Ansiolitici, sedativi e ipnotici

Le molecole impiegate per la cura di queste sintomatologie presentano una notevole sovrapposizione delle propriet farmacodinamiche. Spesso le caratteristiche farmacocinetiche delle molecole le rendono pi efficaci e pi indicate nel trattamento di una particolare sintomatologia. Agiscono sul sistema GABAergico centrale. Lacido g-aminobutirrico (GABA) il pi importante neurotrasmettitore inibitorio del SNC (35-40% delle sinapsi sono GABAergiche). In particolare, agiscono sui recettori GABAA

L g-aminobutirrico (GABA) si forma dallac. glutammico per decarbossilazione ad opera della glutammicodecarbossilasi (GAD)

Recettore per le Benzodiazepine

Etanolo, anaestetici generali (?)

Barbiturici

Meccanismo dazione delle BZP

e di altri farmaci agonisti del recettore GABAA
Il legame delle BZP al recettore-canale del GABAA su una subunit recettoriale vicino a quella dellagonista determina in presenza dellagonista naturale un aumento della frequenza di apertura dei canali del Cl-. Laumento di permeabilit allo ione Cl- determina una iperpolarizzazione della membrana della cellula postsinaptica (diminuita eccitabilit cellulare) Liperpolarizzazione della membrana postsinaptica diminuisce leccitabilit cellulare determinando una ridotta liberazione di neurotrasmettitori (= diminuzione degli input sensoriali, dellattivazione circuiti neuronali, etc.):

a) Sedazione; b) Riduzione dellansia; c) Induzione del sonno; d) Attivit anticonvulsivante.

EFFETTI FARMACOLOGICI I principali effetti farmacologici delle BDZ sono a livelli del SNC e sono: Riduzione dellansia e dellaggressivit Sedazione ed induzione del sonno Riduzione del tono e del coordinamento muscolare Effetto anticonvulsivante EFFETTI INDESIDERATI Possono essere suddivisi in: Effetti tossici che derivano da un sovradosaggio acuto Effetti indesiderati che si manifestano durante il normale uso terapeutico Tolleranza e dipendenza

Impieghi terapeutici delle BDZ:

Negli stati di ansia Nelle alterazioni del sonno Nella terapia ansiolitica demergenza (trasporto feriti, infarto miocardico) In anestesiologia (effetto ansiolitico prima dellintervento, induzione dellanestesia) Nella terapia dello stato epilettico Nelle sindromi acute da astinenza da alcool e altre droghe Negli stati di ipereccitazione motoria (effetto miorilassante ad azione centrale) Nelle malattie psicosomatiche (disaccoppiamento psicovegetativo)

Sono classificabili in tre gruppi: 1. Sostanze di per s inattive, che vengono trasformate nellorganismo in metaboliti attivi (es. clordiazepossido; Librium). Non sono indicate per linduzione del sonno (non hanno effetto rapido), ma sono indicate per una terapia a lungo termine, durante la quale si ottengono concentrazioni costanti di farmaco nel plasma. 2. Sostanze farmacologicamente attive che vengono lentamente trasformate in metaboliti anchessi attivi (es. diazepam; Valium). Hanno rapido inizio dazione (dopo somministrazione e.v. leffetto inizia immediatamente), ma vengono trasformati in metaboliti attivi che si possono accumulare. Utilizzate per linduzione di effetti acuti (preanestesia, sedazione di stati eccitativi)

Benzodiazepine

Benzodiazepine
3. Sostanze attive ma inattivate biologicamente durante una fase metabolica (es. oxazepam; Limbial). Hanno rapido inizio dazione, ma vengono demolite rapidamente e quindi la loro tendenza allaccumulo scarsa. Adatte a provocare effetti acuti e non di lunga durata, quali linduzione del sonno (es. triazolam; Halcion brotizolam; Lendormin) e, con somministrazione parenterale, linduzione di anestesia generale (es. midazolam; Midazolam Mayne)

Benzodiazepine
A lunga durata dazione Diazepam (Valium, Ansiolin, Noan): ha emivita lunga (t1/2 30 ore). Data la sua rapidit di azione considerato il farmaco di scelta nel trattamento delle emergenze di diversi tipi di convulsioni come gli attacchi epilettici acuti, le convulsioni neonatali e quelle di natura febbrile nellet pediatrica. Pu essere somministrato anche per e.v. Flurazepam (Dalmane o Dalmadorm, Felison): Ha emivita di 40-100 ore. Presenta problemi di accumulo nei trattamenti prolungati con la comparsa di effetti residui sgradevoli (hangover). E un ipnotico long-acting quindi efficace nellinsonnia intermedia e di risveglio.

Benzodiazepine
A durata dazione intermedia Flunitrazepam (Roipnol): ha emivita di 15-30 ore con metaboliti attivi che hanno emivita simile al composto di origine. Viene impiegato come ipnoinducente e in anestesiologia. E indicato nelle insonnie intermedie e di risveglio precoce. Necessita di ricettazione particolare in quento utilizzato come farmaco dabuso da tossicodipendenti e alcolisti Clonazepam (Rivotril): Ha emivita di 24-48 ore. Impiegato nella terapia dellepilessia, soprattutto nelle assenze e nel mioclono infantile.

Benzodiazepine
A breve durata dazione Oxazepam (Limbial): ha emivita di 5-15 ore. Coniugato con acido glicuronico, forma metaboliti inattivi che sono eliminati con le urine. E la BDZ di scelta per il trattamento dellansia nellanziano per lassenza di fenomeni di accumulo. Lorazepam (Tavor): Ha emivita di 10-16 ore. Coniugato con acido glicuronico, forma metaboliti inattivi che sono eliminati con le urine. E la BDZ di scelta per il trattamento dellansia nellanziano per lassenza di fenomeni di accumulo e in pazienti con epatopatie. E il farmaco pi diffuso in Italia. Alprazolam (Xanax): E indicata nei disturbi dansia associata a depressione e nel disturbo di attacco di panico

Benzodiazepine
A durata dazione ultrabreve Triazolam (Halcion): un potente ipnotico caratterizzato da rapidit di azione e brevissima emivita (2,5 ore). E indicato nelle insonnie di addormentamento e dove si vogliano evitare fenomeni di sedazione protratta in quanto il farmaco non tende ad accumularsi. Dosi elevate di triazolam possono indurre gravi alterazioni della memoria e stati confusionali.

Benzodiazepine
Ansiolitiche: alprazolam (Xanax), bromazepam
(Lexotan), diazepam (Valium, Ansiolin), lorazepam (Tavor), oxazepam (Limbial), clordiazepossido (Librium)

Sedative: diazepam (Valium) Ipnotiche: flunitrazepam (Roipnol), lorazepam (Tavor),

nitrazepam (Mogadon), temazepam (Normison), brotizolam (Lendormin)

Antiepilettiche: clonazepam (Rivotril), diazepam

(Valium) Tutte le BZP sono ben assorbite dal tratto G.I. e superano facilmente la barriera ematoencefalica; la biodisponibilit per somministrazione i.m. scarsa o assente.

Effetti collaterali delle BDZ

Sonnolenza (hangover), eccessiva sedazione, astenia Riduzione dellattenzione Stati confusionali (specialmente anziani) Disturbi della memoria (amnesia anterograda, diminuzione della capacit di apprendere nuove informazioni), mentre non influenzano il richiamo di informazioni gi consolidate Riduzione dei riflessi psicomotori (particolari cautele devono essere prese da soggetti che svolgono attivit lavorative che richiedono prontezza di riflessi) Riduzione del tono muscolare, con incoordinazione motoria e atassia Potenziamento degli effetti sedativi di altre molecole deprimenti SNC (etanolo, anestetici, antistaminici) Tolleranza agli effetti ipnotici, effetto rebound allinterruzione della terapia Dipendenza fisica (sindrome dastinenza) e psichica con una sintomatologia ansiogena e depressiva allinterruzione del trattamento. Aumento dellappetito Effetti paradossi: sintomi di rabbia e ostilit precedentemente controllati dallansia Non utilizzare durante il parto

Controindicazioni: Miastenia grave Epatopatie Nefropatie Controindicata lassociazione con bevande alcoliche

Tolleranza da BZP
Tolleranza degli effetti ipnotici, effetto rebound allinterruzione della terapia Minor tolleranza agli effetti ansiolitici Tolleranza sembra sia associata a modificazioni dellespressione genica delle subunit recettoriali del recettore GABAA Alcolisti sviluppano tolleranza di tipo farmacocinetico alle benzodiazepine perch letanolo induce il CYTP450 che metabolizza le BDZ Tolleranza richiede aumento di dosaggio

Dipendenza da BZP
Dipendenza fisica e psichica con una sintomatologia ansiogena e depressiva allinterruzione del trattamento. La crisi dastinenza si manifesta con linsorgenza di uno stato di notevole iperattivit motoria, paura, depressione, aumento del tono della muscolatura scheletrica, aumento della pressione e dei livelli di catecolamine plasmatiche, vomito, tremori e convulsioni. Sintomi peculiari sono alcuni disturbi sensoriali quali ipersensibilit ai suoni e alla luce intensa, disturbi dellequilibrio e sensazioni di sapore metallico. La comparsa dei sintomi si manifesta a tempi diversi a seconda dellemivita dalla BDZ Interruzione del trattamento a scalare

Trattamento farmacologico dellinsonnia

Trattamento dellinsonnia
1. Modificazione dello stile di vita 2. Benzodiazepine

3. Altre molecole attive sul sito recettoriale delle BDZ sul recettore GABAA (zolpidem Ambien, Stilnoct e Stilnox, zopiclone, Zimovane and Zopinox). Queste molecole hanno un t1/2 di 26 h. Gli effetti collaterali possono essere sonnolenza e confusione. Inducono tolleranza, dipendenza con sindrome di astinenza allinterruzione

Trattamento farmacologico dellinsonnia

Le benzodiazepine riducono la latenza e prolungano la durata del sonno, ma riducono il sonno REM e il sonno profondo, con un aumento del tempo in fase 2. Hanno un indice terapeutico favorevole (tranne che in associazione con etanolo) e sono quindi molecole molto usate. Zolpidem e zopiclone sembra indurre un sonno pi fisiologico senza alterazione del tempo trascorso nei vari stadi del sonno. Possono indurre dipendenza

Un buon ipnotico dovrebbe: Avere durata dazione dalle 2-3 ore (per induzione del sonno) fino alle 6-8 ore (per il mantenimento del sonno) Dovrebbe solo favorire o mantenere il sonno, senza provocare alterazioni psichiche Dovrebbe essere ben tollerato anche con somministrazione prolungata Non sviluppare dipendenza Avere margine terapeutico acuto molto ampio per evitare il problema che possa essere utilizzato con da potenziali suicidi. .il trattamento farmacologico ideale dellinsonnia dovrebbe indurre un sonno di buona qualit per tempi congrui, con induzione rapida ed assenza di hangover al risveglio o il giorno dopo lassunzione e non indurre tolleranza o dipendenza

Trattamento farmacologico dellansia Gli ansiolitici (o tranquillanti minori) possono migliorare gli stati di ansia e angoscia, e ridurre leffetto di emozioni negative. Le sostanze di questo gruppo agiscono negli stati di depressione ansiosa; a dosi pi elevate hanno effetto sedativo, miotonolitico, anticonvulsivante ed infine anestetico generale. Il margine terapeutico ampio ed disponibile un antidoto specifico (flumazenile, Anexale).

Trattamento farmacologico dellansia

Le benzodiazepine sono il trattamento di elezione nel trattamento dellansia moderata. In alternativa, il buspirone (Buspar, con un onset di 2-4 settimane), farmaco attivo sulla neurotrasmissione serotoninergica. Quando lansia coesiste con la depressione, il trattamento antidepressivo costituisce una buona alternativa. La psicoterapia rappresenta un ottimo trattamento nellansia lieve.

Flumazenile
Compete con le BDZ per il sito recettoriale sul recettore GABAA Emivita di circa 1 ora Attenua o neutralizza leffetto delle BDZ. Dosi di 0,3-0,6 mg e.v. attenuano leffetto di dosi anestetiche di diazepam. Per risolvere problemi di avvelenamento da BDZ possono occorrere fino a 5 g di flumazenile. Nel caso di intossicazione da BDZ a lunga durata dazione occorre ripetere la somministrazione di flumazenile a causa della sua breve emivita

Farmaci antiepilettici

Farmaci antiepilettici
Lepilessia una patologia del Sistema Nervoso Centrale caratterizzata da convulsioni spontanee ricorrenti. Crisi epilettica: occasionale, improvvisa ipersincrona scarica di un gruppo di neuroni corticali e/o sotto-corticali (focus) che scatenano una disritmia generalizzata o localizzata, probabilmente dovuta a uno sbilanciamento tra input inibitori o eccitatori. Durante un attacco epilettico alcuni neuroni iniziano ad emettere scariche massive sincronizzate e questa attivit sincronizzata produce le caratteristiche punte o i complessi onda-punta dellEEG. Lorigine complessa: in alcuni soggetti conseguente a traumi o emorragie cerebrali, ma in molti casi lorigine ha implicazioni genetiche.

Table 360-5: Drugs and Other Substances that Can Cause Seizures
Antimicrobials/antivirals -lactam and related compounds Quinolones Acyclovir Isoniazid Ganciclovir Anesthetics and Analgesics Meperidine Tramadol Local anesthetics Immunomodulatory drugs Cyclosporine OKT3 (monoclonal antibodies to T cells) Tacrolimus (FK-506) Interferons Psychotropics Antidepressants Antipsychotics Lithium Radiographic contrast agents Theophylline Sedative-hypnotic drug withdrawal Alcohol Barbiturates Benzodiazepines Drugs of abuse Amphetamine Cocaine Phencyclidine Methylphenidate Flumazenil (BZP addicted patients)
(Harrisons)

Classificazione degli attacchi epilettici

Tipo di attacco convulsivo a) Parziale (focale) Caratteristiche Sintomi motori, somatosensori, psichici, con (o in assenza di) parziale perdita della coscienza

b) Generalizzato Tonico-cloniche (grande male) Con perdita della coscienza, prima rigidit e spasmo degli estensori, blocco respiratorio, violenti tremori e contrazione
Assenza (Piccolo male) Perdita improvvisa della coscienza con pochi disturbi motori (tipica del bambino) Brevi contrazioni muscolari senza perdita di coscienza

Mioclonica

Atonica
Spasmi infantili

Perdita di coscienza e del tono muscoloscheletrico

Scosse miocloniche di breve durata e ricorrenti; generalmente si associano a ritardo mentale Crisi convulsive subentranti senza completo recupero della coscienza tra le crisi

Male epilettico

Farmaci antiepilettici
I farmaci antiepilettici possono agire:
a) impediscono la propagazione della scarica epilettica diminuendo l'eccitabilit di tutti i neuroni e proteggendoli dalla invasione disritmica; b) riducono la sua generazione agendo sui neuroni patologici modulando i meccanismi di scarica (effetto legato al potenziale di riposo) ed impedendone la scarica parossistica. In genere i farmaci antiepilettici agiscono a) operando sui sistemi di trasporto di ioni e sui meccanismi che regolano la frequenza di scarica del neurone e b) modulando lefficienza della neurotrasmissione amplificando i segnali inibitori.

Siti di interazione di farmaci antiepilettici a livello della neurotrasmissione GABAergica.

Farmaci antiepilettici
Farmaci attivi sul sistema GABAergico: a) Sul recettore del GABAA: barbiturici, benzodiazepine, gabapentina, topiramato; b) Sul metabolismo e ricaptazione del GABA: valproato (?), vigabatrin, tiagabina.

Altri siti possibili di interazione di farmaci antiepilettici

Farmaci antiepilettici
Farmaci che interagiscono con canali cationici: a) Blocco uso-dipendente del canale del Na+: carbamazepina, fenitoina, valproato, difenilidantoina, lamotrigina, topiramato; b) Correnti al Ca2+ (canali T): etosuccimide

Antiepilettici: EFFETTI COLLATERALI

Sonnolenza e atassia Cefalea e brividi Teratogenesi (carbamazepina, valproato, etosuccimide)

Xenobiotici interferenti con i CYP450

Induttori Fenobarbital Rifampicina Carbamazepina Desametasone Fenitoina Inibitori Cimetidina Isoniazide Desimipramina Metadone

Lindano, DDT
Benzo(a)pirene, diossina Alcool etilico, additivi alimentari