mL 6,8-7,5 32 mg/mL 125 mg/mL El cero es terico. Correlacionado con el punto anterior. Incluso 14 mg/mL de este ion son perjudiciales. Si se mezcla con Na > 50 mg/mL se tendr diarrea osmtica. 0,6 mg/mL Concentraciones ms elevadas producen un sabor desagradable. 5.000/mL El cero es terico. --< 60 es un agua poco comn muy dulce. > 180 se considera en extremo dura y afecta muchas medicaciones. 0,3 mg/mL Concentraciones superiores dan mal olor y sabor al agua. Reducen eficiencia de la medicacin. 0,02mg/mL Concentraciones superiores son txicas. 125 mg/mL Concentraciones mayores son laxantes. > 50 mg/L afecta rendimiento sobretodo si el sulfato est elevado. 25 mg/mL Concentraciones de 3 a 20 mg/mL afectan el rendimiento. 4 mg/mL Concentraciones mayores afectan el rendimiento. --< 6,0 afecta la parvada. < 6,3 afecta la parvada severamente. < de 30 mg/mL > 50 mg/L afectan rendimiento, sobretodo si los sulfatos y/o el cloro estn altos. 250 mg/mL Concentraciones superiores son laxantes; 50 mg/mL afectan rendimiento, sobretodo si el magnesio y/o el cloro estn altos. 1.50 mg/mL Concentraciones ms elevadas son txicas. 10.000/Ml --250 mg/mL

Cloro Cobre Coliformes Dureza total Hierro Plomo Magnesio Nitratos Nitritos pH Sodio Sulfato Zinc

20

21

Cuadro 2. Principales caractersticas farmacolgicas de los antibacterianos utilizados en aves

MEDICAMENTO Acido oxolnico (quinolona de primera generacin). FRMA QUIMICA/ ESTABILIDAD Sal sdica. Acdico, (1:1.15)/estabilidad buena. FARMACOCINTICA Y RESIDUOS Tmax = 3.7 h. F oral = 82.3%. Exc. = urinaria; Retiro 10 das. DOSIS mg/Kg/da Bactericida CMI 2-4 10-20, IM/5 das. g/mL. Gram , P. haemolytica (80%) P. multocida (100%) vs. Salmonella sp.. 10-20, IM, Abs rpida/parcial; Tmax Amplio espectro PO/3-5 das. CMI 4-16 g/mL. = 1 h; F 65%. Acceso a respiratorio bueno. T Sinergia con aminoglicsidos, = 1 h. Exc. urinaria, colistina. biliar. Retiro 7 das PO; Retiro 21 das IM. 20-40, PO/3-5 Amplio espectro: Un poco menos de das; 10-20 absorcin que E.coli, Salmonella amoxicilina. F = 40%. sp.; Pasteurella sp.; mg/Kg IM. Haemophilus sp., Resto muy parecido. Tmax = 0.5 h; T 0.5 h. Staphylococcus sp. CMI 4-16 g/mL. Retiro 7 das PO; Sinergia con Retiro 21 das IM. aminoglicsidos, colistina. No se absorbe, F PO= 1- Bactericida; amplio 20 PO/3-5 2%; F IM = 58% T. espectro. Uso en das fecal = 1.6 h; Retiro: 1 infecciones entricas semana-6 semanas (IM). unicamente PO. Pobre F de tan solo 1-3%, distribucin extra e intracelular, excrecin biliar y algo urinaria; T = 1 h. Retiro carne de 7-14 das; huevo = 0 das. Amplio espectro bacteriosttico. CMIs crticas 4-8 g/mL Pasteurella sp. sensible; E.coli, Mycoplasma sp; poca actividad ESPECTRO OBSERVACIONES No para ponedoras (R) ; si para progenitoras. Precipita con aguas duras y tapa tuberas. Se inactiva con hipocloritos. Baja consumo de agua. Fotosensibilizacin (rara). [14, 47, 38] Antagonismo con tetraciclinas, macrlidos y similares. Degrada rpido en agua, inactivada por iones y sales. No palatable [10, 20, 21, 38, 58, 38] Palatable, inestable, no resiste calor. Formas blindadas son ms estables. Muchas incompatibilidades: kanamicina, eritromicina, lincomicina, tetraciclinas, vitaminas, etc. [20, 21, 38, 58, 38]

Amoxicilina (-lactmico; penicilina de amplio espectro). Ampicilina (-lactmico; penicilina de amplio espectro).

Trihidratada (blindada y no blindada), acdica, pKa 2,7.

Trihidratada (blindada o no blindada). Estable por 24 h.

Apramicina (Aminociclitol [relacionado con aminoglicsidos]) Clortetraciclina (Tetraciclina corta accin).

Hidrosoluble, bsico. (1:1.45) con sal sulfato.

HCl = hidrosoluble, (1:1.08), pKa 9,3, liposoluble anftera, tendencia bsica.

Soluble, estable, palatable. Incompatible con ampicilina, macrlidos, polimixinas. Se inactiva ante herrumbre y iones frricos [4] 20-50, 3-5 Poco estable, hacer sol. frescas. das en agua o Iones bi y trivalentes la quelan. 5-8 das en Antagonismo con -lactmicos, in alimento. vitro con tianfenicol y florfenicol. Complementario con sulfas. Sinergia con tilosina y tiamulina. Nunca inyectar [7, 25, 59]

Colistina (polimixina E) (Polipptido). (Aplica tambin a polimixina B) Danofloxacina (Fluoroquinolona de tercera generacin).

Sal sulfato hidrosoluble, 1 mg = 19,000 U (95% pura) bsico, pKa 10,4.

No biodisponible via oral. Efecto a nivel digestivo. Nefrotxica parenteral si se inyecta + de 3 das. Excrecin fecal. Retiro de 3 semanas. Tmax = 2 h; F = 70%; Buena difusin tisular; difunde 4 veces ms a pulmn con respecto plasma. Vdss = 2.5 L/7Kg; excrecin heptica; T = 10,2 h. Retiro 10 das. Pavos 28 das. F = 1-2% PO; Excrecin fecal si se administra por va oral. Va parenteral se fija a rin. Nefrotxico. T = 2.3 h y excrecin ser renal.

Fluoroquinolona, liposoluble reaccin cida. Uso sal sdica (1:1.09) o soluble en pH alcalino.

vs.Salmonella sp.. Bactericida. Efecto sobre Gram -. Sinergia con trimetoprim vs. Salmonella sp.. y vs. Gram con neomicina Amplio, incluye: Mycoplasma sp., Salmonella sp., Pasteurella sp., E. coli. Poca resistencia; no plsmidos. CMI < 1 g/mL.

Aditivo o sinrgico con lactmicos,; aditivo con tetraciclinas y macrlidos. Incompatibilidad qumica con ampicilina y estreptomicina. Mortal por va parenteral para palmpedos [26] Estable, menos estable en aluminio. 5-10 x 3-5 Inactivacin parcial por das PO. Se hipocloritos (5 mg/L). No puede IM o combinar con otros antibacterianos SC, pero no use preparado [33] oral. 50-100 mil U/Kg x 3-5 das PO. 50 mil U/Kg x 3 das mx. si va IM o SC.

Dihidroestreptomicina (Aminoglicsido).

Doxiciclina (Tetraciclina de larga accin).

Enrofloxacina (Fluoroquinolona de tercera generacin).

Gram - , en orden de mayor a menor sensibilidad: Pasteurella; E. coli; Salmonella sp.. Rpida generacin de resistencias. Liposoluble, anftero, bsico Poco quelado por iones, Amplio espectro, ms potente que (pKa = 9.5). hidrosoluble Tmax = 0.35 h; F 50otras tetras. Activo como hiclato (1:1.11). 60%. Elevada vs. Salmonella sp., distribucin. Vdss = 0.5 L/Kg 50% excrecin E. coli, Mycoplasma renal y 50% biliar; T = sp., Pasteurella sp.; 4.75 h. Retiro de 4-6 das. CMIs crticas 3-6 g/mL. Menor resitencia. Fluoroquinolona liposoluble Tmax = 2 h; F = 64-70%; Amplio, incluye: reaccin cida, pero Buena difusin tisular; Mycoplasma sp, solubilizada en pH alcalino. Vdss = 2.8 L/Kg; Salmonella sp., Hidrosol, base o sulfato (1:1.25), policatin ionizado en sol. (pKa 7.8).

PO = 50-100 mg/Kg/da x 3-5 das: va IM 25 mg/Kg cada 12 horas x 2 das 10 mg/Kg/da x 3-5 das en agua o 5-8 das en el alimento.

Estable va oral. Incompatible qumicamente con ampicilina, macrlidos y polimixinas. No aplicar ms de 2 das por producir efecto curariforme en palomas y patos [20, 21, 38] Nunca se inyecte. Inactivado por tubera galvanizada. Menos inactivado por iones bi y trivalentes que otras tetras. No se combina con otros antibacterianos. Antagoniza con -lactmicos [8, 24, 59]

10 x 3-5 das Estable, menos estable en aluminio. Inactivacin parcial por PO. Se puede IM o hipocloritos (5 mg/L). No

Uso sal sdica (1:1.09) o Soluble en pH 10,4. Existen sales de enrofloxacina disponibles en polvo.

excrecin renal; T = 10.2 h. Retiro 10 das. Pavos 28 das. Si se aplica al 0.2% en el tinaco, se logran Cpmax 50% mayores por lo menos (de 2.5 a 3 g/ml)

Pasteurella sp., E. coli. Poca resistencia; no plsmidos. CMI < 1 g/mL

SC, pero no use preparado oral. Para progenitoras 50 ppm x 5 das micoplasmos is en pollo
20 mg/Kg/da x 5 dias en agua y 10 en alimento; 20 mg/Kg IM.

combinar con otros antibacterianos. [2, 9, 27, 33]. Procure dosificar a concentraciones elevadas para lograr picos plasmticos elevados. Esto es ms fcil con las sales en polvo de enrofloxacina.

Eritromicina (Macrlido).

Espectinomicina (Aminociclitol).

Florfenicol (Derivado sulfonadofluorado del cloranfenicol).

Flumequina

Gram positivos; nula accin vs. E. coli, Salmonella sp Util en el control de Mycoplasma sp. Staphylococcus sp, con sensibilidad variable. Resistencia por plsmidos. CMI 3-5 g/mL Hidrosoluble, bsico (pKa F oral = 1%. Fijacin Bacteriosttico que 8.7). Sal sulfato dihidrato renal, excrecion fecal. genera rpida resist. (1: 1.39); sal HCl Retiro de 7 das PO, por por plsmidos. pentahidratado (1:1.49). va IM 30 das. Eficaz vs. Mycoplasma sp. Con Linco = sinergia vs. Gram y Mycoplasma sp. Amplio espectro. Derivado de cloranfenicol y F oral > 80%. Elevado Vdss, amplia penetracin Mayor potencia que tianfenicol. anlogos. CMIs 1-2 vias areas. Estable, liposol. alcalinoBiotransforma en hgado g/mL Muy baja neutro (pKa 8). resist. No da 3 metabolitos. Excrecin urinaria (75%) mycoplasmicida. y fecal Retiro = 7 das. Liposoluble cido (pKa 6.2). Tmax = 1.08 h; F oral = Gram -; especial vs. Liposoluble, bsico (pKa 8.9). hidrosoluble tiocianato (1:1.08), gluceptato 1:1.31), lactobionato (1:49). Poco palatable y su amargura aumenta con sulfonamidas y disminuye el consumo. Prefiera estolato (1: 1.45), esterato (1:39). Leve inestabilidad en estmago, F oral = 3040% (dato incierto). Concentracn tisular 3-5 veces > plasmtica. Dist. intracelular. Retiro 21 das. Huevo = 0 das. Excrecin Biliar 80%

Antagonismo con -lactmicos. Resist. cruzada con otros macrlidos, lincosamidas. Ineficacia con tianfenicol, florfenicol. Incompatibilidad quimica con vitaminas, tetraciclinas, ampicilina. Con ionforos disminuye consumo de alimento y ganancia de peso [12] Estable, bien tolerado, sinrgico con linco vs. Mycoplasma sp. y E.coli. Incompatible con eritromicina. Mejor para prevenir que para tratar [23]

15-20 x 3-5 das; IM o SC 10 mg/Kg/da dividida en dos dosis x 35 das.

20 mg/Kg x 2- No induce anemia aplstica en el 4 das en hombre. No tiene resistencia agua. cruzada con tianfenicol. No combinar con otros antibacterianos. Excelente eficacia clnica (caro). No aplicar con vacunas [3, 42] 12 mg/Kg/da Estable, bien tolerada, amarga,

(1 fluoroquinolona de segunda generacin).

Gentamicina (Aminoglicsido de amplio espectro).

Josamicina (Macrlido).

Lincomicina (Lincosamida [relacionada con macrlidos]).

Norfloxacina. (Fluoroquinolona de segunda generacin).

Oxitetraciclina (Tetraciclina de corta

E. coli; 35% de sensibilidad de Pasteurella sp. No actividad vs. Mycoplasma sp. Hidrosoluble, bsica (pKa = F = 1-2 %, Fijacin y Amplio espectro. 8.2). Sal soluble sulfato (1: toxicidad renal si IM o Muy activa vs. E. 1.30). SC. T pollo 3,4 h. coli, Pseudomona Retiro 4 semanas va sp., Proteus sp., parenteral. Pasteurella sp., Salmonella sp. No vs. Mycoplasma sp Gram + y Liposoluble. Bsico, no hay F. oral >75%. Dist. Mycoplasma sp.; forma hidrosoluble; 1 mg de intracelular, josamicina = 1000 UI. Se concentracin 3-5 veces sinergia con trimetoprim vs. solubiliza con propilenglicol superior a las y DMSO. plasmticas. Retiro de 3- E.coli, Salmonella 5 das; huevo = 0 das. sp. y Mycoplasma sp. Anaerobios Gram + Liposol. bsica (pKa 7.6). Tmax = 1.5 h; F. oral = Sal hidrosol. HCl (1:1.11) 40-60%; dist. intracelular. y -, Clamydias. Con espectino. buen Concentracin tisular 8 efecto vs. veces superior a la plasmtica. Pasteurella sp., E.coli, Mycoplasma sp. Menos eficacia F. oral = 50%. Vdss Fluoroquinolona 2 gen. micoplasmicida que medio. Buena Liposoluble, reaccin distribucin a pulmones enro y danof. Eficaz acdica. Soluble en pH pero < que enrofloxacina vs. E.coli, alcalino. Sal nicotinato o danofloxacina. Se hidrosoluble estable. Pasteurella sp. (75%), Haemophilus concentra en GI, Exc. fecal y renal. Retiro = 10 sp. (80%) das. T8 h. Liposoluble. Anftero, F. oral variable segn Bacteriosttico. bsica (pKa 9.1). Soluble en iones en dieta (10-30%). Aumenta frecuencia Hidrosol. la sal sdica 1:1.09. 72%; Buena difusin tisular; Vdss = 2.6 L/Kg; Exc. renal, T 4.9 h. Retiro 3 das.

x 3-5 das en agua o alimento. Se prefiere entre 2 dosis. 5-10 mg/Kg IM 2 veces x da por tres das. No se recomienda PO. 10-20 mg/Kg da x 3-5 das en agua, 5-8 en alimento.

verifique consumo de agua, evite pH cido e hipocloritos pues precipita. El cido acetil saliclico aumenta excrecin de flumequina [11, 30] Incompatibilidad qumica con ampicilina, cefalosporina, eritromicina, fluoroquinolonas. Slo reservar para parvadas con casos difciles [21] Palatable, estable, intil combinar con macrlidos y lincomicina, ineficaz con tianfenicol y florfenicol. [38, 41, 58]

10 mg/Kg/da por 3-5 das en agua; 8-10 en alimento. En aerosol 250 mg/m3 10-15 mg/Kg/da x 3-5 das.

Resistencia cruzada con macrlidos. Sinergia con espectinomicina. Intil combinar con macrlidos, florfenicol, tianfenicol, activa macrfagos alveolares [16, 38, 41, 58] En brotes moderados de Enf. crnica resp., tan eficaz como enro o danof. Menos eficacia micoplasmicida. Estable, menos estable en aluminio. Inactivacin parcial por hipocloritos (5 mg/L). No combinar con otros antibacterianos [35, 43, 56] Sinergia con tilosina, tiamulina. Bajar el calcio y acidificar la dieta

Solo PO = 40 mg/Kg/da en

accin).

agua como HCl (1: 1.08). Ms estable que clortetraciclina. Quela menos en medios cidos. Quela menos con citrato de calcio.

Distribucin intra y extracelular. T = 1,7h. Excrecin renal y heptica . Resduo mximo permitido de 1 ppm. Retiro de rastro de 7 das.

de resist. por uso contnuo. E.coli, Salmonella sp. (variable) Pasteurella sp. (75%) P. hemolytica (10%). Mycoplasmicida. Bacteriosttico vs. Clostridium sp., pocos datos en otras bacterias anticoccidiano, Trichomonas, Histomonas. Bacteriosttica, genera resistencia por plsmidos. Efecto vs. Eimeria sp., Salmonella sp., E. coli, Pasteurella sp. variable. Bacteriosttica, genera resistencia por plsmidos. Efecto vs. Eimerias, Salmonella, E. coli Pasteurella sp.

Roxarsona (Arsenical orgnico).

Organo-arsenical, F oral = 15-40%. liposoluble cido. Sal sdica Distribucin extracelular: la hidrosoluble (1:1.09). lenta eliminacin, acumulable va renal y fecal. Retiro 10 das.

Sulfadiazina (Sulfonamida rpida absorcin, rpida excrecin).

Liposoluble, acdica (pKa 6.4). Sal sdica hidrosoluble (1:1.08). Estable en agua pero tiende a precipitar.

F = 80% o ms. Distribucin extracelular regular difusin tisular. Exc. renal. T = 2-4 h Retiro 12 das.

agua. 20 mg/Kg en dieta p/ control Mycoplasma. Para Tx en pavos 100200 mg/L x 5 das. 5 en agua o en alimento (bien calculado) x 21 das como preventivo. 10 x 5 das para tratamiento. PO = 30-50 mg/Kg/da x 3-5 das o 5-7 das en el alimento.

aumenta F. Antagoniza qumicamente lactmicos. Renovar dosis c/12 horas si tubera galvanizada. No aplique parenteral [7, 36, 45] .

No inactivada con oxitetra, linco y ionforos. Neurotxico cuando se excede levemente la dosis. Su toxicidad con el estrs. No usar en palmpedos [38, 58, 38]

Sulfadimidina, Sulfametazina (Sulfonamidas de rpida absorcin, rpida excrecin).

Liposoluble, acdica (pKa 7,4). Sal sdica y etanosulfonato sdico hidrosolubles (1:1.08; 1:1.76). Estable en agua.

F = 80% o ms. Distribucin extracelular regular, difusin tisular. Excrecin renal. T = 2-4 h. Retiro 12 das.

Sulfadimetoxina,

Liposoluble, acdica. Sal

F = 85-90% o ms. Dist.

Coccidias,

Aditivo con polimixinas. Sinergia con trimetoprim, ormetoprim. Poco palatable (se reduce consumo de agua); con ionforos disminuye consumo alimento. Riesgo de cristaluria, Disminuye postura y deforma cascarn con sobredosis [21, 38, 58, 38] PO = 30-100 Aditivo con polimixinas. Sinergia mg/Kg/da x con trimetorpim,. ormetorpim. 3-5 das o 5-7 Poco palatable (se reduce consumo de agua); con ionforos disminuye das en el consumo alimento. Riesgo de alimento. cristaluria, disminuye postura y deforma cascarn con sobredosis. Incompatibilidad qumica con oxitetraciclina, dihidroestrepto [21, 38, 58, 38] 50 mg/Kg/da Precipita en aguas duras. Poco

sulfamonometoxina y sulfametoxipiridacina (SMP) (Sulfonamida rpida absorcin, lenta excrecin). Sulfaquinoxalina (Sulfonamida rpida absorcin, rpida excrecin)

Sulfacloropiridacina (Sulfonamida rpida abs., lenta excrecin).

Tiamulina (Derivado semisinttico de la pleuromutilina).

Tianfenicol (Derivado sulfonado del cloranfenicol).

palatable, precipita con oxitetra y dihidroestrepto. > riesgo de cristaluria en calor y restriccin de agua. Con ionforos disminuye consumo de alimento por amargas [21, 38, 58, 38] Precipita en aguas duras. Poco Con Liposoluble, acdica. Sal F = 85-90% o ms. Coccidias, palatable, precipita con oxitetra y ormetoprim sdica hidrosol. (pKa 6.1) Distribucin extracelular, Salmonella, E.coli, dihidroestrepto. > riesgo de (alimento) o (1:1.07). Estable. SMP = regular difusin tisular. Pasteurella. cristaluria en calor y restriccin de Variable resistencia. trimetoprim pKa 7,2. Excrecin renal. agua. Con ionforos disminuye (agua) 7,5 T = 2-4 h. Retiro 21 mg/Kg. Sola consumo de alimento por amargas. das. Dada en el alimento No se trate nunca ms de tres das. 75 mg/Kg/d llega a estado estable Nefrotoxicidad, diatsis por 3 das tisular en 1 da. mximo. (400 hemorrgica. Los palmpedos son especialmente sensibles [22] ppm) Ms estable en aguas duras. No se 200 Sal sdica hidrosoluble se Rpida absorcin; F = 80- Mayor potencia mg/Kg/da de mezcle en el agua con vitaminas, antibacteriana de usa con trimetoprim. Estable. 85%. T = 2-3 horas. la mezcla. 5:1 tetraciclinas, aminoglicsidos. todas las Excelente distribucin. Menos efectos colaterales que otras sulfonamidas. Baja con Vdss = 1.6 L/Kg. eficacia vs. Eimeria trimetoprim x sulfonamidas. [21, 38, 58, 38] Retiro = 7 das. sp. Espectro amplio: 3-5 das. E.coli, Salmonella sp.., Pasteurella sp., Haemophilus sp. Antagonismo qumico con 15-20 Actividad especial F oral = variable, datos Liposoluble, bsica (pKa = desde 40 hasta 70%. 7,6). Sal hidrosoluble = vs. Mycoplasma sp., mg/Kg/da x lactmicos. Neurotoxicidad al asociarse con ionforos 3-5 das en fumarato cido (1:1.32). La Cpmax = 2-4 g/mL. Actinobacillus sp., (maduramicina, salinomicina, agua o 5-8 Dist. intracelular 3-5 forma blindada es ms Pasteurella sp. lasalocida, etc.) [6] das en (medianamente estable y no forma agregados veces superior a las alimento. sensible) y E.coli plasmticas. Exc.. con el calor. (variable). urinaria y biliar; T = 2-3 h. Retiro=3 das Deriv. del cloranfenicol, F oral = 78-80%. Cpmax E.coli, Salmonella 20 mg/Kg/da No induce anemia aplstica en el liposoluble. Bsico-neutro = 4-8 g/mL. Amplia sp., Pasteurella sp.,. x 3-5 das en hombre. No tiene resistencia Liposol. (pKa 7,8). penetracin tisular. Exc. Haemophilus sp. el agua. En cruzada con florfenicol. No sdica hidrosoluble (pKa 6.1) (1:1.07). Estable. SMP = pKa 7,2. extracelular, regular difusin tisular. Excrecin renal. T = 2-4 h. Retiro 12 das. x 5-7 das en Salmonella, E.coli, agua o 10 en Pasteurella. Variable resistencia. el alimento para ambas sulfas.

urinaria y poco fecal T = 2.5 h. Retiro = 7 das. Tilmicosina (Macrlido) Liposoluble, macrlido sinttico, bsico se da en forma de fosfato Rpida absorcin; Vd elevado, amplia distribucina tejidos resp. T prolongada. Retiro de rastro aprox. 14 das F oral = variable, datos Liposoluble, bsica (pKa desde 40 hasta 70%. 7.1). Sal hidrosoluble Cpmax = 2-4 g/mL. tartrato; en alimento sal fosfato. (1:25 y 1:11). Buena Dist. intracelular 3-5 veces superior a las estabilidad en solucin. plasmticas. Exc. urinaria y biliar; T = 1-2 h. Retiro=1 da.

Resistencia por plsmido, cruzada con cloranfenicol.

alimento 400 ppm es metafilctica

Solo para control 50-250 mg/L. micoplasmosis. 10-20 x3-5 CMIs 0.048 g/ml das. 300-500 ppm. Sensibilidad de Chlamydias sp., Mycoplasma sp., Pasteurella sp., Resistencia cruzada con macrlidos. 50-100 mg/Kg/da x 3-5 das en agua o 5-8 das.

combinar con otros antibacterianos. Se ha sugerido que tiene especial penetracin tisular. No aplicar con vacunas [37, 60] No existen preparados comerciales con este principio activo.

Tilosina (Macrlido).

Efecto potenciado con oxitetraciclina, clortetraciclina, sumacin con sulfonamidas. Antagonismo con -lactmicos y lincomicina [21, 38, 58, 38]