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21 Alergias

P. Garca Pearrubia
INTRODUCCIN La palabra alergia proviene de un trmino griego que significa reactividad alterada. Un individuo es atpico, y por lo tanto propenso a padecer enfermedades alrgicas, cuando presenta una predisposicin gentica a desarrollar respuestas de hipersensibilidad frente a alergenos que son inocuos para individuos que carecen de esa predisposicin gentica. El mecanismo central de las reacciones alrgicas consiste en la produccin amplificada de IgE especfica y no especfica del alergeno (1000 a 10000 veces superior a los niveles de IgE en personas normales), y la degranulacin de los basfilos y mastocitos a travs de receptores de membrana para dicha IgE. Cada vez es mayor la evidencia sobre la participacin de varios tipos celulares (basfilos, eosinfilos, linfocitos T, clulas endoteliales, plaquetas y neutrfilos) en el proceso inflamatorio que da lugar a la produccin de IgE y por lo tanto a la reaccin de tipo alrgico. Las reacciones de tipo I corresponden a las clsicas reacciones de hipersensibilidad inmediata que se producen dentro del periodo de 15 minutos desde la interaccin de un antgeno a anticuerpos IgE preformados y unidos en la superficie del mastocito o basfilo. La sintomatologa se debe a la liberacin de mediadores de dichas clulas, entre los que destaca la histamina y leucotrienos. Ejemplos de enfermedades tipo I son: el shock anafilctico, rinitis alrgica, asma alrgico. Alergenos Podemos definir un alergeno como aquella sustancia capaz de provocar reacciones de hipersensibilidad por medio de la induccin y unin a anticuerpos de clase IgE. La respuesta del linfocito T a un alergeno es similar a la respuesta frente a un antgeno convencional, es decir, el linfocito T reconoce un pptido del alergeno procesado y presentado por una clula presentadora de antgeno en la molcula de MHC de clase II. Muchos alergenos (Tabla 21.1) han sido clonados y secuenciados, e incluso se han identificado muchos pptidos inmuno-dominantes que se presentan en molculas de clase II del tipo DR y DP. TABLA 21.1 Tipos de alergenos mas frecuentes Tipos Ambientales Alimentarios Venenos de insectos Frmacos y haptenos Otros Mas frecuentes Plenes, hongos y otros) Presente en leche, huevos y otros Picadura de avispa Penicilinas Metales, ltex y otros

La magnitud de la respuesta a un alergeno viene determinada por varios factores entre los que destacan: la va de exposicin, la dosis, componente gentico por parte del husped y la propia antigenicidad del alergeno que depende, entre otros, de su tamao, configuracin espacial y sus grupos qumicos (Figura 21.1). En la (Figura 21.2 se observa un acaro que participa induciendo muchos de los fenmenos alrgicos observados. En la (Figura 21.3 se observa un esquema de la aparicin de ciertos pelenes en el sur de Espaa.

Figura 21.1

Figura 21.2

Biologa de la atopa El desarrollo de una reaccin alrgica tiene lugar en varias etapas similares a las de una reaccin inmune normal. En primer lugar se produce la entrada del alergeno, generalmente a travs de las mucosas, y formacin de IgE frente al mismo y despus el alergeno reacciona con IgE unida a mastocitos y se produce la degranulacin de stos(Figura 21.4).En la primera etapa se produce la de sensibilizacin al alergeno, de modo anlogo a cualquier antgeno extrao el alergeno se internaliza, se procesa en pptidos y se presenta en MHC de clase II por una clula presentadora de antgeno a linfocitos T del tipo TH2 capaces de reconocer de modo especfico el complejo formado por el pptido y la molcula de MHC II (Figura 21.5). A continuacin se produce la activacin de linfocitos B reactivos al alergeno,

mediante el proceso de cooperacin T-B en el que participan de modo directo pares de molculas de membrana como MHC II-CD4, CD40-CD40L y las interleucinas IL-4 e IL-13 con sus receptores.
Figura 21.3

Como resultado de esas interacciones moleculares se pone en marcha la transcripcin de los genes de las inmunoglobulinas, la diferenciacin del linfocito B y el cambio de clase para la sntesis de IgE, lo que da lugar a clulas plasmticas secretoras de IgE. Una vez sensibilizado, el linfocito B produce IgE que se fija en la superficie de clulas cebadas y basfilos a travs del receptor de alta afinidad, FceRI. La exposicin posterior al alergeno produce la unin del mismo a la IgE especfica soluble o fijada en la membrana de clulas que expresan FceRI, lo que da lugar al entrecruzamiento de estos receptores y por lo tanto a la transduccin de seales intracelulares que conducen a la degranulacin de basfilos y clulas cebadas, as como a la sntesis de diversas citocinas y mediadores de reacciones inflamatorias, que son las responsables de la sintomatologa de las reacciones alrgicas (Tabla21.2).

TABLA 21.2 Mediadores de clulas cebadas y basfilos

Mediadores Aminas biognicas Proteoglicanos Proteasas Derivados del AA Citocinas Otros

Ms frecuentes Histamina y serotonina Condroitin sulfato y heparina Quinasas y triptasas Prostaglandinas y leucotrienos IL-4, TNF, IL-3 y IL-5 SRA A: sustancia de reaccin lenta de la anafilaxiA ECF-A: Factores quimiotcticos eosinofilicos de la anafilaxia PAF: Factor activador plaquetario

Figura 21.4

Figura 21.5

Sntesis de IgE Los niveles de IgE circulantes en sangre son inferiores a 100 ng/ml incluso en individuos atpicos. No obstante, estos ltimos poseen niveles de IgE circulantes significativamente superiores a los de individuos no atpicos. Esto sugiere que la sntesis de IgE esta sometida a un proceso de regulacin muy estricto. En ratones este proceso esta regulado genticamente, ya que existen cepas de animales muy productoras de IgE y cepas no productoras. La produccin de IgE es un proceso dependiente de linfocitos T del tipo TH2 a travs de la accin estimuladora de la IL-4, IL-13 y en menor escala de la IL-5 e IL-6; mientras que est regulada negativamente por la accin del IFNg, TGFb, IL-8 e IL-12.

RECEPTORES IgE Se han descrito dos tipos de receptores celulares de IgE, el de alta afinidad para IgE monmera (FceRI) que se encuentra preferentemente en clulas cebadas y basfilos, aunque recientemente se ha descrito que tambin lo expresan las clulas de Langerhans, monocitos de personas atpicas y eosinfilos en enfermedades parasitarias, y el de baja afinidad (FceII o CD23) que se encuentra en la mayora de clulas hematopoyticas e incluso en algunas clulas epiteliales. Mediadores de clulas cebadas y basfilos Los grnulos de clulas cebadas y basfilos contienen una serie de sustancias mediadoras que son liberadas al espacio extracelular cuando la clula es estimulada (Figura 21.1).

Estmulos que provocan la secrecin de mediadores de clulas cebadas y basfilos El estmulo fisiolgico que induce la degranulacin de clulas cebadas y basfilos est mediado por la unin del complejo antgeno-IgE al receptor FceRI. Ello produce agregacin del receptor, que transduce una seal de activacin intracelular. La IgE unida al FcgRI tambin puede ser ligada por anticuerpos anti-IgE, o por mitgenos, como ConA, a travs de glicoprotenas que poseen grupos manosa o glucosa en el dominio a terminal. Los basfilos y clulas cebadas tambin poseen receptor para IgG, aunque es de menor importancia y afinidad que el de IgE. As, en roedores se ha descrito la liberacin de histamina tras la estimulacin a travs de este receptor. La unin de C3a y C5a a sus receptores que se encuentran en la superficie de estas clulas tambin da lugar a la liberacin de histamina, mientras que el C4a, que posee menos potencia anafilctica, parece unirse al receptor de C3a. Tambin actan como inductores de secrecin de histamina algunos factores producidos por linfocitos y macrfagos. As el interfern aumenta la liberacin de histamina mediada por IgE. Mecanismo bioqumico de la liberacin de mediadores de clulas cebadas y basfilos Las clulas cebadas y basfilos liberan mediadores bioqumicos cuando se estimulan por unin de complejos antgeno-IgE al FceRI. La cintica de esta liberacin es rpida, de modo que al cabo de 30 min. la liberacin es total. El proceso de secrecin depende de las concentraciones y afinidades del antgeno y de IgE en la superficie de la clula. La agregacin de receptores puede inducir una actividad intrnseca como la formacin de canales de iones, la activacin de enzimas o la activacin de otros procesos bioqumicos celulares por interaccin con componentes citoplsmicos. La interaccin de IgE con antgenos multivalentes produce a su vez la interaccin del receptor con el citoesqueleto, la agregacin de receptores y finalmente la concentracin de estos en un polo de la clula. Parece probable que los microtbulos y microfilamentos participen en el proceso secretorio. Despus de la agregacin de receptores tienen lugar cambios morfolgicos de la clula. Las microvellosidades se transforman en plegamientos, la clula se hace adherente, los grnulos se hinchan y su matriz cristalina se vuelve amorfa, muchos se conectan entre s y se abren al exterior en un punto de la membrana. La secrecin granular es un proceso que requiere energa, y se acompaa de cambios del potencial de membrana El aumento del Ca2+ intracelular parece jugar un papel importante en el proceso de secrecin de clulas cebadas y basfilos. Inmediatamente despus de la estimulacin del receptor con IgE se produce un aumento del Ca2+ intracelular debido a la liberacin de los depsitos intracelulares de Ca2+ por la accin del inositol trifosfato, y por otro lado, a un aumento del flujo de entrada de Ca2+ extracelular. El resultado final de la activacin de las clulas cebadas y los basfilos es la exocitosis del contenido granular. Por otra parte, la estimulacin de clulas cebadas y basfilos da lugar a la liberacin de productos del metabolismo del cido araquidnico que se genera a partir de fosfolpidos de membrana por la estimulacin de la fosfolipasa C y fosfolipasa A 2. Si estos productos se generan por la va de la lipooxigenasa se producen leukotrienos como: LTC4, LTD4, LTE4 y LTB4, mientras que si se generan por la via de la ciclooxigenasa se producen prostaglandinas del tipo: PGD2, tromboxano A2 y prostaciclina.

Enfermedades atpicas El hecho de que una persona desarrolle una enfermedad alrgica mientras que otras personas no lo hacen viene determinado al menos por dos tipos de factores: genticos y ambientales. Las enfermedades atpicas ms frecuentes en nuestro medio, se recogen en la Tabla 21.3. La identificacin precisa de genes asociados a la atopia tendra consecuencias prcticas importantes. Permitir la deteccin precoz de nios de riesgo as como la instauracin de medidas preventivas, concretas. Por otra parte, el conocimiento de los mecanismos que regulan la expresin de los genes asociados a la atopia permitir el descubrimiento de agentes teraputicos especficos que prevengan la expresin de las diferentes citocinas. TABLA 21.3 Tipos de enfermedades atpicas mas frecuentes Tipos Anafilaxia Rinitis alrgica Dermatitis atpica Asma Urticaria y angioedema Caractersticas Reaccin sistmica aguda Estornudos y congestin nasal Erupcin cutnea eccematosa. Inflamacin crnica de bronquios Enfermedad cutnea

BIBLIOGRAFA

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