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NUEVAS TENDENCIAS EN LA PREVENCIN, IDENTIFICACIN Y TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DIARREICA AGUDA

Autor Benjamn Ramrez Forero

RESUMEN Una de las claves para entender la epidemiologa, el tratamiento y el control de la diarrea aguda es establecer su etiologa. En la actualidad ha sido posible la identificacin de algunos microorganismo que tienen protagonismo en la diarrea aguda donde se incluyen Bacteroides fragilis, Klebsiella oxytoca, y Laribacter hongkongensis, todos estos enterotoxigenicos. Cepas de E.coli enteropatognico atpico (EPEC) cuyo genoma no posee el gen para la adhesin epitelial ha tomado un gran papel en esta patologa a diferencia de la cepa comn de (EPEC).

Tambin es frecuente encontrarse con una epidemia nosocomial de diarrea aguda que no responde a las fluoroquinolonas y que es ms virulenta y difcil de tratar que algunas cepas de Clostridium difficile. El desarrollo de la vacuna contra el Rotavirus ha mostrado una reduccin muy significativa en la gastroenteritis infantil como tambin en la mortalidad infantil en los pases en desarrollo. El Norovirus ha producido ms eventos diarreicos agudos por la contaminacin en los alimentos y el agua lo que ha sugerido una amplia diversidad gentica. Muchos estudios clnicos aleatorizados y poblacionales desarrollados en pases desarrollados, han demostrado que el zinc tiene una gran efectividad en el tratamiento de la diarrea aguda en nios menores de 5 aos. Dentro de los beneficios de utilizar zinc se incluye la reduccin de la duracin del episodio diarreico as como la severidad de la perdida electroltica, estos efectos han sido reportados en gastroenteritis asociadas con grados severos de deshidratacin que requieren hospitalizacin. PALABRAS CLAVE

Diarrea aguda, Gatroenteritis, Mortalidad infantil, Terapia de rehidratacin oral, Zinc.

Las enfermedades diarreicas continan siendo uno de los mayores problemas de salud pblica, especialmente en pases en va de desarrollo alrededor del mundo, con aproximadamente 1.5 billones de episodios por ao. Esta estimado que las enfermedades diarreicas causan entre 1.5-2.5 billones de muertes cada ao en la poblacin menor de 5 aos factor que contribuye substancialmente a la desnutricin infantil(1,2).

ETIOLOGA DE LA DIARREA AGUDA

Corrientemente los patgenos son identificados por pruebas de laboratorio en aproximadamente un tercio de los casos de la diarrea aguda(3).

Los agentes bacterianos son los causantes de aproximadamente el 10% de las enfermedades en los pases industrializados(4). Los virus ms comunes e importantes en la gnesis de la enfermedad diarreica aguda en los infantes son el Rotavirus y el Norovirus en todos los grupos de edad. Los protozoos ya no son una causa muy comn de contaminacin que contribuya a esta patologa, por lo menos en pases desarrollados o en va de desarrollo. Dentro de las posibilidades tecnolgicas de los pases en va de desarrollo la identificacin de los microorganismos causantes de la diarrea ha sido posible disminuir la tasa de estancia hospitalaria por los tratamientos establecidos para la causa etiolgica de la diarrea y la nocin de contaminacin. En estos mismos laboratorios se han encontrado bacterias enteropatgenas particularmente Escherichia Coli enterotoxigenica (ETEC) que es la causante de cerca de la mitad de los casos de diarrea endmicas peditricas, y aproximadamente la mitad de los casos de las diarreas de los viajeros a nivel internacional(5,6). Para resumir los nuevos agentes etiolgicos de la diarrea aguda, su tratamiento y prevencin se expondrn de manera muy breve y concisa en las tablas 1 y 2, ya que el tema central de esta revisin ser el tratamiento de la diarrea con zinc y tambin se har alusin a los probiticos.

Tabla 1: Perspectivas de los nuevos agentes etiolgicos de la diarrea aguda

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Adaptado de: Luis A. Marcos, Herbert L. DuPont. Advances in defining etiology and new therapeutic approaches in acute diarrhea. Journal of Infection (2007) xx, 1e9(7)

Tabla 2: Terapia especfica para el patgeno

Adaptado de: Luis A. Marcos, Herbert L. DuPont. Advances in defining etiology and new therapeutic approaches in acute diarrhea. Journal of Infection (2007) xx, 1e9 (7)

NUEVAS APROXIMACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA DIARREA AGUDA

ORT Terapia de Rehidratacin Oral

Uno de los ms importantes adelantos mdicos en la ltima mitad del siglo pasado fue el descubrimiento de la absorcin de la glucosa asociada al sodio cuando los lquidos eran administrados oralmente. ORT ha salvado millones de vidas entre los infantes de pases en va de desarrollo. En la mayora de reas con cualquier nivel de deshidratacin la terapia intravenosa permanece como el tratamiento estndar para los nios.

Recientes refinamientos en la solucin de ORT se han desarrollado. ORT de osmolaridad reducido ORT 75 (75mmOs/L de sodio) ha demostrado ser segura y efectiva en la prevencin y correccin de la deshidratacin en comparacin con la formula ORS-90 (90mmOs/L de sodio) en nios muy pequeos(8).

Agentes antimicrobianos

Un reciente estudio teraputico fue hecho a las afueras de Tailandia con cerca de 156 soldados americanos con diarrea del viajero que fueron randomizados y recibieron una nica dosis azitromicina (1000mg) 3 das de azitromicina (500mg una vez al da) o levoflozacina de 500mg una vez al da por tres das(9). Con la nica dosis de azitromicina se produjo la mejor respuesta al tratamiento con un 96% de sujetos curados a las 72 horas despus de la iniciacin del tratamiento vs 85% y 75% en los otros grupos (P = 0.002).

La rifaximina fue licenciada en el ao 2004 para el tratamiento no invasivo de la diarrea del viajero(10). La rifaximina administrada en dosis de 200mg de una a tres veces por da por dos das a estudiantes provenientes de Mxico a los Estados Unidos produjo una tasa de proteccin de 72-77% contra todos los casos de diarrea del viajero.

Probiticos
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Los probiticos pueden tener efectos positivos en las enfermedades entricas con un efecto local o sistmico que usualmente se acompaa con una elevacin y reforzamiento del sistema inmune. Cuatro meta-anlisis fueron publicados hace dos aos que trataban sobre la prevencin de la diarrea aguda utilizando probiticos. En conclusin de estos se obtuvo que tres cepas de probiticos fueron eficaces en la prevencin y tratamiento de la enfermedad diarreica aguda Saccharomyces boulardii, Lactobacillus rhamnosus GG, y mezclas de probiticos, pero solo S. boulardii fue efectiva para la prevencin de la diarrea causada por C. difficile(11).

Zinc(25,26)

Muchos estudios se han introducido dentro del esquema de tratamiento de la enfermedad diarreica aguda el zinc conjuntamente con ORS(12). El zinc es un micronutriente esencial y es el segundo elemento traza ms abundante en las clulas y los tejidos. El zinc ha sido considerado un importante factor de antiinflamatorio que protege las membranas celulares del estrs oxidativo. Ya que solo se cuenta con un mnimo pool de zinc en el organismo, su biodisponibilidad est determinada por el balance entre la ingesta dietara, la absorcin intestinal, y las perdidas por orina, en la piel y en el tracto gastrointestinal. Se ha observado una deficiencia en las reservas de zinc en nios con episodios diarreicos severos en los pases desarrollados(13). Los estudios realizados en estas cohortes poblacionales que han cursado con episodios diarreicos han revelado niveles plasmticos de Zinc muy bajos. Las perdidas intestinales de zinc han sido reportadas en nios con grados de deshidratacin severos secundarias a enfermedades diarreicas(14). Estos estudios fueron la base para postular la suplementacin de zinc en la enfermedad diarreica aguda. La incidencia de la diarrea persistente y disentera ha disminuido con la suplementacin de zinc. Recientemente la suplementacin con zinc con ORS ha reducido sustancialmente la duracin y severidad de la diarrea en nios tanto persistente como aguda(15). Adicionalmente el zinc ha demostrado ser efectivo en el esquema profilctico bsico para la neumona, diarrea y disminucin de la mortalidad en un estudio clnico aleatorizado en Bangladesh(16). Muchos postulados se han encontrado en la diarrea asociada a la deficiencia de zinc incluyendo cambios morfolgicos del intestino (por ejemplo: atrofia de las vellosidades, actividad disminuida de las clulas del borde de cepillo y alteraciones en la permeabilidad intestinal). Tambin disfunciones en la actividad inmunitaria (atrofia del tejido linfoide, reduccin en el conteo de linfocitos y la proporcin de clulas T ayudadoras, actividad citotxica de los linfocitos, y la actividad aumentada de las clulas asesinas naturales lo que resume una respuesta secretora ante la toxina del clera)(17). Sin embargo los mecanismos fisiopatolgicos que sustenten la deficiencia de zinc y su asociacin con la diarrea aguda hasta el momento son completamente desconocidos.

Evidencia actual significativa convincente ha demostrado la importancia del zinc en la salud de los nios que han sido suplementados en los estudios clnicos aleatorizados.

El efecto del zinc en el tratamiento de la diarrea muestra los siguientes modelos:(1) incrementa la absorcin de agua y electrolitos en el intestino (por un mecanismo pobremente comprendido)(2) regeneracin acelerada del epitelio intestinal, (3) incrementa los niveles de las enzimas del borde de cepillo del enterocito,(4) incrementa la respuesta inmune permitiendo un incremento en la aclaracin de los patgenos causantes del evento diarreico(18,19,20,21). Los reportes actuales han establecido que el zinc induce la absorcin de cationes e inhibe la secrecin de aniones, siendo estas las caractersticas principales de los frmacos antidiarreicos.

La demostracin de que el sodio y la glucosa eran transportados juntos en el intestino delgado y que el adenosin 35monofosfato cclico (cAMP) no inhiba por estimulacin de la glucosa en la absorcin de agua permiti la introduccin de la terapia con ORS en el tratamiento de la diarrea. As ha iniciado el camino el zinc para demostrar su utilidad como terapia adjunta a la ORS en las enfermedades diarreicas.

Una publicacin reciente estableci que el zinc inhiba el cAMP induciendo la secrecin de Cl por la inhibicin de los canales de K basolaterales en estudios in vitro con ileos de ratas(22). Los canales basolaterales de K son corrientemente el objetivo de considerable inters para el desarrollo de frmacos para enfermedades y desordenes gastrointestinales(23,24).

Hasta el momento hay suficiente evidencia clnica que demuestra la efectividad del uso de zinc en la enfermedad diarreica aguda, todos los estudios basados en modelos epidemiolgicos, pero, en contraste aun hay un desconocimiento fisiolgico sobre el mecanismo por el cual la accin del zinc describe estos mecanismos intestinales positivos. Un medicamento ideal para el tratamiento de la diarrea debera actuar inhibiendo la secrecin intestinal de Cl y HCO3 como tambin disminuir la motilidad intestinal, que regenere el epitelio intestinal afectado y que restablezca su funcin.
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En conclusin hasta el momento ha sido posible encontrar medios suficientemente avanzados que permiten detectar, tratar y prevenir vectores de infeccin causantes de enfermedades diarreicas agudas y persistentes. Tambin algunas de las bacterias y virus que anteriormente modelaban mecanismos de accin ya conocidos han variado estos y por consiguiente su patogenia y virulencia han aumentado. Sin embargo las enfermedades diarreicas siguen cobrando millones de vidas cada ao en diferentes regiones del planeta y con diferentes condiciones de vida, sin excluir a ningn sector social. Esto demuestra que la enfermedad diarreica continuara siendo un problema de salud pblica por lo menos hasta que se alcance la deteccin completa y total de los vectores de contagio y se mejoren los tratamientos instaurados en los centros asistenciales que reciben por da muchos casos de enfermedades de esta ndole. Es importante resaltar las nuevas terapias instauradas para el tratamiento de la diarrea, en donde el componente alimentario ha cambiado el curso clnico de la diarrea as como ha demostrado ser un arma significativamente ms poderosa que los frmacos actualmente utilizados. El caso particular de los probiticos y el zinc para el tratamiento de la diarrea da pinceladas promisorias para el esquema de manejo del paciente con enfermedad diarreica.

NOTAS

1.Black RE, Morris SS, Bryce J. Where and why are 10 million children dying every year? Lancet 2003;361:2226-2234.

2.Kosek M, Bern C, Guerrant RL, et al. The global burden of diarrhoeal disease as estimated from studies published between 1992 and 2000. Bull World Health Organ 2003;81:197-204.

3.DuPont HL. What's new in enteric infectious diseases at home and abroad. Curr Opin Infect Dis 2005;18(5):407e12.

4.Pickering LK, Evans Jr DJ, Munoz O, DuPont HL, Coello- Ramirez P, Vollet JJ, et al. Prospective study of enteropathogens in children with diarrhea in Houston and Mexico. J Pediatr 1978;93(3):383e8.

5.Evans DG, Olarte J, DuPont HL, Evans Jr DJ, Galindo E, Portnoy BL, et al. Enteropathogens associated with pediatric diarrhea in Mexico City. J Pediatr 1977;91(1):65e8.

6.iang ZD, Lowe B, Verenkar MP, Ashley D, Steffen R, Tornieporth N, et al. Prevalence of enteric pathogens among international travelers with diarrhea acquired in Kenya (Mombasa), India (Goa), or Jamaica (Montego Bay). J Infect Dis 2002;185(4):497e502.

7.Luis A. Marcos, Herbert L. DuPont. Advances in defining etiology and new therapeutic approaches in acute diarrea. Journal of Infection (2007) xx, 1e9.

8.Khan AM, Sarker SA, Alam NH, Hossain MS, Fuchs GJ, Salam MA. Low osmolar oral rehydration salts solution in the treatment of acute watery diarrhoea in neonates and young infants: a randomized, controlled clinical trial. J Health Popul Nutr 2005;23(1):52e7.

9.Khan AM, Sarker SA, Alam NH, Hossain MS, Fuchs GJ, Salam MA. Low osmolar oral rehydration salts solution in the treatment of acute watery diarrhoea in neonates and young infants: a randomized, controlled clinical trial. J Health Popul Nutr 2005;23(1):52e7.

10.DuPont HL, Jiang ZD, Okhuysen PC, Ericsson CD, de la Cabada FJ, Ke S, et al. A randomized, double-blind, placebocontrolled trial of rifaximin to prevent travelers' diarrhea. Ann Intern Med 2005;142(10):805e12.

11.Szajewska H, Ruszczynski M, Radzikowski A. Probiotics in the prevention of antibioticassociated diarrhea in children: a metaanalysis of randomized controlled trials. J Pediatr 2006;149(3):367e72.

12.Robberstad B, Strand T, Black RE, Sommerfelt H. Cost effectiveness of zinc as adjunct therapy for acute childhood diarrhea in developing countries. Bull World Health Organ 2004;82:523-531.
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13.Bhal R, Bhandari N, Hambidge KM, Bhan MK. Plasma zinc as a predictor of diarrheal and respiratory morbidity in children in an urban slum setting. Am J Clin Nutr 1998;68(Suppl):414S-417S.

14.Naveh Y, Lightman A, Zinder O, et al. Effect of diarrhea on serum zinc concentrations in infants and children. J Pediatr 1982;101: 730-732.

15.Bhatnagar S, Bahl R, Sharma PK, Kumar GT, Saxena SK, Bhan MK. Zinc with oral rehydration therapy reduces stool output and duration of diarrhea in hospitalized children: a randomized controlled trial. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004;38:34-40.

16.Brooks WA, Santosham M, Naheed A, et al. Effect of weekly zinc supplements on incidence of pneumonia and diarrhea in children younger than 2 years in an urban, low-income population in Bangladesh: randomized controlled trial. Lancet 2005;366: 999-1004.

17.Roy SK, Tomkins AM. Impact of experimental zinc deficiency on growth, morbidity and ultrastructural development of intestinal tissues. Bangladesh J Nutr 1989;2:1-7.

18.Bettger WJ, O'Dell BL. A critical physiological role of zinc on the structure and function of biomembranes. Life Sci 1981;28: 1425-1438.

19.Gebhard RL, Karouani R, Prigge WF, McClain CJ. Effect of severe zinc deficiency on activity of intestinal disaccharidases and 3-hydroxy- 3-methy-glutaryl coenzyme A reductase in the rat. J Nutr 1983;113:855-859.

20.Shanker AH, Prasad AS. Zinc and immune function: the biological basis of altered resistance to infection. Am J Clin Nutr 1998; 68(Suppl 2):447S-463S.

21.Fenwick PK, Agget PJ, McDonald D, Huber C, Wakelin D. Zinc deficiency and zinc repletion: effect on the response of rats to infection with strongyloids ratti. Am J Clin Nutr 1990;52:166- 172.

22.Hoque KM, Rajendran VM, Binder HJ. Zinc inhibits cAMP-stimulated Cl secretion via basolateral K-channel blockade in rat ileum. Am J Physiol 2005;288:G956-G963.

23.Rufo PA, Jiang L, Moe SJ, Brugnara C, Alper SL, Lencer WI. The antifungal antibiotic, clotrimazole inhibits Clsecretion by polarized monolayers of human colonic epithelial cells. J Clin Invest 1996;98:2066-2075.

24.Mun EC, Mayol JM, Riegler M, O'Brien TC, Farokhzad OC, Song JC, Pothoulakis C, Hrnjez BJ, Matthews JB. Levamisole inhibits intestinal Cl- secretion via basolateral K_ channel blockade. Gastroenterology 1998;114:1257-1267.

25.Roberto Berni Canani and Serena Ruotolo. The Dawning of the BZinc Era^in the Treatment of Pediatric Acute Gastroenteritis Worldwide? Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 42:253Y255 _ March 2006 Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia.

26.Silvia Salvatore. et al. Probiotics and zinc in acute infectious gastroenteritis in children: are they effective?. Nutrition 23 (2007) 498-506.

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Benjamn Ramrez Forero

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