HEMOSTASIA

Facultad de Cs Veterinarias y Agrarias Catedra: Fisiologa Rita Arancibia Alvaro Sivila

OBJETIVOS Definir hemostasia Describir los tipos de respuesta que tiene la hemostasia Describir la cascada de coagulacin Exponer dos trastornos que afectan la coagulacin por dficit o falta del factor X y VIII de la cascada de

coagulacin, sealando que lugar ocupan en la cascada de coagulacin

INTRODUCCION

El sistema hemosttico tiene como objetivo mantener la sangre en estado lquido para poder cumplir con sus funciones de transporte. Este sistema esta preparado tambin para reaccionar en forma contundente ante una lesin vascular sellando el defecto de la pared, y pasar del estado liquido a gel en un proceso llamado coagulacin. Si bien es rpida debe estar acotada y para ello es necesario contar con un sistema de regulacin, sino la respuesta seria descontrolada extendindose de una manera inadecuada produciendo trombosis (proceso de coagulacin que se produce en el tiempo o en el lugar inadecuado). El fenmeno hemostasia incluye: Mecanismos activadores Mecanismos moduladores o inhibidores de la coagulacin Una respuesta fibrinolitica modeladora del coagulo que evita la oclusin de la luz vascular por sobre

extensin de este El sistema hemosttico se ve involucrado adems en otras funciones como la respuesta inflamatoria, la activacin del complemento y la reparacin tisular.

HEMOSTASIA

Hemostasia es el conjunto de mecanismos aptos para detener los procesos hemorrgicos; en otras palabras, es la capacidad que tiene un organismo de hacer que la sangre en estado lquido permanezca en los vasos sanguneos. La hemostasia permite que la sangre circule libremente por los vasos y cuando una de estas estructuras se ve daada, permite la formacin de cogulos para detener la hemorragia, posteriormente reparar el dao y finalmente disolver el cogulo. La hemostasia cuenta con 3 tipos de respuestas: respuesta vascular, respuesta plaquetaria (hemostasia primaria) y respuesta de la coagulacin (hemostasia secundaria).

RESPUESTA VASCULAR Los vasos lesionados con masa muscular importante pueden disminuir su dimetro mediante vasoconstriccin, esta reduce la perdida de sangre y redistribuye el flujo hacia reas de endotelio vascular sano.

RESPUESTA PLAQUETARIA (HEMOSTASIA PRIMARIA) En condiciones normales las plaquetas son repelidas del endotelio y su activacin es inhibida por el endotelio normal mediante el oxido ntrico, la liberacin de prostaciclina con el elevacin del AMPc plaquetario y de la va de la ecto-ADPasa que remueve el ADP y ATP del ambiente endotelial y limita la agregacin de las plaquetas activadas. Ante lesiones de la pared endotelial con exposicin de la matriz extracelular, las plaquetas se adhieren a la zona de endotelio lesionado mediante puentes entre el complejo receptor de la glicoprotena plaquetaria ib/V/IX con el factor von willebrand y el colgeno expuesto a travs de receptores para el mismo como la glucoprotena Ia y la VI. Las plaquetas adheridas se activan y liberan sus grnulos descargando localmente ADP y tromboxano A2 que amplifican la respuesta de adhesin y activacin en el sitio de lesin en forma autocrina y paracrina. Las plaquetas activadas se transforman en un tapn plaquetario expresando molculas de adhesin tipo IIb/IIIa en su membrana, favoreciendo la unin entre plaquetas a travs del fibringeno. Las plaquetas adheridas pueden liberar adems factor tisular iniciando el proceso normal de la cascada de coagulacin y diversos mediadores de la inflamacin. Si la lesin alcanza la capa muscular y adventicial, se produce la liberacin de factor tisular que activa la trombina mediante la cascada de coagulacin que funciona como un factor importante para la activacin plaquetaria independientemente de la adhesin.

LAS PLAQUETAS Las plaquetas son fragmentos celulares formados por desprendimientos del citoplasma de una clula progenitora que se localiza en la medula sea llamada megacariocito. No poseen ncleo y poseen una serie de organeras entre las que se destacan los lisosomas y dos tipos de grnulos: los y los densos. La desgranulacion y la transformacin plaquetaria en necesaria para responder a la lesin de la intima vascular con el sellado por medio del tapn o trombo hemosttico plaquetario, que se produce en una serie de etapas que resume esta secuencia ADHESION PLAQUETARIA Las plaquetas se adhieren al colgeno expuesto de una lesin a travs de la glucoprotena VI de su membrana o a travs de un complejo que incluye al factor de von willebrand unido al colgeno a travs de la glucoprotena Ib-V-IX. El papel de la glucoprotena VI parece ser la mas importante para el inicio de la adhesin y activacin plaquetaria con un papel secundario para la integrina .

ACTIVACION La adhesin plaquetaria al sitio de lesin desencadena un mecanismo de reclutamiento de otras plaquetas, que comienzan a agregarse entre si dependiendo de puentes proteicos. Esto se produce por la activacin plaquetaria que induce cambios conformacionales, liberacin del contenido de los grnulos y expresin de molculas de adhesin como la integrina IIb-IIa. Otra va de activacin independiente de la adhesin al endotelio es por medio de la trombina. Cuando la lesin vascular interesa la capa muscular o adventicial, se libera factor tisular o tromboplastina. El factor tisular se una al factor VIIa activando el factor IX y el factor X que cataliza la formacin de protrombina en trombina. La trombina acta sobre el receptor activando proteasas1 ubicado en la membrana plaquetaria iniciando la seal de activacin y desgranulacion plaquetaria. La plaqueta activada libera el contenido lisosomal, el de los grnulos y a continuacin los densos, reforzando as la seal activadora sobre otras plaquetas. La secuencia de aminocidos RGD como parte de los ligandos es critica para su reconocimiento AGREGACION REVERSIBLE Cuando la plaquetas se activan antes de adherirse al endotelio daado cambian de forma por reorganizacin de su citoesqueleto, se extienden sobre la lesin endotelial generando seudpodos en los que participa la actina, para luego reclutarse en mayor numero y agregarse en forma reversible manteniendo su identidad celular. AGREGACION IRREVERSIBLE En una segunda etapa las plaquetas se agregan en forma irreversible en un proceso llamado de metamorfosis viscosa, en el que forman un magma con perdida de su identidad individual. Todo este proceso implica la puesta en marcha de un complejo mecanismo de activacin de receptores celulares que tiene un soporte molecular de integrinas. Estas se unen a sus ligandos y estimulan sistemas de seales intracelulares que determinan a la vez la modificacin de la estructura plaquetaria.

RESPUESTA DEL SISTEMA DE LA COAGULACION (HEMOSTASIA SECUNDARIA) La coagulacin propiamente dicha es un proceso destinado a formar una malla de fibrina que sirve para fijar el trombo adherido a la lesin y atrapar eritrocitos formando un coagulo sanguneo. La fibrina proviene del fibringeno, esta transicin es catalizada por la trombina que proviene de la activacin de la protrombina por el factor Xa. La activacin de este factor de origina en la llamada va extrnseca a partir del factor tisular. La formacin del coagulo tiene como fin detener la hemorragia por una brecha importante en el vaso e iniciar los mecanismos de reparacin y crecimiento tisular. Las sustancias activadoras de la pared traumatizada, de las plaquetas y de las protenas que se adhieren a las paredes lesionadas inician el proceso de la coagulacin.

En la sangre y en los tejidos hay alrededor de 50 sustancias importantes que afectan la coagulacin de la sangre; algunas favorecen a la coagulacin y se denominan procoagulantes y otras la inhiben y se denominan anticoagulantes. La coagulacin depende del equilibrio entre estas do tipos de sustancias. En el torrente sanguneo normal los hay mayor cantidad de anticoagulantes haciendo que la sangre circule de forma normal, sin embargo cuando se produce un traumatismo se activan los procoagulantes coagulando la sangre. La coagulacin consiste en tres pasos:

1.

Luego de la ruptura de un vaso o una lesin de la propia sangre se desencadena una cascada compleja de

reacciones qumicas en donde intervienen ms de una docena de factores de coagulacin. Se la denomina cascada de la coagulacin y su resultado neto es un complejo activador de la protrombina.

2.

Conversin de protrombina en trombina. La trombina es una protena plasmtica muy inestable por lo cual

se fragmenta fcilmente en compuestos ms pequeos, uno de los cuales es la trombina. La protrombina es sintetizada constantemente en el hgado, a su vez el hgado necesita de vitamina k para producirla y cuando hay deficiencia de la misma la protrombina se reduce hasta el punto de no mantener la coagulacin.

3.

Conversin de fibringeno en fibrina:

La trombina acta como una enzima eliminando cuatro pptidos de bajo peso molecular del fibringeno, creando una molcula de monmeros de fibrina capaces de polimerizar en segundos en fibras largas de fibrina y de este modo se forma la fibrina. La fibrina es una red que se extiende hacia todas las direccione, atrapando clulas sanguneas, plaquetas y al encontrarse adherida a la superficie de los vasos, forma all el coagulo que evita la perdida de sangre.

La trombina se forma a partir del clivaje de la protrombina por un complejo llamado protrombinasa . El factor X activado se obtiene por activacin de las llamadas vas intrnseca y extrnseca que son complementarias y no alternativas. La activacin de la va intrnseca que suele producirse a partir de la puesta en marcha del sistema de activacin por contacto con superficies cargadas en forma negativa como las membranas de los oxigenadores artificiales utilizados en cardiociruga, as como su interrelacin con las vas de la fibrinlisis y el complemento. La va extrnseca de la coagulacin es la que desempeara un papel preponderante in vivo cuando hay lesin tisular e involucra a otros actores como el endotelio y los leucocitos. Cuando se produce una lesin del endotelio la unin del factor tisular liberado por el endotelio activa el factor VII y esta a su vez por un lado forma la tenasa extrnseca y por otro activa el factor IX, que forma la tenasa intrnseca.

En la siguiente fase o de amplificacin de la respuesta de la coagulacin, la trombina generada por el ciclo inicial activa los factores VIII y V produciendo una tenasa y protrombinasa que activa grandes cantidades de trombina. Todo este proceso se desarrolla en presencia de calcio inico. Pocos minutos despus de la formacin del coagulo este se empieza a contraer perdiendo la mayor parte del liquido interno. Este lquido se denomina suero, porque ha perdido su fibringeno y los factores de coagulacin.

DEFICINECIA DEL FACTOR X: Es un trastorno causado por la presencia de muy poca cantidad de una protena que se denomina factor x, lo cual lleva a problemas de coagulacin. Causas: Se puede transmitir de forma hereditaria al hijo porque los padres han sido portadores del gen defectuoso

que provoca este trastorno. Tambin se pude producir por heredar un gen defectuoso que provoca una baja concentracin de vitamina

k, ya que esta se encarga de activar varios factores en la coagulacin (factor II, VII, IX y X). Y la coagulacin se interrumpira. Otras formas de adquirir este trastorno puede ser por el consumo de medicamentos o por

envenenamiento. El ejemplo mas comn es la ingesta de raticida. Los raticidas provocan enfermedades en el hgado, inhibiendo la secrecin de vitamina k y por lo tanto hay problemas de coagulacin. Los signos tardan entre 2 y 5 das en aparecer, ya que tienen que agotar los factores y la vitamina k. Puede producir hemorragias mltiples, pequeos hematomas, melena (materia fecal con sangre), hematuria (orina con sangre), epistaxis (sangrado por nariz de origen pulmonar), hematemesis (vmitos con sangre), etc. Tambin puede producir una sintomatologa sobreaguda con muerte repentina por colapso vascular sin signos previos. Para llegar al diagnostico el medico veterinario debe realizar las pruebas hematolgicas de coagulacin con un resultado de: aumento del tiempo de coagulacin aumento del tiempo de protrombina. concentracin de plaquetas y fibringeno

Es importante llegar a un diagnostico diferencial, para descartar otra patologas que cursan con signos y sntomas similares. Los tratamientos recomendados son: Inducir el vomito o realizar un lavado gstrico si la ingestin ha sido reciente. Si el animal esta estable se puede empezar directamente administrando el antdoto (vitamina k1)

repitiendo la dosis a las 12 horas y dosis de mantenimiento durante 2-3 semanas o mas.

Si el animal tiene una hemorragia masiva y esta en shock hemorrgico hay que hacer una transfusin

sangunea y una vez controlados los sangrados debe continuarse el tratamiento con la administracin bucal de fitonadiona (forma de vitamina k artificial).

ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND La enfermedad de von willebrand (EVW), hemofilia vascular o pseudohemofilia, es el trastorno de coagulacin hereditario mas frecuente en el perro, debido a una deficiencia en el factor VIII. Se caracteriza por un tiempo de coagulacin prolongado, en la cual las plaquetas son incapaces de adherirse a las paredes de los vasos daados. La importancia del factor VIII en la hemostasia y coagulacin sangunea se conoce desde hace muchos aos. Este factor esta compuesto por 2 complejos: uno es el factor antihemofilico o factor procoagulante y se le conoce como VIII: C. el otro acta recprocamente con las plaquetas y es conocido como VIII: A. Algunos individuos pueden ser portadores asintomticos, mientras que otros pueden presentar una gama muy amplia de signos clnicos: hematuria, melenas, epistaxis, otitis externa serosanguinolenta recurrente, prolongacin del celo y hemorragia postparto as como muerte en los primeros das de vida, hemorragias ligeras o severas despus de cortes de colas y otras manipulaciones quirrgicas. Otras alteraciones congnitas que tienen relevancia son los defectos de secrecin, como la enfermedad del pool de depsito de los grnulos densos o los grnulos (sndrome de las plaquetas grises). Las formas adquiridas incluyen la trombocitopenia urmica y la mediada por aspirina. La completa y minuciosa historia y exploracin clnica, as como los anlisis sanguneos, recuento y hemograma completo, numero de plaquetas, tiempo de protrombina, tiempo de coagulacin, tiempo parcial de tromboplastina, tiempo de trombina as como el VIII: C y el VIII: A son fundamentales para poder establecer el diagnostico. La enfermedad de von willebrand ha sido descrita en 37 razas de perros as como en mestizos, siendo este el primer caso descrito en Espaa. La incidencia de la enfermedad se encuentra aumentada en el Doberman, el Standard Manchester Terrier, el Pembroke Welsh Corgi, el Schnauzer miniatura, Scotish Terrier, Toy Manchester Terrier, Golden Retriever y el Pastor Escoces.

Material y mtodos Perra mestiza de 20 meses de edad, en buen estado de salud, fue admitida en la clnica para una ovariohisterectoma. El animal no presenta ninguna anomala aparente, no estaba tomando ningn tipo de medicacin y no haba ingerido alimento alguno en las ultimas 24 hr. Se le administro una premedicacion a base de acepromazina 0,5 mg por kg por va intramuscular y atropina 0,02 mg por kg. La anestesia se realizo mediante induccin con pentotal sdico y mantenimiento con fluotane en circuito semicerrado.

El recuento y hemograma, as como el nmero de plaquetas fue realizado mediante contaje manual en una cmara de neubauer, en el laboratorio de nuestra clnica. Las pruebas de coagulacin y la determinacin del factor VIII fueron recogidas en citrato sdico e inmediatamente centrifugadas y mandadas al laboratorio Fornells-Olo-Crespo de Barcelona. El tiempo de protrombina y parcial de tromboplastina fueron realizados automticamente mediante un Amelung 4CK. El diagnostico de EVW se baso en los niveles de factor VIII: A o factor Von Willebrand (mtodo latex especifico).

Caso clnico La perra mestiza de 20 meses de edad fue ingresada el 3 de junio de 1986 para serle practicada una ovariohisterectomia de rutina. La historia no revelaba ninguna anormalidad a excepcin de que durante el primer celo haba estado sangrando ms de 15 das, un hecho por otro lado frecuente en perras en el primer ciclo sexual. Durante el periodo operatorio no ocurrieron hemorragias importantes salvo las normales en este tipo de intervenciones. Sin embargo durante la fase de sutura del tejido subcutneo y piel se pudo comprobar que persistan pequeas hemorragias visibles a travs de los puntos de la piel. Se le aplico un vendaje compresivo. Pasadas las 24 horas de la intervencin quirrgica, el animal fue visitado observndose la completa recuperacin de la anestesia. El animal estaba despierto, con buen color de las mucosas y activo. Inmediatamente le fue retirado el vendaje compresivo, no observndose inicialmente ninguna anormalidad en la herida ni en la cavidad abdominal. No obstante al bajar el animal de la mesa empez a gotear sangre. La hemorragia proveniente del tejido subcutneo fue aumentando progresivamente. Se le aplico un nuevo vendaje compresivo cesando automticamente. Una vez transcurridos varios minutos, no haba evidencia de formacin de ningn coagulo y persista la hemorragia al cesar la compresin. Se procedi a la extraccin de sangre perifrica, y seguidamente se pudo comprobar la prolongacin muy acentuada del tiempo de coagulacin (mas de 10 minutos)}}}}}9, procediendo sistemticamente a la evaluacin de un hemograma completo, numero de plaquetas, tiempo de protrombina, trombina y parcial de tromboplastina, as como la determinacin del factor VIII: C y el VIII: A. En espera de los resultados de laboratorio le fueron administrados procoagulantes: Etamsilato (Hemo 141) 500 mg. Y Vitamina K (konakion) 20 mg por va endovenosa y posteriormente por va oral cada ocho horas, manteniendo tambin el vendaje compresivo.

Resultados Los datos laboratoriales indican hemograma completo normal. Las pruebas de coagulacin del sistema intrnseco y extrnseco, a excepcin del tiempo de coagulacin, dentro de los lmites normales. Por otro lado se observa una

disminucin en el factor VIII: A que era de un 35 por 100 (normal 60-172 por 100) y el factor VIII: C de 8,54 por 100 (normal >60 por 100) Al animal se le sigui suministrando Vitamina K y Hemo 141 por va oral y se le mantuvo el vendaje compresivo hasta la total remisin de la hemorragia a los siete das post- ciruga. En estos momentos el animal se encuentra sin ningn tipo de vendaje ni medicacin, en perfectas condiciones y realizando una vida perfectamente normal.

FACTOR X: cataliza la formacin de protrombina en trombina

FACTOR VIII O DE VON WILLEBRAND: ayuda a la produccin de trombina

CONCLUSION Despus de todo lo hablado anteriormente podemos decir que la hemostasia es un proceso muy importante para el correcto funcionamiento de la circulacin y una adecuada defensa del organismo. Sin este sistema de regulacin, ante la mnima lesin de vaso o arterias o luego de un procedimiento quirrgico el organismo correra el riesgo de perder demasiada sangre y seguidamente la vida. Otro aspecto importante es el papel que ocupa en la defensa del organismo, sin la correcta coagulacin no se podra producir la respuesta inflamatoria adecuadamente, que libera el sistema de agentes lesivos o responde ante traumatismos, estos permaneceran por un tiempo prolongado en el que pueden causar daos significativos.

BIBLIOGRAFIA Guyton A. C. Tratado de Fisiologa Mdica. Ed. Interamericana. Mxico. 1997. Bases fisiolgicas de la prctica mdica (Best y Taylor, continuado por J. West y luego por M. A. Dvorkin y

D. P. Cardinalli)