Diferenciacin celular Un organismo completo se inicia a partir de una nica clula, la clula huevo o cigota.

Pero cmo es posible que a partir de esa primera clula se originen los ms de doscientos tipos celulares diferentes que conforman un organismo? Las clulas intestinales tienen la misma informacin gentica que las clulas del msculo o las neuronas? La informacin gentica se fragmenta y pierde en las clulas especializadas? Qu promueve la diferenciacin celular? Pueden desespecializarse las clulas que se han especializado en cumplir una funcin? Algunas de estas preguntas ya tienen respuestas, pero otras todava necesitan de la investigacin de los cientficos para esclarecer los mecanismos en juego. Mucho se ha avanzado, pero mucho ms queda por develar. Veamos una breve introduccin al tema para describir algunas bases de los mecanismos de la diferenciacin celular. La intencin de este encuentro no ser conocer los complejos pasos genticos y moleculares en cuestin, simplemente pretendemos asomarnos al maravilloso proceso de desarrollo que permite hacer un organismo. La divisin de la cigota origina un embrin La fecundacin se presenta como resultado de la fusin de los gametos haploides masculino y femenino para formar la clula cigota o cigoto diploide. En ese momento se activa el desarrollo: el cigoto comienza una rpida serie de divisiones y a partir de ese instante comienza a llamarse embrin. Las primeras clulas del embrin son similares A) Cigota de erizo de mar. B) Embrin de 2 clulas. C) Embrin de 4 clulas. D) Embrin de 8 clulas. Una vez que el embrin ha sufrido muchas divisiones, toma la forma de una esfera, que por su parecido a las moras, se denomina mrula. Es interesante notar que la cigota es una de las clulas ms grandes del organismo, y las sucesivas divisiones que sufre no cambian su tamao. Por lo tanto, las primeras divisiones del estadio embrionario generan clulas cada vez ms pequeas. El desarrollo del embrin contina hasta que se llega a formar una bola hueca de clulas que se denomina blstula. Hasta este perodo las clulas son ms o menos similares.

No tienen actividad biosinttica. Han heredado el citoplasma, junto a los componentes que all estaban presentes (ARNm, ribosomas, protenas, etc., etc., etc.), que generacin tras generacin pas desde la cigota. La diferenciacin celular forma tipos celulares muy diferentes En determinado momento, ocurre un evento de proporciones dramticas: una serie coordinada de migraciones celulares ocasiona que la capa externa de clulas se pliegue hacia dentro de la bola hueca, como si diramos vuelta un guante. Las clulas se unen entonces a la superficie interior de la blstula y migran, arrastrando a ms clulas con ellas. A partir de este momento, esta masa de clulas se denomina gstrula. El resultado es la formacin en el embrin de tres capas primarias de clulas: el endodermo (capa interna); el mesodermo (capa media) y el ectodermo (capa externa). Comienzan a distinguirse grupos de clulas que adquieren caractersticas particulares que otras no poseen, especializndose en un tipo celular. La morfologa de las clulas cambia notablemente y este proceso se denomina diferenciacin celular. Una clula es lo que es, segn las protenas que posee Como vimos anteriormente, segn el dogma central de la biologa, el flujo de la informacin gentica conduce a que la informacin del ADN sea traducida a protenas. Las protenas son las efectoras de los cidos nucleicos y construyen todo dentro de la clula. En definitiva, la diferencia entre dos tipos celulares radica principalmente en qu clases de protenas contienen en su interior, esto a su vez determinar todo lo dems. Por ejemplo, las clulas musculares contienen protenas como la actina y miosina organizadas de tal manera que al deslizarse unas sobre otras, acortan la longitud de la clula. El cambio de longitud de los millones de clulas musculares se traducir en la contraccin del msculo. Las neuronas tienen una forma caracterstica y fabrican neurotransmisores que hacen posible la comunicacin entre neuronas y permite la transmisin del impulso nervioso. Los glbulos rojos poseen una protena llamada hemoglobina que se une al oxgeno y lo transporta por todo el cuerpo. Las clulas del intestino fabrican enzimas que al ser liberadas participan en la digestin de los alimentos. Pero, Por qu las clulas tienen en su interior protenas especficas que las hacen diferentes de sus vecinas? Acaso, la cigota no les ha heredado a todas las clulas el mismo manual de instrucciones completo? Ser que las clulas diferenciadas han perdido ciertos genes y, por consiguiente, slo fabrican las protenas que le dan identidad? Los ncleos de las clulas diferenciadas sern todos distintos porque van perdiendo ciertos genes a medida que se suceden las divisiones celulares? Tratemos de responder estos interrogantes...

Todas las clulas de un organismo tienen el mismo genoma En 1997, Ian Wilmut, un investigador escocs, y suscolaboradores publicaron los resultados de un experimento sobre la clonacin de una oveja, bautizada Dolly. Este experimento rpidamente traspas el mbito cientfico e impact profundamente sobre la opinin pblica, encendiendo acalorados debates. Para nuestro caso, podemos aprovecharlo para buscar las respuestas a los interrogantes que nos planteamos anteriormente. Veamos una rpida descripcin del experimento: Los cientficos extrajeron una clula diferenciada de la ubre de una oveja adulta, especializada en fabricar productos especficos, tomaron su ncleo y lo implantaron en el vulo anucleado (sin ncleo y por ende sin informacin gentica) de otra oveja. El nuevo vulo fue implantado en una tercera oveja para esperar que se desarrolle. Luego de la gestacin el resultado no fue una ubre caminante; como todos saben, fue una ovejita entera y completa. Dolly se hizo famosa y reafirm que an las clulas diferenciadas mantienen intacto todo el material gentico. Aunque los cientficos ya saban (desde hace muchos aos) que todas las clulas conservan el genoma completo, no estaban seguros si podra ser re-activado en forma completa para volver a formar organismo completo. La diferenciacin es el resultado de la activacin o inactivacin de los genes Como herencia de la informacin gentica obtenida a partir de la cigota, todas las clulas descendientes contienen el mismo conjunto de genes. Entonces, debemos interpretar que en las clulas diferenciadas slo se expresan algunos genes. Es decir, existe algn mecanismo que hace que los genes estn prendidos o apagados. En funcin de cul es el conjunto de los genes activos, las clulas tomarn una direccin determinada de diferenciacin. Los genes hometicos controlan la actividad de otros genes Dentro del genoma de la clula, existen ciertos genes llamados hometicos, que codifican para protenas que tienen la capacidad de controlar la actividad de otros genes y son denominadas protenas homoticas. Los genes hometicos, a travs de sus protenas hometicas, son los encargados de prender o apagar a otros genes. Un ejemplo es el gen myoD que tiene las instrucciones para fabricar la protena MyoD. Esta protena permite la transcripcin de secuencias de ADN que codifican para protenas musculares (actina, miosina, tropomiosina y troponina), es decir, activa a cada unos de dichos genes. Si la protena MyoD no est presente en la clula, estos genes permanecen apagados y no se desarrollarn las caractersticas de las clulas musculares.

De la misma manera, existen otros genes hometicos que determinan la diferenciacin hacia otros tipos celulares. Los genes homoticos tambin son regulados Cada tipo celular tiene un gen hometico encendido que ha dirigido su diferenciacin y un conjunto de otros genes hometicos apagados que no se han expresado. Se conocen determinados factores externos e internos a la clula, que no sern objeto de nuestro estudio, que pueden promover la actividad (o inactividad) de los genes hometicos. Es decir, que estos genes tambin pueden ser regulados durante el desarrollo temprano del embrin y determinar el curso de la diferenciacin que tomarn las clulas. En este campo todava existen muchas dudas y los cientficos investigan da a da para esclarecer an ms este proceso.

envejecimiento celular La comprensin de los mecanismos precisos por los cuales ocurre el envejecimiento es uno de los grandes problemas an no resueltos por la biologa moderna. Esto es debido quizs a que se trata de un proceso extremadamente complejo que involucra distintos tipos de clulas e interacciones celulares y que resulta a su vez de la suma de muchos factores, internos y externos al organismo. Todas las clulas del cuerpo, a excepcin de las gametas sexuales, se multiplican por divisin mittica. En este proceso, cada clula duplica su material gentico y lo distribuye en las dos clulas hijas, que son, al menos en teora, genticamente idnticas a la clula madre. Sin embargo, si cultivamos clulas in vitro, el nmero de veces que pueden multiplicarse es limitado y no supera las 40 a 60 divisiones. Lo que ocurre es que en determinado momento las clulas dejan de dividirse e ingresan en un estado irreversible denominado senescencia, en el cual no pueden volver a multiplicarse y que inevitablemente las lleva a la muerte. El reloj mittico Los estudios que se han realizado muestran que el momento en el cual la clula ingresa al estado de senescencia no depende de un tiempo cronolgico o metablico sino del nmero de divisiones celulares que han tenido lugar. Cuando se estudiaron ms precisamente algunos de los elementos que cambian de generacin en generacin en estas lneas celulares se observ que un parmetro crtico para que la clula entre en estado de senescencia es la longitud de los telmeros. Los telmeros Los telmeros son las regiones de los extremos de los cromosomas y estn compuestos de secuencias repetitivas de ADN que no codifican para ningn gen en particular. Una de sus funciones esenciales es la de proteger al resto del cromosoma de la degradacin y de la unin de los extremos del ADN entre s por enzimas reparadoras. Si bien la clula duplica su ADN previamente a la divisin no es capaz de copiar la totalidad de la secuencia del telmero y, como

resultado, el telmero se hace ms corto en cada replicacin, perdindose alrededor de 50 a 200 nucletidos en cada ciclo de divisin celular. El desgaste del telmero con la sucesin de ciclos celulares, impide su funcin protectora, con lo que el cromosoma se hace inestable, aparecen errores en la segregacin durante la mitosis, anomalas genticas y diversos tipos de mutaciones. Las clulas que presentan estos defectos, no slo son incapaces de duplicarse, sino que dejan de ser viables, activndose los procesos de muerte celular programada. La telomerasa Sin embargo, en el caso de las clulas germinales y embrionarias, de las que el organismo no puede prescindir, existe una enzima especfica, la telomerasa, que es capaz de restaurar la secuencia del telmero. De hecho, cuando se modifican genticamente clulas que no sintetizan la telomerasa para que lo hagan, estas clulas se dividen un 50 % ms que las clulas que no expresan esta enzima. Esto apoya fuertemente la teora de que es la longitud de los telmeros el determinante para ingresar en el estado de senescencia. Telmeros Si bien es an desconocido el mecanismo por el que la clula detecta el acortamiento de los telmeros y el sistema de seales que las lleva a la muerte, no cabe duda que estos resultados van a incidir directa e indirectamente en el desarrollo de la investigacin aplicada, la industria farmacutica y la medicina. Biologa del envejecimiento Un organismo manifiesta envejecimiento cuando decrece su vitalidad y cuando proporcionalmente aumenta su vulnerabilidad. El envejecimiento es un proceso irreversible equiparable al segundo postulado de la termodinamia referente a la entropia. Se trata de un proceso que finaliza cuando sucede la muerte. Desde un punto de vista biolgico, no hay organismos viejos ni envejecidos, ya que esta terminologa tiene un significado esttico, la de un proceso ya llevado a cabo. Los trminos mencionados se utilizan para caracterizar situaciones extremas, relacionadas con una edad cronolgica avanzada, termino este ultimo aplicable a la edad de elevada tasa de mortalidad. El perodo de vida del ser humano se cuantifica con un mximo de 120 aos, cuando los fenmenos intrnsecos del crecimiento y del envejecimiento se desarrollan en un medio adecuado. Longevidad es un concepto ligado a la edad cronolgica y de significacin relativa, ya que las edades consideradas como longevas, es decir, por encima de la actual esperanza de vida, estn marcadamente por debajo del valor considerado como de mxima duracin. La vida humana se divide en dos fases: desarrollo crecimiento y senescencia envejecimiento. Las alteraciones homeostticas conducen a la prdida de bienestar, a la enfermedad.

Los mecanismos que dan lugar a las manifestaciones de envejecimiento se resumen en la disminucin paulatina tanto de la poblacin celular como de la actividad metablica de cada clula. En los organismos superiores se aade aqu un proceso regulador encaminado a garantizar la supervivencia, aminorando las consecuencias de los dficit acaecidos. El organismo viejo se diferencia del joven mediante el enlentecimiento de unas funciones y la desaparicin de otras, lo mismo que por la elevada incidencia de enfermedades. El envejecimiento En el pasado, los cientficos se haban percatado de que el envejecimiento est a menudo asociado al acortamiento excesivo de las extremidades del ADN, los llamados telmeros. Los telmeros se acortan a cada replicacin sucesiva (de la clula originaria a las dos primeras hijas, de stas a las siguientes cuatro y as sucesivamente), y en un determinado momento se vuelven demasiado cortos. El fenmeno del telmero demasiado corto est vinculado, por tanto, al fenmeno del envejecimiento. Pero Cul es el mecanismo que vincula los dos fenmenos? Esta pregunta constituy durante aos un verdadero enigma cientfico. Como este enigma no tena solucin, el nico modo para distinguir las clulas jvenes de las viejas era ponerlas en cultivo y esperar das o incluso meses: si se replicaban entonces eran an jvenes, y en caso contrario eran viejas. Con una serie de experimentos llevados a cabo sobre clulas humanas, d'Adda di Fagagna descubri que cuando los telmeros son demasiado cortos, o bien estn daados, se activa un sistema de emergencia especfico, correspondiente a la ruptura irreversible del ADN, el ciclo se detiene y la clula entra en la fase de envejecimiento.

cancer Las clulas normales de cualquier tejido necesitan de estmulos mitognicos para pasar de un estado quiescente al estado de proliferacin activo. Por el contrario, las clulas tumorales presentan menor dependencia de estmulos externos y se comportan como si se encontrasen continuamente sujetas a un mecanismo de estimulacin autocrino. Esta independencia respecto de estimulacin externa claramente rompe con las seales que normalmente operan para mantener la homeostasis tisular. Las estrategias moleculares que permiten a las clulas tumorales adquirir la autonoma necesaria para su proliferacin en ausencia de estimulacin externa provienen de seales inapropiadas activadas en la ruta hacia el ncleo a partir de una alteracin en: a) la sealizacin desde la membrana, b) un mediador de la va a nivel citoplasmtico, o c) factores nucleares anormalmente activos los diferentes circuitos mostrando las interconexiones que relacionan las vas de sealizacin

celular para los estmulos proliferativos, con las seales que mantienen a la clula en un estado de quiescencia permitiendo su supervivencia, con seales que permiten la comunicacin con las clulas de su ambiente tisular, y con vnculos hacia rutas responsables de inducir la diferenciacin celular. Como puede observarse, el resultado del conjunto de seales que convergen sobre una misma clula deben ser canalizadas finalmente hacia la maquinaria de control del ciclo celular. Como ya se mencion anteriormente, la maquinaria de control del ciclo celular esencialmente que relacionan las vas de sealizacin celular para los estmulos proliferativos, con las seales que mantienen a la clula en un estado de quiescencia permitiendo su supervivencia, con seales que permiten la comunicacin con las clulas de su ambiente tisular, y con vnculos hacia rutas responsables de inducir la diferenciacin celular. Como puede observarse, el resultado del conjunto de seales que convergen sobre una misma clula deben ser canalizadas finalmente hacia la maquinaria de control del ciclo celular est formada por dos tipos de componentes: las cdk's y las ciclinas. El ensamblaje de estas molculas constituye el ritmo que lleva a la clula a avanzar por las distintas fases de su ciclo. Cuando una clula abandona su estado de quiescencia en respuesta a los estmulos mitognicos, tiene lugar una induccin de la sntesis de ciclinas del tipo D. La continua presencia de seales mitognicas garantiza que los niveles de estas ciclinas se mantengan suficientemente altos durante el resto del ciclo celular. Una vez sintetizadas estas ciclinas, se produce la formacin de complejos con cdk4 y cdk6, dos alternativas cuyas funciones se encuentran por aclarar. En estadios avanzados de la fase G1 se produce la estimulacin de la sntesis de ciclina E, que formar complejos ciclina E-cdk2. La activacin de estos complejos es clave para la conclusin de esta fase y la entrada en la fase S. Es ya en esta fase cuando se debe expresar la ciclina A, siendo necesaria para que la maquinaria de replicacin lleve a cabo la sntesis de ADN. Posteriormente, en la fase G2 se produce una nueva asociacin de esta ciclina con otra enzima para formar complejos ciclina A-cdc2, necesarios para iniciar los preparativos de cara a la inminente mitosis. En esta fase la actividad de la cdc2 es orientada hacia otros sustratos al asociarse con otras ciclinas mediante la formacin de complejos activos ciclina B-cdc2. La maquinaria de control del ciclo celular esencialmente est formada por dos tipos de componentes: las cdks y las ciclinas. El ensamblaje de estas molculas constituye el ritmo que lleva a la clula a avanzar por las distintas fases de su ciclo. Cuando una clula abandona su estado de quiescencia en respuesta a los estmulos mitognicos, tiene lugar una induccin de la sntesis de ciclinas del tipo D que formarn complejos con cdk4 y cdk6. En la fase G1 tarda se produce la sntesis y formacin de complejos ciclina E-cdk2 cuya activacin es clave para la conclusin de esta fase y la entrada en la fase S. En esta fase es cuando s e expres a ciclina A, siendo necesaria para que la maquinaria de replicacin lleve a cabo la sntesis de ADN. En la fase G2 se producen complejos ciclina A-cdc2, necesarios para iniciar los preparativos para la inminente mitosis. En esta fase la actividad cdc2 es orientada hacia otros sustratos al formar complejos activos con otras ciclinas (ciclina B-cdc2). http://www.biocancer.com/journal/1095/2-ciclo-celular-y-cancer

Muerte celular. Durante el desarrollo y tambin en estado adulto, hay numerosas clulas que degeneran y mueren. La muerte celular es un proceso fisiolgico-patolgico que conduce a la eliminacin celular y que tiene una funcin esencial en la homeostasis de los tejidos y en los estados patolxicos. La muerte celular pode ocurrir por: Necrosis. Apoptosis. A) Necrosis: es un proceso pasivo que no requiere una activa participacin de la clula y acontece cuando la clula se encuentra ante condiciones extremas no fisiolgicas. El origen de todos los desrdenes necrticos es un desequilibrio osmtico. La permeabilidad de la membrana plasmtica se altera, produciendose entrada del agua, por lo que se produce un aumento de volumen. La cromatina nuclear forma pequeos agregados, el RE y las mitocondrias se dilatan por la entrada de agua. Los ribosomas se desorganizan y los lisosomas se rompen. Como etapa final, los orgnulos estallan, la membrana plasmtica y la envoltura nuclear se segrega y el contenido intracelular se vierte al exterior promoviendo una respuesta inflamatoria.

b) Apptosis: el trmino apoptosis se utiliza cmo similar a la muerte celular programada, que sera un proceso de suicidio celular especfico que implica un encogimiento y condensacin de la clula. El citoesqueleto se colapsa, la envoltura nuclear se rompe y el ADN nuclear se fragmenta. La superficie celular se altera, presentando propiedades que provocan que la clula moribunda sea fagocitada inmediatamente, de manera que no se produce ningn vertido del contenido celular.

Son muchos los procesos donde es necesaria la apoptosis, como por ejemplo, durante el desarrollo embrionario fetal y post-fetal, mueren por apoptosis desde blastmeros hasta neuronas y abundan en fenmenos donde hay reabsorcin de algunas estructuras como como por ejemplo la reabsorcin de la cola en anfibios y la reabsorcin de las membranas interdigitales. Tambin intervienen en los procesos de metamorfosis o en los mecanismos de renovacin de algunos tejidos, como son el timo, la prstata, el intestino, el hgado, ganglios linfticos, glndula mamaria y ovario. En contraste con la necrosis, la apoptosis no es un proceso pasivo, requiriendo la activa participacin de la clula y se desencadena cmo una respuesta fisolgica a la influencia del entorno mediada por una cascada de traduccin de seales desde la superficie celular incluso el

ncleo para poner en marcha un nuevo programa gentico. La diferencia entre apoptosis y muerte celular es que en esta ltima las clulas estn programadas para morir desde un principio (cola de anfibio) mientras que en la apoptosis la clula responde a estmulos locales especficos de un momento determinado. bibliografia https://www.itescam.edu.mx/principal/sylabus/fpdb/recursos/r66084.PDF http://www.tecnologiahechapalabra.com/ciencia/biociencias/articulo.asp?i=1572 http://www.tecnologiahechapalabra.com/ciencia/biociencias/articulo.asp?i=1572 http://www.elergonomista.com/biologia/cit12ma17.html