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Actualizacin Mdica Peridica

Nmero 22 www.ampmd.com Abril 2003

ACTUALIZACIN EN FARMACOTERAPIA
Dr. Jos A. Arguedas Quesada

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTURA DE SEROTONINA

Descripcin general a serotonina (5-hidroxitriptamina) modula la funcin de las neuronas y tiene muchos efectos biolgicos en diferentes rganos y sistemas. Varios tipos de compuestos que interactan con esa sustancia, o con sus receptores, han sido desarrollados para uso teraputico. Uno de esos tipos lo constituyen los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS), que son, en la actualidad, una de las clases de frmacos ms utilizada como antidepresivos. Mecanismo de accin En el sistema nervioso, una vez que las monoaminas han sido liberadas, el principal mecanismo que finaliza la neurotransmisin es la recaptura del transmisor. En las neuronas serotoninrgicas, la sntesis, la
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liberacin, la recaptura y el metabolismo de serotonina ocurren a nivel presinptico. All mismo existen autorreceptores que modulan la liberacin de serotonina. Finalmente, en las clulas postsinpticas existen diferentes subtipos de receptores, responsables de las acciones funcionales de la serotonina. Las neuronas serotoninrgicas del cerebro poseen transportadores especficos, que, por un mecanismo activo, capturan serotonina desde el espacio sinptico, para concentrarla en el interior de la clula. Se ha observado un descenso en la neurotransmisin serotoninrgica en ciertas reas del cerebro de los pacientes con manifestaciones clnicas de depresin. Los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina bloquean el transportador de esa sustancia en la membrana neuronal, por lo que disminuyen el reingreso a las clulas y aumentan sus concentraciones en el espacio sinptico. Este proceso de inhibicin del
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transportador ocurre rpidamente. Debido al aumento en las concentraciones de serotonina en el espacio sinptico, se activan los autorreceptores presinpticos, y este mecanismo de retrocontrol produce un descenso en la liberacin del neurotransmisor. Con los das, los autorreceptores inhibitorios sufren desensibilizacin progresiva, y poco a poco la liberacin de serotonina retorna a los niveles previos al uso del frmaco. Para ese entonces, despus de 2 o 3 semanas de haber iniciado el medicamento, la transmisin serotoninrgica aumenta, pues la liberacin del neurotransmisor ha retornado a la normalidad mientras que la recaptura sigue bloqueada por medios farmacolgicos. Fluoxetina, pero no los otros ISRS, puede tambin inhibir levemente la recaptura de norepinefrina y dopamina. Farmacocintica Los principales parmetros farmacocinticos se mencionan en el Cuadro 1. Los

inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina se absorben bien por la va oral. Se ligan extensamente a la albmina del plasma. Se requiere entre 5 y 8 horas para conseguir los mximos niveles sanguneos despus de su administracin oral. La vida media es de aproximadamente un da; fluoxetina no solo tiene una vida media ms prolongada, sino que ese parmetro tiene una duracin de aproximadamente 7 a 9 das para su metabolito activo. Todos sufren intenso metabolismo en el hgado, por distintas enzimas. Paroxetina, y especialmente fluoxetina, inhiben las isoenzimas 2D6 del sistema microsomal del citocromo P450.

Indicaciones y dosificacin Los inhibidores de la recaptura de serotonina estn indicados para el tratamiento de la depresin. No se han identificado subgrupos especiales de pacientes deprimidos que respondan mejor a la terapia con ISRS que con otros tipos de antidepresivos.

Cuadro 1 PRINCIPALES PARAMETROS FARMACOCINETICOS DE LOS ISRS


Frmaco Biodisponibilidad oral (%) 70 50 Ligado a las protenas del plasma (%) 94 95 98 >90 50-90 77 75 Vida media (das) 1-4 1 1-1,5 0,5-3 1-3 Metabolitos activos S No S No S

Fluoxetina Paroxetina Sertralina Fluvoxamina Citalopram

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Al igual que ocurre con otras clases de frmacos usados para esa misma indicacin, el efecto farmacolgico aparece despus de 2 o 3 semanas de uso del medicamento. Se ha discutido si algunos efectos aparecen ms tempranamente. Adems del tratamiento del episodio depresivo, tambin se han utilizado para prevenir nuevos perodos de depresin en los pacientes con antecedentes de recadas. Existen evidencias de su eficacia en el tratamiento de la bulimia y de los trastornos obsesivo-compulsivos. Finalmente, otros estudios clnicos han mostrado que pueden ser tiles en casos de obesidad, crisis de pnico, sndrome premenstrual, neuropata diabtica y dolor crnico. Las dosis recomendadas se mencionan en el Cuadro 2. Se recomienda iniciar con las dosis bajas, y mantener esa cantidad por varias semanas, hasta que pueda evaluarse la respuesta teraputica. Tienen la ventaja prctica sobre otros antidepresivos de que pueden administrarse solo una vez al da. Existe una forma de liberacin prolongada de fluoxetina, para ser administrada una vez a la Cuadro 2 Dosis recomendadas de los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina Frmaco Fluoxetina Paroxetina Sertralina Fluvoxamina Citalopram
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semana. En una revisin de la literatura se ha concluido que esta forma tiene una eficacia similar, en trminos de control de los sntomas y de tasa de recadas de la enfermedad depresiva, que la presentacin tradicional de fluoxetina que se administra todos los das. Adems, aunque la tolerabilidad es parecida, hay un mayor cumplimiento de los pacientes con el preparado de liberacin prolongada. Efectos adversos Los efectos adversos descritos con mayor frecuencia han sido nusea, vmitos, diarrea, cefalea, ansiedad y disfuncin sexual. Somnolencia es relativamente frecuente tambin. Tanto la nusea como la somnolencia tienden a disminuir con el tiempo, mientras que la frecuencia de cefalea parece aumentar. Insomnio, nerviosismo, intranquilidad y ansiedad parecen ser relativamente altos al inicio de la terapia con fluoxetina. Paroxetina y fluoxetina pueden producir cierto grado de inhibicin de los receptores muscarnicos, aunque menos intensos que los observados con los antidepresivos tricclicos. Los otros ISRS son muy dbiles como anticolinrgicos. Prcticamente no producen efectos sobre el sistema de conduccin cardiaco. Se ha descrito sndrome de secrecin inapropiada de hormona antidiurtica asociada con el uso de ISRS. Precauciones Al igual que con otros antidepresivos, los ISRS pueden causar convulsiones, aunque la incidencia es menor que con los tricclicos. La combinacin con antidepresivos del tipo de los inhibidores de la monoamina oxidasa
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Dosis diaria (mg) 10-60 20-50 50-200 100-300 20-60

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(IMAO) puede producir reacciones severas o hasta letales, debido a la combinacin de menor recaptura, menor metabolismo y mayor liberacin de catecolaminas. El uso concomitante con cualquier sustancia que aumente la produccin o la liberacin de serotonina, puede producir un sndrome serotoninrgico, que incluye hipertermia, escalofros, mioclonias, rigidez muscular, cambios en los signos vitales, agitacin psicomotora, agresividad, nusea, trmor y coma. Fluoxetina puede inhibir el citocromo heptico responsable del metabolismo de los antidepresivos tricclicos. Como consecuencia, pueden aumentarse las concentraciones plasmticas y el riesgo de toxicidad asociado con ese ltimo tipo de frmacos. El mismo proceso de inhibicin del metabolismo participa en la interaccin medicamentosa con dextrometorfn, que puede producir mareos, hiperactividad, nusea, vmitos, visin borrosa y alucinaciones. La sobredosificacin con fines suicidas es un problema frecuente en los pacientes deprimidos. En ese aspecto, los ISRS son ms seguros que los tricclicos, pues no tienen las consecuencias potencialmente mortales de esos otros frmacos. Estas drogas han sido catalogadas como categora B durante el embarazo, sin evidencia de teratogenicidad o aborto. No obstante, se sugiere precaucin en ese aspecto, debido a que se han usado en la prctica clnica por corto tiempo y a la tendencia actual de prescribirlos como terapia de mantenimiento por perodos

prolongados de tiempo. Se ha descrito un efecto anorctico. Sin embargo, se ha reportado aumento de peso asociado al uso de paroxetina por tiempo largo. Conclusin Los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina se usan con frecuencia en el tratamiento de la depresin. No se ha demostrado que sean ms eficaces que las otras drogas utilizadas con anterioridad para esa misma condicin, pero tienen la ventaja de que el riesgo de toxicidad es menor. La aceptacin ha sido amplia, aunque tampoco estn desprovistos de efectos adversos. Algunas diferencias en la farmacocintica, y especialmente en la posibilidad de interacciones medicamentosas, constituyen las variaciones ms importantes entre los distintos miembros de esta clase de drogas. Bibliografa complementaria
1. Arinzon ZH, Lehman YA, Fidelman ZG, Krasnyansky II. Delayed recurrent SIADH associated with SSRIs. Annals of Pharmacotherapy 2002;36:1175-1177. 2. Brady K, Pearlstein T, Asnis GM, et al. Sertraline is an effective treatment for post-traumatic stress disorder. JAMA 2000;283:1837-1844. 3. Cheer SM, Goa KL. Fluoxetine: a review of its therapeutic potential in the treatment of depression associated with physical illness. Drugs 2001;61:81-110. 4. Kroenke K, West SL, Swindle R, et al. Similar effectiveness of paroxetine, fluoxetine, and sertraline in primary care: a randomized trial. JAMA 2001;286:2947-2955. 5. Rickels K, Rynn M. Pharmacotherapy of generalized anxiety disorder. J Clin Psych 2002;63(Suppl)14:9-16. 6. Wagstaff AJ, Cheer SM, Matheson AJ, et al. Paroxetine: an update of its use in psychiatric disorders in adults. Drugs 2002;62:655-703. 7. Wagstaff AJ, Goa KL. Once-weekly fluoxetine. Drugs 2001;61:2221-2228.

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Palabras claves Arguedas farmacoterapia serotonina inhibidores selectivos recaptura fluoxetina paroxetina sertralina fluvoxamina citalopram antidepresivos depresin enfermedad depresiva

Autoevaluacin
1- Como consecuencia de la accin de fluoxetina y paroxetina: a) Aumentan las concentraciones de serotonina en el interior de las neuronas b) Disminuye la transmisin serotoninrgica en las sinapsis del sistema nervioso central c) Inicialmente disminuye la liberacin de serotonina debido al estmulo de autorreceptores inhibidores d) Todas son correctas e) Solo a y c son correctas 2- Sobre la farmacocintica de los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina: a) Paroxetina tiene la vida media ms larga b) Se eliminan principalmente por el rin sin haber sufrido transformaciones en su estructura c) Sertralina tiene la ventaja de que se liga muy poco a las protenas del plasma d) Solo a y b son correctas e) Ninguna es correcta 3En comparacin con recaptura de serotonina: los antidepresivos tricclicos, los inhibidores selectivos de la

a) Tienen un menor riesgo de toxicidad en caso de sobredosificacin b) Son ms eficaces en el tratamiento de la depresin severa c) Tienen la ventaja de que inician su efecto antidepresivo mucho ms rpidamente d) Solo a y b son correctas e) Todas son correctas
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4- Entre los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina, el riesgo de interacciones medicamentosas es mayor con: a) Citalopram b) Fluvoxamina c) Fluoxetina d) Sertralina e) Paroxetina 5- Las siguientes pueden ser manifestaciones del sndrome serotoninrgico: a) Hipertermia y cambios en los signos vitales b) Mioclonias y rigidez muscular c) Agitacin psicomotora y agresividad d) Coma e) Todas son correctas

Respuestas correctas: 12345c e a c e

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