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COR 301 Chimie Organique II

La Chimie du Carbonyle et des Substitutions

PROFESSEUR GUILLAUME BLANGER Tir des notes de cours du Professeur Claude Spino Universit de Sherbrooke 2008

COR301 Chimie Organique II Table des matires - ii

UNE INTRODUCTION LA SYNTHSE DE PRODUITS NATURELS ....................................... 1 PREMIRE SECTION : LES RACTIONS DE SUBSTITUTION NUCLOPHILE .................... 3 1. Substitution nuclophile sur les carbones saturs. Aspect mcanistique (Clayden chapitre 17) . 5 1.1 Mcanismes (Clayden pp. 411-422).......................................................................................... 5 1.2 Strochimie de la substitution nuclophile (Clayden pp. 422-423) ................................... 11 1.2.1 Strochimie du mcanisme SN2 ..................................................................... 12 1.2.2 Strochimie du mcanisme SN1 ..................................................................... 13 1.2.3 Strochimie du mcanisme SN2.................................................................... 15 1.3 Facteurs influenant la substitution nuclophile (Clayden chapitre 17)............................ 16 1.3.1 Nuclofuge (Clayden p. 429-436) ................................................................... 16 1.3.2 Nuclophile (Clayden pp. 436-443) ................................................................ 18 1.3.3 Effet des substituants donneurs ou capables de rsonance (Clayden pp. 426729) ................................................................................................................................... 21 1.3.4 Effet de la conformation du site de la substitution .......................................... 26 1.3.5 Effet du solvant (Clayden pp.428-429) ........................................................... 28 1.3.6 Transfert de phase............................................................................................ 32 COMPRENDS-TU SANS DESSIN ?........................................................................................... 34 1.4 Ractions en comptition avec la substitution nuclophile (Clayden pp. 443-444) ........... 35 1.5 Problmes dans le Clayden ..................................................................................................... 40 2. Substitution nuclophile sur les carbones saturs: applications synthtiques (Hornback, chapitre 9.1-9.11)..................................................................................................................................... 41 2.1 Les lectrophiles: prparation des halognures d'alkyles.................................................... 41 2.2 Addition des composs oxygns ............................................................................................ 50 2.2.1 Addition de l'eau: prparation d'alcools .......................................................... 50 2.2.2 Addition des alcools: prparation d'thers....................................................... 51 2.2.3 Addition des carboxylates: prparation d'esters .............................................. 55 2.3 Addition des composs soufrs ............................................................................................... 57 2.4 Addition des composs azots: prparation d'amines.......................................................... 59 2.5 Addition des composs phosphors........................................................................................ 65 2.6 Effet anchimrique .................................................................................................................. 66 2.7 Addition de l'hydrure (H-)...................................................................................................... 68 2.8 Addition du cyanure (NC-) ..................................................................................................... 69 2.9 Addition des composs organomtalliques (R3C-) (Clayden chapitre 9, p. 211-218) ....... 70 2.9.1 Formation d'organomtalliques (Clayden chapitre 9) ..................................... 71

COR301 Chimie Organique II Table des matires - iii 2.10 Problmes dans le Clayden (chapitre 17) ............................................................................ 76 DEUXIME SECTION : LES CARBONYLES.................................................................................. 77 3. Prparation des carbonyles................................................................................................................ 78 3.1 Oxydation des alcools (Clayden chap 24, 637-641)............................................................... 78 3.1.1 Les oxydants base de chrome (VI)................................................................ 79 3.1.2 Les oxydants base dautres mtaux............................................................... 83 3.1.3 Les oxydants base de non-mtaux. ............................................................... 86 3.1.4 Oxydation dalcools allyliques (Clayden p.875) .............................................. 91 3.2 Oxydation avec clivage dun lien carbone-carbone (Clayden p. 936-939) ......................... 92 3.3 Oxydation allylique (pp. 564 et 645) ...................................................................................... 98 3.4 Hydrolyse dalcynes................................................................................................................. 99 4. Additions nuclophiles sur les carbonyles: aldhydes et ctones (Clayden, chapitre 6) ............ 101 4.1 Ractivit de la fonction carbonyle. ..................................................................................... 101 4.1.1 Additions lectrophiles et nuclophiles......................................................... 101 4.1.2 Diffrence de ractivit entre ctones et aldhydes....................................... 102 4.2 Addition nuclophile des composs oxygns et soufrs (chapitre 14) ............................. 102 4.3 Addition d'hydrures (H-) (Clayden chapitre 6, pp. 139-141) ............................................ 114 4.3.1 Hydrures mtalliques..................................................................................... 114 4.3.2 Hydrures provenant d'un lien C-H................................................................. 117 4.3.2.a La rduction de Meerwein-Pondorf-Verley .................................... 117 4.3.2.b La raction de Cannizzarro ............................................................. 119 4.3.2.c Rduction biosynthtique ................................................................ 120 4.4 Addition des nuclophiles carbons : le cyanure (-CN) (Clayden, chapitre 6) ................ 121 4.5 Addition des nuclophiles carbons : les organomtalliques (R3C-) (Clayden chapitre 6, p. 142 et chapitre 9) ..................................................................................................................... 123 4.5.1 Ractions des organomtalliques................................................................... 123 4.5.2 Strochimie d'addition des nuclophiles sur les carbonyles (Clayden chapitre 34, pp. 887-895).............................................................................................................. 128 4.5.3 Les ylures (Clayden chapitre 14, pp. 357-358).............................................. 140 4.6 Addition nuclophile des composs azots (Clayden chapitre 14, pp. 350-354) .............. 146 4.6.1 Formation d'imines ........................................................................................ 146 4.6.2 Formation d'namines.................................................................................... 146 4.6.3 Amination rductive et damination oxydative............................................. 147 4.7 Addition-1,4 ou addition de Michael (Clayden chapitre 10) ............................................ 148 4.8 Addition sur des analogues de la fonction ctone ou aldhyde. ........................................ 152 4.8.1 Rduction d'imines et de nitriles (Clayden p 354-355) ................................. 152

COR301 Chimie Organique II Table des matires - iv 4.8.2 Addition de ractifs de Grignard sur les imines et les nitriles (Clayden 301, 351) ................................................................................................................................. 155 4.9 Problmes dans le Clayden :................................................................................................. 156 5. Additions nuclophiles sur les carbonyles: acides carboxyliques et leurs drivs (Clayden, chapitre 12 et 14)................................................................................................................................... 157 5.1 Ractivit de la fonction acide et de ses drivs. ................................................................. 157 5.2 Addition de nuclophiles oxygns et soufrs (Clayden chapitre 12) ............................... 158 5.2.1 Formation d'esters........................................................................................... 158 5.2.2 Formation de chlorures d'acyle ou d'anhydrides (Clayden p. 294)................. 161 5.2.3 Formation de thioacides et thioesters. ............................................................ 163 5.3 Addition de nuclophiles azots (Clayden chapitre 12 et 14) ............................................ 164 5.3.1 Formation d'amides (Clayden p. 284-286) ..................................................... 164 5.3.2 Synthse peptidique (Clayden p. 651, 1171, 1475-1478)............................... 167 5.4 Substitution nuclophile par l'eau (hydrolyse) (Clayden chapitre 12) ............................. 168 5.5 Addition d'hydrures (H-) (Clayden chapitre 12, pp. 297-301) .......................................... 170 5.5.1 Rduction des diffrents groupements carbonyles ......................................... 170 5.5.2 Slectivit des rductions: nature de l'hydrure (Clayden chapitre 24, pp. 617621) ................................................................................................................................. 175 5.6 Addition de ractifs organomtalliques (R3C-) .................................................................. 179 5.6.1 Addition aux esters ......................................................................................... 179 5.6.2 Chlorures d'acyles........................................................................................... 180 5.6.3 Acides carboxyliques...................................................................................... 180 5.6.4 Addition-1,4 (ou de Michael) ......................................................................... 181 5.7 Addition nuclophile sur des analogues soufrs et phosphors......................................... 181 5.7.1 Drivs de l'acide sulfurique........................................................................... 181 5.7.2 Drivs de l'acide phosphorique ..................................................................... 183 5.9 Problmes dans le Clayden ................................................................................................... 184 6. Les nols, les nolates et leurs ractions (Clayden, chapitres 22, 26, 27, 28 et 29)...................... 185 6.1 Mcanisme, slectivit et quilibre des nols et nolates (Clayden chapitre 22).............. 186 6.1.1 nols et nolates ............................................................................................. 186 6.1.2 Conditions thermodynamiques ou cintiques................................................. 188 6.1.3 Strochimie et effets strolectroniques...................................................... 190 6.2 Condensation aldolique, de Claisen et autres ractions (Clayden chapitres 27 et 28) .... 193 6.2.1 La raction d'aldol (Clayden pp. 689-699) ..................................................... 193 6.2.2 Condensation de Claisen (Clayden chapitre 28)............................................ 199 6.2.3 Fragmentation des composs -dicarbonyles................................................. 205

COR301 Chimie Organique II Table des matires - v 6.2.4 Dcarboxylation (Clayden pp. 678-679) ........................................................ 206 6.3 La raction d'alkylation ........................................................................................................ 208 6.3.1 Les composs -dicarbonyles (Clayden pp. 676-679) .................................. 208 6.3.2 Les dianions des composs -dicarbonyles (Clayden p.683)........................ 210 6.3.3 Alkylation vs acylation (Claisen) et (C)- vs (O)-alkylation .......................... 211 6.3.4 namines (Clayden pp. 671-674) ................................................................... 212 6.4 Autres carbones nuclophiles stabiliss (Clayden pp. 664-667) ........................................ 214 6.5 Problmes dans le Clayden ................................................................................................... 218

COR301 Chimie Organique II Chapitre 1 - 1

UNE INTRODUCTION LA SYNTHSE DE PRODUITS NATURELS La vie est faite de molcules. Ces molcules sont, leur tour, faites presque exclusivement avec du carbone, de lhydrogne, de loxygne, de lazote, du soufre et du phosphore. Quelques mtaux, tels le fer, le sodium, le potassium, le magnsium et le zinc sy retrouvent en petites quantits. Toutes ces molcules, qui forment la famille des produits organiques naturels, se rassemblent et sassemblent entres elles pour former la cellule, quon peut dfinir comme la plus petite unit vivante. Les cellules fabriquent deux grandes classes de molcules : les mtabolites primaires sont responsables des fonctions de bases comme la respiration et la division et ils forment la charpente de la cellule. Parmi eux, on retrouve les protines (donc les acides amins), les acides nucliques (ADN, ARN, donc les sucres et les phosphates) et les acides gras qui forment la membrane cellulaire; les mtabolites secondaires sont responsables des fonctions priphriques (qui peuvent tre tout de mme vitales) telles que la communication intercellulaire, la dfense, la rgulation des cycles catalytiques. On retrouve donc dans cette catgorie les hormones, les acides gras spcialiss, les vitamines, les neurotransmetteurs, etc. Si les mtabolites secondaires se retrouvent gnralement en moindre quantit dans la cellule (par exemple, les hormones sont en trs basse concentration), leur varit structurale dpasse largement celle des mtabolites primaires. Il y a autant de structures diffrentes de mtabolites secondaires quil y a despces vivant sur terre. Autrement dit, bien quil ny ait que 20 diffrents acides amins pour faire toutes les protines de la vie, il existe des milliers dhormones et de vitamines diffrentes. Cest pour cela que les chimistes catgorisent les produits naturels par structure et par voie biosynthtique. Il est peut-tre surprenant dapprendre que des milliers, voire des millions, de produits diffrents peuvent tre fabriqus par la nature via seulement quelques voies biosynthtiques. Il y a la voie des polyactates (acide gras, prostaglandines, leukotrines, flavonodes, etc.), la voie isoprnique (terpnes, strodes, et plusieurs units mixtes), la voie des acides amins, la voie des alcalodes et la voie de acides shikimiques (produits aromatiques un peu spcialiss). Il en existe aussi quelques autres. La nature a prs de 400 000 000 dannes dexprience dans la fabrication des mtabolites. Alors, pourquoi apprendre fabriquer ces produits dans le laboratoire? La raison nest pas simple mais le chimiste capable de synthtiser des produits organiques possde le pouvoir dinteragir avec la vie de faon tout fait unique. Les grandes dcouvertes mdicales, par exemple, sont souvent lies troitement avec la fabrication de produits organiques. Pensons, bien sr, la pilule contraceptive qui a eu un impact social colossal. Mais, plus scientifiquement parlant, ltude de phnomnes biologiques ncessite souvent des produits de synthse et aussi, bien sr, une comprhension lchelle molculaire que seule la chimie organique peut apporter. Lutilit de la synthse organique ne sarrte pas la mdecine. Des

COR301 Chimie Organique II Chapitre 1 - 2 produits comme les additifs alimentaires, les parfums, les insecticides, et plusieurs autres ont vu le jour grce la synthse de produits organiques. Le cours COR301 vous initiera donc la synthse organique. Comme pour ltude dune langue seconde, il nous faut dabord apprendre le vocabulaire (les ractions chimiques). Puis, nous devrons apprendre la syntaxe du langage (les mcanismes des ractions). Comme la syntaxe donne lapprenti linguiste les rgles pour former des phrases avec les mots, les mcanismes de raction donne lapprenti chimiste les rgles pour construire des suites de ractions (la synthse nest quune suite de ractions). tes-vous surpris dapprendre quon ne peut pas faire nimporte quelle raction sur nimporte quelle molcule? Et oui, la plupart des molcules peuvent ragir de plusieurs faons diffrentes et le travail du chimiste consiste contrler la raction, cest dire obliger la molcule ragir de la manire dsire. Vous savez que vous pouvez connatre tout le vocabulaire dune langue et ne pas savoir la parler. La cl du succs repose dans la pratique de la langue. La mme chose sapplique en synthse organique. Faites des problmes et pratiquez la synthse. Cest la seule manire de matriser le sujet. Tout comme le matre linguiste fait de la posie, lorsque vous matriserez la synthse organique, vous pourrez fabriquer des composs dune complexit surprenante. Vos synthses seront qualifies dlgantes, belles, efficaces, imaginatives plein de qualificatifs qui paraissent peu scientifiques. Et pourtant, il sagit bien de cela. En COR301, je vous enseignerai laspect scientifique des ractions et des mcanismes. Je vous initierai lart de la synthse mais je ne pourrai pas vous lenseigner. Vous devrez la pratiquer. La synthse dune molcule est pire que lascension dune montagne. Il existe plusieurs routes possibles qui ne sont pas toutes aussi bonnes les unes que les autres. Seule lexprience dicte lalpiniste la bonne voie (ou plutt, une bonne voie). Certaines voies ne mnent nulle part

dautres seront extraordinairement impressionnantes Bienvenue dans le monde excitant de la synthse organique!

COR301 Chimie Organique II Chapitre 1 - 3

PREMIRE SECTION : LES RACTIONS DE SUBSTITUTION NUCLOPHILE Les ractions de substitution nuclophile sur des carbones hybrids sp3 sont parmi les plus connues et les plus tudies. Nous verrons dabord laspect mcanistique de cette raction dans le chapitre 1. Bien que le mcanisme soit simple, les facteurs qui linfluencent ne le sont pas. Entre autres, nous verrons que quatre mcanismes sont en constante comptition dans ces ractions et il faudra apprendre ce qui les influence et quel mcanisme prvaut dans quelle situation. Puis, au chapitre 2, nous donnerons des exemples dapplication des ractions de substitution en synthse. Nous listerons les exemples par type de nuclophile, H-, -CN, O-, N- etc.

Les ractions de substitution nuclophile sont extrmement utiles pour fabriquer des liens carbonecarbone ou des liens carbone-htroatome (O, N, S, P etc.). Dans lexemple suivant, la spongistatin 1, isole dponges marines, prsente une activit anti-cancer sous la barre du nanomolaire (10-9 molaire). Les cellules cancreuses humaines de type mlanome, pulmonaire, et cervicale sont particulirement sensibles son action. Les spongistatines en gnral agissent en inhibant la mitose cellulaire aprs avoir slectivement interagi avec les microtubules. Cependant, les spongistatines ne sont disponibles quen infime quantit (400 kilos dponge fourni environ 13.8 mg de spongistatin 1). Leur synthse devient alors invitablement trs intressante.

ponge genre spongia

microtubules lors de la mitose

COR301 Chimie Organique II Chapitre 1 - 4 Synthse dune partie de la spongistatin 1 par Janine Cossy du CRNS Paris, France.
Me O HO Me O O AcO O OH HO O O Me O Me OH HO Me OH Raction SN2 OAc O O PhH2CO Me O OMe Me O MgBr CuI, Et2O - 40 94% C,

PhH2CO

Cl

OH OH

Spongistatin 1 (altohyrtin A)

Les nuclofuges sont gnralement des espces neutres ou charges positivement qui ont un lien faible avec le carbone. Le schma suivant liste quelques-uns des plus frquemment rencontrs.
SO2Ph Cl Br I O OH2 NH3 O

Les nuclophiles sont beaucoup plus nombreux et sont catgoriss selon latome qui sert de nuclophile (H, C, N, O, S, P, etc.). Ils peuvent tre neutres ou chargs ngativement.
Cl HO Br RO I H2O R O NC H3C-Li H3C-MgBr H3C-ZnBr O R R O ROH R2N R2NH RS RSH

COR301 Chimie Organique II Chapitre 1 - 5 1. Substitution nuclophile sur les carbones saturs. Aspect mcanistique (Clayden chapitre 17) 1.1 Mcanismes (Clayden pp. 411-422) Un carbone satur (ou hybrid sp3) peut tre lectrophile sil est li un htroatome plus lectrongatif tel que les halognes, l'oxygne, le soufre. Ces groupements servent alors de nuclofuges (groupements partants). Il y a deux mcanismes possibles selon la nature du substrat, la nature du groupement partant ainsi que la nature du solvant. Le premier mcanisme que nous allons tudier est celui de la Substitution Nuclophile unimolculaire ou SN1. Ce mcanisme comporte deux tapes bien distinctes soit, d'abord, le dpart du groupement partant suivi de l'attaque du nuclophile. Par exemple, l'hydrolyse du 2-chloro-2-mthylpropane.
Me Me Cl Me
+ H2O

Me Me OH Me
+ HCl

Cette raction a t tudie en dtail et sa vitesse globale ne dpend que de la concentration du substrat mais pas de la concentration du nuclophile (dans ce cas, l'eau). Donc l'expression de la vitesse se lit comme suit: v=k[Me3CCl] et cette raction est du premier ordre. Seul le substrat est impliqu dans l'tape dterminante (tape la plus lente), d'o le nom 'unimolculaire' (SN1). Le mcanisme commence par le dpart du chlore pour gnrer un carbocation qui sera ensuite trs rapidement neutralis par le nuclophile. Le diagramme d'nergie prsente donc deux barrires d'activation. La premire, plus leve, correspond au dpart du groupement partant. Sa hauteur augmente surtout avec la force du lien carbone-nuclofuge et avec l'nergie de solvatation du nuclofuge et du carbocation. La valeur de la deuxime barrire d'activation dpend plutt de l'nergie de solvatation du nuclophile et du carbocation ainsi que de l'effet strique empchant l'approche des deux molcules. Cette nergie d'activation est souvent faible puisque le nouveau lien carbone-nuclophile qui se forme procure une forte stabilisation durant l'attaque du nuclophile. Puisque cette nergie est faible, l'attaque du nuclophile est trs rapide en comparaison avec la vitesse d'htrolyse du lien carbone-nuclofuge et donc la vitesse globale ne dpend que de cette dernire.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 1 - 6


H2O -H+

Cl

O H H
E

OH

Cl OH2

Cl OH
C.R.

Vous pouvez visualiser en 3-D lorbitale p du cation t-butyle si vous possdez le logiciel Chem3D. Double cliquez sur la structure suivante. Ignorez les orbitales que vous voyez sur les 3 mthyles. La dlocalisation de lorbitale p dans les mthyles dforme lorbitale mais ne change rien aux principes qui la gouvernent.

Le second mcanisme, celui de la Substitution Nuclophile bimolculaire ou SN2, ne comporte qu'une seule tape durant laquelle le dpart du nuclofuge est concert avec l'attaque du nuclophile. Par exemple, l'hydrolyse du chlorothane par l'ion hydroxyle dans l'eau. Contrairement au chlorure de tbutyle, le chlorure d'thyle ragit trs lentement avec l'eau et on doit ajouter des ions hydroxyles qui sont beaucoup plus ractifs. Nous verrons plus tard pourquoi il en est ainsi.
CH3CH2 Cl
+ HONa H2 O

CH3CH 2

OH + NaCl

La vitesse de la raction ci-haut dpend de la concentration du substrat et de celle du nuclophile (dans ce cas, l'ion hydroxyde). La vitesse s'exprime donc comme: v=k[Me3CCl][NaOH] et cette raction est dite de second ordre. Les deux partenaires, i.e. le substrat et le nuclophile, sont impliqus dans l'tape dterminante, d'o le nom de bimolculaire (SN2). Le mcanisme dbute par l'attaque du nuclophile sur l'orbitale antiliante du lien C-Cl. Ceci affaiblit le lien C-Cl qui se brise en mme temps que le lien C-O se forme. Les deux liens sont forms/briss de faon concerte. Les deux liens ne

COR301 Chimie Organique II Chapitre 1 - 7 ragiront pas ncessairement de faon synchronise et normalement, le bris du lien carbone-nuclofuge prcde lgrement la formation du lien carbone-nuclophile, ce qui donne lieu une barrire nergtique d'activation. Le diagramme d'nergie aura donc une barrire d'activation correspondant un tat de transition ayant le lien carbone-nuclophile pas tout fait form et le lien carbone-nuclofuge presque bris. HH HO Cl

HH
HO

Cl H H C.R. HO
+ Cl

Vous pouvez visualiser en 3-D lorbitale antiliante du chlorure de mthyle si vous possdez le logiciel Chem3D. Double-cliquez sur le schma suivant. Dans ce cas particulier, lorbitale vous semblera bizarre cause dune dlocalisation dans les 3 liens C-H. Ignorez ce fait. Cela dforme lorbitale mais ne change rien aux principes qui la gouvernent.
Ce qu'on prdit si on ignore les H H H Cl H H Ce qu'on obtient en ralit d la dlocalisation de l'orbitale dans les liens C-H H H Cl

(Cliquez pour visualiser en 3D) Ces deux mcanismes de substitution (SN1 et SN2) sont en fait en comptition pour chaque raction. Si les facteurs (que nous verrons en dtail la section 1.3) qui influencent le mcanisme font en sorte

COR301 Chimie Organique II Chapitre 1 - 8 que ltat de transition menant au carbocation (SN1) est plus bas en nergie que ltat de transition menant au produit SN2, la raction passera par un chemin ractionnel SN1. Si au contraire, linverse est vrai, la raction empruntera la voie SN2. Les facteurs sont : la nature du nuclofuge et du nuclophile, la stabilit relative du carbocation, les restrictions conformationelles du substrats, la nature du solvant et la temprature. Il possible, en changeant lun ou lautre de ces facteurs, quune raction qui empruntait le chemin SN1 change et emprunte le chemin ractionnel SN2 (et vice versa).
RR
E

RR
Cl
E

HO

Cl

R RR
HO Cl

R RR R

Cl

R RR

RR RR Nu X R R
C.R.

X
Nu

RR X R

X R

C.R.

RR
HO
+ Cl

RR
HO
+ Cl

De faon gnrale, le mcanisme SN1 est favoris lorsque le carbocation est stable, i.e. sur les carbones tertiaires et certains carbones secondaires, sur les carbones benzyliques, en alpha d'un ther et sur les autres carbones adjacents un groupe capable de stabiliser une charge positive (voir schma suivant). De plus, l'effet strique des carbones tertiaires dfavorise le mcanisme SN2. Par contre, la voie SN2 est favorise lorsque la raction a lieu sur un carbone primaire et certains carbones secondaires. Dans ces cas, l'effet strique est rduit et la formation du carbocation est lente ou impossible. Cependant, il y a beaucoup d'autres facteurs qui influencent la voie prise par une raction de substitution tels que le solvant, la nature du groupement partant et du nuclophile. Nous les verrons sparment dans les prochaines sections. La figure suivante montre les substrats propices suivre le mcanisme indiqu gauche. Ceci n'est pas une rgle absolue.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 1 - 9


RR X R
SN1-SN2

SN1

HH X Ph
R=carbone X=nuclofuge

HH X RO

HH X R2N

RH X R HH X R

SN2

Lorsque le substrat est allylique ou propargylique, la raction de substitution peut se faire au carbone distant du groupement partant avec transposition de la double ou triple liaison. Lorsquil y a transposition, nous parlons alors dun mcanisme SN1 ou SN2 selon le cas. Dans le mcanisme SN1, le carbocation est dlocalis (rsonance) sur les trois carbones. Lattaque du nuclophile procde alors sur un ou lautre des carbones selon des critres que nous verrons plus tard. Des mlanges sont souvent obtenus.
H
H2O

Cl
SN1'

H
-H
+

H2O

SN1

O H H

-H+

OH

(Double cliquez sur le schma suivant pour visualiser lorbitale vide du cation allylique)

COR301 Chimie Organique II Chapitre 1 - 10 Dans le mcanisme SN2, toutes les orbitales sont alignes de faon approprie et le bris du lien CCl se fait en mme temps que la formation du lien C-O. Il y a trois possibilit dattaque, soit lattaque SN2 (ncessairement antipriplanaire), lattaque SN2 anti et lattaque SN2 syn au groupement partant.
SN2 SN2' SN2'

HO HO Anti Cl Anti Cl

OH Cl
Syn

nergtiquement parlant, les ractions avec transposition ne sont pas diffrentes des ractions sans transposition de la double liaison. Les ractions SN2 sont peut-tre lgrement plus nergtiques car elles ncessitent lalignement de 5 atomes plutt que 3.
SN1' Cl H2O
E HO

SN2' HH

HO Cl H H Cl
C.R.

Cl

C.R.

HH H2 O HO

+ Cl

Lorsque le compos allylique est dissymtrique, la rgiochimie dattaque du nuclophile, cest-dire la slectivit dattaque sur un des deux carbones, est dicte par deux facteurs, un strique, lautre lectronique. Dans la comptition SN2 vs SN2, les deux facteurs vont dans le mme sens. Leffet strique ralentit lattaque sur le carbone le plus substitu et le produit de SN2 possde la double liaison la plus substitue, donc la plus stable. Lorsque que la substitution est gale de part et dautre, ont obtient souvent un mlange.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 1 - 11


Br O SN2' SN 2 ONa produit SN2 majoritaire produit SN2' minoritaire + O

Cl Br Cl Br

SN2

Br

SN2'

Br

Br

Apprentissage par problme (APP) 1.1: Vous avez fait la raction dthrification suivante au laboratoire. Comment faites-vous pour savoir si la raction passe par un mcanisme SN2 ou SN2? Dcrivez une exprience quelconque qui pourra vous aider dterminer si la raction passe par un mcanisme SN2 ou SN2.
O O OH EtONa Cl O O O

1.2 Strochimie de la substitution nuclophile (Clayden pp. 422-423)


Le site de la substitution nuclophile peut tre un carbone satur chiral. Si c'est le cas, la

substitution peut donner lieu trois possibilits: rtention ou inversion de la configuration (complte ou partielle) du carbone chiral ou racmisation du centre chiral. Le mcanisme de la substitution jouera un rle dterminant dans le contrle de la strochimie. D'ailleurs, c'est partir d'tudes sur la strochimie des produits de substitution nuclophile que l'on est arriv dterminer les diffrents mcanismes de substitution.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 1 - 12

ab
Inversion

ba X Nu c ab X Nu c ba X Nu c
+

c ab
Rtention

c ab
Racmisation

ab Nu c

c
1.2.1 Strochimie du mcanisme SN2

Comme la raction de substitution nuclophile bimolculaire est concerte, la formation du nouveau lien se fait simultanment au bris du lien carbone-nuclofuge (C-X). Il y a donc un tat de transition mais aucun intermdiaire. Le nuclophile n'a pas le choix d'approcher du ct oppos au nuclofuge. L'orbitale pleine du nuclophile va interagir avec l'orbitale antiliante du lien C-X et va contribuer briser ce dernier. Le mcanisme SN2 procde ncessairement avec inversion complte de la strochimie du carbone chiral.

ab X Nu c Nu

ba X c Nu

ba X c

ab Nu c X Nu

ba X c Nu

ba X c

C'est l'observation de cette inversion de la strochimie qui a permis de conclure la concomitance du bris du lien C-X et de la formation du lien C-Nu. Par exemple, la raction du (S)-(+)-2-bromobutane avec l'iodure de sodium dans l'actone donne uniquement le (R)-(-)-2-iodobutane [Notez qu'un changement de notation R S n'indique pas ncessairement une inversion de configuration comme le montre la substitution du S-1-benznesulfonyloxy-1-phnylthiopropane. Ces prfixes sont conventionnels et dpendent des atomes ou groupes d'atomes qui sont attachs au carbone chiral].

COR301 Chimie Organique II Chapitre 1 - 13

Et Me H
NaI

Et Br
actone

Me H

(S)-(+)-2-Bromobutane

(R)-(-)-2-Iodobutane

Et
actone (S)-1-Benznesulfonyloxy-1-phnylthiopropane

Et
NaI

PhS H

OSO2Ph

SPh H

(S)-1-Iodo-1-phnylthiopropane

1.2.2 Strochimie du mcanisme SN1


Les ractions qui procdent par un mcanisme SN1 comportent deux tapes avec la formation d'un intermdiaire carbocation. Un carbocation a une gomtrie plane due l'hybridation sp2 du carbone portant la charge. Cette faon d'arranger les atomes minimise la rpulsion entre les diffrents substituants autour du carbone. Par ce fait mme, le nuclophile pourra attaquer de chaque ct du carbocation avec autant de probabilit et on observera une racmisation. En absence de tout autre environnement chiral (solvant, centre chiral proche, etc.) il y aura 50% de chaque nantiomre produit et le mlange obtenu est un mlange racmique.

ab X c ab X c Nu

ba c ba Nu c

X Nu Nu X Nu Nu

ba c ba c

ab Nu c ab Nu c

La mthanolyse du chlorure de (S)-1-p-chlorophnylbenzyle donne un mlange quimolaire de (R)et de (S)-1-mthoxy-1-p-chlorophnylbenzyle, i.e. un mlange racmique. C'est d'ailleurs cause de ce genre d'observation de racmisation de la configuration absolue des produits que l'on a pu dterminer le mcanisme en deux tapes de la raction SN1. Notez que la solvolyse est une raction de substitution dans laquelle le solvant joue le rle du nuclophile.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 1 - 14

Ph
MeOH

Ph Cl Ar H OMe
+

Ph MeO Ar H

Cl

optiquement pur

racmique

Il est cependant possible d'obtenir une racmisation incomplte du substrat de dpart lors d'une substitution unimolculaire. Cela se prsente lorsque le nuclofuge reste prs du carbocation, emprisonn dans une cage de solvant, avant que n'attaque le nuclophile. Si l'attaque nuclophile est trs rapide, une inversion partielle se produira puisque le nuclofuge va striquement bloquer la face du carbocation qu'il occupait originalement. Par exemple, lors de la solvolyse du bromure de mthylbenzyle, on observe plus d'inversion que de rtention de configuration.

Ph Me H
MeOH

Ph Br Me H
27%

Ph OMe
+

MeO

Me H
73%

optiquement pur

ab X c Nu

ba X c

solvant

ba Nu Nu c

ab Nu c

Il se peut aussi que le nuclofuge ait une interaction favorable, de coordination, avec le nuclophile qui est par consquent "livr" sur la mme face que le nuclofuge. On aura alors plus de rtention que d'inversion. Ces cas ne sont pas facilement prvisibles et ils sont plutt rares.
Ph Me H HBr OH Me H
68%

Ph Br
+

Ph Br Me H
32%

optiquement pur

ab c

OH2 Br

baH H O H c Br

Br

ba c

ab c

Br

(Double cliquez sur la figure pour visualiser en 3-D la livraison de Br sur le cation)

COR301 Chimie Organique II Chapitre 1 - 15

1.2.3 Strochimie du mcanisme SN2


Dabord, disons que la strochimie dune raction passant par un mcanisme SN1 est prdite de la mme faon que celle passant par un mcanisme SN1. La vaste majorit du temps, la strochimie est perdue et une racmisation se produit. Le rsultat strochimique de la raction passant par un mcanisme SN2 cependant est plus compliqu. Il y a deux effets importants : leffet strique et leffet lectronique. Leffet strique dicte que le nuclophile va attaquer du ct oppos au groupement partant (attaque anti). Leffet lectronique varie beaucoup et est trs nuanc, mais normalement dicte que la raction devrait se produire du mme ct que le groupement partant. On peut se reprsenter la double liaison comme attaquant la liaison antiliante du lien C-X et ceci draine les lectrons vers ce ct, laissant lautre dnu dlectrons et donc plus facile attaquer par le nuclophile. Cet effet est normalement plus fort que leffet strique. Le compos correspondant lattaque syn est donc souvent majoritaire. Cependant, il ne faut pas se surprendre lorsque des mlanges sont obtenus. Il est plus facile de comprendre le phnomne dabord sur un compos cyclique, car la rotation des liens nest pas possible.
Nu

Cl

Cl

attaque syn

Nu attaque anti

Lorsque le compos allylique nest pas cyclique, la rotation des liens doit tre considre. Les orbitales de la double liaison peuvent saligner de deux faons avec lorbitale * du groupement partant. Sur laquelle des ces deux conformations lattaque syn se fera-t-elle? Est-ce que cela revient au mme?

X a H b a

X b H a

X b H H a

X b

Pas du tout, les deux attaques sont bien diffrentes. Voyons avec un vrai exemple. Le cyanure peut attaquer les deux conformations ractives du (2S,3E)-2-chloropent-3-ne et chacune de deux faons

COR301 Chimie Organique II Chapitre 1 - 16 diffrentes. Notez que les quatre produits sont diffrents. Il y en a deux avec la double liaison E (ou trans) et deux avec une double liaison Z (ou cis). Familiarisez-vous avec les diffrents produits et comment ils sont forms.

Me

H H NaCN

Me

H H

Me

H Me CN

NC

attaque anti

NaCN

Cl H H b H H Me NaCN H

Cl Me H attaque syn Me H H H

Cl Me H NaCN Me H H Me H H

Cl Me

NC H Me

CN H Me

1.3 Facteurs influenant la substitution nuclophile (Clayden chapitre 17)


1.3.1 Nuclofuge (Clayden p. 429-436) Gnralement, les bons groupes partants sont les bases conjugues d'acides forts (i.e. des bases faibles). D'autres groupes ne deviennent de bons nuclofuges qu'aprs protonation. C'est le cas des ions hydroxyle (HO-), alcoxyle (RO-), et amidure (R2N-) qui sont de mauvais groupes partant. Une fois proton, le groupe se dissocie facilement puisque la molcule forme est neutre. Les acides correspondants (H2O, ROH, R2NH) sont des bases conjugues d'acides forts et de trs bons nuclofuges. Le tableau suivant liste la relation entre le pKa des acides et la labilit des diffrentes bases conjugues (nuclofuges) correspondantes. La relation entre la labilit des groupes partants et l'acidit de leur acide conjugu est approximative mais bien relle puisque cette relation est base sur la stabilit des espces en solution. Dans les deux

COR301 Chimie Organique II Chapitre 1 - 17 cas, l'espce partante est la mme. La labilit dun nuclofuge dpend de la stabilit d'un groupe partant et de son partenaire carbocation, tandis que l'acidit vise le mme groupe et un proton. Il y a donc une petite diffrence, relle mais faible. La solvatation du nuclofuge affecte grandement son habilet agir comme groupe partant. Par exemple, les halognures sont dexcellents groupements partants dans des solvants comme lther, le dichloromthane, leau et le mthanol. Ils sont par contre nettement moins bons dans des solvants non-polaires comme lhexane. Les deux mcanismes SN1 et SN2 fonctionnent mieux avec de bons groupes partants, mais plus la stabilit du nuclofuge augmente, plus la substitution suivra un mcanisme SN1. Contrairement ce que l'on pourrait penser, l'lectrongativit d'un lment n'est pas un guide de sa labilit comme nuclofuge. Par exemple, le fluor, qui est trs lectrongatif et donc qui stabilise les lectrons dans ses orbitales, n'est pas un bon nuclofuge. Le problme rside dans la force des liens. Le lien C-F est fort car les orbitales partages entre les deux atomes sont de mme nergie. L'nergie requise pour le briser est trop leve. L'iode, dont les orbitales de valence se retrouvent un niveau nergtique suprieur celui du carbone, cre, en gnral, un lien faible avec celui-ci. Malgr une lectrongativit faible, l'iodure est un excellent groupe partant. La nature tant ce qu'elle est, nous verrons plus loin que l'iodure est aussi un excellent nuclophile... Mais une chose la fois! Relation entre la labilit du nuclofuge et la force de l'acide conjugu. Groupe partant IBrClMe2S H2 O TsSO3CF3CO2H2PO4CH3CO2NCNH3 PhORNH2, R2NH, R3N EtSHOMeOH2 NH3 C pKa de l'acide conjugu <0 <0 <0 <0 <0 <0 0.2 2 4.8 9.1 9.2 10 10 10.6 15.7 15.2 36 49

COR301 Chimie Organique II Chapitre 1 - 18 1.3.2 Nuclophile (Clayden pp. 436-443) La raction de substitution nuclophile unimolculaire (SN1) n'est pas affecte par la nature du nuclophile car ce dernier n'est pas impliqu dans l'tape dterminante du mcanisme ( quelques exceptions prs). Cependant, la substitution nuclophile bimolculaire (SN2) est grandement affecte par la force du nuclophile. Tout comme on avait fait la corrlation entre avec la labilit des nuclofuges et l'acidit des acides conjugus, il est possible de faire la corrlation entre la nuclophilie et la basicit des diffrentes bases conjugues. Cependant, il y a des diffrences plus marques dont il faut tenir compte. La diffrence entre une base et un nuclophile rside dans leur capacit s'associer avec un proton, dans le premier cas, et avec un lectrophile autre qu'un proton dans le deuxime cas (le plus souvent un carbone). Le proton est un lectrophile trs dur qui prfre les bases dures comme les alcoxydes, le fluorure et les amidures. Ces derniers ont des acides conjugus faibles et ce sont donc des bases fortes, des espces ractives. Cependant, leur caractre nuclophile n'est pas aussi marqu que leur caractre basique. Ce sont des nuclophiles marginaux qui, plus souvent qu'autrement, vont donner lieu des ractions secondaires. La ractivit n'est donc pas ncessairement une mesure de la nuclophilie ou de la basicit. l'intrieur d'une mme range du tableau priodique, la duret augmente de gauche droite. L'lectrongativit aussi, impliquant que les ions ngatifs des lements plus droite d'une mme range sont plus stables. Les carbanions sont plus ractifs et meilleurs nuclophiles que les amidures. Ces derniers sont moins stables, plus ractifs et meilleurs nuclophiles que les alcoxydes et les fluorures. Cependant, lorsque l'on descend au sein dune mme famille du tableau priodique, la basicit est inverse de la nuclophilie des groupements. Par exemple, l'ion chlorure est beaucoup moins nuclophile que les ions bromure et iodure. Pourtant, ces derniers sont moins basiques que l'ion chlorure (le solvant joue aussi un rle crucial dans cette corrlation et l'ion chlorure peut devenir un meilleur nuclophile dans des conditions o il est moins solvat; vide infra). L'ion fluorure est une base forte puisqu'il s'associe bien au proton. F- est un mauvais nuclophile. De mme, les ions thiolates sont moins basiques que leurs quivalents oxygns bien qu'ils soient en gnral beaucoup plus nuclophiles. Il faut se rappeler que les lectrophiles en question sont souvent des carbones partiellement positifs beaucoup plus mous que les protons. Les anions mous comme les iodures et les thiolates sont donc trs bien adapts ce genre de ractions. Il faut faire la diffrence entre ractivit et nuclophilie ou basicit. La ractivit d'une molcule est base sur sa stabilit en solution. Par contre, la nuclophilie et la basicit reprsentent la prfrence d'un ractif pour un site mou ou dur. Ce dernier est un choix de raction tandis que la ractivit est un tat, une caractristique. Un ion peut tre trs ractif et mauvais nuclophile ce qui est le cas des amidures par exemple. De mme, un bon nuclophile n'est pas ncessairement trs ractif, comme c'est le cas de l'iodure ou des thiolates.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 1 - 19 Les ions ambidents, comme l'ion sulfinate, offrent deux sites de raction sur la mme molcule. La relation entre nuclophile et base s'exprime ici de faon loquante. Par exemple l'ion bisulfite HSO3ragit avec un proton pour donner l'acide sulfinique H2SO3. Par contre la raction avec l'lectrophile MeI donne l'acide mthane sulfonique par substitution du soufre sur l'iodure de mthyle. Ce phnomne s'explique par la duret de l'oxygne qui offre un site plus favorable au proton comparativement au soufre, plus mou, qui prfre ragir avec l'lectrophile mou. La molcule n'a pourtant qu'une seule et mme force de ractivit.

O HO S Me O

MeI

O HO S O HO

O S O

H+

O HO S OH

Acide mthanesulfonique

Acide sulfinique

titre de comparaison, le tableau suivant fournit une liste de nuclophiles avec leur vitesse respective de raction pour la substitution nuclophile SN2 de l'iodure de mthyle dans le mthanol. Vitesse relative de la SN2 de l'iodure de mthyle avec diffrents nuclophiles Nuclophile k2 (relatif) CH3OH 1 5 x 102 F2 x 104 MeCO2Cl2.3 x 104 (MeO)3P 1.6 x 105 Pyridine 1.7 x 105 3.2 x 105 NH3 Me2S 3.5 x 105 PhNH2 5 x 105 PhSH 5 x 105 PhO5.6 x 105 N3 6 x 105 Br6 x 105 MeO2 x 106 NC5 x 106 Et2NH 1 x 107 Ph3P 1 x 107 I2 x 107 PhS8 x 109

COR301 Chimie Organique II Chapitre 1 - 20 L'iodure et les thiophnolates ou les thiolates sont parmi les meilleurs nuclophiles pour les ractions SN2. Il faut tout de mme faire attention lorsque l'on compare les nuclophiles entre eux car la nature de l'lectrophile peut affecter l'ordre du tableau. De plus, le solvant et l'effet strique vont jouer un rle important. Par exemple le tert-butylate est volumineux et, mme s'il est plus basique que le mthanoate (pka 18 et 15.2 respectivement), il est beaucoup moins nuclophile compte tenu de sa grosseur. En effet, la raction acide-base est beaucoup moins sensible l'effet strique que la raction de substitution puisque le proton est un site beaucoup plus petit qu'un carbone. Un bon nuclophile peut tre aussi un bon nuclofuge. C'est le cas de l'iodure par exemple. Ceci peut tre expliqu par la polarisabilit du nuage lectronique de ce groupement. Il est bon nuclophile car il est mou et polarisable. L'iodure est souvent moins bien solvat que les autres nuclophiles chargs. Lorsqu'il dplace un chlorure sur un chlorure d'alkyle, par exemple, l'quilibre est dplac vers l'iodure d'alkyle et l'ion chlorure et ceci malgr le fait que le lien C-Cl est plus fort que le lien C-I. En effet, l'ion chlorure tant plus dur et mieux solvat est moins bon nuclophile et ne dplacera pas l'iodure sur l'alkyle. D'un point de vue cintique (vitesse de raction), l'attaque d'un iodure est rapide et efficace. Par contre, ses liens avec le carbone sont souvent faibles car ses lectrons sont sur un niveau orbitalaire plus lev. Il peut donc son tour servir de nuclofuge. Grce cette carastristique, l'iodure est souvent utilis comme intermdiaire dans les substitutions nuclophiles. Le chlorure de benzyle, par exemple, ragit lentement avec les alcoolates. Pour acclrer la raction on ajoute une quantit catalytique d'iodure de ttrabutylammonium. L'iodure, qui est un meilleur nuclophile qu'un alcoolate, dplace le chlorure rapidement. Par la suite, l'alcoolate dplace l'iodure plus rapidement car celui-ci est aussi meilleur nuclofuge que le chlorure. Nous avons donc acclr la raction en acclrant l'tape lente, i.e. le dplacement du chlorure. Le lien C-Cl tant plus fort que le lien C-I, le chlorure est moins bon nuclofuge et sa raction avec l'alcoolate est plus lente. Sa raction avec l'ion iodure est suffisamment rapide parce que l'ion iodure est un meilleur nuclophile que l'alcoolate. Ce dernier est souvent mieux solvat et ses lectrons mieux retenus. Par contre, une fois l'iodure de benzyle fabriqu, l'alcoolate dplace celui-ci plus rapidement car le lien C-I est plus facile briser. La force du lien C-O empche l'iodure de dplacer l'alcoolate (RO-) qui est d'ailleurs un bien mauvais nuclofuge.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 1 - 21


NaH R-OH R-ONa Ph Cl Ph OR + NaCl

n-Bu4N+IHH

RO Ph

Cl RO

HH I Ph

HH I Ph Cl

HH Cl Ph

HH Ph H RO

H C.R.

Ph

1.3.3 Effet des substituants donneurs ou capables de rsonance (Clayden pp. 426-729) Nous avons dj tudi les facteurs qui influencent la vitesse des ractions de substitution nuclophile. Mais quels sont les facteurs qui rgissent le mcanisme? C'est--dire, pourquoi une raction de substitution procde-t-elle par un mcanisme SN2 ou SN1? Il est bien sr difficile de rpondre cette question. Cependant, il y a des cas vidents et facile comprendre. Ces deux mcanismes sont toujours en comptition. Il suffit parfois de changer de solvant pour qu'une raction SN2 devienne soudainement SN1 et vice versa. Nous verrons chaque facteur en dtail mais les gnralits suivantes sont de mises: Le mcanisme SN1 intervient lorsque le nuclophile est faible, le nuclofuge est fort et le carbocation est stable. Le SN2 intervient lorsque le nuclophile est fort, le nuclofuge est faible et le carbocation est instable. En gnral, le mcanisme SN1 est favoris lorsque l'intermdiaire carbocation est particulirement stable. La vitesse de raction varie de faon importante en fonction des substituants sur le carbone portant la charge. La vitesse relative de l'hydrolyse d'un bromure R-Br par l'eau en alcool varie comme suit: CH3Br 1 CH3CH2Br 1 Me2CHBr 12 Me3CBr 1,200,000

COR301 Chimie Organique II Chapitre 1 - 22 Cela est d la stabilit du carbocation form dans la premire tape qui est l'tape lente donc dterminante. Plus cette tape est favorise, plus la raction est rapide. Les carbocations tertiaires sont les plus stables tandis que les carbocations primaires sont les moins stables. Les raisons principales de leur stabilit est l'effet inductif donneur des alkyles et l'hyperconjugaison. Pour un carbocation primaire, il n'y a que 3 formes d'hyperconjugaison alors que le cation t-butyle en a 9. L'hyperconjugaison n'est rien de plus qu'une forme limite de rsonance qui confre un certain caractre ngatif aux carbones en du carbocation.
H H R H H H H H H H H H H H H H H H R H H H H H H H H H H H H H H H H R H H H H
etc

H H R

H H H H

La raction SN1 est aussi favorise lorsque le carbocation possde un ou plusieurs groupements donneurs ou autrement stabilisants en . Par exemple, les groupements vinyles, aryles, thers, amines, ou tout autre groupement contenant un htroaome capable d'agir comme -donneur.

Le mcanisme SN2 est favoris lorsque l'attaque du nuclophile n'est pas empche, striquement ou autrement. La vitesse diminue rapidement avec la substitution du carbone lectrophile cause de l'effet strique. Un bon nuclophile ractif et un carbocation moins stable mais peu encombr seront autant de bonnes conditions pour un mcanisme SN2.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 1 - 23 Vitesses relatives de dplacement SN2 par NaOH CH3Br CH3CH2Br RCH2CH2Br Me2CHBr Me3CBr Me3CCH2Br 30 1 0.4 0.002 0.001 0.00001

Nu

Nu

Nu

(Double cliquez sur le schma suivant pour visualiser)

Cependant, les substituants capables de donner une paire d'lectrons acclrent aussi la raction SN2 puisqu'ils favorisent en quelque sorte le dpart du groupe partant. L'tat de transition est partiellement charg et les groupements donneurs peuvent le stabiliser. L'effet principal est l'affaiblissement du lien carbone-nuclofuge par le substituant donneur. Naturellement, si l'effet donneur du substituant est trop grand, la raction passera par un mcanisme SN1. De plus, un groupement lectroattracteur comme un ester acclre la raction en induisant une plus grande charge positive sur le carbone ractif. Lacclration est donc cintique (vitesse de raction) et non pas thermodynamique (force du lien). Notez que ce groupement dstabilise une charge positive et la raction procdera rarement par SN1 dans ces cas-l.

Cl

O
lien plus long que normal

Cl

MeO2C

Br

MeO2C

Br

+ grande charge partielle Br

dstabilis

Br

COR301 Chimie Organique II Chapitre 1 - 24 Vitesses relatives de dplacement SN2 CH3CH2Br CH2=CH2CH2Br MeCO2CH2Br PhCH2Br MeOCH2Br 1 40 100 120 400

Notez que la SN avec des organomtalliques et des hydrures sur un -halo carbonyle est la plupart du temps plus lente que laddition sur le carbonyle lui-mme. Par contre, dautres nuclophiles vont substituer lhalogne sans toucher au carbonyle. Le schma suivant montre plusieurs exemples qui devraient clarifier la situation. Essentiellement, les ctones et aldhydes sont plus ractifs que lhalognure. Cependant, la SN2 se produira avec des nuclophiles qui ragissent rversiblement avec le carbonyle (OR, NR2, SR, etc.). La seule exception est le cyanure qui donne la cyanohydrine (la substitution de lhalognure est une raction secondaire ici). Les acides carboxyliques et drivs sont moins ractifs que les ctones et aldhydes et vont subir la substitution de lhalogne avec la plupart des nuclophiles sauf les organomtalliques et LiAlH4. Les cuprates et NaBH4 vont ragir avec lhalognure via une SN2 (c.f. chapitres 3 et 4 pour les ractions sur les carbonyles). O R Cl O R Br O R Cl O R Br OMe KCN R CN SN2 H Ph H a) PhMgBr HO H THF R Ph + b) H3O Cl produit Felkin a) LiAlH4 b) H3O+ HO H R Ph R Br O R Br O OMe R Br OEt OEt O R Cl O NMe2 NaBH4 MeOH R SN2 OH R Ph Ph H NaOEt HOEt R OEt SN2 O NMe2 O H

Br produit Felkin HO H R CN

KCN HCl

a) PhLi b) H3O
+

Cl produit Felkin O

Br addition O R Ph SN2 OEt

a) Ph2CuLi b) H3O+

COR301 Chimie Organique II Chapitre 1 - 25 Il faut bien comprendre que les mcanimes SN1 et SN2 sont des mcanismes en comptition constante. Il suffit d'avoir des conditions o le nuclofuge part plus vite que le nuclophile attaque pour obtenir un mcanisme SN1 et vice versa pour SN2. En fait, il est possible qu'une mme raction passe par les deux mcanismes. Il s'agirait alors de conditions de raction o le dpart du nuclofuge procde une vitesse semblable celle de l'attaque du nuclophile. Reprenons les vitesses relatives d'hydrolyse des trois derniers tableaux. Il est fort probable que le bromure de t-butyle ne subisse qu'une substitution unimolculaire (SN1) peu importe le nuclophile choisi. Par contre, le bromomthane subit l'hydrolyse par l'eau ou l'ion hydroxyde probablement par un mcanisme SN2. Voici de quoi aurait l'air cette comparaison sur un diagramme d'nergie (les comparaisons sont qualitatives seulement). On voit clairement que la vitesse de raction des SN2 est dpendante de la ractivit du nuclophile contrairement la vitesse des SN1. C'est pourquoi le bromomthane s'hydrolyse trs lentement dans l'eau, plus lentement que le bromure de t-butyle, mais plus rapidement que ce dernier dans l'hydroxyde de sodium aqueux.
MeBr + H2O Me3CBr + H2O ou NaOH E MeBr + NaOH

C.R.

A titre d'exemple, prenons la raction de dplacement SN2 du 1-chlorostyrne par l'ion cyanure. Cette raction passe par un mcanisme SN2 (diagramme de gauche). La mme raction avec le 2bromostyrne passe encore par un SN2 mais presque la limite de la formation d'un carbocation (diagramme du centre). Enfin, avec l'iodure, la raction est de type SN1 car maintenant le nuclofuge est bon et la formation du carbocation prcde l'attaque par l'ion cyanure.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 1 - 26

Ph
X = Cl

NaCN

Ph

CN

+ NaX

X = Br

X=I

C.R.

Au contraire, si on part avec une raction normalement SN1, il est possible de la rendre SN2 en changeant, par exemple, la ractivit du nuclophile. L'iodure de benzyle ragit avec l'ion cyanure de faon SN1. Cependant, avec de meilleurs nuclophiles comme l'azoture et l'ion phnolate, le mcanisme devient vite SN2. Nous pourrions faire des scnarios similaires en changeant le nuclophile, le nuclofuge, le solvant ou le substrat.
Ph
E Nu=NaCN

Nu

Ph
Nu=NaN3

Nu

+ NaI Nu=NaSPh

C.R.

1.3.4 Effet de la conformation du site de la substitution

Les composs cycliques offrent un site de raction qui peut diffrer des composs acycliques puisque la tension, l'angle et la longueur des liens peuvent varier. Les cycles 3 et 4 membres possdent

COR301 Chimie Organique II Chapitre 1 - 27 des angles de liaison de 60 et 90 respectivement. L'angle idal d'un ttrahdre est de 109.5 et le fait d'hybrider le carbone sp2 (angle idal de 120) lors des ractions SN1 ou SN2 ne fait qu'empirer une situation dj trs tendue. Donc les deux ractions se font plus difficilement, une vitesse rduite et avec des rendements moins bons que les ractions semblables sur les composs acycliques correspondants. (Double cliquez sur les figures suivantes pour visualisation en 3-D)
Nu H X
idal 120 idal 120

90

H X
idal 109
idal 120

Nu H X
idal 120

Les cycles 5 membres n'offrent pas de diffrence significative la raction SN2 par rapport aux composs acycliques puisqu'il y a dj des interactions transannulaires clipses dstabilisantes par rapport au compos acyclique correspondant. Ces interactions ne sont que remplaces par d'autres l'tat de transition. Cependant, la raction SN1 gagne en vitesse car le carbocation enlve certaines interactions clipses dans la molcule de dpart. Pour les cycles 6 membres, c'est l'inverse. La raction SN1 se fait une vitesse comparable celle des composs acycliques puisque le carbocation enlve certaines interactions gauches mais le cycle six membres est dj libre d'interactions transannulaires srieuses. C'est la vitesse des ractions SN2 qui diminue parce que le nuclophile cre maintenant des interactions transannulaires qui n'taient pas prsentes sur le cycle de dpart. Les cycles de 7 11 membres ont des vitesses SN2 presque identiques celles des composs acycliques. Cependant la vitesse des ractions SN1 augmente puisque le dpart du groupe X relche certaines tensions et interactions transannulaires (n'oubliez pas que seuls les cycles 6 et 14 membres peuvent adopter des conformations libres d'interactions et de tensions). Les macrocycles, i.e. les cycles de 12 membres ou plus ressemblent aux composs acycliques pour ce qui est des deux types de substitution nuclophile.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 1 - 28 Nu L H L Nu Me Me H Me Me H L H

Nu H

H L

H L Me Me

H L

(Double cliquez sur les figures ci-bas pour visualisation en 3-D)

1.3.5 Effet du solvant (Clayden pp.428-429)

Les ractions SN sont des processus htrolytiques, i.e. le bris des liens se fait de faon ionique o un des atomes part avec les deux lectrons laissant derrire un carbone appauvri en lectrons. Elles ont lieu en solution et le solvant aura un effet drastique sur la vitesse des ractions par la solvatation des espces ioniques impliques. Les interactions dipolaires et hydrophobes du solvant avec les diffrents produits de dpart, intermdiaires, tats de transition et produits finaux vont jouer un rle stabilisant ou dstabilisant et vont influencer le cours et la vitesse des ractions. Rgle gnrale, plus un solvant est polaire, plus il pourra stabiliser, solvater des espces charges. Au contraire, les solvants non-polaires vont dstabiliser les espces charges. Mais il est important de comprendre quelles espces influencent la vitesse et le cours d'une raction pour conclure si le solvant aura un effet marqu. Seuls les intermdiaires ou produits impliqus dans la ou les tapes dterminantes pourront affecter la vitesse globale de raction par leurs interactions avec le solvant.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 1 - 29 La raction SN1 est favorise par les solvants trs polaires puisque son tape lente consiste en la formation d'une espce charge, le carbocation. Par exemple, le 2-mthyl-2-bromopropane subit la solvolyse 1000 fois plus rapidement dans l'eau que dans l'thanol puisque ce dernier est moins polaire. D'autre part, les solvants polaires augmentent aussi la vitesse des ractions SN2 puisque l'tat de transition est aussi partiellement charg. Cependant, leur influence est moindre et dpend de la nature du nuclophile comme on va le voir plus loin. Le nuclophile n'influence pas la raction SN1.

SN1
Solvant moins polaire Solvant plus polaire

gros effet sans importance

petit effet

EC+

Epd

X
C.R.

Nu

Puisque la vitesse de la raction SN2 est directement proportionnelle la concentration du nuclophile, sa solvatation ainsi que celle de l'lectrophile affecteront la vitesse de la substitution. Si le nuclophile est charg, comme l'thanoate de sodium, ou si le substrat est charg, comme un sel de sulfonium, ou encore si les deux sont chargs, alors un solvant polaire protique solvatera ceux-ci et diminuera la vitesse de la raction en empchant le nuclophile de s'approcher du substrat.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 1 - 30

SN 2
A B C

Na OH NEt3 Na OH

+ + +

H3C H3C H3C

Cl Cl NEt3 Cl

H3C H3C H3C

OH + Na Cl NEt3Cl OH + Na Cl
+ NEt3

Solvant non polaire (NP) Solvant polaire protique (PP) Solvant polaire aprotique (PA) NP grande acclration NP PA polaire aprotique: grande acclration
A

NP

PP

PP

polaire protique: petite dclration

grande dclration PP C.R.

L'tat de transition tant seulement partiellement charg, le solvant polaire solvatera mieux les produits de dpart que l'tat de transition. La diminution de la vitesse de la raction est encore plus grande quand le solvant est polaire et protique. Si le nuclophile et l'lectrophile sont chargs, la diminution de la vitesse sera beaucoup plus marque. Un solvant moins polaire augmentera la vitesse de la raction. Pour les substrats et nuclophiles neutres, il y a une augmentation de la vitesse de raction comme vue prcdemment. Nous avons mentionn les solvants polaires protiques. Ce sont des solvants polaires possdant un lien X-H et capables de faire des ponts hydrognes avec des espces charges. Le mthanol, l'eau, l'thanol, les thiols, les amines primaires et secondaires etc. sont des solvants polaires protiques. La

COR301 Chimie Organique II Chapitre 1 - 31 sphre de solvatation est d'autant plus ferme qu'il y a de ponts hydrognes. Le nuclophile et/ou le substrat ont alors de la difficult sortir de la cage de solvant pour ragir avec l'lectrophile. Il existe aussi des solvants polaires aprotiques qui sont trs bons pour solvater des contre-ions positifs comme le sodium, le lithium etc. mais relativement peu efficaces pour solvater les nuclophiles chargs ngativement. C'est le cas des solvants comme le sulfoxyde de dimthyle (DMSO), l'hexamthylphosphoramide (HMPA) et le N,N-dimthylformamide (DMF). Ces solvants ont comme effet net d'acclrer grandement les ractions SN1 et SN2 mme lorsqu'un nuclophile est charg. On parle alors dun nuclophile " nu" (naked ion) qui est beaucoup plus ractif que normalement.

R R O H

O M

H O R H R

R O

O H O R

H Nu H H O R
difficile

R R
facile

H X H O R

R O H

S O S

O M O S

S Nu

O O

S R X

facile

facile

Par exemple, la substitution nuclophile de l'azoture de sodium sur l'iodure de mthyle procde 100,000 fois plus rapidement dans le DMF que dans le mthanol. Il y a aussi un renversement dans l'ordre habituel des nuclophiles. Par exemple, l'ion chlorure qui est normalement moins nuclophile que l'iodure dans les solvants comme le mthanol, l'eau, ou l'ther, devient plus nuclophile que l'iodure dans le DMSO. Cela est d au fait que l'ion chlorure est beaucoup moins solvat que l'ion iodure dans les solvants qui comportent un groupement positif relativement mou comme le soufre.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 1 - 32


1.3.6 Transfert de phase

Il arrive parfois que certains nuclophiles inorganiques (e.g. NaOH, KI, NaCN) soient insolubles dans les solvants comme l'ther, le dichloromthane, et mme le DMSO. Ils sont souvent solubles dans l'eau mais le substrat organique, lui, ne l'est pas. C'est le cas, par exemple, de la raction entre le bromure d'thyle (insoluble dans l'eau) et le cyanure de potassium (insoluble dans les solvants organiques). La catalyse par transfert de phase pour la substitution nuclophile peut alors tre utilise. Dans ces conditions, l'eau et un solvant organique immiscibles sont en contact dans un ballon de raction et agits fortement pour maximiser la surface de contact. Le cyanure de potassium est dissout dans l'eau tandis que l'lectrophile se trouve dans la phase organique. Puis, on ajoute un agent de transfert de phase. Il y en a plusieurs, mais parmi les plus populaires on retrouve les thers couronnes. Ces derniers sont des macrocycles possdant des oxygnes lis entre eux par des ponts alcanes, souvent thanes.

O O O 18-C-6

O O O O O

O O O

O O

O O

15-C-5

12-C-4

En prsence d'ions comme le potassium, le sodium et le lithium, l'ther couronne chlate l'ion l'intrieur de sa cage polaire avec les oxygnes. Les thers couronnes de grosseurs diffrentes sont plus ou moins slectifs pour les ions qui ont un diamtre idal pour la complexation. Le 18-C-6 (pour 18 atomes-couronne-6 oxygnes) est slectif pour les ions potassium. Dans sa conformation prfre, tous les oxygnes pointent vers l'ion l'intrieur et les ponts hydrophobes thanes sont orients vers l'extrieur. Cela rend le complexe soluble la fois dans les solvants organiques et l'eau. Il s'tablit un quilibre de concentration entre les deux phases et les ions peuvent ainsi passer d'une phase l'autre. Autrement dit, le complexe KCN18-C-6 est partag entre la phase aqueuse et organique. Cela a pour effet de permettre la raction avec l'lectrophile dans la phase organique.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 1 - 33

H2O CH2Cl2

KCN

18-C-6

H2O

KCN

18C6

CN K18C6 CN K18C6

CH2Cl2 Br 18-C-6 Br

Ballon ractionnel : dpart

Complexation du KCN avec 18-C-6 et solubilisation du KCN18-C-6 dans le CH2Cl2

H2O

Br K18C6 Br

CN K18C6 CN K18C6

H2O

KCN Br K18C6 Br

CN K18C6 CN K18C6

CH2Cl2 K18C6 Br

CH2Cl2 K18C6 Br

CN Raction du KCN avec le bromothane et retour du KBr18-C-6 l'eau

CN change du KBr complex avec le KCN pour regnrer du KCN complex et du KBr libre

De plus, l'ther couronne a un effet acclrateur puisqu'il laisse derrire un nuclophile "nu" i.e. non-solvat et libre de son contre-ion. Lors de la substitution, l'ion cyanure est remplac par un ion bromure. Une fois la SN2 termine, le complexe KBr18-C-6 revient dans l'eau et change un bromure pour un cyanure et le cycle recommence (encore une fois, ceci est un quilibre et la raction tant rapide, l'quilibre est rapidement dplac vers les produits finaux).

COR301 Chimie Organique II Chapitre 1 - 34

COMPRENDS-TU SANS DESSIN ? a) Dessinez en 3-D un cycle 7 et 8 membres. Il y a plusieurs conformations possibles, discutezen. Placez deux groupements quelconques (mthyles par exemple) et regardez ce qui leur arrive lorsque vous changez la conformation de la molcule. b) Montrez, laide dun dessin 3-D, pourquoi la raction SN1 est acclre sur les cycles 8 membres. c) Dessinez en 3-D lhydroxyde de sodium dans le mthanol. Montrez la coordination de lion hydroxyde avec le mthanol et la solvatation de lion sodium. Pour les besoins de la cause, mettez 4 molcules de mthanol pour solvater une molcule de sodium et la mme chose pour lion hydroxyde. Ne montrez quune seule couche de solvant dans chaque cas. d) Dessinez en 3-D lion benzylium (carbocation benzylique fait partir du chlorure de benzyle) avec toutes les orbitales impliques dans la rsonance. Montrez tous les hydrognes.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 1 - 35

1.4 Ractions en comptition avec la substitution nuclophile (Clayden pp. 443-444)


Les ractions de SN que nous venons de voir donnent souvent de bons rendements et peu de produits secondaires. Ce n'est pas toujours le cas. Il y a maintes complications pour certaines ractions ou pour certains substrats en particulier. Les deux types de ractions souvent en comptition avec la substitution sont l'limination et les rarrangements. Par exemple, observons les rsultats obtenus avec la substitution du 3,3-dimthylbutan-2-ol par l'acide bromhydrique.

Me Br Me Me OH Me C
A HBr H 2O

Br Me Me
+

Me

Me

Me

Me H B Me Me C Me
D

Me H C Me Me Me Me
+ Me

Me H

CH CH2 +

Me

C Me

C
E

C H

CH2

Cette raction conduit au 3,3-dimthyl-2-bromobutane B comme produit majoritaire mais aussi une grande proportion de divers produits secondaires. Les 4 autres produits sont des produits de rarrangement et d'limination. Nous allons maintenant voir d'o ils proviennent. D'abord tablissons le mcanisme de la raction comme tant SN1 puisque le site d'attaque est encombr, le bromure est un nuclophile moyen et l'eau est un solvant polaire, donc favorisant la formation de charge. Le dpart de l'eau, aprs protonation, constitue donc la premire tape et ceci donne lieu au carbocation comme intermdiaire. Ce carbocation a un temps de vie apprciable et si l'attaque du nuclophile n'a pas lieu immdiatement, il peut tre sujet plusieurs autres ractions. D'abord, il y a le rarrangement d'un mthyle qui migre sur le carbocation secondaire pour en donner un nouveau, celui-l tertiaire. Ce genre de rarrangement procde gnralement une vitesse lgrement plus faible que celle de l'attaque d'un nuclophile, mais il peut parfois y faire comptition. La force motrice de ce rarrangement est bien sr la stabilit accrue du carbocation tertiaire par rapport celle du carbocation secondaire. Ce nouveau carbocation est, lui aussi, sujet aux mmes lois que le premier, i.e. qu'il peut additionner l'ion bromure pour donner le second produit C, ou se rarranger encore, ou subir l'limination d'un proton.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 1 - 36

H2O

Me Br Me C C Me

BrMe OH2 Me C C Me Me Me H Me C C Me Me H

Br

Me H B

migration
Me C

BrMe
C
+

Br Me Me C C Me Me H

A+

Me

Me H

C C (Double cliquez sur la figure ci-bas pour visualiser lalignement du lien C-H avec lorbitale p du carbocation).

L'limination d'un proton provient de la dualit nuclophilie - basicit. Chacun peut se comporter comme une base ou comme un nuclophile, et cela dpend des conditions de raction et de la nature du nuclophile et de l'lectrophile. L'ion bromure est un ion beaucoup plus nuclophile que basique puisque HBr est un acide fort. Cependant, l'eau dans le milieu peut servir de base pour arracher un proton et donner l'alcne correspondant. Chaque carbocation peut subir cette limination pour donner les 3 diffrents alcnes observs D-F. Lorsque l'limination se produit sur un carbocation, le mcanisme est appel E1 par analogie SN1. La raction E2 est aussi possible comme on va le voir plus loin. La raction E1 a la mme tape dterminante que la SN1, i.e. la formation du carbocation, et sa vitesse est donc indpendante de la concentration de la base utilise.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 1 - 37

Me H2O Me Me C C
A
+

Me
limination

CH2

CH2 migration Me H2O H

Me H D Me C C Me Me H2O CH2H
+

Me H

Me C C

Me Me Me C

Me C Me CH2 H

E C F Il est vident que seulement certains substrats donneront un mlange de produits aussi complexe. D'abord, il doit y avoir des protons en disponibles pour l'limination. Ensuite, la migration doit produire un carbocation aussi stable ou plus stable que le premier. L'apparition des diffrents produits est explicable en termes d'nergies d'activation relatives des diffrents processus en comptition. La raction prsente ici n'est pas l'quilibre. majoritaires. Si elle l'tait, les produits les plus stables seraient En conditions cintiques, les produits forms le plus rapidement seront majoritaires. Par contre, le 2,3-dimthyl-3-

Puisque le 3,3-dimthyl-2-bromobutane B est majoritaire, on doit conclure que sa formation est plus rapide que celle des produits de rarrangement ou d'limination. bromobutane C est produit en plus grande quantit que les 3 autres produits minoritaires et il faut donc que le rarrangement soit plus rapide que l'limination. Le carbocation tertaire tant plus stable que le carbocation secondaire, sa formation est irrversible. N'oubliez pas que l'tape lente est la formation du premier carbocation. Le reste ne contribue pas la vitesse globale de la raction. Cependant, le ratio des produits est ncessairement dpendant des vitesses des ractions subsquentes. La vitesse globale = k [R-X] seulement. Le ratio des produits de rarrangement C+E+F par rapport B+D dpend seulement des vitesses relative de la migration du mthyle A+ C+ et de la formation des produits B et D. Le ratio des produits C, E et F dpend de leur vitesse relative de formation.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 1 - 38

Me Me C C Me MeH A+

Me Me C C Me MeH + C Me Me C C Me CH2H F

Me Me C C CH2 MeBr MeH Me C C Me D Br Me MeH Me Me Me C C Me B C C Me Me MeH E C Augmenter la temprature a pour effet de diminuer la slectivit d'une raction. Puisque
l'limination et les rarrangements sont souvent secondaires, le fait d'augmenter la temprature augmente la quantit de produits d'limination ou de rarrangement. En fait, une plus haute temprature n'augmente que la quantit du produit normalement minoritaire. Les rarrangements sont impossibles avec la raction SN2 puisqu'il n'y a pas d'intermdiaire carbocationique. Cependant, la raction d'limination est en comptition avec la substitution et elle peut mme devenir majoritaire. La raction SN2 requiert souvent un nuclophile plus puissant que ceux utiliss pour les ractions SN1, comme les alcoolates par exemple, qui sont alors aussi de bonnes bases. L'arrachement du proton se fait donc de faon concerte avec le dpart du groupe partant et, par analogie au mcanisme SN2, on parle alors d'un mcanisme E2.

MeOH Me C C Me MeH A

COR301 Chimie Organique II Chapitre 1 - 39

Br

EtONa EtOH 90%

OEt

+ 10%

Et

O H Br
+ Et

OH

Br

Le pourcentage de produits d'limination varie avec la basicit du nuclophile. En contrepartie, la basicit d'un compos varie avec sa duret. Le proton tant un lectrophile dur, plus la base (nuclophile) est dure, plus elle a d'affinit pour le proton, i.e. plus elle est basique plutt que nuclophile. Une base forte sur un substrat encombr donne donc beaucoup de produits d'limination. Un bon nuclophile sur un substrat peu encombr donne beaucoup de substitution. F- , MeO-, Me2N-, R3 C-, NC-, Cl-, Br-, N3-, I-, PhS-

Forte basicit

Forte nuclophilie

Comme la raction SN2, la raction E2 est bimolculaire, i.e. que sa vitesse dpend la fois de la concentration de la base et de celle de l'lectrophile. La temprature a le mme effet que sur les autres ractions et une augmentation de celle-ci donne souvent un surcrot d'limination. Le nuclofuge joue un rle important sur le cours de la raction. L'iode donne plus d'limination que le brome et que le chlore avec des ratios relatifs d'environ 400 : 60 : 1. C'est pour cela que les iodures sont moins utiliss dans les ractions de substitution. On peut comprendre cet effet en pensant que l'iode tant un meilleur groupe partant, le proton adjacent devient un acide plus fort. L'acidit du proton est donc importante aussi. Par exemple, un substrat ayant un proton relativement acide donnera beaucoup, voire mme exclusivement, d'limination.

H Br

EtONa EtOH

OEt O
<1%

O >99%

Dans la prochaine section, nous verrons plusieurs exemples de chacun des facteurs dont nous avons parl jusqu'ici. Ces facteurs n'agissent jamais seuls. Chacun affecte la raction diffremment mais le

COR301 Chimie Organique II Chapitre 1 - 40 chimiste ne voit que le rsultat global de tous ces effets. C'est pourquoi la prdiction de ratio de produits ou de mcanisme de raction est presque toujours difficile. Il est plus facile d'expliquer les diffrences entre deux rsultats selon les variations des conditions de raction. 1.5 Problmes dans le Clayden Chap 17 : 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8*, 9, 10, 11*, 12* (* important)

COR301 Chimie Organique II Chapitre 2 - 41 2. Substitution nuclophile sur les carbones saturs: applications synthtiques (Hornback, chapitre 9.1-9.11). Ce chapitre traite des diffrents types de substitutions nuclophiles qui sont utiles en synthse organique. Le nuclophile (Nu) est essentiellement une base de Lewis capable de donner des lectrons. Pour la raction SN1, la ractivit du Nu n'est pas un facteur dcisif et plusieurs nuclophiles, mme faibles, vont ragir avec le carbocation. La raction SN2, elle, requiert un Nu fort puisque celui-ci attaque un carbone non-charg et participe l'jection du nuclofuge. Par contre, les deux types de raction ncessitent de bons groupes partants. Il y a un grand nombre de combinaisons possibles de Nu et nuclofuge mais cela ne veut pas dire que toutes les ractions sont utiles d'un point de vue synthtique. Certaines ne procdent pas une vitesse acceptable, d'autres ne donnent pas de bons rendements ou donnent lieu de multiples ractions secondaires. Par exemple, un nuclofuge peut ncessiter des conditions acides pour ragir et ces conditions peuvent tre destructives pour le reste de la molcule. C'est souvent le cas des groupements hydroxyles qui ne sont pas de bons groupes partants sauf en conditions acides. Nous allons donc tudier les combinaisons Nu-nuclofuge utiles en synthse. 2.1 Les lectrophiles: prparation des halognures d'alkyles. Les halognures d'alkyles sont trs utiles en synthse organique. Ils jouent le double rle de nuclophile et de nuclofuge. Ils jouent en quelque sorte le rle "d'activateur" de certaines fonctions comme le groupement hydroxyle. Ce dernier est un mauvais nuclofuge (sauf s'il est proton) et sa transformation en halognure avant d'effectuer une raction de substitution est dsirable. La prparation d'halognures d'alkyles est donc souvent faite partir des alcools correspondants, bien qu'il soit possible de les fabriquer partir d'alcanes par raction radicalaire. Par exemple, la photolyse du tolune en prsence de chlore ou de brome fonctionne pour donner l'-halognotolune correspondant. Seuls les hydrognes allyliques, benzyliques, ou activs de faon similaire ragissent chimioslectivement. Les autres donnent des mlanges ou ne ragissent pas.

Cl x 2 H H H Cl h Cl

Cl

Cl H H Cl

COR301 Chimie Organique II Chapitre 2 - 42


Br + Br

Br2 h Br2 O h Cl2 h Cl O Br

Cl + Cl (produit de chloration de la double liaison)

Les composs carbonyls sont facilement halogns. Il suffit de les mlanger avec du chlore gazeux ou du brome pour quune raction instantane prenne place. Les cas plus difficiles peuvent se faire en ajoutant une quantit catalytique de base ou dun acide de Lewis dans le but de faciliter la formation de lnol ou de lnolate et den augmenter la concentration. Dautres ractifs, comme le chlorure de thionyle, peuvent tre utilis comme source de Cl+. Le schma suivant donne quelques exemples.
O Br2, cat. AlCl3 Et2O O Br2 AcOH O MeO O SOCl2 CH2Cl2 MeO Cl O O O Br + Br Br O Br O

La forme nol (ou lnolate, dpendamment des conditions de raction) est presque toujours implique. La catalyse acide ou basique sert augmenter la concentration en nol (ou nolate) du compos carbonyl.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 2 - 43


O n-Bu H+ Br Br O MeO O MeO Cl O S Cl O H O MeO Cl O O + HCl + SO OH n-Pr Br2 Br O H n-Pr

Le traitement d'alcools avec un acide halohydrique donne l'halognure d'alkyle correspondant par substitution de l'eau. L'acide le plus fort donne souvent les meilleurs rsultats puisque la vitesse de la raction est proportionnelle la concentration d'alcool proton (ce dernier est le nuclofuge). L'eau est un excellent groupe partant (ne pas confondre avec HO-) et la raction avec les alcools primaires et secondaires procde via un mcanisme SN2 tandis que les alcools tertiaires ragissent selon un mcanisme SN1. Les rendements avec l'acide bromhydrique sont levs puisque l'acide est fort et la protonation de l'alcool est favorise. L'acide chlorhydrique donne des rendements plus faibles car l'acide est moins fort.
H Br

OH

OH2 Br
+ H2O - H2O

Br

H Br OH OH2

Br Br

Cette mthode a le dsavantage de ncessiter l'utilisation dacides concentrs et peu de molcules sont stables dans de telles conditions. La mthode est utilise principalement pour transformer des alcools simples en halognures dalkyle simples. Ces derniers sont utiliss comme substrats lors de synthses de molcules plus complexes, comme cest le cas dans la synthse du tricyclohexaprnol, un prcurseur des strols impliqu dans lvolution des membranes biologiques. Le cholestrol, par exemple, est essentiel lintgrit des membranes de plusieurs cellules animales.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 2 - 44


OH HBr Br

OH H H H Tricyclohexaprenol

Pour prparer les chlorures on utilise donc plus souvent le chlorure de thionyle (SOCl2) et les composs halophosphoriques comme le PCl3 et le PCl5. D'ailleurs, le PBr3 et PI3 donnent aussi de bons rendements en bromure et en iodure correspondants avec l'avantage d'tre moins acides que l'acide bromhydrique ou iodhydrique et donc moins ractifs vis--vis d'autres groupements fonctionnels dans la molcule. Une synthse de llmol, un monoterpne constituant de plusieurs huiles essentielles darbres australiens et de la rgion du Golf du Mexique, utilise la double transformation dalcool en bromure avec du PBr3. Cependant, comme on peut le voir, la raction gnre tout de mme 1 quivalent d'acide halohydrique correspondant qui peut nuire dans le cas de composs trs sensibles aux acides.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 2 - 45


H O Br2P Br H Br PI3 Ph CH2OH Br Br CO2Me PCl5 Ph CH2Cl PBr2 O

t.p.

Br + HO

PBr2

H3C OH HO HO

H 3C

PBr3 CO2Me Et2O

H lmol

OH

Pour contrer ce problme, on utilise des ractions de type Mitsunobu (du nom de son inventeur japonais). Dans cette raction, une phosphine (souvent la triphnylphosphine) est active par un lectrophile (souvent CBr4, phosgne, hexachloroactone). Le phosphore est capable de faire jusqu cinq liens grce ses orbitales d vacantes. Lalcool vient donc attaquer lintermdaire phosphonium et dplace lhalognure qui vient, son tour, dplacer loxyde de triphnylphophine par un mcanisme SN2. La force motrice est la formation du lien P-O qui est un lien fort. Br Ph3P - Br3C H O Ph3P Br Br Br Br PPh3 O Br Br t.p. + O PPh3

- Br3CH

Les alcools tertiaires ne ragissent pas dans cette raction. Remarquez que la strochimie dun alcool secondaire chiral sera ncessairement inverse d au mcanisme SN2.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 2 - 46

OH

PPh3, CBr4 CH2Cl2


O

Br

OH Ph

PPh3, Cl3C CH2Cl2

CCl3

Cl Ph

Ces conditions sont trs souvent utilises en synthse organique parce quelles sont douces. Par exemple, dans leur synthse de (-)-dendroprimine, Katsumara et ses collaborateurs ont rduit un alcool en groupement mthyle via le bromure, qui est un meilleur groupement partant (pour la rduction ellemme, voir section 2.7). Les conditions douces de Mitsunobu permettent la formation du bromure en prsence dautres groupements sensibles comme un ther silyl et un carbamate.
Me Cbz N OH OSiMe2t-Bu Me Cbz N Me OSiMe2t-Bu N Me (-)-dendroprimine PhH2CO O N Br OSiMe2t-Bu Me Me NaBH4, DMSO 90 72% pour C, 2 tapes

CBr4, PPh3 Et3N, CH2Cl2

La transformation dun alcool allylique (ou propargylique) en halognure allylique (ou propargylique) soulve la question de rgioslectivit dattaque (SN2 vs SN2 ou bien SN1 vs SN1). Comme discut au chapitre 1, le degr de substitution sur la double liaison et sur la position allylique dtermine la rgioslectivit. Normalement, le nuclophile (dans ce cas-ci, lhalognure) attaquera la position la moins encombre. Les deux premiers exemples du schma suivant le dmontrent. Le premier exemple implique certainement un mcanisme SN1 tandis que le deuxime implique un mcanisme SN2. Cependant, la raction impliquant le phosphore (ractions de type Mitsunobu) donne presque toujours le produit de SN2 mme lorsque lalcool allylique de dpart est secondaire. La raison nest pas bien connue. Peut-tre que lhalognure est livr partir de latome de phosphore.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 2 - 47


OH Br HBr
80% MeSO2Cl

Br

+ 20%

OH

LiCl, DMF

Cl

PPh3 OH OH
O Cl3C CCl3

Cl Br Ph3 P Br O
94%

PPh3 CBr4

Les alcools benzyliques sont aussi facilement transforms en chlorures benzyliques en utilisant le chlorure de msylate (ou tosylate, PhSO2Cl), comme dans la synthse du lycorane au schma suivant. Le lycorane est un parent de la lycorine, alkalode prsent dans les bulbes de jonquilles et autres plantes de la famille amaryllis (Amaryllidaceae). La lycorine inhibe la biosynthse de lacide ascorbique (vitamine C), la division cellulaire, lADN polymrase et la synthse de protine.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 2 - 48


O H2C O CHO Br
NaBH4 EtOH, 94%

O H2C O

Br OH t-BuMe2SiCl imidazole, THF

O H2C O OH OSiMe2t-Bu
Rarrangement de Claisen

Mg, ether

Br OSiMe2t-Bu

H C 2-cyclohexnone 2 O 65%

O H2C O

CO2Et OSiMe2t-Bu

LiAlH4 THF, 97%

O H2C O OSiMe2t-Bu

OH

CH3SO2Cl Et3N, CH2Cl2 Bu4N+ N3THF 84% H2C O

O H2C O OSiMe2t-Bu Bu4NF THF, 93%

N3

O OSiMe2t-Bu

OSO2Me

O H2C O OH

N3

CH3SO2Cl LiCl Lutidine 83% H2C

O O Cl Benzne 140 C

N3

H O H2C O N
Lycorane

NaBH4 MeOH 63%

H O H2C O N Cl

COR301 Chimie Organique II Chapitre 2 - 49 La transformation des alcools en chlorures avec le chlorure de thionyle procde par un mcanisme SN1 ou SN2 selon les substrats et les conditions de raction. Dans la pyridine, on observe une inversion de la configuration de l'alcool de dpart alors que dans l'ther une rtention de la strochimie presque complte a lieu. Cela est d au fait que le dpart du dioxide de soufre est trs rapide dans l'ther et que l'ion chlorure n'a pas le temps d'attaquer par mcanisme SN2. Lorsque le dioxide de soufre est form, un autre ion chlorure se forme aussi l'intrieur de la cage de solvatation. Cet ion chlorure attaque trs rapidement l'ion carbonium sur la face d'o il est issu avant que le carbocation n'ait pu subir une rotation. On dnomme ce mcanisme SNi pour substitution nuclophile interne. La pyridine, par contre, forme un sel avec le HCl libr crant ainsi un chlorure beaucoup plus nuclophile qui attaque via un mcanisme SN2 et donne de l'inversion.
Dans l'ther

O Et Me H OH Cl S Cl Et Me H H Cl Et Me H
Dans la pyridine

O O S Cl

Et Me H

O O S Cl

O Cl Et Me H O S Cl

O Et Me H Cl N H OH Cl S Cl Et Me H O

O S Cl Cl

Et Me H

Finalement, une autre faon d'activer le groupement hydroxyle est de le transformer en sulfonate partir de chlorure de sulfonyle. Une base faible comme la trithylamine est ajoute pour piger l'acide chlorhydrique form. Les sulfonates peuvent aussi servir de groupes partants ou tre transforms en chlorures, bromures ou iodures d'alkyles par l'action du sel de sodium correspondant dans l'actone. Cette dernire raction se nomme la raction de Finkelstein. Les sulfonates les plus utiliss sont le ptolune sulfonate (groupement tosyle) et le mthane sulfonate (groupement msyle).

COR301 Chimie Organique II Chapitre 2 - 50 O H3C OH S O Cl O SO2CH3

pyridine

SO2CH3

NaI actone

2.2 Addition des composs oxygns


2.2.1 Addition de l'eau: prparation d'alcools

La substitution d'un groupe partant par l'eau pour prparer des alcools n'est pas une mthode trs utilise. La plupart du temps, c'est l'inverse qui est fait, i.e. que les halognures d'alkyles et d'autres groupes partants sont souvent prpars partir des alcools. Cependant, lorsque le compos halogn peut tre prpar facilement partir de l'alcane par halognation radicalaire (voir section 2.1.1), la substitution de l'eau procure l'alcool correspondant dans de bons rendements. Elle procde lentement avec un mcanisme inverse de celui de la formation d'halognures partir d'alcools.
Cl
H2O

OH

+ HCl

Si on utilise un meilleur nuclophile comme l'ion hydroxyle (HO-), la vitesse globale de raction augmente. Cependant, l'ion hydroxyle est plus basique que l'eau et on observe souvent plus de produits secondaires d'limination. Dans le cas de la substitution d'halognures tertiaires par l'eau, la raction suit un mcanisme SN1 et les ractions secondaires d'limination ainsi que les rarrangements peuvent aussi survenir. Plus le substrat est encombr, plus il donnera lieu l'limination puisque le proton est beaucoup plus petit que le carbone lectrophile et donc moins sensible aux effets striques. De plus, si le nuclophile est une base forte, comme l'ion hydroxyle, la raction d'limination peut devenir majoritaire.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 2 - 51


Cl
NaOH H2O
95%

OH
5%

+ NaCl

Br

H2 O
64%

OH
36%

Br

NaOH H2O
1%

OH
99%

2.2.2 Addition des alcools: prparation d'thers

On peut prparer des thers de faon analogue la prparation d'alcools en utilisant les alcools plutt que l'eau comme nuclophiles. La raction se produit normalement en conditions neutres avec des rendements acceptables. Dans certains cas, l'utilisation des alcoolates, plus nuclophiles, est requise pour de meilleurs rendements. Les alcoolates sont gnralement prpars partir des alcools et d'un mtal comme le sodium, le lithium ou le potassium, ou encore partir d'une base forte comme les hydrures de sodium, lithium, ou potassium. La substitution nuclophile des alcoolates sur les halognures est essentiellement irrversible et est appele la synthse de Williamson.

OH

OK

+ 1/2 H2

Br Et OH

EtOH Et NaH

OEt

64% + HBr

ONa

I - NaI

Remarquez que l'on peut prparer des poxydes de cette faon lorsque l'alcool nuclophile est prsent la position adjacente l'halognure. La version intramolculaire de cette raction conduit la formation des cycles trois, cinq ou six membres. La formation de cycles quatre membres est possible mais plus difficile. Notez que la formation de lpoxyde dans un cycle six membres requiert

COR301 Chimie Organique II Chapitre 2 - 52 lorientation axiale des deux groupements attaquant et partant. Cette orientation est ncessaire pour lattaque antipriplanaire (180).
OH NaOH Cl H2O Cl ONa O

L'effet du solvant est marqu sur ces ractions de substitution. La substitution du chlorure de propane par l'thanoate de sodium procde 60% dans l'thanol mais plus rapidement et 95% dans le DMSO. Comme il a dj t discut, le solvant protique retarde l'attaque du nuclophile (ponts hydrogne) tandis que le DMSO l'acclre par chlation du contre-ion, ici le sodium, laissant l'thanoate moins solvat, donc plus ractif. Les produits d'limination peuvent devenir majoritaires si le nuclophile est aussi une base forte. Les substrats primaires et secondaires donnent de bons rendements de substitution, mais les lectrophiles tertiaires encombrs conduisent aux produits d'limination. De mme, si le nuclophile est lui-mme encombr, il y aura plus d'limination. comparativement celle du proton. Ceci s'explique par la grosseur du carbone lectrophile

OSO2Ph

ONa

O 90%

OSO2Ph

OK

+ 35%

65%

Br

OK

+
O t-Bu

2%

98%

Les thers (R-O-R) subissent rarement la raction de substitution. Les poxydes sont une exception et ils sont sujets l'ouverture par un nuclophile oxygn. Les poxydes, comme les cyclopropanes, possdent une tension de cycle leve, ce qui les rend beaucoup plus ractifs que les thers normaux.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 2 - 53 L'ouverture en milieu basique passe par un mcanisme SN2 et le nuclophile attaquera donc le carbone le moins encombr. La strochimie de l'poxyde sera alors inverse.

Ph O

OH KOH / H2O DMSO

Ph OH

Louverture des poxydes sur les cyclohexanes se fait de la mme faon que leur formation, cest-dire que le nuclophile et lalcoolate rsultants doivent se retrouver dans la position axiale immdiatement aprs lattaque. Le cyclohexane peut par la suite changer de conformation. Lattaque sur un poxyde dont la conformation est fige est donc dirige vers un seul des deux carbones possibles, celui qui donnera lieu louverture diaxiale.

OH Me OH OH O Me OH Me OH Me OH OH

L'ouverture est aussi possible en milieu acide. Le mcanisme de la raction est probablement SN2 dans la plupart de ces cas puisque la strochimie de l'poxyde est inverse. Cependant, la rgiochimie correspond l'attaque sur le carbone le plus substitu, c'est--dire celui capable de stabiliser le mieux une charge positive, rappelant un mcanisme SN1. La ralit est probablement un mcanisme SN2 avec un lien C-O trs allong du ct du carbone le plus substitu ou le plus apte porter une charge partielle positive. Ph O Cl Ph OH Ph O OMe Ph OH

HCl CHCl3

H2SO4 MeOH

+ Ph

>>

Ph O

+ Ph

>>
+

Ph O

COR301 Chimie Organique II Chapitre 2 - 54 Les poxydes sont aussi sujets l'ouverture par un alcoolate (milieu basique) ou un alcool (milieu acide). Le mcanisme d'ouverture est identique celui discut la section 2.2.1. Notez donc la complmentarit des mthodes (acide ou basique) pour fabriquer les deux rgioisomres suivants.

Ph O

OH CH3ONa CH3OH

Ph OMe

Ph O

H2SO4 MeOH

OMe Ph OH

Les thers sont prpars chimioslectivement par la raction de Williamson. Lorsque deux alcools d'acidits diffrentes sont traits avec une base, le plus acide des deux forme l'alcoolate et devient par le fait mme meilleur nuclophile que l'autre. Un exemple est donn avec la morphine transforme slectivement en codine. HO NMe O EtO Me4N Me Me N Me
-

HO
+

HO NMe NMe O

HO

Me

MeO

morphine

codine

Apprentissage par problme (APP) 2.1: Vous allez faire la raction dthrification suivante au laboratoire. Dans le problme suivant, dessinez les diffrents produits qui peuvent tre forms, prdisez celui qui est form majoritairement et expliquez sa formation.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 2 - 55 OH OCH3 Cl OH


2.2.3 Addition des carboxylates: prparation d'esters

NaOH OH

HO OH

O OCH3

Les esters sont gnralement fabriqus partir de l'acylation d'un alcool, i.e. la raction de ce dernier avec le carbonyle appropri. Une faon complmentaire de les fabriquer est de faire ragir l'anion carboxylate avec un halognure d'alkyle. La raction requiert habituellement un solvant trs polaire aprotique comme le DMF et des tempratures leves. Le dimthyle sulfate, l'iodure de mthyle, et le trimthyloxonium de trifluoroborate sont des agents de mthylation trs puissants qui ragissent avec les ions carboxylates. O OK Me Me CO2Na Me Me
(MeO)2SO2 K2CO3, actone DMF, 100C

Br

O O Me Me CO2Me
96% 98% + KBr

Me Me

Le diazomthane est un agent mthylant tout aussi puissant qui fonctionne en milieu neutre. En prsence d'un acide carboxylique, le diazomthane est proton et l'azote devient le nuclofuge, l'un des meilleurs que l'on connaisse.

H2C O R O H

N O R O

H2C

N O R O CH3

-N2

H3C

COR301 Chimie Organique II Chapitre 2 - 56 COMPRENDS-TU SANS DESSIN ? e) Dessinez en 3-D lattaque du mthanoate de sodium sur lpoxyde suivant. O MeONa Me ONa OMe Me

f) Sur ce mme dessin, dessinez en 3-D lautre rgiochimie dattaque et expliquez pourquoi elle ne se produit pas. g) Lazote hybrid sp3 inverse facilement sa configuration 25 C. Dessinez en 3-D les deux configurations de lazote si possible pour chaque molcule suivante.

Et H N Ph N

Me Me N

Me

h) Il est difficile en regardant cette molcule de savoir si elle possde un axe C2 de symtrie. Dessinez-la en conformation zig-zag 2-D et dites si oui ou non elle possde un axe C2 de symtrie. OMe HO OMe OH OMe OMe

COR301 Chimie Organique II Chapitre 2 - 57

2.3 Addition des composs soufrs


Les thiols et les thiolates sont de trs bons nuclophiles et leurs ractions de substitution fonctionnent gnralement bien. Le mcanisme de raction est identique celui de la synthse de Williamson avec les alcools et les alcoolates. On obtient ainsi des thiols ou des thioesters. Vu la faible basicit du soufre, il est trs rare de trouver des produits secondaires d'limination. Les produits de rarrangement, par contre, peuvent tre prsents.

Br

1) Na2S (excs) 2) H3O+

SH

NaSSNa

EtS

SEt

Br

NaOEt / EtOH CH3SH

SCH3

Br

NaSCN
SCN

Br

Br

NaOEt / EtOH HSCH2CH2SH

S Ph S Cl

Na2SO3

Ph

SO3Na

Contrairement aux analogues oxygns, les thiothers (sulfures) sont de bons nuclophiles euxmme. Sous certaines conditions, ils peuvent substituer une fonction halogne. Cette raction donne des espces charges appeles ions sulfonium. sulfures est rapide et trs souvent complte. Bien sr, les ions thiolates sont des meilleurs nuclophiles parce qu'ils sont plus ractifs que les thiols ou les sulfures. Tout de mme, l'alkylation des

CH3SCH3

CH3

CH3 CH3SCH3 I trimthyl sulfonium

En revanche, les ions sulfonium sont eux-mmes de trs bons agents alkylants puisque le soufre est devenu un bon nuclofuge. Un nuclophile peut attaquer un des trois groupements et relcher un sulfure de dialkyle. Quoiqu'il soit possible, en thorie, d'effectuer la transformation partir de l'halognure d'alkyle directement, il est tout de mme rare de procder de cette faon en synthse. Cependant, les sels de sulfonium sont trs utiles en synthse pour d'autres types de ractions que nous verrons la section 4.5.4.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 2 - 58

CH3 CH3SCH3 I

EtO-Na+ CH3SCH3 + CH3CH2OCH3

Ce type de transfert de groupements alkyles est trs important en biologie puisque la S-mthyl adnosylmthionine (SAM) est l'agent mthylant biologique de plusieurs systmes vivants et ceci implique un ion sulfonium tel que montr. Beaucoup de mtabolites secondaires tels les strodes sont mthyls par la SAM.
NH 2 NH2 CO2H S Me N PPPO H H OH O N H OH N N

Mthionine

ATP
R N N Ade Me

NH2

S Me

NH2 CO2H S Me H O H OH H

OH

S-Adnosylmthionine
L'oxydation des disulfures en sulfoxydes et sulfones peut tre considre comme une substitution nuclophile. L'attaque du soufre sur le peroxyde d'hydrogne en milieu acide fonctionne bien puisque le peroxyde d'hydrogne, l'eau et les thers en gnral sont de meilleures bases que les sulfures. Puisque les sulfures sont plus faciles oxyder que les sulfoxydes rsultants, il est possible d'arrter la raction en contrlant la stoechiomtrie des ractifs et les conditions de raction.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 2 - 59

Me S Me Me S Me O HO OH2 HO OH2

H2O2 H (plus vite) H2O2 H+ (moins vite)


+

Me S Me Me S Me O OH OH

-H+

Me S Me O

-H+

Me S Me

O O

2.4 Addition des composs azots: prparation d'amines


L'ammoniac et les amines primaires ou secondaires ragissent avec les halognures d'alkyles pour donner des amines primaires, secondaires et tertiaires respectivement. On doit utiliser un excs d'ammoniac pour empcher la formation d'un mlange d'amines primaires, secondaires, et mme tertiaires puisque chaque produit form est son tour un nuclophile. Un quivalent d'amine est proton par l'acide qui est libr dans la raction. Gnralement, les amines secondaires sont les plus nuclophiles suivies des amines primaires et de l'ammoniac d l'effet donneur des alkyles. Les amines tertiaires sont moins nuclophiles que l'ammoniac cause de l'effet strique.

2 x NH3

H3C

Cl

H3C

NH2 +

NH4Cl

H3C

NH2 +

H3C

Cl

NH3

(H3C)2 NH

NH4Cl

(H3C)2

NH

H3C

Cl

NH3

(H3C)3 N

NH4Cl

Les amines secondaires ou tertiaires peuvent tre slectivement prpares en contrlant les concentrations et les conditions de raction et en utilisant une base externe (e.g.NaHCO3, K2CO3) pour enlever l'acide qui se forme. Cependant, il est beaucoup plus efficace de prparer ces amines en utilisant la base conjugue de l'amine. Les amines primaires peuvent aussi tre prpares partir de l'amidure de mtal. Cependant, les ractions de substitution partir des amidures de mtal sont souvent accompagnes de ractions secondaires d'limination cause du caractre basique prononc des amidures.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 2 - 60

Cl Et2 NH

OH Et2 N OH

NaOH, faible [ ] Br

Et NHLi

Et2O Br

Et N H

H2NNa

Et2O

H2N

Les hydrazines sont aussi de trs bons nuclophiles. Puisque les deux azotes peuvent tre alkyls, la stoechiomtrie et les conditions de raction doivent tre bien contrles. Si plus d'un quivalent d'agent alkylant est utilis, un des azotes est alkyl deux fois avant mme que l'autre ne ragisse. Ceci est d la nuclophilie accrue de l'azote mono-alkyl grce l'effet inductif donneur de l'alkyle.
Na2CO3 Iodopropane H2N NH2 Na2CO3 2 x MeI La fabrication d'amines primaires par la mthode de Gabriel s'effectue trs efficacement sans trace d'amines secondaires ou tertiaires. Cette stratgie utilise l'anion du phthalimide dans le DMF. L'anion phthalimide est un bon nuclophile mais ne peut que substituer une seule fois les halognures d'alkyles. L'amide obtenu est ensuite hydrolys en amine primaire. H2N NMe2 H2 catalyseur

H2N

NH2

H2N

NH

H2N

COR301 Chimie Organique II Chapitre 2 - 61 O KH NH DMF O O N O Les amines possdent un caractre basique prononc. Ceci rsulte donc en un pourcentage lev d'limination lors des ractions de substitution. Certains chimistes ont mis au point des nuclophiles azots beaucoup moins basiques dans le but de diminuer ces ractions secondaires. Par exemple, l'ion Ph KOH H2O CO2K H2N CO2K Ph O NK O Ph Br

azoture est trs nuclophile mais peu basique. Les azotures de bas poids molculaire sont explosifs et
doivent donc tre manipuls avec prcautions. Il suffit de rduire l'azoture d'alkyle rsultant pour obtenir l'amine primaire.

OTs

Na N

N Li x4 LiAlH4/Et2O Li N H N AlR3 N

H Al H3 Li AlR3 - N2

NH2

H3O

N H

Des chercheurs de lUniversit Tohoku au Japon ont utilis lazoture de sodium pour installer une amine primaire dans le but de complter la synthse totale de la (+)-fbrifugine. Ce compos est un agent anti-plasmodique (anti-malarial). Le paludisme, ou malaria, est cause par un parasite du genre
Plasmodium qui est transmis par lentremise des moustiques femelles. Lors dune contamination, le

parasite voyage dans les vaisseaux sanguins et infecte les cellules du foie (hpatocytes), puis les globules rouges. Notez que le groupement partant que les chercheurs ont utiliss est le mthanesulfonate

COR301 Chimie Organique II Chapitre 2 - 62 (msylate) et quil le fabrique partir de lalcool correspondant. Notez aussi que lalcool doit possder la configuration inverse de celle de lamine puisque la SN2 par lazoture inverse la strochimie.
OH N H N N O (+)-fbrifugine O O t-BuMe2SiO OSO2Me Na N N N t-BuMe2SiO t-BuMe2SiO LiAlH4, THF O DMF, reflux O N3 O O NH2

MeSO2Cl Et3N, CH2Cl2 O O t-BuMe2SiO OH O CHO

L'utilisation de l'isocyanate de sodium est une mthode efficace pour former des amines secondaires slectivement. Ce nuclophile ragit rapidement avec les halognures d'alkyles pour donner un isocyanate d'alkyle qui subit une rduction avec un hydrure pour conduire aux N-mthylalkylamines.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 2 - 63 CH3CH2I LiAlH4 Et2O, x 4 Li

NaN

CH3CH2

C H

O AlH3

ONa

CH3CH2

C H

Li AlOR3

Li CH3CH2

Al(NR2)3 N C H H O Li AlH3

x4

CH3CH2

Li Al(NR2)3 H N C O H

Li AlOR3

Li H3Al H CH3CH2 + Li (R2N)3Al O Li AlOR3 N CH2

x4 CH3CH2

Li Al(NR2)3 N CH3

H3O+

N CH3 H + Al(OH)3 + LiOH

CH3CH2

De faon similaire aux drivs du soufre, il est possible d'alkyler les amines tertiaires pour en faire des sels d'ammonium quaternaires. Ces composs sont des solides stables pour la plupart mais peuvent participer comme groupements partants dans des ractions d'limination. Nous tudierons ces ractions en dtails en Chimie Organique III.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 2 - 64

Me Me N Me

MeI DMF

I Me Me N Me Me

Iodure de ttramthylammonium

MeCl N N

Cl Me

Chlorure de N-mthylpyridinium

Les sels d'ammonium quaternaires sont d'importants intermdiaires dans les systmes biologiques. L'actylcholine, par exemple, est un neurotransmetteur. Il permet au signal lectrique neuronal, caus par la diffrence de potentiel ionique, de voyager entre les neurones. Lactylcholine est scrte de petites vsicules situes dans les relais synaptiques.

O Me3N CH2CH2O actylcholine CH3

D'autres sels dammonium sont de puissants inhibiteurs de transmission neuronale ou des relaxants musculaires, comme la tubocurarine (le curare) isole du chonodendron. Elle est responsable de l'effet hautement toxique des flches empoisonnes qu'utilisent certaines tribus indiennes de la rgion amazonienne. tubocurarine. Le dibromure de dcamthonium est un relaxant musculaire non naturel utilis en mdecine. Ces ions ammonium sont spars par la mme distance que les ions ammonium de la

COR301 Chimie Organique II Chapitre 2 - 65


Me N Me H2 C

HO MeO O Me tubocurarine (curare) Br Me3 N

N Me

(CH2)10 Br

Me3N

(CH2)10 NMe3

dibromure de dcamthonium

2.5 Addition des composs phosphors


Les phosphines et les phosphites sont d'excellents nuclophiles avec une ractivit comparable celle des iodures et des bromures. Le phosphore n'est pas basique et les ractions de comptition sont trs rares. Les aryl- et alkylphosphines ainsi que les arylphosphites donnent des sels de phosphonium qui sont utiles dans la raction de Wittig que nous allons tudier au chapitre 6.

Ph Ph P Ph

PhCH2Br Tolune,

Ph Br Ph P CH2Ph Ph

Bromure de benzyltriphnylphosphonium

L'alkylation des trialkylphosphites, par contre, donne lieu la formation de phophonates plutt que de sels de phosphonium. Ceci est d la force du lien double P=O dont la formation suit la raction de l'halognure libr avec le groupement alcoxy sur le phosphore. Cette raction est appele la raction d'Arbuzov. Les arylphosphites ne peuvent pas subir cette raction car une substitution SN2 sur un aromatique n'est pas possible.

EtO EtO P EtO

I H3C I EtO Tolune,

O P CH3

O EtO P CH 3 EtO Mthylphosphonate de dithyle

EtO

COR301 Chimie Organique II Chapitre 2 - 66

2.6 Effet anchimrique


Nous avons souvent discut de l'acclration entropique des ractions intramolculaires. Certains substrats peuvent bnficier de l'aide intramolculaire d'un groupement voisin qui agit comme nuclophile et nuclofuge. On parle alors d'assistance anchimrique ou de participation du groupe

voisin. Le rsultat est une acclration de la vitesse globale de la raction de substitution ainsi qu'une
stroslectivit particulire. Par exemple, le 1-chloropentane s'hydrolyse 1000 fois moins rapidement que le 1-chloro-3-thiapentane. Le soufre est trop loin pour exercer un effet inductif quelconque. Le soufre agit donc comme un nuclophile interne provoquant la formation d'un sel de sulfonium cyclique 3 membres.
A

Cl

H2O

OH

k=1

Cl

H2O H2O Cl S

OH

k = 3 000

A
E

C.R.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 2 - 67 Cette cyclisation est beaucoup plus rapide (cintique) que l'hydrolyse du chlore par l'eau. Cependant, le sel de sulfonium est un trs bon nuclofuge et la raction avec l'eau relche la tension de cycle. La raction s'en trouve donc globalement acclre. L'tude de la strochimie procure aussi une vidence pour ce genre de phnomne. Par exemple, l'acide (R)-2-bromopropanoque subit une hydrolyse pour donner le (R)-2-lactate de sodium. Ceci est l'quivalent d'une raction SN2 avec rtention complte de la strochimie. Un mcanisme SN1 aurait donn de la racmisation. On ne peut que conclure que le carboxylate dplace le bromure par un mcanisme SN2 et l'intermdiaire poxyde se fait son tour dplacer par l'ion hydroxyle. De mme, le 3-chloro-2-butanol optiquement pur est hydrolys pour donner le compos mso, optiquement inactif. Ceci montre bien que l'hydrolyse passe d'abord par l'poxyde symtrique qui, lui, peut s'ouvrir sur n'importe quel des deux carbones pour mener au mme produit final.

Br Me H CO2H

NaOH / H2O rtention Me H

OH CO2Na

Br Me H O

HO O inversion Me H

inversion

O O

HO H Me

HMe Cl

NaOH /H2O

HO H Me

HMe OH

optiquement pur

mso, achiral

O H Me

HMe Cl H Me

O H Me

HO

COR301 Chimie Organique II Chapitre 2 - 68


2.7 Addition de l'hydrure (H-)

Il est possible de rduire les halognures d'alkyles ou les sulfonates avec l'hydrure d'aluminium et de lithium (LiAlH4). La raction procde par un mcanisme SN2. On peut aussi introduire un deutrium si on utilise le LiAlD4. Les poxydes sont aussi de bons substrats pour donner les alcools correspondants. Bien sr d'autres fonctions rductibles telles que les carbonyles, les cyanures, les azotures, etc. ne doivent pas tre prsentes dans la molcule puisque LiAlH4 est puissant et il les rduira. Le NaBH4 peut tre utilis dans ces cas, mais ce dernier est beaucoup moins ractif et ne fonctionne qu'avec les halognures benzyliques ou en d'un groupement lectro-attracteur comme un nitrile, un ester etc. Enfin, le trithylborohydrure de lithium est un excellent nuclophile qui rduira les halognures d'alkyles et les sulfonates efficacement. On le nomme le 'super hydride'. Ph Ph Ph Ph

Cl

NaBH4 DMF/H2O/NaOH

a b c Cl

Ph

ba Cl c
Br CN
LiBH4/LiH Et2O

a c

Ph

a + H c b

CN

Et H H3B H CN
Br Et3BHLi Et2O
Rappelez-vous la rduction du bromure lors de la synthse de le (-)-dendroprimine. Le bromure a t fabriqu par la raction de Mitsunobu partir de lalcool correspondant. La rduction a t complte en utilisant le borohydrure de sodium dans le DMSO. Le LiAlH4 ne peut tre utilis ici parce quil rduirait le carbamate (O-C(O)-N) aussi.

Br

Li

COR301 Chimie Organique II Chapitre 2 - 69


Me Cbz N OH OSiMe2t-Bu Me Cbz N Me OSiMe2t-Bu N Me (-)-dendroprimine PhH2CO O N Br OSiMe2t-Bu Me Me NaBH4, DMSO 90 72% pour C, 2 tapes

CBr4, PPh3 Et3N, CH2Cl2

Les poxydes peuvent aussi tre rduits par raction avec le LiAlH4 ou le super hydride. La plupart du temps, la rgiochimie de la rduction correspond l'attaque du ct le moins encombr (i.e. souvent le ct le moins substitu) de l'poxyde. isopropylique par le LiAlH4. Par exemple, l'oxyde de propylne est rduit en alcool

a) LiAlH4 Et2O b) H3O


+

OH H

Li O H H3Al

Li

Li O

AlH3

H H3Al

2.8 Addition du cyanure (NC-)


La substitution des halognures d'alkyles par le cyanure constitue une mthode pour l'extension d'une chane de carbone par une unit quivalente l'acide carboxylique. Le cyanure est un nuclophile de ractivit similaire celle de l'iodure. La raction procde gnralement par mcanisme SN2, donc plus facilement sur des substrats 1 et 2. Le cyanure de potassium et le cyanure de sodium sont les plus communs. Ceux-ci sont trs insolubles dans la plupart des solvants organiques sauf le DMSO et certains

COR301 Chimie Organique II Chapitre 2 - 70 alcools. Les alcanes et autres produits organiques n'tant pas solubles dans l'eau, cette raction de substitution s'est avre problmatique jusqu' l'invention des ractions avec transfert de phase. Nous avons dcrit en dtails cette technique avec les cyanures la section 2.3.6.

Cl

NaCN H2 O

CN

H2 Ni

NH2

2 x NaCN

Br

Br

H2 O n-Bu4NCl KCN H2O / CH2Cl

NC

CN

H3 O+

HO2C

CO2H

Cl

CN

(transfert de phase) a) DIBAL b) H3O+

a) PhMgBr b) H3O+

O
n

O Ph
n

2.9 Addition des composs organomtalliques (R3C-) (Clayden chapitre 9, p. 211-218)


La formation de liens carbone-carbone est une des tches les plus importantes en synthse de produits naturels. En effet, les squelettes des produits organiques sont forms principalement datomes de carbone. De plus, le carbone peut tre chiral, ce qui rajoute une difficult la synthse des produits organiques. Les ractions daddition dorganomtalliques sur les carbonyles sont parmi les plus utilises en synthse de produits naturels. La varit de mtaux disponibles et les diffrentes proprits quils imposent au carbone sur lequel ils sont lis font en sorte que chaque type dorganomtallique possde une ractivit particulire qui nous permettra deffectuer des ractions de faon chimioslective. Cest- dire que certains organomtalliques prfreront ragir avec certains types de carbonyles ou analogues. Voyons dabord comment on fabrique les organomtalliques.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 2 - 71

2.9.1 Formation d'organomtalliques (Clayden chapitre 9)


La plupart des liens carbone-mtal sont trs polariss avec une charge partielle ngative sur le carbone parce que le carbone est souvent plus lectrongatif. Le degr de caractre ionique du lien peut tre estim par la diffrence d'lectrongativit. Par exemple, la table suivante nous donne une indication du caractre ionique des liens C-M les plus communs.

Lien carbone-mtal
C-K C-Na C-Li C-Mg C-Zn C-Cd C-Hg

Diffrence d'lectrongativit
1.8 1.7 1.6 1.3 0.9 0.8 0.6

Caractre ionique
51% 47% 43% 34% 18% 15% 9%

Plus le caractre ionique est grand, plus la ractivit est grande. Cependant, la diffrence de ractivit peut aussi dpendre de la duret ou de la molesse relative des organomtalliques. Les organomtalliques les plus utiliss, et par consquent utiles, sont les organolithiens et magnsiens. Ils sont faciles prparer mais doivent l'tre dans des conditions totalement anhydres. Pour ce faire, les solvants de raction sont schs l'aide d'absorbants ou de ractifs tel le sodium mtallique ou l'aluminohydrure de lithium. Dans la grande majorit des cas, on prpare l'organomtallique partir de l'halognure d'alkyle et le mtal(0) car les alcanes et les alcnes ne possdent pas d'hydrogne suffisamment acide pour ragir avec une base. Les seules exceptions sont les alcynes terminaux dont le proton est acide (pKa ~ 20).
pKa > 50

B-M

(base) B-M

pKa ~35-40

(base) B-M

pKa ~ 20

(base)

Le mcanisme de formation de l'espce organomtallique est radicalaire avec deux quivalents d'un mtal monovalent (Li, Na, K) ou un quivalent d'un mtal divalent (Mg, Zn). Les cuivreux, les cadmiens

COR301 Chimie Organique II Chapitre 2 - 72 et les mercuriens sont prpars par change mtal-mtal partir du magnsien ou du lithien correspondant. Le lithium mtallique nest pas trs ractif et les iodures sont utiliss le plus souvent comme produit de dpart. Les bromures et les chlorures fonctionnent tout de mme mais les fluorures ne sont jamais utiliss car le lien C-F est trop fort et la raction ne procde pas. Le sodium et le potassium mtallique sont beaucoup plus ractifs et leur raction avec les halognures est trs exothermique. Une fois fabriqus, les organosodiques et les organopotassiques sont beaucoup plus ractifs que les organolithiens et donc moins frquemment utiliss.
Li0, THF(anh)

I
Mcanisme:

Li

Li
Li
0

LiBr Ph

Li Ph

LiBr Li

Ph

Br

Et2O(anh)

Les ractifs de Grignard (les organomagnsiens) et les organozinciques sont frquemment utiliss en synthse organique parce quils sont relativement faciles prparer et quils ont une ractivit moyenne. Leur synthse se fait dans le THF ou lther anhydride en ajoutant liodure, le bromure, ou le chlorure lentement sur des morceaux de magnsium mtallique.

Br

Mg0 ou Zn0 Et2O(anh)

MgBr (ou ZnBr)

Mcanisme:

Propagation

Mg (ou Zn)
Mg

Mg Ph

Ph

Br Ph Mg Ph MgBr

Ph

Br

Et2O(anh)

Terminaison 2 x

MgBr

MgBr2 + Mg

COR301 Chimie Organique II Chapitre 2 - 73 Les organocuivreux, organocadmiens, et organomercureux sont normalement prpars partir des organolithiens ou magnsiens. La raction est un dplacement SN2 sur un sel du mtal dsir. Deux quivalents du ractif de Grignard ou de lorganolithien sont requis pour fabriquer les dialkylcuprates et les dialkylcadmiens tandis que les alkylmercures sont fabriqus avec un seul quivalent. Remarquez que le cuivre est charg ngativement dans les dialkylcuprates et cest pourquoi il trane avec lui le contre-ion lithium, ce qui nest pas le cas du cadmium et du mercure. Li CuI (1/2 eq)

Et2O (anh) Mg0 Et2O(anh)

Li
Et2O (anh)

CuLi 2 Cd
2

Cl

MgCl CdCl2 (1/2 eq)


Et2O (anh)

+ 2 MgCl2

Cl

Mg0 Et2O(anh)

MgCl

HgCl2

HgCl + MgCl2

Les ractifs de Grignard et autres organomtalliques comme les composs du lithium, sodium, potassium, sont trs versatiles dans leurs ractions avec les carbonyles. Cependant, leur utilit est plutt limite dans la substitution nuclophile sur des carbones saturs. Le problme rside dans leur grande basicit. Ils promeuvent souvent l'limination pour donner l'alcne plutt que le produit de substitution. Une exception est leur raction avec les poxydes. Les poxydes sont des lectrophiles durs, ce qui les rend compatibles avec les organoterreux qui sont, eux, des nuclophiles durs. La raction produit un alcool. a) BuMgBr Et2O

n-Bu
b) H3O+

OH

O Ph

a) PhLi benzene

OH Ph Ph

b) H3O+

COR301 Chimie Organique II Chapitre 2 - 74 Les ractifs de cuprate sont particulirement adapts la raction de substitution car, contrairement aux autres ractifs organomtalliques, ils sont trs peu basique. La raction douverture dpoxydes par un ractif de cuprate a t judicieusement utilise par Jannine Cossy dans une synthse partielle de la spongistatin 1 (voir introduction au dbut de la section 1). Lpoxyde suivant ragit 94% avec lisopropnylcuprate pour donner le produit de substitution, lalcool correspondant.
Me O HO Me O O AcO O OH HO O O Me O Me OH HO Me OH Raction SN2 OAc O O PhH2CO Me O OMe Me

PhH2CO

O MgBr CuI, Et2O - 40 94% C,

Cl

OH OH

Spongistatin 1 (altohyrtin A)

Une synthse de la mycalamide A utilise aussi la SN2 par les ractifs de cuprate sur un poxyde. La mycalamide A est un inhibiteur de lactivation des cellules-T (thymus) et est donc utilis comme agent immunosuppresseur. Il rivalise defficacit avec le FK-506.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 2 - 75


OH OH OH O OMe O O

MeO O

H N

(+)-Mycalamide A Me Et3SiO OH O 77% O + Et3SiO Me O OH O

O Et3SiO O O

a) MeLi (2 q) CuI, THF b) poxyde

11%

Apprentissage par problme (APP) 2.2: Comment peut-on utiliser l'oxyde d'thylne pour allonger la chane carbone du 2-bromo-1-phnylthane de 4 carbones pour donner le 6-phnyl-1-hexanol? (indice : plus dune tape).

O Ph Br

? ?
O OH

Ph

Contrairement aux autres ractifs de Grignard, les mtaux d'actylures s'additionnent trs bien aux haloalcanes. L'actylnure est un nuclophile plus mou que ses homologues vinyliques ou alcanes. L'anion actylure est d'ailleurs plus stable et moins ractif. Cette mthode permet d'allonger les chanes alcanes de deux carbones ou plus. L'actylne peut servir de 'connecteur' entre deux chanes carbones puisqu'il possde deux protons acides. Le proton des alcynes (pKa ~ 15-17) est arrach avec une base forte comme le LDA ou le n-BuLi dans l'ther ou le THF, ou encore avec l'amidure de sodium dans

COR301 Chimie Organique II Chapitre 2 - 76 l'ammoniac liquide. Les alcynes sont trs versatiles et peuvent servir fabriquer une multitude d'autres groupements fonctionnels. En autres, ils peuvent tre rduits en alcnes et hydrolyss en ctones. NaNH2 NH3 n-BuLi THF PhCH2Br H2 Pd/C THF Li NH3(l)

Br H Na H

Ph Li

Ph

Ph

Les haloalcanes peuvent tre substitus par l'intermdiaire d'organocuprates. La mthode de choix consiste en la fabrication de dialkylcuprates comme nous venons de le voir.

2x

Br

a) Li / NH3 (l) b) CuI / THF


2

C5H11Cl CuLi
7

nonane

2.10 Problmes dans le Clayden (chapitre 17)


Chap 17 : 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8*, 9, 10, 11*, 12* (Ce sont les mmes problmes que pour le chapitre 5 de vos notes de cours). (* important)

COR301 Chimie Organique II Chapitre 3 - 77

DEUXIME SECTION : LES CARBONYLES


Les carbonyles se retrouvent frquemment dans les produits naturels. Lrythromycine, par exemple, contient une ctone et une lactone (ester cyclique). Cet antibiotique est appliqu sur les yeux des bbs naissants pour prvenir les infections aprs laccouchement. Ladriamycine est un des agents antinoplastiques les plus utiliss lors des traitements de chimiothrapie chez les patients atteints dune tumeur cancreuse. Il possde une p-quinone et une ctone. Des millions dautres produits naturels ou synthtiques, biologiquement actifs, possdent un carbonyle dans leur structure. Il est donc clair quil nous faut apprendre fabriquer les carbonyles. Cependant, les carbonyles sont aussi dimportants intermdiaires synthtiques. Cela veut dire que le groupement fonctionnel carbonyle possde une grande ractivit, aujourdhui relativement prvisible, et quil est donc ais de transformer le carbonyle en dautres groupements fonctionnels. Le carbonyle nous permettra mme de fabriquer un nouveau lien entre deux carbones (ces liens sont cruciaux car les carbones forment le squelette, la structure de base des produits naturels). Il existe plus dune douzaine de types de carbonyles. Nous apprendrons les fabriquer et les transformer.

O OH OH OH O O OSucre OSucre OH Erythromycine R O OH OH O OH R O O NR2 O OH O H X C N

OMe O

OH

OSucre

Adriamycine

COR301 Chimie Organique II Chapitre 3 - 78


3. Prparation des carbonyles

Si le carbonyle est lune des fonctions ractives les plus utilises en chimie organique, il est vrai aussi quelle est lune des fonctions pour laquelle il y a le plus de mthodes de prparation. Dans ce chapitre, nous verrons la prparation des carbonyles en gnral. Donc, ce chapitre sera divis en mthodes et non par type de carbonyle, comme cest le cas pour les autres chapitres. Nous verrons loxydation des alcools, le clivage oxydatif des doubles liaisons, etc.
HO H R X ox R O X R R R R ox R R + O R O R

3.1 Oxydation des alcools (Clayden chap 24, 637-641)


Loxydation des alcools est la mthode la plus frquemment employe pour gnrer les carbonyles. Les aldhydes, les ctones et les acides carboxyliques sont les trois types de carbonyles qui peuvent tre gnrs par cette mthode. Les esters, amides, nitriles et autres proviennent de la transformation des acides carboxyliques. Seuls les alcools secondaires et primaires peuvent tre oxyds en carbonyle avec les ractifs usuels. Les alcools tertiaires ne possdent pas dhydrogne au carbinol et sont inertes aux agents oxydants. Les alcools secondaires donnent toujours une ctone lorsquils sont oxyds. Les alcools primaires, eux, peuvent produire un aldhyde ou un acide carboxylique, dpendamment de la mthode et de loxydant. Les agents oxydants sont trs nombreux et certains dentre eux sont chimioslectifs, cest-dire quils oxydent certains types dalcools uniquement.

HO R R HO H R HO H R H R R

ox

ox R ox R

O R O H ox R O OH

COR301 Chimie Organique II Chapitre 3 - 79 Il est judicieux de diviser cette section par type doxydant. Chacun possde des caractristiques particulires et procde par des mcanismes diffrents. Cependant, plusieurs ractifs sont utiliss pour la mme tche et ne constituent quune des armes dans larsenal du chimiste de synthse.

3.1.1 Les oxydants base de chrome (VI).


Ce sont peut tre les oxydants les plus utiliss en chimie de synthse. Pourtant, ils sont toxiques et normalement peu chimioslectifs. Par contre, ils oxydent presque tous les types dalcools car la force motrice de la raction (conversion du Cr(VI) en Cr(IV)) est leve. Il existe plusieurs conditions doxydation diffrentes qui utilisent le chrome. Le dichromate de sodium (Na2Cr2O7) dans lacide sulfurique (le ractif de Jones) fonctionne avec tous les alcools qui ne sont pas sensibles aux conditions acides. Les alcools primaires sont oxyds jusqu lacide carboxylique avec ce ractif.

O HO H R HO H R H R NaO Cr O O

O Cr O R O '' R OH ONa O R

H2SO4, actone

Comme nous lavons vu au chapitre 2, la synthse de la (-)-dendroprimine (isol dune petite fleur

Dendrobium primulinum) se continue avec la dprotection de lalcool primaire laide de HCl. Puis
lalcool est oxyd en acide carboxylique par le ractif de Jones dans lactone (dailleurs, lorsque la raction est termine, on limine lexcs de ractif de Jones en rajoutant de lisopropanol car celui-ci soxyde en actone). Lacide est ensuite estrifi en ester mthylique par le diazomthane. Nous verrons le reste de cette synthse dans le chapitre 5.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 3 - 80


Me Cbz N OH OSiMe2t-Bu Me Cbz N Me OSiMe2t-Bu Me Cbz CH2N2 N Me OMe O N Me (-)-dendroprimine Cbz
2N

O PhH2CO N

Me NaBH4, DMSO C, 90 72% tapes 2 pour

CBr4, PPh3 Et3N, CH2Cl2

Br OSiMe2t-Bu Me

Me Cbz Jones Me actone OH O Me N Me

HCl (aq)

THF OH

Nous verrons ce mcanisme en dtails puisquil est typique des oxydations avec le chrome. Leau scinde le dichromate en oxyde de chrome CrO3. Notez que les tapes de protonation et dprotonation ne se passent pas ncessairement en mme temps. Il est probable, en fait, qu'elles soient toutes indpendantes. Je les dessine comme ceci pour sauver de l'espace. H2O HO H O Cr O O O Cr OH O H2O H HO O Cr O H OH -H3O+ HO O H Cr O + O Cr O O H O + OH2 HO O H OH Cr O O O O Cr OH O HO O H OH Cr O H2O O H O

Cr OH H O OH2 O Cr OH2 O

O O Cr O

COR301 Chimie Organique II Chapitre 3 - 81 Puis, lalcool attaque le chrome pour former un ester chromique. Llimination de lacide chromeux est ltape dterminante (la plus lente) de la raction. Cest--dire que ltape lente dtermine la vitesse globale de la raction. La force motrice de la raction est le passage du chrome de ltat doxydation +6 ltat doxydation +4. Cette rduction du chrome est irrversible (autrement dit, ltape inverse demanderait trop dnergie pour se produire) alors que toutes les autres tapes sont rversibles. Notez que ltat doxydation (IV) du chrome nest pas un tat stable et il se produit une dismutation qui rsulte en la formation dune ou des espces Cr(III). H Cr O O O HO R H R OH2

O Cr O HO O H2O O Cr H H R OR HO O O Cr OR

H R ester chromique Cr (VI) HO O Cr OH Cr (IV) Cr(III)

tape dterminante (lente) et force motrice (thermodynamique). Irrversible O

R + R

Les alcools qui savrent plus sensibles lacide peuvent tre oxyds laide du chlorochromate de pyridinium (PCC, de langlais : pyridinium chlorochromate) ou le dichromate de pyridinium (PDC, de langlais : pyridinium dichromate). Le mcanisme de ces oxydations est trs similaire celui du ractif de Jones avec la seule diffrence que le milieu ractionnel est trs peu acide (le pKa du pyridinium est environ 9). Dans le cas du PCC, le trioxyde de chrome nest mme pas pralablement proton dans ce milieu, mais la pyridine forme assiste lattaque sur le trioxyde chrome en faisant un pont hydrogne avec le proton de lalcool. Ceci rend lalcool plus nuclophile (la pyridine ne peut pas dprotoner lalcool compltement car elle nest pas assez basique).

COR301 Chimie Organique II Chapitre 3 - 82


O Cl Cr O PCC O N H

O Cr O O + N H
+

Cl

Cl

O N H O Cr O PDC O

O Cr O O N H O N H O

O Cr O O + N H

O Cr O O

2X

+ H2O

+ O

Cr

O N H

O O Cr O OH N

Alternativement, il est possible que lalcool attaque directement le chlorochromate et quaprs un transfert de proton, le mme intermdiaire soit form (les deux alternatives sont indiques en bleu et en rouge sur le schma suivant).
O
De cette faon ou de cette faon

Cl

Cr

H N

O OR H H R
t.p.

O Cr O H N H O OR R O O H N H O Cr OR R O O O Cr OR

H R ester chromique Cr (VI) O Cr

tape dterminante (lente) et force motrice (thermodynamique). Irrversible


O

R R

Cr(III)

OH Cr (IV)

COR301 Chimie Organique II Chapitre 3 - 83

PCC, DMF OH O

Menthol

Menthone

Loxydation des alcools primaires en acides carboxyliques requiert deux quivalents de lagent oxydant, quel quil soit. Laldhyde est dabord form, puis en prsence deau, ce dernier forme un

hydrate. Lhydrate subit loxydation de la mme manire que lalcool de dpart, et je ne rpterai pas le
mcanisme ici. Faites le mcanisme vous-mme partir de lhydrate. Vous verrez que la prsence dun deuxime hydroxyle (groupement OH) mne directement lacide carboxylique.

H R

H OH

Jones ou PCC voir mcanisme ci-haut OH R O R

H O

H2O

HO R

OH hydrate

Jones ou PCC voir mcanisme ci-haut

Est-il possible darrter loxydation laldhyde? Oui. Une faon darrter la raction laldhyde est de la faire en absence deau. Sans eau, lhydrate ne peut se former et laldhyde devient alors trs difficile oxyder. Le PDC dans le dichloromthane sec est une mthode particulirement adapte pour cette tche. 3.1.2 Les oxydants base dautres mtaux. Le ruthnium et le manganse sont aussi dexcellents agents oxydants. Le permanganate de potassium sert principalement oxyder les alcools primaires et les aldhydes en acides carboxyliques. Son mcanisme daction est le mme que celui des oxydants base de chrome, lexception prs que le manganse passe de ltat doxydation +7 ltat doxydation +5. Cependant, vous verrez la section 3.3 que le manganse(VII), dans certaines conditions, peut oxyder des alcanes en carbonyles.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 3 - 84

O Mn O

O O O H K

H2O t.p. H2O R

O O Mn O OH HO OH H R

OH H Mn O OH O H HO O Mn + O R

O Mn O H OH R

Mn (VII)

O OH R

tape dterminante (lente) et force motrice (thermodynamique). Irrversible

O Mn (V)

Le perruthnate de ttrapropylammonium (TPAP, de langlais : ttrapropylammonium perruthenate) possde aussi un mtal ltat doxydation +7. Il est trs efficace pour oxyder les alcools primaires en aldhydes ou en acides carboxyliques. De plus, il offre un grand avantage sur les autres systmes : le ruthnium est utilis en quantit catalytique.

TPAP (10%) OH NMO, H2O O Le schma qui suit montre le cycle catalytique de cette raction doxydation. Dans un premier temps, lalcool primaire est oxyd en aldhyde par le Ru(VII) qui passe alors ltat doxydation +5. Le mcanisme de cette raction est identique au mcanisme prsent ci-haut pour le permanganate. Puis loxyde de N-mthylmorpholine (NMO, de langlais : N-methylmorpholine oxide) ragit avec le Ru(V). Le bris du lien N-O (lien faible) lors de la perte du fragment N-mthylmorpholine constitue la force motrice de cette raction. Le ruthnium est donc roxyd en Ru(VII) et peut re-entrer le cycle catalytique. En thorie, une molcule de perruthnate peut oxyder toutes les molcules dalcool. En pratique, on met de 1 10% de perruthnate. Notez que le NMO, lui, est utilis en quantit stoechiomtrique et est loxydant ultime. OH

COR301 Chimie Organique II Chapitre 3 - 85

O Me N Ru O

O O

CH2OH R CHO

n-Pr4N

O N-mthylmorpholine O O Ru Me N O O n-Pr4N O n-Pr4N O Ru O

Me N

O oxyde de N-mthylmorpholine (NMO)

O
Le ruthnium offre des conditions doxydation trs douces comme en tmoigne loxydation de lalcool I en ctone. Le TPAP-NMO mne un rendement moyen alors que les autres ractifs base de chrome ou celui de Swern (voir section 3.1.3) ne conduisent qu des produits de dcomposition. La ctone a ensuite t transforme en calodendrolide, un membre de la famille de limonodes. Ces composs sont des triterpnes dgrads en C26 qui possdent une certaine activit antinoplastique et insecticide (anti-aptante).

COR301 Chimie Organique II Chapitre 3 - 86


O (les oxydants base de Cr et autres conduisent des produits de dcomposition Me OAc OH O I TPAP (5%) NMO, 40% rdt. O II O calodendrolide Me OAc O Me O O

TPAP (10%) OH 3 eq. NMO, 2 eq. H2O O OH

Apprentissage par problme (APP) 3.1: Les alcools primaires soxydent plus rapidement que les alcools secondaires. Utilisez cette information pour proposer une squence dtapes pour la formation de la lactone suivante (vous pouvez consulter les sections 2.2 sur la formation dhmiactal). Il nest pas ncessaire de faire le mcanisme pour chaque tape dans la raction.

OH OMe OCH2Ph

OH

TPAP, NMO 83%

O OMe OCH2Ph

3.1.3 Les oxydants base de non-mtaux.

Les oxydants base de mtaux sont souvent trs ractifs et requirent des conditions de raction acides, basiques ou autrement drastiques (le perruthnate est peut tre une exception cette rgle). Cest pourquoi plusieurs oxydants base de soufre ou dhalogne (Cl, Br, I) ont t invents. Les chlorites sont les plus rpandus et, parmi eux, on retrouve principalement le chlorite de sodium (NaOCl2). Cet agent oxydant convertit efficacement les aldhydes en acides carboxyliques. Le phosphate est un tampon pour prvenir un excs dacidit pendant la raction et lalcne est un inhibiteur de radicaux pour prvenir les ractions secondaires causes par la prsence de radicaux libres.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 3 - 87

O H R

NaClO2, NaH2PO4 HO

O R

O Cl O Na O H R

H2O

O Cl OH HO OH H R t.p. H H O Cl OH O OH R OH + O R Cl O H O OH R OH2

H2O

tape dterminante (lente) et force motrice (thermodynamique). Irrversible

Cl OH

Les oxydants base diode deviennent de plus en plus populaires. Les oxydes diode sont appels les periodinanes et le plus connu est celui dvelopp par Dess et Martin. Il oxyde les alcools en aldhydes ou ctones, selon le cas, jamais en acides carboxyliques. Il offre des conditions trs douces doxydation.
I KBrO3 OH H2SO4 I (+1) O I (+5) O HO I O O Ac2O p-TsOH 90 C AcO I O I (+5) O Periodinane de Dess-Martin RCH2 AcOH I O I (+3) O + O R O OAc H AcO I O OH OAc O R - AcOH H H OAc OAc

COR301 Chimie Organique II Chapitre 3 - 88 La douceur des conditions de raction est vidente dans lexemple suivant. La synthse de la cytovaricine de D. A. Evans requiert loxydation dun alcool secondaire en ctone en prsence dune multitude dautres groupements fonctionnels tels que les thers silyls, les ctals, les ctones ,insatures. De plus, la double liaison en , de la ctone produite ne migre pas pendant la raction pour donner lnone conjugue qui est beaucoup plus stable.
Me Me O O ODEIPS Me TBSO OH Dess-Martin 90% O Me TBSO O Me OTES O O TESO O O O Si OTES Me t-Bu t-Bu OMe Me O OTES

Les oxydations base de soufre existent depuis longtemps. Ces ractions prennent avantage du lien S=O trs polaris du dimthylsulfoxyde (DMSO, de langlais dimethylsulfoxide), ce qui rend loxygne assez nuclophile. On activera donc le lien S=O en convertissant loxygne en groupement partant. Une des premires oxydations base de soufre fut dveloppe par Moffatt. Cette raction est peu utilise maintenant car elle implique des ractifs dispendieux et encombrants. Depuis, beaucoup de conditions analogues ont t dveloppes avec pour diffrence lagent activant et lacidit ou la basicit du milieu ractionnel. La version la plus populaire est loxydation de Swern qui est ralise 78 C dans des conditions lgrement basiques et trs douces.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 3 - 89 Oxydation de Moffatt

(Cy=cyclohexyl) O Me S Me Me O S Me

NCy C NCy

H2PO4 t.p.

N C N DCC

NHCy O RCH2 OH Me S Me NCy Me H O S O H

NHCy NCy Me H O S O H

NHCy NCy Me

Me

H3PO4

NHCy O NHCy ure H O

NHCy Me NCy

S DMS

O Me H

COR301 Chimie Organique II Chapitre 3 - 90 Oxydation de Swern (Clayden p. 1272) O Cl O Cl O Cl Me

O Me S Me Me

O S

Cl Me

O Me

O S

O Me S Cl Me

O
monoxyde de carbone

Cl

Cl

HO H2CR O

O Me

O S

O Me Cl R O H H CH2

H R Me

H O S H NEt3 R

H O

Me

Cl

Me

C H2

NEt3

Me

Me

S DMS

O Me H

Les exemples doxydation qui utilisent le soufre abondent. En voici quelques-uns. Les alcools primaires sont toujours oxyds en aldhydes et, dailleurs, il nest pas possible doxyder les aldhydes en acides carboxyliques par cette mthode. OPMB OH Swern 97% OMe OMe H OPMB O

COR301 Chimie Organique II Chapitre 3 - 91 La molcule suivante donne un produit secondaire important qui accompagne laldhyde dsir. Ce produit secondaire provient de la suroxydation de laldhyde en acide carboxylique suivie dune condensation avec lalcool de dpart (consultez la section 3.2.1 sur la formation dester). Cependant, les conditions de Swern conduisent seulement laldhyde puisque loxydation lacide nest pas possible.
O C5H11 PDC, CH2Cl2 ou OH TPAP, NMO C5H11 O H + O O C5H11 O 2 diastroisomres O O C5H11

3.1.4 Oxydation dalcools allyliques (Clayden p.875)

Les alcools allyliques, propargyliques et benzyliques sont des composs contenant respectivement un groupement hydroxyle en alpha dune double liaison (allylique), dune triple liaison (propargylique) ou dun noyau aromatique (benzylique). Bien que ces alcools soient oxydables avec les mmes ractifs que nous avons vus prcdemment, il est possible de les oxyder chimioslectivement avec le dioxyde de manganse. Aucun autre alcool prsent dans la molcule ne sera oxyd par le dioxyde de manganse mais tous les alcools allyliques, propargyliques ou benzyliques seront oxyds. Le mcanisme ractionnel nest pas bien connu mais il est clair que les lectrons de la double liaison doivent jouer un rle important puisque les alcools ordinaires ne sont pas normalement oxyds.
H OH MnO2 CHCl3 89% O

HO

OH

MnO2 Et2O 75%

O H

OH

COR301 Chimie Organique II Chapitre 3 - 92


OH H H HO H H H O Testostrone H OH

MnO2 (10 eq.) EtOAc

3.2 Oxydation avec clivage dun lien carbone-carbone (Clayden p. 936-939)

Les diols vicinaux se scindent en deux composs carbonyls lorsque traits avec le periodate de sodium (NaIO4), le permanganate de potassium (KMnO4) ou le ttraactate de plomb (Pb(OAc)4). Le mcanisme dans chaque cas est semblable et implique une limination syn cyclique la plupart du temps. Les premires tapes consistent en la formation d'un intermdiaire periodate ou plombique cyclique.
OAc R X O Pb AcO OAc R X X O O R O R X AcO Pb OAc OAc X HO R R X OH O O I O ONa X O I O O O ONa R R X

Apprentissage par problme (APP) 3.2 : Quelle(s) exprience(s) pratique(s) pourriez-vous utiliser pour trancher entre les deux mcanismes proposs ci-dessous?

COR301 Chimie Organique II Chapitre 3 - 93


O Ph Me H O O I O O I O Ph Me HO O Ph Me OH
tapes spares

Ph Me O O ONa ONa H

I O H2O

ONa

Ph Me O O I O

Ph Me O ONa 2x Me O Ph

tapes spares

H2O O O I O H2O ONa Me Ph O O O I O ONa Ph Me Ph 2x Me O

Le trans-9,10-dcalinediol n'est pas sensible l'oxydation au periodate. Par contre, il subit un clivage oxydatif avec l'actate de plomb, mais beaucoup plus lentement que le cis-9,10-dcalinediol. Cela dmontre bien que l'tape d'limination passe par un intermdiaire cyclique. Dans le cas du plomb, llimination peut se faire sans limplication de lintermdiaire cyclique mais comme llimination requiert alors une base (probablement lactate), la raction est plus lente.
H AcO O O O O I O OPb(OAc)3 O ONa O

O O

OH NaIO4 / CH2Cl2 O OH O satd. NaHCO3 / H2O 72% O 2 x O O H

COR301 Chimie Organique II Chapitre 3 - 94 L'acide periodique coupe galement les dictones en acides carboxyliques. du periodate, comme le suggre le mcanisme suivant.
O O O O I H OH O H O
tapes spares

Cependant, les

expriences de marquage l'oxygne 18 montrent que les deux nouveaux atomes d'oxygne proviennent

O O HO

O I OH O OH O

O I OH O

OH HO

Il est possible d'obtenir un diol directement partir de la dihydroxylation d'un alcne en utilisant des oxydes de mtaux comme le permanganate de potassium KMnO4, le ttraoxyde d'osmium OsO4 ou le perruthnate RuO4 .
O Os O O O H O H O O Os O O O H t.p. H H O O O O Os O H O H
-

HO Os O O

OH O O

H2 O
t.p.

HO

OH

Le ttraoxyde d'osmium est le ractif le plus utilis pour cette transformation. Le ruthnium cote cher, par contre, l'osmium est trs toxique. Il est trs doux, trs slectif pour les alcnes et il agit de faon strospcifique. Dans la raction suivante (en haut du schma), par exemple, les deux groupements hydroxyles se retrouvent sur la mme face de la molcule d au mcanisme daddition tel que montr dans le schma prcdent. Notez que le produit est racmique car le ractif est incapable de diffrentier les deux faces de la molcule. La raction est donc diastrospcifique mais nonnantioslective. La raction en bas du schma est strospcifique et stroslective puisque les deux

COR301 Chimie Organique II Chapitre 3 - 95 faces de la molcule sont diffrentiables et lattaque de losmium se fait prfrentiellement sur lune delles. O Me O Me Os O Me 50: 50 Me + OH Me Ph 95: 5 Le ttraoxyde d'osmium peut tre utilis en conjonction avec le periodate de sodium pour cliver les alcnes en deux carbonyles, via le diol. En fait, c'est le periodate qui clive le diol en carbonyles selon le mcanisme ci-dessus. Si deux quivalents de periodate sont utiliss, le ttraoxyde d'osmium peut tre utilis en quantit catalytique puisqu'un quivalent de IO4 servira roxyder l'osmium. OH Me O OH OH + OH O Me O Me Ph Os O O OH OH OH Me

Me

Me

ther / H2O

Me

ther / H2O
Ph

O Me Os O

O O O Me O Me

Me

ther / H2O NaIO4 (2 eq)

L'ozone est fabriqu en faisant passer de l'oxygne sec travers un arc lectrique.

Des

concentrations allant jusqu' 4% d'ozone peuvent tre produites et l'air prend l'odeur caractristique des arcs lectriques (d l'ozone). L'ozone est un agent dipolaire qui additionne trs rapidement sur les alcnes pour donner initialement un intermdiaire appel molozonide. Celui-ci rarrange en ozonide ou, dans certains cas, en un ozonide polymrique. Ces derniers sont rarement isols mais plutt transforms directement en produit par l'action de l'eau ou d'agents rducteurs.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 3 - 96

O O O O R2 H O

O R2 H O R1 H

O O

O R2 H

R1 H

R2 H

R1 H

molozonide addition syn

R1 H

ozonide

recombinaison entre R1-R1 et R2-R2 aussi

L'eau hydrolyse l'ozonide pour former deux carbonyles et une molcule de peroxyde d'hydrogne. Si un aldhyde est form, il sera oxyd en acide carboxylique par le peroxyde. Il convient alors d'ajouter un agent rducteur comme le zinc mtallique ou de faire un "work-up" en conditions rductrices avec la triphnylphosphine ou le dimthylsulfure ou bien encore lhydrogne sur catalyseur de palladium. Des alcools peuvent tre forms en choisissant le borohydrure de sodium comme agent rducteur.
H O R1 H O H O R2 H

H2O

O R1 H H2O O H

O R2 H

t.p.

O R1 H OH

O R2 H OH

t.p.
H R1 R2 CO2H CO2H R1 H O O H O O R2 H R1 H OH H O H O O R2 H

Zn /HOAc
Zn O R2 H O H O R1 H HO Zn O R1 H O + R1 H O H HO
+

OH Zn OH -H O 2 O H

H2O

H3O

R1 H

R2 H

COR301 Chimie Organique II Chapitre 3 - 97

Ph3P ou Me2S
Ph3P O R1 H O O R2 H R1 H Ph3P O O O R2 H

-Ph3P=O O
O

R2 H R1 H

NaBH4 O R1 H O O R2 H HOMe OH R1 H OMe MeOH O R1 H O OH OMe R2 H OH O R1 H OMe OH + O R2 H NaBH4 (section 2.3.1) NaBH4 H R1 H O OH + OMe H HO R2 H

HOMe

R1 H

O NaBH4 (section 2.3.1)

R1 H

H OH

L'ozone est un ractif trs lectrophile. Les doubles liaisons les plus riches en lectrons vont donc ragir plus rapidement, sauf si l'effet strique vient perturber cet ordre. La raction est souvent conduite dans le dichloromthane ou l'thanol comme solvant -78C. Quelques exemples sont fournis.

a) O3/CH2Cl2 b) Zn/HOAc a) O3/EtOH b) NaBH4


Me Me Me OMOM O OMe OBn Me

H O OH

OH Me Me OMOM O OMe OBn

O3 CH2Cl2/ H2 O

HO

COR301 Chimie Organique II Chapitre 3 - 98


3.3 Oxydation allylique (pp. 564 et 645)

Certains oxydants puissants, comme le manganse et le chrome, sont capables doxyder des groupements alkyles directement en alcool, en ctone ou en acide carboxylique. Cependant, ces groupements alkyles doivent tre en position allylique, propargylique ou benzylique. Le KMnO4, lacide dichromique et lhypochlorite de sodium, clivent de faon oxydative (clivage oxydatif) les alkyles benzyliques en acides benzoques correspondant. Les groupements mthyles sont dabord oxyds en alcool, puis en aldhyde, et enfin en acide carboxylique. Laldhyde nest pas isolable. Un alkyle plus substitu est dabord oxyd en alcool, puis en ctone, mais celle-ci nest pas isolable non plus et larylalkylctone est oxyde en acide carboxylique. Il faut comprendre que la premire oxydation qui transforme le mthyle ou lalkyle en alcool benzylique est plus difficile que les oxydations subsquentes. Il est donc logique quun oxydant, suffisamment puissant pour oxyder une position benzylique, oxyde facilement les intermdiaires alcools et aldhydes qui sont produits.

OH MeO Me KMnO4 H2O, pyr. 79% O Me KMnO 4 H2O 75% non-isolable


Presque toutes les chanes alkyles peuvent tre clives lexception des groupements t-butyles qui ne sont pas touchs. Si un groupement phnyle se trouve en de la position benzylique, alors la diarylctone est produite et isole. Le ou les groupements alkyles peuvent faire partie dun cycle comme dans lexemple au bas du schma suivant. Il est important de noter que du point de vue de la synthse de produits naturels, il serait illogique dintroduire une chane alkyle complexe (par la substitution lectrophile aromatique, par exemple, que vous avez vue en chimie organique I) et ensuite de la cliver oxydativement. Il serait plus logique dintroduire un simple mthyle pour cela.

MeO

OH Me O

COR301 Chimie Organique II Chapitre 3 - 99


Me Me Me KMnO4 H2O Me AcHN Ph KMnO4 H2O AcHN O Ph HO2C

Me Me

Me Me

CO2H

NaOCl

CO2H CO2H

Le mcanisme nest pas compltement lucid. Cependant, loxydation montre un effet isotopique du deutrium de 6.4 (voir en annexe), ce qui met en vidence soit un intermdiaire radicalaire (Ar-CHR)ou encore cationique (ArCHR+). Les deux cas expliquent leffet isotopique et sont en accord avec lordre de facilit doxydation des alkyles qui est : -CH2Ar > -CHR2 > -CH2R > -CH3.
3.4 Hydrolyse dalcynes

Les alcynes terminaux conduisent une mthylctone lorsquils subissent lhydrolyse. Bien quil soit possible dhydrolyser un alcyne simplement avec de leau et un acide fort, il est prfrable dutiliser un sel de mercure. La raction se nomme loxymercuration des alcynes.

H3O+, chauffage ou Hg(OAc)2, H2SO4 R

O Me

COR301 Chimie Organique II Chapitre 3 - 100 Le mcanisme est dcrit ci-dessous. Vous verrez en dtails loxymercuration des alcnes et des alcynes en chimie organique III. Lattaque de leau sur lion mercurium se fait l o la charge positive est la plus dveloppe (i.e. sur le carbone le plus substitu). AcO R Hg OAc H Hg(OAc)2 H2SO4 AcO R H2O HOAc HgOAc O OAc Hg H t.p. HO R HgOAc + HOAc

R O O H

R O H

R HgOAc

Apprentissage par problme (APP) 3.3 : Les allnes sont des molcules qui ressemblent aux alcynes en ce sens que le carbone central est lui aussi hybrid sp. Leur oxymercuration mne aussi une ctone. Proposez un mcanisme pour cette raction? H C R H H Hg(OAc)2 H2SO4 Me O

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 101


4. Additions nuclophiles sur les carbonyles: aldhydes et ctones (Clayden, chapitre 6)

Les aldhydes et les ctones sont des carbonyles flanqus de groupements alkyles, aryles ou dhydrognes. Les aldhydes ont toujours un hydrogne (le formaldhyde en a deux) et un groupement carbon tandis que les ctones ont 2 groupements carbons. O C H C O C

Aldhyde
4.1 Ractivit de la fonction carbonyle.

Ctone

La ractivit du lien C=O peut tre comprise en analysant sa polarit. Comme l'oxygne est plus lectrongatif, il y a une densit dlectrons plus leve sur ce dernier. Ceci gnre un diple permanent dans la direction de l'oxygne. Le lien est le plus ractif et se compose d'une orbitale liante et d'une orbitale antiliante. L'orbitale liante est riche en lectrons sur l'oxygne et ragira avec des lectrophiles. L'orbitale antiliante est dpourvue d'lectron avec un coefficient plus grand sur le carbone et ragira avec des nuclophiles. Il est donc vident que l'oxygne ragira avec des lectrophiles alors que le carbone sera attaqu par des nuclophiles. Orbitales atomiques Orbitales molculaires

C + C O

4.1.1 Additions lectrophiles et nuclophiles.

Le carbonyle peut ragir selon 2 mcanismes diffrents, c'est--dire que l'addition d'un nuclophile peut prcder l'addition de l'lectrophile, ou encore que la raction peut se faire par addition pralable d'un lectrophile sur l'atome d'oxygne suivie par l'attaque du nuclophile sur le carbone. Le nuclophile dans le mcanisme 1 devra tre plus ractif que son homologue dans le mcanisme 2.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 102 L'lectrophile dans le mcanisme 2 devra tre plus fort que son homologue dans le mcanisme 1. Il est donc possible d'avoir une addition catalyse par une base ou un acide. NOTEZ que la raction, peu importe son mcanisme, s'appelle "addition nuclophile sur un carbonyle" puisque la transformation la plus importante est l'addition sur le carbone. O E Nu E E

O Nu

E O Nu

E O Nu

Nu
4.1.2 Diffrence de ractivit entre ctones et aldhydes.

Plus le carbone sera dficient en lectrons, plus le carbonyle sera ractif. Il s'ensuit que les aldhydes sont plus ractifs que les ctones cause de l'effet donneur des groupements alkyles. Aussi, les ctones sont plus striquement encombres. De plus, aprs l'addition du nuclophile, l'angle entre les groupements sur le carbone diminue. Donc, l'effet strique entre eux augmente, et comme cet effet est pire entre deux groupements alkyles qu'entre un alkyle et un hydrogne, le produit d'addition sur les ctones est moins stable (donc la raction est moins favorise).

O R 120 Aldhyde H R

O Nu H 109 R

O R 120 Ctone R

O Nu R 109 Rpulsion R-R

4.2 Addition nuclophile des composs oxygns et soufrs (chapitre 14)

Apprentissage par problme (APP) 4.1: La lycorine est un alcalode prsent dans les bulbes de jonquilles et autres plantes de la famille amaryllis (Amaryllidaceae). Elle inhibe la biosynthse de

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 103 lacide ascorbique (vitamine C), la division cellulaire, lADN polymrase et la synthse de protine. Si vous vouliez synthtiser le lycorane (parent de la lycorine) ou si vous vouliez synthtiser un glycoside (driv du glucose, par exemple), alors il vous faudrait savoir fabriquer des ctals ou actals.
actal actal

H O N Lycorane

H2C O

HO HO HO

O OH

OMe

O-Mthylglucose

Un ctal et un actal se composent dun carbone portant deux liens simples avec loxygne. Les deux autres liens du carbone dun actal doivent tre avec un hydrogne et un carbone (ou deux hydrognes), tandis que le carbone dun ctal doit tre li avec deux autres carbones. Tout le reste peut tre nimporte quoi. Par exemple, le lycorane et le O-mthylglucose possdent chacun un actal, le premier portant deux hydrognes et lautre un hydrogne et un carbone. Le fait que ce carbone et un des oxygnes de lactal soit lis (en rouge), ne change en rien la fonction actal.

O O actal C H ctal

O O C C

Certains composs oxygns, comme les alcools, et certains composs soufrs, comme les thiols, sont autant des acides faibles que des bases et des nuclophiles peu ractifs. En prsence d'un aldhyde ou d'une ctone, ils ne ragiront pas, sauf si une trace d'acide ou de base est prsente. Nous commenons d'abord avec l'addition d'alcools sur un carbonyle pour donner initialement un hmiactal puis un actal dans le cas d'aldhydes et un hmictal puis un ctal dans le cas des ctones. Bien que la formation d'un lien sigma carbone-oxygne soit favorable dun point de vue enthalpique (nergie des liens), les hmiactals et hmictals sont gnralement instables et l'quilibre tend vers les produits de dpart i.e. les ctones (ou aldhydes) et alcools. La raison principale est une entropie moins leve et une meilleure solvatation du systme deux molcules (produits de dpart) plutt qu'une seule molcule (hmictal ou hmiactal). La formation de l'actal final passe par la protonation de la fonction OH sur l'hmiactal. Le dpart de H2O est favoris par la prsence du groupement donneur alkoxyle (OR) qui stabilise le carbocation qui en rsulte. Par la suite, une autre molcule d'alcool vient se fixer sur le carbone de l'ion carbonium pour donner, aprs perte dun proton, l'actal dsir. Le mcanisme est identique pour les ctals. Cependant il est rare que l'quilibre penche en faveur des produits finaux (encore une fois pour des raisons dentropie de raction) et pour forcer la raction se complter, il faut

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 104 retirer l'eau du milieu par distillation ou pigeage, ou bien encore mettre un large excs de l'alcool ou distiller l'actal lors de sa formation. R O R
R'OH, H+ enlever H2O

R R

OR' OR'

R O H

R'OH, H+ enlever H2O

R H

OR' OR'
actal

ctal

Me O Me

H+

Me O Me

Me Me

H OMe OH

Me Me

OMe OH

H+

MeOH

Hmictal

Me Me

OMe OMe
ctal

Me Me

OMe OMe H

Me MeOH Me

H2O OMe

Me Me

OMe OH2

La raction inverse, l'hydrolyse des ctals et actals, passe par le mcanisme exactement inverse et doit tre ralise en prsence deau. L'hydrolyse jouit d'un avantage puisque l'quilibre tend naturellement vers les produits carbonyls. Il est donc inutile de retirer l'alcool form pendant la raction. R R OR' OR'
H+ H 2O

R O R

R H

OR' OR'
actal

H+ H 2O

R O H

ctal

Seuls les hmiactals ou hmictals cycliques sont stables grce l'entropie de raction qui est plus faible. Les hmiactals cinq membres sont particulirement stables et ces molcules existent souvent plus de 99% sous forme hmiactal. Ici, au lieu de convertir deux molcules en une, on convertit une molcule en une, ce qui explique lentropie plus basse.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 105 OH O O OH


Hmiactal stable

OH

O O OH
Hmiactal stable

Les sucres sont des hmiactals cycliques stables. Leur raction avec un alcool en prsence d'acide donne lieu un actal cyclique (plutt quun actal acyclique) puisque la formation d'un compos cyclique est gnralement favorise grce son entropie moins leve. La formation du compos acyclique, i.e. la formation de l'actal avec deux molcules d'alcools, est entropiquement dfavorise parce quelle convertit trois molcules en deux (en comptant leau forme).

HO HO HO OH OH O HO HO

HO O OH OH glucose H+ CH3OH H+ HO HO

HO O OH2 OH

HO HO HO OH OH HO OCH3 OCH3 HO

HO O OCH3 OH HO HO

HO O HOCH3 OH

La catalyse basique donne lieu des hmiactals ou hmictals qui ne peuvent pas continuer ragir pour donner un actal ou un ctal. Ceci est d au groupement hydroxyle (OH) qui nest pas un suffisamment bon groupe partant dans ces conditions et ne permet donc pas la gnration de l'ion carbonium ncessaire lachvement de la raction. Ceci est aussi vrai pour les ctals et actals: ceux-ci sont stables en milieu basique, mme fort, et ne peuvent donc pas tre hydrolyss en milieu basique.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 106


NaOMe Me O Me Me Me Me Me H+ Me OMe Me OH

OMe O

OMe OH

Hmictal

APP 4.1 (suite): maintenant que vous connaissez les ctals et actals, comment prpareriez-vous la lycorine et le O-mthylglucose (autrement dit, quels sont les prcurseurs de ces actals).

H O H2C O N Lycorane

HO HO HO

O OH

OMe

O-Mthylglucose

Vous vous rappelez de la synthse du lycorane par Pearson et son groupe (voir chapitre 2). Leur produit de dpart est issu de lacide protocatchuque (un des monomres du tannin, entre autres). La formation de lactal se fait avec le formaldhyde en excs. Le reste de la synthse sera vu au chapitre 5.
HO HO CO2H p-TsOH H2C=O (excs) H2C O CO2H O

acide protocatchuque

APP 4.2: La brvicomine est une phromone dagrgation de la coquerelle des pins de louest (Western Pine beetle). La coquerelle est un flau car elle attaque les pins en faisant, pour ses ufs, des galeries qui peuvent atteindre une taille de 90 cm. Il est donc intressant de pouvoir synthtiser la phromone qui peut tre utilise comme agent de contrle de cet insecte. La brvicomine contient ellemme une fonction ctal (pouvez-vous lidentifier?), ce qui veut dire quelle pourrait tre forme par la ctalisation du cto-diol correspondant. Mais comment la ctone pourra-t-elle survivre toutes les ractions requises dans la synthse? O O Brvicomine OH O HO Forme cto-diol

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 107 COMPRENDS-TU SANS DESSIN ? i) Montrez lquilibre en les deux formes chaises du O-mthylglucopyranose. j) Dessinez une autre conformation de la brvicomine. Tournez-la ensuite de +120 sur laxe z, puis amusez-vous la tourner dautres faons. k) Dessinez en 3 dimensions le lycorane (voir p.103). l) Dessinez la forme ctal du diol suivant. Montrez la conformation la plus stable dans laquelle chaque oxygne est axial par rapport lautre cycle. m) Dessinez lautre conformation chaise-chaise du mme ctal (i.e. par changement de conformation des deux chaises). O HO OH

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 108 Puisque les ctals et actals sont stables en milieu basique, mme fort, mais quils sont hydrolysables en milieu acide aqueux, il est parfois intressant d'utiliser l'actal ou le ctal comme groupement protecteur temporaire d'un aldhyde, dune ctone, ou mme dun alcool (ou diol) qui pourrait ragir en milieu fortement basique ou nuclophile durant une squence synthtique. En fait, les ctals et actals sont surtout utiliss comme groupement protecteur en synthse organique puisque les fonctions carbonyle et alcool sont parmi les plus ractives. Lactal reprsente une forme masque, protge des fonctions carbonyle et alcool.

O R R

HO OH + H , protection dprotection H3O+ O H , protection dprotection H3O+ O H , protection dprotection H3O+


+ +

O R

O R

ctones, aldhydes

R OH diols

OH

R O

2x

R alcools

OH

La synthse de la brvicomine dbute avec lactoactate dthyle commercialement disponible. Le produit de dpart est alkyl et dcarboxyl (chapitre 3). La fonction ctone ne rsistera pas la raction de Wittig (section 4.5.4) que les auteurs ont planifie. Donc, ils la protgent sous forme de ctal cyclique. Ce dernier est stable en milieu fortement basique. Le ractif de Wittig est prpar et la raction de Wittig donne un mlange dalcnes cis et trans. Seul le trans est poxyd car la strochimie de lpoxyde est importante pour la brvicomine. Louverture de lpoxyde (chapitre 6) donne le cto-diol et puisque ce dernier se retrouve en conditions acides, il cyclise spontanment (pourtant, il y avait de

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 109 leau dans le milieu ractionnel, alors comment se fait-il que le ctal se soit form quand mme? Rponse: il est cyclique! Lquilibre tend vers les produits finaux et il ny a nul besoin denlever leau).
O EtO O a) NaOEt, EtOH Br b) H3O , Ph3P Br tolune
+

O Br Br

p-TsOH HO OH

Br PPh3

a) n-BuLi Et2O b) CH3CH2CHO

O 24% trans 73% cis O OH

m-CPBA

O racmique O

H2SO4 H2O

H2SO4 H2O OH O

Brvicomine

APP 4.3 Le ttrahydropyrane est lun des groupes protecteurs les plus utiliss pour la protection dalcools normaux. Voici comment on le forme. crivez son mcanisme. THF, p-TsOH O OH O O THPO acronyme THP

Vous venez de voir que les actals et ctals peuvent aussi tre forms partir dun ther dnol. Lther dnol est souvent produit partir dun carbonyle. Il sagit donc de la mme raction, toute fin pratique, sauf que lther dnol est un intermdiaire. Cependant, cette faon de faire prsente deux diffrences: elle requiert une quantit stoechiomtrique de lacide, et il ny a pas deau ou dalcool produit, donc nul besoin de dplacer lquilibre en enlevant leau.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 110

Ces ractions sont titre informatif seulement. -HX R O X O ther d'nol R -H + R-Cl
+

Les thiols sont beaucoup plus nuclophiles que leurs homologues oxygns. Ceci est d au doublet d'lectrons libres qui est moins bien retenu et donc plus disponible. On parle de bases de Lewis molles alors que les alcools sont des bases plus dures (on tudiera ce concept plus en dtails au chapitre 6). R O R acide de Lewis R'SH et H+ ou R SR' R O H acide de Lewis R'SH et H+ ou R

SR'

SR' R dithioctal

SR' H dithioactal

Les acides de Brnsted comme le HCl, de mme quun acide de Lewis comme le BF3Et2O, peuvent catalyser la formation d'hmithioactals et de dithioactals (ou d'hmithioctals et dithioctals dans le cas des ctones). Les protons sont des acides durs et normalement les bases molles, comme les thiols, vont prfrer les acides de Lewis plus mous. Un carbonyle proton est plus dur qu'un carbonyle chlat avec un acide de Lewis. Les dithioactals et dithioctals sont stables en milieu basique tout comme leurs homologues oxygns.

Et2O Me

BF3 BF3 O

Et2O Me

+ BF3 BF3 O Me R Me S H O BF3 Me R

t.p.

SMe H OBF3

R HSMe Me R Me R

SMe SMe

SMe SMe H

Me SMe R HSMe H OBF3

R=H: dithioactal R=C: dithioctal

BF3

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 111 Contrairement aux ctals et actals, les dithioactals et dithioctals peuvent tre rduits en alcanes par le nickel de Raney (Ra-Ni). Leur hydrolyse en ctones ou aldhydes requiert des conditions spciales avec le mercure ou l'iodomthane mais nous ne verrons pas le mcanisme de ces ractions. Ceci est encore d au fait que le soufre est une base molle et la protonation des dithioactals et dithioctals est lente et difficile. R R SR' SR' Ra-Ni R R H H R R SR' SR'
Hg(ClO4)2 MeOH/H2O ou MeI, CH3CN H2O

R O R

H(Me) Me O R -H+ Me R SMe O H R Me

H(Me) SMe OH t.p. ou MeI Me R SMe OH2

Me R

SMe SMe Me I

Me R

SMe SMe Me

H2O Me SMe R SMe Me

APP 4.4 Comment expliquez-vous la diffrence entre ces deux ractions?

p-TsOH tolune
O OMe HO OH O O OH

BF3Et2O CH2Cl2 O OMe HS SH HO S S

APP 4.5 Quels avantages pouvons nous tirer du fait quun dithioctal est rductible en alcane?

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 112 Les produits naturels contenant un dithioactal ou dithioctal sont plus rares que ceux contenant un actal ou un ctal. Cependant, les thioactals sont trs utiliss en synthse organique car ils sont dexcellents groupes protecteurs. Ils ont lavantage dtre alkyls (section 3.4) et dtre rduits en alcanes. Par exemple, le longifolne (un constituant des huiles essentielles du pin qui est utilis en parfumerie pour son odeur de bois de pin et de balsam et aussi comme plastifiant dans certaines rsines synthtiques) est synthtis partir dune raction de Michael (chapitre 3). Par la suite, un des carbonyles est rduit en alcane via un dithiane. En regardant le logifolne, on saperoit quil est dnu de groupes fonctionnels et quil est ncessaire den introduire pour sa synthse (puisque seuls les groupes fonctionnels ragissent). Il faut donc bien se dbarrasser de (rduire) ces groupements fonctionnels par la suite. Les dithioctals sont excellents pour cela. O O O b) Ph3CNa MeI, Et2O O a) Et3N, 225 C thylne glycol O O

S BF3Et2O HS SH la ctone la moins encombre ragit Longifolne S O Ra-Ni H 2O O

APP 4.6 Quels avantages pouvons nous tirer du fait que les dithioctals shydrolysent diffremment des ctals? Voici un autre exemple qui montre lutilisation des ctals et dithioctals dans la mme synthse. La cible est laplasmomycine et puisque la synthse est trs longue, je ne vous en montre quune petite portion. Notez les caractristiques et les diffrences entre ctals et dithioctals : laldhyde de dpart ne ragit quavec les soufres; la formation du ctal ne drange pas du tout le thioctal dj en place (les soufres ne se protonent pas facilement); lalcool restant peut tre manipul sans danger et ensuite le ctal est enlev slectivement (sans enlever le dithioctal); linverse aurait pu se produire, i.e. quon aurait pu, si on lavait voulu, enlever le dithioctal sans hydrolyser le ctal.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 113

O O O OH OH O OH

OH

O HO HO O

Antibiotique, inhibiteur de croissance des bactries Gram-positive, obtenu d'une streptomycette griseus isole des sdiments d'eau peu profonde dans la O Baie de Sagami au Japon. L'antibiotique est coordonn un atome de bore et fonctionne par effet ionophorique, i.e. par transport O de cations mtalliques travers les membranes cellulaires.

Aplasmomycine

HO OH OH

BF3Et2O CH2Cl2 HS SH HO OH OH S

p-TsOH tolune O S O O O SMe HOAc H2O, 50 C S aplasmomycine OH O SMe S S Ac2O, HOAc S O O OH

MeO

OMe S S

HO

APP 4.7 Pourquoi la raction dactalisation du diol-1,2 ci-haut na pas plutt produit le cycle 6membres en actalisant le diol-1,3? APP 4.8 Proposez un mcanisme pour la formation du monothioactal RO-CH2-SMe ci-haut en sachant que ( partir de) lintermdiaire form est (Me-S=CH2)+

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 114 Avez-vous remarqu que la raction dactalisation fait partie du chapitre sur les aldhydes et ctones et pas du chapitre des acides carboxylique et leurs drivs? Cest parce que la formation dactal sur un acide carboxylique nest pas possible. Il est facile de voir que le produit de droite est en fait un hmiactal et quil perdra une molcule deau pour donner un ester (voir section 4.2.1)
O R'OH R O R'SH R OH H+ OH H+ R'O R R'S R OR' OH SR' OH

Il est possible de fabriquer des orthoesters partir desters par une raction qui sapparente beaucoup la raction dactalisation. Les orthoesters sont beaucoup moins stables lacide aqueux que les actals ou les ctals. On peut imaginer fabriquer des dithioorthoesters mais ces composs sont rarement utiliss.
O R OMe MeOH H+ MeO R OMe OMe

orthoester

4.3 Addition d'hydrures (H-) (Clayden chapitre 6, pp. 139-141)

4.3.1 Hydrures mtalliques


La rduction des ctones et aldhydes mne aux alcools secondaires et primaires respectivement. Le bilan est une addition d'une molcule de H2 sur la double liaison. Cette raction est un pivot de la synthse organique puisque les fonctions carbonyles et alcools sont parmi les plus communes dans les produits naturels. De plus, ces deux fonctions sont des intermdiaires synthtiques des plus utiles car non seulement elles se transforment lune en lautre (carbonyle en alcool, alcool en carbonyle) mais en une multitude dautres fonctions.

R O R

H2 avec catalyseur mtallique ou i) LiMH4, solvant ii) H3O+

R OH R

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 115 Cependant, l'utilisation de l'hydrogne molculaire est moins frquente car cela requiert un catalyseur mtallique avec une pression d'hydrogne. Gnralement, on utilise les hydrures mtalliques qui sont des sources d'ion hydrure H-. L'hydrure peut tre soit une base forte ou un nuclophile, dpendamment de l'ion mtallique auquel il est associ. Certains hydrures basiques ne rduisent mme pas les carbonyles mais ragissent violemment avec l'eau pour donner de l'hydrogne et MOH dans une raction acide-base. C'est le cas des hydrures de lithium, sodium et potassium. Cependant les hydrures de bore et d'aluminium sont frquemment employs et sont de trs bons nuclophiles. Le borohydrure de lithium (LiBH4) ou de sodium (NaBH4) sont des ractifs trs doux qui ne rduisent efficacement que les ctones et aldhydes, mais qui sont des bases trs faibles. On peut les utiliser dans du mthanol ou de l'eau puisque la raction acide-base est lente. L'eau pH 3 ou moins ragira avec ces hydrures pour donner H2 et l'acide borique B(OH)3. L'aluminohydrure de lithium (LiAlH4) est un nuclophile puissant qui rduit toute fonction carbonyle mais qui est aussi une base forte puisqu'il ragit violemment avec l'eau ou avec des acides pour donner H2 et Al(OH)3. Le solvant de rduction doit donc tre exempt d'humidit ou de toute source d'alcool car la raction acide-base est plus rapide que l'attaque sur le carbonyle. Ces hydrures sont des sources de H- car le mtal est moins lectrongatif que l'hydrogne. L'aluminium, tant le moins lectrongatif, possde le lien M-H le plus faible et le plus polaris donc le plus ractif. La diffrence entre la basicit et la nuclophilie est souvent relie au caractre mou ou dur de l'acide ou de la base et de l'lectrophile ou du nuclophile. Le proton est un des acides les plus durs et les hydrures de lithium, sodium ou potassium sont des bases dures. Le carbonyle est relativement plus mou et prfrera ragir avec les hydrures de bore ou d'aluminium qui sont beaucoup plus mous. Le mcanisme est identique pour tous les hydrures mtalliques et commence par une attaque de l'hydrure sur le carbonyle. Cette attaque peut se produire quatre fois puisqu'il y a quatre ions hydrures autour du mtal. Cela donne lieu une espce aluminate ou borate qui est stable et reste en solution jusqu' ce que l'on ajoute de l'acide, le plus souvent du HCl aqueux. Chaque alcoolate se protone et l'eau dplace l'alcool quatre fois jusqu' production d'acide borique ou d'oxyde d'aluminate, selon le cas. Notez que les rductions par le NaBH4 dans le mthanol donne lieu des intermdiaires borates qui se solvolysent immdiatement dans le milieu ractionnel. Lajout dacide aqueux facilite lisolation du produit final mais nest pas ncessaire pour hydrolyser les borates.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 116 H H H M H H


M= Al or B

R O R

Li

R R

M H O H Li H

H R R O H M H Li H R O R Li

H H R R O H OR M OR OR
- Li(Cl)
H3O+ (Cl-)

R R

H O

Li R R
x2

H Li R R O H M H O H R R

R R

O H

M O H O H

H H R R O H

H OR M OR OR

R Cet intermediaire reste en solution jusqu' ce que l'on ajoute de l'acide H HO OR M OR OR H


3x -H2O
3x

R R

O H

OH
+

M OH OH

Voici des exemples de rduction par des hydrures mtalliques. Lacide rtigranique est un triterpne isol dun lichen poussant dans les hauteurs de lHimalaya. lpoque, son squelette carbon tait inhabituel et reprsentait un dfi synthtique. Cet acide a quelques proprits biologiques et empche la croissance chez certaines plantes. Me Me H H OH H CO2H Me

a) LiAlH4 Et2O O b) H2O, HCl

acide rtigranique Le ginkgolide (Ginkgo biloba (Ginkgoaceae) est un arbre chinois trs ancien dont les extraits ont des proprits neuroprotectrices. Le ginkgolide B est un antagoniste du facteur dactivation des plaquettes, impliqu dans lartriosclrose, et active la circulation du sang. Cest pourquoi il est devenu

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 117 si populaire depuis 15 ans. Plusieurs tudes ont dmontr que le ginkgo biloba protge les vaisseaux sanguins et augmente leur lasticit. MeO OMe a) NaBH4 MeOH b) H2O, HCl HO Me MeO OMe O O OH O ginkgolide A O H O HO O O H

t-Bu

4.3.2 Hydrures provenant d'un lien C-H


Certains liens C-H, sous certaines conditions de raction, constituent une source d'hydrures capables de rduire un carbonyle. Souvent cette raction implique la dismutation de deux carbonyles, c'est dire qu'un des carbonyles est rduit alors que l'autre est oxyd. 4.3.2.a La rduction de Meerwein-Pondorf-Verley Une ctone et un alcool ou un aldhyde et un alcool peuvent s'changer un hydrure sous certaines conditions avec le rsultat que l'alcool est oxyd en carbonyle et la ctone est rduite en alcool (ou laldhyde est rduit en alcool). Cependant, un catalyseur comme un acide de Lewis est requis pour la raction. La plupart du temps, le triisopropanate d'aluminium dans l'isopropanol est utilis comme agent oxydant. En principe, la raction peut fonctionner avec une quantit catalytique de Al(iPrO)3 dans l'isopropanol puisqu'un quilibre peut s'tablir entre Al(OCHR1R2)3 + 3 iPrO et Al(iPrO)3 + 3 HOCHR1R2. Cependant, cet quilibre est lent et il est souvent plus rapide de mettre 1 quivalent de Al(iPrO)3 et de traiter ensuite le mlange ractionnel avec de l'acide dans l'eau pour dtruire l'excs de ractif et pour hydrolyser l'aluminate en alcool dsir. les hydrures mtalliques. Cette dernire raction procde par un mcanisme similaire celui d'hydrolyse des aluminates ou borates lors de la rduction de carbonyles par

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 118 Me H Me O Me Al O Me O H H O R2 Me OH Me H Me Me O Me Al O Me O H H O R2

R1 Me Me

R1 Me Me

R1 H R2 R1 O Al O H

R2 O

Me HO Me + 2 x Me O Me 2x H Me

Me O Me Al O H

Me O

H + R2 Me O Me

R2 R1

R1 H R2 R1 O Al O H

R2 O

H Me O Me H R2 3x H Me

R1 L'quilibre est dplac vers ce produit par l'excs d'isopropanol ou par la distillation de l'actone qui est forme Me Me H R2 O Me Al O H O + 3 x HO Me Me R1

R1

Cet quilibre aussi est dplac vers ce produit par l'excs d'isopropanol ou par la distillation de l'actone forme L'change entre l'isopropanol et l'alcool dsir encore sur l'aluminium peut tre trs lent, surtout si l'alcool dsir possde des groupements R1 et R2 volumineux. Si c'est le cas, on ajoute de l'acide dans l'eau aprs que la rduction soit termine pour acclrer la dernire tape.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 119

R1 H R2 R1 O Al O H

R2 O

H H H3O+ (HCl)

H H O H R2 R1 O

R1 Al O H R2 OH

R2 O

H H H R2 O H H R2 R1 H2O O R1 Al O H

R2 O

R2 R1

R2 R1 R2 OH R2 R1

R1

R1 Cet quilibre est dplac vers le produit par l'excs d'eau H R2 R1 OH

H 3x HO H R2 R1 O

R1 Al O H

Al(OH)3 HO H R1 R2

4.3.2.b La raction de Cannizzarro La raction de Cannizzarro ressemble beaucoup la raction de Meerwein-Pondorf-Verley, la diffrence quelle seffectue en conditions basiques (habituellement chaud) entre deux aldhydes. Lintermdiaire impliqu dans la raction dchange dhydrure est presque identique celui impliqu prcdemment. La raction commence par laddition dion hydroxyde un aldhyde, suivie dchange dhydrure pour produite 0,5 quivalent dalcoolate (aldhyde rduit) et 0,5 quivalent dacide carboxylique.
O O R R R O R R R ONa H H Na OH R R R OH R H R R R R R HO O Na H R R R H HO O R R R Na H Na H

O R H R R

HO O

O R H R R

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 120 La raction est rendue irrversible par lchange de proton final entre lacide carboxylique et lalcoolate, pour gnrer le carboxylate et lalcool. Cette raction est peu utilise en synthse puisquelle implique un rendement maximal de 50% en alcool ou en acide, dpendamment du produit dsir, et les conditions ractionnelles sont assez drastiques. 4.3.2.c Rduction biosynthtique La rduction des carbonyles en biosynthse ou dans le mtabolisme occupe une place centrale dans peu prs tous les cycles biologiques. Plusieurs rducteurs biologiques existent dont le Nicotinamide Adnosyl DiPhosphate ou NADPH et le Flavine Adnosyl Dinucleotide ou FAD. Ces deux rducteurs sont des co-facteurs l'intrieur d'un systme enzymatique complexe capable de rductions nantioslectives. Par exemple, la rduction de l'acide pyruvique en acide (S)-lactique par le NADPH procde avec 100% de stroslectivit. H H O NH2 N HO HO O O O P O O O P O O HO O O O P O O N N N NH2 N

O P O O

Nicotinamide adnosine diphosphate (NADPH)

O H3C

acide pyruvique [Rduction biologique] NH2 [Oxydation biologique] H3C

H OH

acide lactique

CO2H H H O

CO2H O H NH2 N ADP NADP+

N ADP NADPH

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 121

4.4 Addition des nuclophiles carbons : le cyanure (-CN) (Clayden, chapitre 6)


Le groupe cyano (aussi appel nitrile) ne se retrouve pas trs frquemment dans les produits naturels. L'amygdaline ou amygdaloside est le principe toxique prsent dans les graines de nombreuses rosaces : amandes amres, graines de Cotoneaster. Nous verrons plus loin comment cette structure libre lion cyanure qui est extrmement toxique. Le fenvalrate, un pesticide commercial trs rpandu (e.g. on le retrouve dans les produits Raid), contient aussi un nitrile. HO HO HO O

HO HO HO

O OH

O C N O

O Cl C

Amygdaloside (amygdaline)

N Fenvalrate (Raid)

La raction d'addition de l'ion cyanure sur les ctones et aldhydes produit des cyanohydrines trs utiles en synthse. Cette raction peut tre ralise par catalyse en milieu basique ou acide et est une raction dquilibre. Les cyanohydrines ne sont pas trs stables et leur formation est trs dpendante de la nature de l'aldhyde de dpart. Les ctones ne forment presque jamais de cyanohydrines stables, part quelques-unes comme lactone et les trihalognoctones.

O R H CN O R H

KCN

NC O K R H

H OH2 H3O+ NC OH R H

H OH2 HCN R

H NC OH H CN R H

Le benzaldhyde est plus ractif que le p-mthylbenzaldhyde, qui est plus ractif que le pmthoxybenzaldhyde, qui est plus ractif que le p-N,N-dimthylaminobenzaldhyde. Ce rsultat peut

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 122 tre expliqu par la donation d'lectrons par le cycle aromatique. Plus celui-ci est riche en lectrons, plus le carbone du carbonyle l'est aussi et moins le carbonyle est ractif. Le p-N,Ndimthylaminobenzaldhyde est le moins ractif car lazote est meilleur -donneur que loxygne. O H O H O H

O H MeO MeO

O H MeO

O H

Au cours de la digestion des amandes, l'hydrolyse des liaisons glycosides permet la libration du mandlonitrile, une cyanohydrine, qui est ensuite hydrolyse en librant l'ion cyanure. Lion cyanure se fixe sur lhmoglobine prfrentiellement loxygne de lair, ce qui inhibe la respiration et provoque la mort en quelques minutes.

glu-glu

O C N Amygdaline

HO C N Mandlonitrile

O + HCN

La formation de cyanohydrines est trs utile en synthse organique. La raction la plus courante est l'hydrolyse du nitrile en acide carboxylique par l'action de l'acide dans l'eau. Notez que de raliser ces deux ractions constitue lquivalent dadditionner lion (CO2H) un carbonyle. Vous ntes pas sans savoir que cet ion est impossible gnrer (ou tout le moins, extrmement difficile). Nous verrons plus loin que lion cyanure peut aussi se transformer en groupement CHO, CH2NH2 et dautres encore. La raction s'est avre trs utile dans l'homologation des sucres de Kiliani-Fischer. Cette squence servait dterminer la strochimie absolue des glucides inconnus en les homologuant d'un carbone et en pouvant ainsi les comparer avec les pentoses connus comme le xylose et le lyxose.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 123 CN HCN HO HO H H H OH OH H3O+ HO HO H CO2H H H OH OH

CHO HO H H OH OH D-throse (strochimie inconnue) CHO HO HO H H H OH OH + H HO H

CHO OH H OH OH NaBH4 O HO HO H H H OH O

D-Xylose D-Lyxose (strochimie connue) (strochimie connue)

4.5 Addition des nuclophiles carbons : les organomtalliques (R3C-) (Clayden chapitre 6, p. 142 et chapitre 9)

4.5.1 Ractions des organomtalliques


Les ractifs organomtalliques de type Grignard (RLi, RMgBr, RZnCl) ragissent dans le mme solvant dans lequel ils sont forms (voir chapitre 2) sans tre isols ou purifis car leur manipulation est rendue difficile due leur extrme sensibilit l'eau et l'oxygne. Si une ctone ou un aldhyde est ajout au milieu ractionnel, le carbone nuclophile s'additionne sur le carbonyle de la faon usuelle et un alcoolate mtallique est produit. Celui-ci est stable et la raction est donc irrversible. Puis, dans une seconde tape, on ajoute de l'acide dans l'eau pour gnrer l'alcool final.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 124 R O R R R


+

R O Mg

O
BrMg Lien de coordination trs faible H Cl H
+

+ MgBr

Br H

Ajout H3O (HCl) Cl HO MgBr ou MgBr + R R OH R R O Mg H Cl ou O H Br

Les ractions sont conduites en absence totale d'eau ou d'alcool sinon lorganomtallique form ragira aussitt avec l'eau pour donner l'alcane et le sel mtallique correspondant. Conditions strictement anhydres sinon: H O H

MgBr

CH3 MgBr(OH) +

De mme, la molcule organomtallique ne peut possder un groupement fonctionnel susceptible de ragir avec le carbone nuclophile. Voici des organomtalliques qui possdent une fonction ractive incompatible et qui ne peuvent donc pas tre prpars et utiliss.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 125

Organomtalliques possdant des groupements fonctionnels incompatibles:

HO O X
n

Li

LiO

H
OMgBr

H Li
O
n

Li H

MgBr

+ MgBrX

X = H, C, OR, NR2, SR, Cl, etc. n = nombre entier

MeO2C

OMe
n

Li
Mlange complexe
n

MgCl

LiO

NO2

Le schma ci-dessous exhibe les groupements fonctionnels compatibles avec la fonction organomtallique. Organomtalliques possdant des groupements fonctionnels compatibles:

O Li

Me Me

MgCl

S MgBr F

Li

Li

MeO

Li

De plus, les organomtalliques qui possdent un groupement partant en position (cest dire adjacente au carbone qui porte le mtal) ne sont gnralement pas stables. Ils subissent, de faon irrversible, une raction dlimination pour donner un alcne. Les amines sont une exception car ils ne sont pas bons groupements partants et pourront tre prsents cette position.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 126

Li OMe LiOMe

Li Br OAc

MgBr SPh

Na N O

ZnCl

Exception: les amines ne sont pas suffisament bons groupements partants et peuvent tre prsents cette position (attention: ne confondez pas avec les amides) Li NMe2 LiNMe2

Vous vous souvenez de la synthse du longifolne que nous avons vue la section 4.2. La conversion de la ctone en produit final se fait comme suit. Le carbone final provient du mthyllithium (maintenant commercial, mais aussi fabriqu partir du chloromthane). Laddition sur la ctone est irrversible et produit un seul alcool (consultez la section 4.5.3 qui traite de la strochimie). Celui-ci est ensuite dshydrat en longifolne. Me Me O a) MeLi Et2O b) NH4Cl aq Me Me Me OH Me Me SOCl2 pyridine Me Longifolne Les organomagnsiens et les lithiens sont souvent appels ractifs de Grignard du nom de leur dcouvreur (en collaboration avec Barbier). Ils sont trs ractifs et plusieurs types d'lectrophiles ragissent bien pour donner des produits diffrents. Les ctones et les aldhydes donneront des alcools tertiaires et secondaires respectivement, alors que CO2 donnera un acide carboxylique. De par leur grande ractivit, les Grignards ne peuvent tre prpars lorsque le ractif contient lui-mme une fonction carbonyle ou d'autres fonctions ractives (aldhyde, ctone, ester, acide, alcool, amine, nitrile, nitro, et imine sont tous des groupes incompatibles avec les ractifs de Grignard) moins, bien sr, que Me Me

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 127 la raction intramolculaire soit dsire. Par contre, les thers, les alkyles, les aryles, les alcynes internes, les alcnes et les groupements fluor et chlore sont compatibles et ne ragiront nullement avec les ractifs de Grignard. Br
1) Mg, ther 2) CO2 3) H3O+

CO2H
1) Li, ther 2) PhCHO

OH Ph

I O Br
1) Mg, ther 2) H3O+

OH

3) H3O

Il y a souvent plus d'une combinaison diffrente de ractif de Grignard et carbonyle pour arriver au mme produit final. Par exemple, le 2-hydroxy-2-phnylpentane peut tre fabriqu l'aide d'organomtalliques de trois faons diffrentes: addition du bromure de phnylmagnsium (ou phnyllithium) sur la pentan-2-one; addition du bromure de propylmagnsium sur l'actophnone; ou addition du bromure de mthylmagnsium sur la 1-phnylbutan-2-one. OH Me
1) MeMgBr/ ther 2) H3O
+

Me
ther

Ph
1) n-PrMgBr/ ther 2) H3O+

1) PhMgBr 2) H3O+

O Me Ph

O Me Me

O Ph

Me

Toutes ces mthodes ne sont pas quivalentes puisque certains ractifs de Grignard sont plus ou moins ractifs ou peuvent mme avoir une ractivit secondaire. C'est le cas du CH3CH2CH2MgBr qui ne donne que 30% du produit dsir et 70% du produit de rduction. La rduction est une raction comptitive dans plusieurs cas o des hydrognes sont disponibles en du mtal. Le mcanisme est similaire celui de la rduction de Meerwein-Pondorf-Verley. D'ailleurs, certains mtaux ont une tendance inhrente liminer M-H pour donner l'alcne correspondant.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 128

O Me Ph

Br Mg Me

OMgBr + Ph

H3O+ Me

OH Ph

H R

M R

limination de plusieurs mtaux

Lorsqu'un alcool tertiaire doit tre construit partir d'un Grignard, il est prfrable de prendre l'organomtallique qui n'a pas de H en - ou, en gnral, de prendre le ractif de Grignard le moins encombr. APP 4.9 (problme en classe): Faites la synthse de cet intermdiaire partir du granial (driv des constituants de la rose) en utilisant les ractions que vous avez examines jusqu' maintenant. OH OH + HO O H

Granial (roses)

4.5.2 Strochimie d'addition des nuclophiles sur les carbonyles (Clayden chapitre 34, pp. 887895)
Lorsqu'une ctone possde deux groupements diffrents, l'addition d'un nuclophile distinct de ces groupements va crer un nouveau centre chiral. On dit alors du carbonyle qu'il est pro-chiral. S'il n'y a pas d'autre centre chiral dj prsent dans le substrat, et si le nuclophile ne possde pas de centre chiral, le produit final sera ncessairement un mlange racmique de deux nantiomres (R et S). aldhydes, ayant ncessairement deux groupes diffrents, vont subir le mme sort. Les

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 129 O R' R Nu HO R' 50% nantiomres Mais si un centre chiral existe dj sur la ctone ou l'aldhyde, il pourra influencer, s'il est suffisamment rapproch du carbonyle, l'approche du nuclophile. Les deux produits alors forms sont des diastroisomres et leurs proportions ne seront pas forcment gales (RS, RR par exemple). On dit alors que la raction est stroslective (diastroslective pour tre plus prcis). La plupart du temps, le centre chiral doit tre en du carbonyle pour induire de l'asymtrie la raction. On parle d'induction asymtrique 1,2 dans le cas o le centre chiral est la position 1 et le carbonyle la position 2. Si le centre chiral est en du carbonyle, on dira induction asymtrique 1,3 et ainsi de suite. Ces cas sont plus rares et ce genre d'induction asymtrique est gnralement faible, sauf dans les cas o la chlation est possible (voir plus loin). Nu + R R' 50% R HO Nu

O R H
3

R1 R2 Nu

R3 H

HO

Nu R1

R3 H

HO

Nu R1

R2 diastroisomres

R2

Si la raction d'addition nuclophile est rversible, alors le diastroisomre le plus stable sera form prfrentiellement. Ceci est une stroslection avec contrle thermodynamique. C'est le cas de l'addition des ions cyanures pour former des cyanohydrines. La stabilit relative des diastroisomres est souvent base sur les effets striques mais cela est souvent difficile prdire sauf dans le cas de molcules rigides ou cycliques. Cependant, les calculs thoriques de modlisation molculaire peuvent nous aider prdire la stroslection.

O Ph H Me H CN Ph H

HO

CN H

Ph H

HO

CN H

Me 60%

Me 40%

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 130 Par contre, si la raction est irrversible, comme c'est le cas de l'addition des Grignards ou des hydrures, la raction sera contrle par la cintique, i.e. la vitesse de formation. C'est donc l'tat de transition le moins nergtique qui conduira un diastroisomre le plus rapidement. stroslection augmentera donc avec une baisse de la temprature. La Il est possible de prdire la

stroslectivit de la raction en prdisant la conformation du substrat et en faisant ensuite attaquer le nuclophile sur la face la moins encombre du carbonyle. La raction daddition sur ce carbonyle (synthse du longifolne) par exemple sest produite sur une seule des deux faces du carbonyle parce que lencombrement strique augmente lnergie daddition sur la face (la face suprieure).

Me

Me O a) MeLi Et2O b) NH4Cl aq Me

Me

Me OH

Me

Me Me

+ HO

Me Me 100%
Me Me Me

Me

0%

Me Me O Me Me

O Me

Me Me O Me

Me Me O Me

Ea

G0

Me Me OH Me Me

G0

Me Me Me OH Me

La ctone ci-haut est cyclique et il est relativement facile de prdire la conformation de la molcule et ainsi dterminer la face la plus ou la moins encombre. Cependant, les aldhydes et les ctones

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 131 acycliques possdant un centre chiral en position nadoptent pas une conformation aussi facilement prvisible. Nanmoins, Felkin, Anh et Eisenstein ont dvelopp un modle qui permet la prdiction du produit majoritaire lors de laddition irrversible de nuclophile sur des ctones et aldhydes chiraux et acycliques. La rgle de Felkin-Anh prdit que le carbonyle s'orientera de faon perpendiculaire au groupement le plus volumineux. Ensuite, le nuclophile attaque sur la face la moins encombre, i.e. du ct du plus petit substituant. O Me H Ph H MeMgCl THF MeMgCl HO Me H Ph minoritaire Me H HO Me H Me H

Ph majoritaire

Il y a deux (et seulement deux) faons de placer le groupe le plus volumineux perpendiculaire au groupement carbonyle. La raison pour laquelle ces deux conformations sont plus stables provient dun meilleur recouvrement dorbitales molculaires entre le lien du gros groupement et lorbitale antiliante du carbonyle (ce concept difficile de recouvrement dorbitales nest pas au programme et vous ntes pas tenu de le comprendre). De ces deux conformations, langle dattaque du nuclophile est dfini par langle de Dunitz qui est denviron 105. Langle dattaque est incontournable et provient du fait que lorbitale anti-liante du carbonyle se retrouve environ 105 du plan du lien .

MeMgCl Me FELKIN-ANH H H O Me O

MeMgCl H H 105 Me O Ph H H H C H H H H

Ph Attaque df avorise

Ph Attaque f avorise

Me Me H H O Me O

Me

Ph Produit Anti-Felkin

Ph Produit Felkin

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 132 L'attaque nuclophile sur une ctone est souvent plus slective car la diffrence d'nergie entre les deux orientations perpendiculaires possibles est plus grande. Ceci est d au fait que les effets striques augmentent de faon exponentielle avec la grosseur des groupes en interaction. Plus les groupes sont volumineux, plus leffet strique est important.

O Me H Ph t-Bu MeMgCl
MeMgCl Me H t-Bu O Ph

HO Me H

Me + t-Bu Me H

HO

Me t-Bu

Ph minoritaire

Ph majoritaire

grand E MeMgCl Me H H O Ph

Me O

MeMgCl H t-Bu Ph

petit E

Me O

MeMgCl H H Ph

C.R.

Me H

Me

H O

Me t-Bu

Me

H O

Me O

Me

H t-Bu

Me O

Me

H H

Ph

Ph

Ph

Ph

Le calcitriol est la forme active de la vitamine D3, qui rgule le mtabolisme du calcium et du phosphore et promeut certains processus comme la diffrentiation et la prolifration cellulaire ainsi que diverses fonctions immunitaires. tant donn les effets secondaires engendrs par le calcitriol (calcmie), il est important den prparer des analogues synthtiques. Dans leur synthse du calcitriol, un groupe espagnol a rduit une ctone chirale avec une slectivit de 7 : 3 en faveur du produit de Felkin.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 133


O Me HO H Me NaBH4 H OTBDMS H OTBDMS HCl aq H Me Me H Me H OTBDMS Me H O H OTBDMS Calcitriol H HO H Me

Me

Me +

Me

7:3

H OTBDMS Me Me OH

HO

OH

Il faut bien noter qu'il y a des exceptions cette rgle puisque celle-ci est base sur les effets striques uniquement. Par exemple, un substituant chlore, bien qu'il puisse tre plus petit que les autres groupements, se comporte toujours comme le groupe le plus volumineux. Ce n'est pas cause de son volume, mais bien cause de l'effet lectrostatique avec le carbonyle. Tout groupement lectrongatif, tel le fluore, le chlore, le brome, l'oxygne et l'azote, se comporte comme le groupement le plus volumineux. IL Y A RAREMENT ATTAQUE SUR LE CHLORE avec les ctones et aldhydes (voir section 5.3.3) O Cl Ph H H MeMgCl Cl HO Me H Ph H majoritaire + HO Cl Ph H minoritaire O Ph O Me Cl Cl H Attaque favorise H Ph Me H

MeMgCl H H

Il y a aussi l'effet de chlation (modle Cram-chlate). Un substituant oxygne, par exemple, peut chlater l'ion mtallique et faire un "pont mtallique" avec le carbonyle. Ceci a pour effet de geler la

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 134 conformation du substrat et l'attaque nuclophile s'ensuit sur le ct le moins encombr. La question suivante se pose tout de suite : quand un oxygne participe-t-il une chlation avec le mtal, et quand se place-t-il perpendiculaire au groupement carbonyle (notez que les deux conformations mnent des diastroisomres opposs)? La rponse nest pas aise. Cependant, pour notre bnfice, nous considrerons que la prsence dun oxygne ou dun azote en position du carbonyle donnera toujours le produit Cram-chlate.

Me Cl Mg MeO Ph H Mg MeO O H O H MeMgCl MeO HO Me H + HO Me MeO H

Ph H majoritaire (produit Cram-chlate) MeO O

Ph H minoritaire Me H H Ph

MeMgCl Attaque f avorise

H Ph

Deukjoon Kim et son quipe korenne de synthse on rcemment fabriqu la brfeldine A, un mtabolite fongique (champignon fungus Penicillium decumbens) qui possde plusieurs activits biologiques incluant des proprits antibiotiques et antivirales. Son mode de fonctionnement rside principalement dans sa capacit dsassembler les complexes de Golgi (impliqus dans le stockage et la scrtion des biomolcules). Cest aussi un inducteur de lapoptose chez les cellules cancreuses. Il est prsentement en essais prcliniques. Dans leur synthse, cette quipe a utilis une raction daddition dun bromure de vinylmagnsium sur un aldhyde driv de lacide lactique. Laldhyde possde une fonction ther en et donc laddition est sous contrle Cram-chlate. Le produit majoritaire est celui o les deux oxygnes sont syn lun par rapport lautre.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 135

H HO H

OH

O O

Brfeldine A OH HO2C Me H O OBn MgBr Me ther, -78 C OH HCl aq R BrMg O H OBn Me R BrMg O H OBn Me 6:1 OBn Me + OH OBn Me

acide lactique

Revenons aux ctones cycliques, si vous le voulez bien. Les composs cycliques, de par leur conformation rigide, peuvent donner lieu des ractions slectives. Bien que l'addition des hydrures (petits nuclophiles) sur les ctones acycliques ne soit pas trs slective (lexemple ci-haut donnait 7 : 3), elle lest plus sur les ctones cycliques. La 4-t-butylcyclohexan-1-one, par exemple, qui est conformationellement gele, peut conduire l'alcool axial ou quatorial selon la trajectoire d'approche de l'hydrure mtallique. Un petit hydrure comme le NaBH4 ou le LiAlH4 donnera majoritairement l'alcool quatorial par une attaque axiale. Par contre les hydrures plus volumineux, comme le Li(s-Bu)3BH, choisiront l'attaque quatoriale, moins encombre, pour donner l'alcool axial.

H t-Bu

H M-H t-Bu LiAlH4 Li(s-Bu)3BH

H OH + t-Bu

OH H

90% 12%

10% 88%

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 136 La slectivit provient de la diffrence d'nergie entre les diffrents tats de transition. L'attaque axiale est favorise par les petits ractifs puisque l'alcoolate qui est produit ne passe pas par une forme clipse avec les deux hydrognes en . Ce n'est pas le cas pour l'attaque quatoriale qui "pousse" l'alcool en position axiale en passant par une forme clipse. Par contre, lorsque le rducteur est gros, l'attaque axiale devient nergtiquement dfavorise cause des hydrognes axiaux en qui empchent cette approche.

H H H O H H H O H

attaque axiale H H attaque quatoriale O H H H O H H O

Lorsque la cyclohexanone est substitue en position 2 ou 6, la forme clipse lors de lattaque quatoriale devient plus haute en nergie (interaction Me/C=O plutt que H/C=O). De mme, un groupement alkyle se trouvant en position 3 ou 5 et axiale va beaucoup augmenter lnergie de ltat de transition de lattaque axiale, au profit de lattaque quatoriale.

H t-Bu

O Me

H M-H t-Bu LiAlH4 Li(s-Bu)3BH

H OH + t-Bu Me

OH H Me

99% 50% H Me H OH + t-Bu

1% 50% H Me OH H 95% 100%

H t-Bu

Me

M-H

t-Bu LiAlH4 Li(s-Bu)3BH 5% 0%

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 137

H H H O H Li(s-Bu)3BH E H O H

Li(s-Bu)3BH LiAlH4

LiAlH4

H H

C.R. H H O H H O H H

Que ce soit une rduction chimique ou biologique, lorsqu'un nouveau centre chiral est cr, le ractif doit pouvoir diffrentier nergtiquement les deux nantiomres possibles. Il faut donc que le ractif contienne de la chiralit pour pouvoir rendre les deux tats de transition diastroisomriques. Les ractifs achiraux comme NaBH4 et LiAlH4 ne peuvent discriminer les deux tats de transition nantiomriques et donneront un mlange racmique des deux produits R et S. Par contre, un enzyme tant chiral, peut faire cette discrimination et si la diffrence nergtique est suffisante, produire un seul des nantiomres possibles.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 138

O HO O Acide pyruvique Enz NADP-H HO O HO NADPH Enzyme HO

HO

H HO O

O NaBH4 HO

HO

O Acide (S)-lactique

Enz H O Enz H O O Enz H-NADP H3B H O H BH3

HO O

HO

O O

O HO O HO H OH O HO HO H O HO H OH O

O HO O HO HO H O

Environnement enzymatique chiral poche hydrophobe Me enzyme co-f acteur Zn+2 enzyme O

O O H H H2 N O H

O pont hydrogne N ADP co-enzyme

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 139 COMPRENDS-TU SANS DESSIN ? a) Dessinez la perspective Newman de lacide (R)-lactique, la fonction carbonyle au devant. b) Faites tourner le carbone arrire de 180 c) Tournez maintenant cette dernire structure pour placer la fonction acide derrire. d) Convertissez la perspective Newman suivante en perspective zig-zag de faon placer la fonction alcool droite qui pointe vers le bas.
H Me t-Bu Cl OH Me

e) Mme chose mais cette fois, le chlore doit tre droite et pointer vers le bas. f) tant donn la raction suivante, dessinez la forme chlate (coordine) avec le mthoxy. g) Tournez cette forme chlate de 180 par rapport laxe z.

OH
MeZnCl

ZnCl
+ CH4

OMe

OMe

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 140

4.5.3 Les ylures (Clayden chapitre 14, pp. 357-358)


On appelle ylures les espces charges ngativement au carbone stabilis par un htroatome qui est charg positivement. Nous allons voir, au chapitre 6, comment prparer les ions ammonium, sulfonium et phosphonium. Il est possible de dprotoner ces espces en utilisant une base forte comme le n-butyllithium pour gnrer l'ylure correspondant. La charge ngative peut tre localise dans une des orbitales "d" du soufre ou du phosphore, ce qui donne lieu un double lien entre le carbone et l'htroatome. Cependant, cette double liaison est hautement polarise puisque les orbitales "d" sont un niveau nergtique suprieur celui des orbitales "p" du carbone. Les ylures d'azote ne sont pas stabiliss de la sorte puisque l'azote ne possde pas d'orbitale "d". Aussi, ces derniers sont plus difficiles former et auront tendance donner le produit d'limination plutt que de former l'ylure (voir chimie organique III).
Me Me S Me Ph Ph Ph P Me Me Me Me N Me

n-BuLi THF

Me

Me S CH2

Me

Me S CH2

n-BuLi THF

Ph Ph Ph P CH2 Me Me Me N CH2

Ph Ph Ph P CH2

n-BuLi THF

Les ylures sont des nuclophiles assez ractifs qui additionnent facilement sur un carbonyle. Cependant, et contrairement aux ractifs organomtalliques, ils possdent un atome charg positivement (azote, soufre ou phosphore) qui permettra la raction de continuer. Le produit final nest donc pas simplement le produit daddition, mais le produit dtapes subsquentes. Parmi celles qui nous intressent, la raction de Wittig est la plus utile. Le produit final est un alcne (double liaison). La double liaison est bien sr incluse dans dinnombrables produits naturels. Mais lalcne, tout comme le carbonyle, est un levier synthtique hors pair, ce qui fait quil est utilis trs frquemment comme intermdiaire synthtique dans une synthse totale. Prenez par exemple, la synthse de la brvicomine que lon a tudi dans la section 4.2 : lpoxyde est prpar par oxydation dune double liaison et au pralable la double liaison est fabrique en utilisant un ylure de phosphore.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 141


Ph3P Br tolune a) n-BuLi Et2O b) CH3CH2CHO

Br PPh3

O 73% cis

O 24% trans

brvicomine

La raction la plus employe pour former des doubles liaisons carbone-carbone est la raction de

Wittig ou ses analogues. Dans cette raction, un ylure de phosphore est gnr et ragit avec un
aldhyde ou une ctone (seulement). Le mcanisme passe par plusieurs tapes. Laddition de lylure sur le carbonyle produit un intermdiaire appel btane o loxygne est charg ngativement et le phosphore positivement. Loxygne se lie au phosphore et forme ainsi un oxaphosphtane qui perd loxyde de triphnylphosphine et gnre un lien double. La transformation globale permet donc de remplacer le lien double du carbonyle par un lien double avec le carbone de lylure.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 142 APP 4.10 : Il serait difficile de penser la synthse dalcnes sans voquer les leucotrines (LT) et les prostaglandines (PG). Les leucotrines sont des hormones polyniques (polyalcnes) impliques dans la rgulation du systme immunitaire. Les leucotrines et les prostaglandines sont responsables, entre autre, de lagrgation des globules blancs lors dinfection et de la croissance de la rponse immunitaire avec le temps. Ils sont malheureusement aussi responsables des allergies, de lasthme, de linflammation et dautres conditions relies au systme immunitaire. Le LTB4 est chimiotactique pour les macrophages. La double liaison cis est fabrique par une raction de Wittig. La partie rouge reprsente le fragment carbonyle et la partie bleue le fragment ylure de phosphore. Dessinez les deux produits de dpart.
OH CO2H

LTB4

OH

Le PGF2 est un bronchoconstricteur et un vasodilatateur souvent impliqu dans lasthme. La partie rouge reprsente le fragment carbonyle et la partie bleue le fragment ylure de phosphore. Dessinez les deux produits de dpart.

HO CO2H PGF2 HO OH

Les ractifs de Wittig qui possdent un groupement ester ou amide sont appels ractifs de Wittig stabiliss. Ils ont la particularit de former des liens double trans. La raison pour ce changement ne sera pas tudie dans ce cours. La (-)-mintlactone, par exemple, est synthtise partir de la (+)limonaldhyde (prsente dans les agrumes) et de la raction dun Wittig stabilis pour former un lien double trans. La mintlactone est un consituant de la menthe qui lui confre un arme sucr. Remarquez la protection initiale de laldhyde pour permettre la formation de lautre aldhyde et sa raction de Wittig subsquente sans interfrence. On dprotge ensuite le premier aldhyde pour poursuivre la synthse.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 143

O CHO (HOCH2)2 p-TsOH tolune Dean-Stark O O3 Me2S O (+)-limonaldhyde (agrumes) O EtO Me PPh3(Br)

O O

i-Pr2NLi THF

O CHO H O (-)-mintlactone O CO2Me 5% HCl H2O CO2Me O

Le soufre ne ragit pas tout fait de la mme faon (Clayden chapitre 46, pp. 1258-1261). Lui aussi peut s'additionner aux aldhydes et aux ctones mais le produit de raction est l'poxyde ou le cyclopropane selon que le carbonyle est ,-insatur ou non. Les ctones satures donnent lieu aux poxydes via l'attaque 1,2 directement sur le carbonyle. L'intermdiaire alcoolate dplace le soufre dans une raction SN2. Pourquoi lylure de sulfonium ragit-il pour donner un poxyde alors que lylure de phosphonium ragit pour donner lalcne (raction de Wittig)? La force motrice de la formation de lalcne est en fait la formation du lien fort P=O de 529 kJ/mol (126 kcal/mol). Par comparaison, la force du lien S=O est seulement de 367 kJ/mol (88 kcal/mol) (vous pouvez convertir les units dnergie et toutes les autres units http://www.onlineconversion.com/)

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 144 La phyllanthocine (laglycone du puissant agent antitumoral phyllanthoside) est synthtis en partie par une raction dpoxydation qui utilise un ylure de soufre.
H O O O O Ph O O I H2C SMe2 BnO H

MeO2C

O H

Me

Phyllanthocine

H BnO H

O O O

n-BuLi, THF

Les ctones ,-insatures peuvent subir une attaque 1,2 ou 1,4 (sur la double liaison C=C), dpendamment du nuclophile. Lorsque lylure de sulfonium est non stabilis, lattaque 1,2 prdomine et mne lpoxyde, comme montr ci-dessus. Par contre, les ylures qui possdent en plus un groupement capable de stabiliser la charge ngative (CN, CO2Me, SO2Ph) procdent par une attaque 1,4 parce que lanion est plus mou. Cela conduit la formation dun cyclopropane car l'nolate ainsi form substitue le soufre par une SN2.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 145 Laddition-1,2 des ylures non stabiliss est irrversible sur le carbonyle et est plus rapide que laddition-1,4. Par contre, les ylures stabiliss additionnent de faon 1,4- mais rversiblement (d leur plus grande stabilit). Les ylures de sulfoxonium sont aussi considrs comme des ylures stabiliss et mnent la formation du cyclopropane. Ceux-ci sont forms de la mme manire que les ylures de sulfonium mais en commenant avec un sulfoxyde plutt quun thiother.
O S Me Me DMSO O Me O I Me

MeI
Me Me S

S Me

NaH ou n-BuLi
Me

O S Me CH2

O CH2

Une synthse de lafricanol (sesquiterpne isol du corail Lemnalia africana) utilise cette mthode pour installer le cyclopropane. Notez que le produit est racmique, bien quun seul des nantiomres ne soit reprsent pour plus de clart.
H CH3 H

Africanol
H3C H3C H CH3 O O OH CH 3 CH3 O

Me3S-I

n-BuLi, THF
H3C H3C H3C H3C

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 146

4.6 Addition nuclophile des composs azots (Clayden chapitre 14, pp. 350-354)

4.6.1 Formation d'imines


Les imines (aussi appeles bases de Schiff) sont prpares en faisant ragir une amine primaire avec un aldhyde ou une ctone selon le mcanisme ci-bas. La raction procde une vitesse maximale lorsque le pH est entre 3 et 5. La vitesse de raction diminue rapidement pH plus bas puisque l'amine de dpart est alors protone et ne peut plus servir de nuclophile. pH plus lev (milieu basique), l'tape d'limination de l'eau est ralentie puisque la protonation est dfavorise, voire mme impossible en milieu trop basique. Les imines aliphatiques sont stables mais moins que les imines aromatiques puisque ces dernires bnficient de la conjugaison avec le phnyle.

L'hydrolyse des imines a lieu en milieu acide aqueux et le mcanisme est exactement l'inverse de celui de leur formation. Les imines sont en quilibre avec la forme namine. Cette dernire n'est gnralement pas favorise moins qu'il n'y ait des raisons striques ou lectroniques contraignantes. La formation d'namines est possible partir d'amines secondaires qui, elles, ne peuvent former d'imines neutres.

4.6.2 Formation d'namines


Les namines sont produites lorsqu'un aldhyde ou une ctone ragit avec une amine secondaire. La dprotonation de l'ion iminium n'est alors plus possible et il y a perte d'un proton en de la double liaison. Comme dans le cas des imines, l'hydrolyse se fait en milieu acide aqueux avec un mcanisme inverse celui de leur formation.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 147

4.6.3 Amination rductive et damination oxydative


Les imines et les namines sont des espces ractives et, pour cette raison, elles sont moins frquemment prsentes dans les produits naturels. Lorsque limine ou lnamine est stabilise par conjugaison ou aromaticit, alors elle peut faire partie dun produit naturel. La criocrine (alcalode de la famille des vincamycines isol du champignon Crioceras dipladeniiflorus) et la nosurugatoxine (inhibiteur de la scrtion de la dopamine par action sur les rcepteurs nicotinique et actylcholine linterface neuromusculaire et au SNC) sont des exemples. APP 4.11 : Trouvez toutes les fonctions namines et imines dans ces molcules.

OH OH HO H N MeO2C O Criocrine O N O N HN O Me OH OH HO O H N O

OH OH H N NH O Nosurugatoxine O

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 148 Les imines sont d'importants intermdiaires lors de la biosynthse d'acides amins dans les systmes vivants. Par exemple, l'acide glutamique est biosynthtis partir de l'alanine. Une enzyme spcialise catalyse la formation d'une imine entre le groupement amine de l'alanine et le phosphate de pyridoxal. Lenzyme provoque ensuite la migration la double liaison pour former une imine isomrique la premire. C'est maintenant le carbone du phosphate de pyridoxal qui est doublement li l'azote. L'enzyme peut hydrolyser cette imine et dmasquer la ctone de l'acide pyruvique et l'amine du phosphate de pyridoxamine. Ensuite le mme change, via des imines isomriques, s'effectue entre le phosphate de pyridoxamine et l'acide glutarique pour ventuellement former l'acide glutamique et le phosphate de pyridoxal de dpart. Ces enzymes effectuent ces transformations de faon tout fait nantioslective.

O NH2 CO2H alanine + HO N

H OPO3H

HO2C

H PRP

phosphate de pyridoxal (PRP)

H2N

O + CO2H acide pyruvique O HO2C N

H H PRP

PRP phosphate de pyridoxamine glutamate transaminase

HO2C CO2H acide glutarique PRP N PRP N CO2H HO2C -PRP HO2C NH2 CO2H

HO2C

CO2H

acide glutamique

4.7 Addition-1,4 ou addition de Michael (Clayden chapitre 10)


La fonction ctone ou aldhyde qui possde une insaturation en -, soit une double ou une triple liaison, prsente ainsi aux nuclophiles deux sites ractionnels. Le carbonyle lui-mme et la position

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 149 sur l'insaturation. Ceci devient comprhensible en regardant les formes limites de rsonance d'un tel systme. Les nuclophiles auront donc un choix de deux ractions possibles: soit l'addition-1,2 (l'attaque directe sur le carbonyle), soit l'addition-1,4 (l'attaque sur l'insaturation).
O O O

O C

APP 4.12

Dans leur synthse dallocyathine B2 (sesquiterpne avec un squelette carbon

intressant, isol des fruits du Cyathu earli et de certains champignons), Tori et ses co-quipiers ont pens fabriquer lintermdiaire cyclohexanone suivant. Sur lequel des deux sites ractifs le ractif de Grignard va-t-il additionner?

Me Me OH Allocyathine B2 Me CHO Me Br O a) Mg, ether b) HCl aq. ou OH O Me

Me

Me

??

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 150 La diffrence majeure entre les deux sites ractionnels se retrouve au niveau de leur caractre dur ou mou. La charge partielle positive tant plus concentre sur le carbonyle, celui-ci est plus 'dur' que le carbone o la charge est plus diffuse, plus 'molle'. Les nuclophiles durs vont donc favoriser l'attaque1,2 alors que les nuclophiles mous vont additionner 1,4. Les organolithiens, les organomagnsiens, les hydrures d'aluminium ou de bore sont des nuclophiles durs et vont prfrer l'attaque 1,2. C'est donc dire que les additions que nous venons de voir dans les deux dernires sections fonctionnent sur des ctones et aldhydes ,-insaturs avec attaque sur le carbonyle tel que dcrit. Cependant, d'autres organomtalliques, comme les organocuivreux et les organozinciques, se comportent comme des nuclophiles mous et additionnent de faon 1,4 sur les ctones et les aldhydes

,-insaturs. Nous ne verrons ici que les organocuivreux car les organozinciques sont plus difficiles
fabriquer et manipuler. organomagnsiens. Les organocuivreux sont prpars partir des organolithiens ou Presque chaque fois qu'un organolithien ou magnsien peut tre prpar,

l'organocuivreux correspondant peut l'tre aussi. Ceux-ci se prparent souvent 0 C dans un solvant comme l'ther ou le THF.

On les prpare souvent in situ, c'est--dire directement, sans les isoler, puis on ajoute la ctone ou l'aldhyde ,-insatur. L'addition se fait exclusivement 1,4 et le produit est isol aprs un traitement avec le mlange NH4Cl /NH4OH satur qui oxyde les sels de cuivre (I) en sels de cuivre (II) plus solubles dans l'eau. Les aldhydes peuvent exceptionnellement donner lieu de l'addition-1,2. Un excs d'organolithien ou d'organomagnsien doit tre vit de faon ne pas crer des additions-1,2 comptitives.
O Me
Me2CuLi a) Me2CuLi THF, 0C b) NH4Cl/NH4OH

O Me Me O

O H
a) Ph2CuLi THF, 0C b) NH4Cl/NH4OH

H Ph

racmique

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 151 Le mcanisme d'addition n'est pas aussi simple que le montre le schma. Il commence souvent par un transfert d'un seul lectron suivi de la migration des ligands. Nous ne verrons pas en dtails ce mcanisme, mais utiliserons plutt la version simplifie tel que montre. L'addition fonctionne aussi avec des esters ,-insaturs comme nous le verrons dans le prochain chapitre. Loxosilphiperfol-6-ne est un sesquiterpne isol de la tige du Espeletiopsis guacharaca et des racines du Silphium perfoliatum. Les sesquiterpnes ayant un squelette tel que celui-ci ont t une cible difficile pour les chimistes dans les annes 70 et 80. Ce squelette porte le nom de triquinane qui fait allusion leurs trois cycles cinq membres. La synthse est complte par laddition du dimthylcuprate sur cette none tricyclique. Lintermdiaire nolate est pig par un lectrophile base de silicium (voir chapitre 4).
O

Oxosilphiperfol-6-ne

Me O Me Me

Me O Me

Me OSiMe3

Me2CuLi Et2O

Me3SiCl Me

Me

Me

Me

Me

Me

Me

Me

Plusieurs autres nuclophiles carbons additionnent de faon 1,4- sur les nones. L'ion cyanure, par exemple, ainsi que les nuclophiles soufrs et azots. Il y a bien sr des exceptions et certains de ces nuclophiles peuvent additionner 1,2. C'est le cas spcialement lors de l'addition sur les aldhydes puisque leur carbonyle est passablement moins encombr que celui des ctones. Pour les besoins de la cause, nous supposerons que l'addition des nuclophiles nomms ci-haut se fait toujours 1,4 peu importe le carbonyle.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 152

O
a) KCN b) HCl/H2O NC

NC O
CH3SH (1 eq)

H3CS R N

RNH2

4.8 Addition sur des analogues de la fonction ctone ou aldhyde.

4.8.1 Rduction d'imines et de nitriles (Clayden p 354-355)


Il est possible d'additionner des nuclophiles sur des quivalents azots du groupe carbonyle. Les imines et les nitriles sont polariss dans le mme sens que le carbonyle avec le carbone portant une charge partielle positive et l'azote tant nuclophile. Ils sont donc ractifs face des hydrures mtalliques comme le LiAlH4 et le NaBH4. Le produit de rduction est l'amine correspondante. Le mcanisme est identique celui de la rduction de ctones et d'aldhydes avec la diffrence que LiAlH4 additionne deux fois sur la fonction nitrile.

N OH Ph H N B H H2 R Ph

Li H

NaBH4 MeOH/ H2O

Ph H R NH Ph

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 153

Lhydrure NaBH3CN est particulirement intressant car il rduit les imines et les iminiums in situ, cest dire dans le mme ballon ractionnel dans lequel limine est fabrique (on appelle cette transformation dune ctone ou aldhyde en amine lamination rductrice). Notez que les conditions pour former une imine sont lgrement acides et que le NaBH3CN ne ragit que trs lentement avec lacide (ce nest pas le cas du NaBH4 et du LiAlH4 qui ragiraient violemment avec lacide). La dernire tape dans la synthse du lycorane consiste en la rduction dun iminium par NaBH4.

O H2C O OH

N3

CH3SO2Cl LiCl Lutidine 83% H2C

O O Cl Benzne 140 C

N3

H O H2C O N
Lycorane

NaBH4 MeOH 63%

H O H2C O N Cl

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 154 La tubifolidine est un alcalode de la famille des strychnanes dont la strychnine est la plus connue car elle est un des poisons les plus mortels. Elle agit en bloquant les neurotransmetteurs cholinergiques au niveau du SNC. Dans une synthse de la tubifolidine, la pyrrolidine (cycle 5 satur contenant un azote) est prpar partir de la formation et rduction in situ dune imine et dun iminium. APP 4.13 Faites le mcanisme complet de cette rduction
H N

Tubifolidine
N H H NO2 O H H NHMe O H NO2 H NHMe O

MeNH3Cl NaBH3CN CH2Cl2

NO2

Me NO2 N NO2 N

Me H

Un exemple de rduction des nitriles est illustr dans la synthse de la discorhabdine C, un alcalode de la famille des pyrroloquinolines que lon retrouve dans les ponges marines Latrunculla le long de la cte de la Nouvelle-Zlande. Ils sont responsables de la pigmentation des ponges et plusieurs de ces alcalodes dmontrent une activit anti-tumorale prononce.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 155


O Br Br N

Discorhabdin C
N H NH O

NC

H2N

a) LiAlH4 ether
MeO OBn N H

b) ether

MeO OBn

N H

4.8.2 Addition de ractifs de Grignard sur les imines et les nitriles (Clayden 301, 351)

L'addition des ractifs de Grignards sur les imines produit des amines secondaires tandis que l'addition sur les nitriles conduit une ctone parce que l'addition d'un deuxime ractif de Grignard sur l'intermdiaire mtalloimine n'est pas possible comme dans le cas du LiAlH4. La mtalloimine est protone par l'ajout d'acide mais l'imine rsultante est rarement stable dans ces conditions et est hydrolyse pour donner la ctone.
R

Ph

RLi excs/THF
R

Ph N R

Li

Ph R R N

Li Li

H3O+

Ph O R

Ph H O R NH2
H+

H 2O

Ph N R

H+

COR301 Chimie Organique II Chapitre 4 - 156


Ph N
R RMgBr

Ph R H Ph R Me NH Ph NH Ph

H Ph N

Ph

Ether

RMgBr

Me

Ph

Ether

La dernire tape de la synthse de lpimre de lhlioporine B par Schmalz et ses collaborateurs implique une addition dun ractif de Grignard sur un nitrile pour donner directement la ctone aprs hydrolyse en milieu aqueux acide.
Me Me H O NC Me O H

a) i-BuMgBr Benzne
O

O O Me

b) HCl aq. 73%

Hlioporine B

4.9 Problmes dans le Clayden :

Chap 6 : 1, 2*, 3, 4 (spectro facultative), 5, 6, 7*, 8*, 9, 10, 11. Chap 9 : 1, 2*, 3, 4, 5, 6, 9, 10, 11 Chap 10 : 1, 2, 5, 6* (CuSPh quivalent CuI), 8, 9, 10*, 11, 12 Chap 14 : 1, 2, 3 (attn : pour les ctones, on dit ctals pas actals), 4*, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14* Chap 34 : 2, 7*, 8, 9, 11, 13 Chap 46 : 1* (seulement A), 2*, 6, 7 (1re partie suelement), 12* (attn > 1 q. de lylure) (* = important)

COR301 Chimie Organique II Chapitre 5 - 157


5. Additions nuclophiles sur les carbonyles: acides carboxyliques et leurs drivs (Clayden, chapitre 12 et 14) 5.1 Ractivit de la fonction acide et de ses drivs.

La fonction acide et ses drivs peuvent se reprsenter par la structure suivante o X = OH (acide carboxylique), OR (ester), O(C=O)R (anhydride), NR2 (amide), Cl, Br (halognure d'acyle), SR (thioester) etc.

La ractivit de ces carbonyles face aux nuclophiles est contrle par la nature du groupement X qui peut soit donner, soit tirer de la densit lectronique au carbone par induction ou par rsonance. Souvent, un groupe peut tre lectro-attracteur par induction et lectro-donneur par rsonance. Les deux facteurs influenceront la ractivit du carbonyle.
O C OMe C O OMe C O NMe2 C O NMe2

O C OH C

O OH C

O Cl C

O Cl

Les acides, les esters et les amides, par exemple, sont en moyenne moins ractifs que les ctones et les aldhydes car l'oxygne et l'azote sont meilleurs lectro-donneurs par rsonance (lectrons ) qu'lectro-attracteurs par induction (lectrons ). Les halognures, par contre, sont plus lectroattracteurs qu'lectro-donneurs et, par consquent, les halognures d'acyles sont plus ractifs que les autres carbonyles. Les effets striques et autres effets entreront aussi en ligne de compte selon le cas. L'effet strique diminuera la ractivit alors que l'effet lectrostatique pourra soit l'augmenter, soit la diminuer, selon qu'il attirera ou repoussera le nuclophile. L'ordre de ractivit des carbonyles est en gnral comme suit:

COR301 Chimie Organique II Chapitre 5 - 158

Dans le chapitre prcdent, nous avons vu que l'addition nuclophile sur les ctones et les aldhydes donne des alcools puisque l'intermdiaire d'addition est stable. Par contre, chez les drivs d'acides carboxyliques, la prsence d'un bon groupe partant dstabilise l'intermdiaire et la raction suit alors un autre cours. Il y a une possibilit (pas forcment) de reformer le groupement carbonyle avec jection du groupement partant X. Le nouveau carbonyle peut alors ragir une seconde fois SELON les conditions de raction, le nuclophile et le groupement partant. Chaque cas est diffrent et il nous faut les voir sparment.
O C X C O Nu X C O Nu

+X

Nu La capacit du groupement partant d'accommoder les lectrons est relie son lectrongativit, sa polarisabilit, au solvant et aux conditions de raction. En gnral, plus un groupe est une base de Lewis faible, plus il est bon groupe partant. L'inverse est aussi vrai. Donc, normalement, la labilit des groupements partants augmente vers la droite d'une mme range du tableau priodique C < N < O < F et augmente en descendant une mme famille F < Cl < Br < I etc.
5.2 Addition de nuclophiles oxygns et soufrs (Clayden chapitre 12)

5.2.1 Formation d'esters.

On rencontre frquemment les esters dans les produits naturels. Cependant, lester est extrmement utile comme levier synthtique car il peut tre transform en une multitude dautres groupements fonctionnels (nous verrons cela au cours des prochaines sections). L'estrification d'un driv d'acide carboxylique implique le remplacement d'un groupe partant par un groupe OR provenant d'un alcool. La raction la plus classique est l'estrification de Fisher qui transforme un acide carboxylique en ester par catalyse acide. La raction ne peut pas se produire en milieu basique puisque la dprotonation de l'acide prend place pour former RCOO- et cette espce ne

COR301 Chimie Organique II Chapitre 5 - 159 peut pas tre attaque par l'alcool. Cette raction est sous contrle thermodynamique (elle est l'quilibre). Ainsi, pour favoriser l'accumulation des produits finaux, on peut soit enlever l'eau au fur et mesure qu'elle se forme, soit mettre un excs d'alcool.
O R OH

H+ + R'OH
R

O OR'

+ H2O

H+
O R OH R O

H OH OR' H

H+
H R H O OR' OH

OR' H

H2O +

H2O OR' R

OR' OR' O H H

Lacide (+)-malique est un produit naturel quon retrouve dans les fruits comme le raisin (donc le vin). La combinaison de magnsium et dacide malique rduit la douleur musculaire et est efficace dans le traitement des patients atteints du syndrome de fatigue chronique. Lacide malique est utilis comme produit de dpart dans la synthse du fragment C1-C10 de lantibiotique ionomycine. Ce dernier est un polyther ionophore utilis comme antibiotique pour le btail. Il fonctionne par chlation slective du calcium et transporte celui-ci travers la membrane cellulaire, dbalanant ainsi lquilibre ionique de la cellule.
Me Me

Me OH H Me O Me H O

Me Me OH CO2H

Me Me OH

OH

Me

Ionomycine

COR301 Chimie Organique II Chapitre 5 - 160

OH HO2C CO2H

EtOH H2SO4 (cat)

OH EtO2C CO2Et

Base Me-I

OH EtO2C Me CO2Et LiAlH4 THF

(+)-acide malique

O O O I Me HO Me O O p-TsOH HO Me

OH OH

Ce procd est galement appliqu industriellement pour fabriquer toutes sortes d'esters. Par exemple, l'acide -bromoactique donne l'-bromoactate d'thyle. Une estrification intramolculaire produit un ester cyclique appel lactone. On parle alors de lactonisation. Les catalyseurs acides sont gnralement HCl, H2SO4, et l'acide p-tolunesulfonique (abbrvi par p-TsOH ou APTS).

Br

CO2H

EtOH (excs) H2SO4

Br O O

CO2Et

HO

CO2H

p-TsOH

lactone

La ractivit du carbonyle chute avec l'accroissement de l'encombrement strique, donc: CH3CO2H > CH3CH2CO2H > Me2CHCO2H > Me3CCO2H etc. De mme, un alcool plus encombr ragira moins vite. Comme pour les aldhydes, les acides aromatiques sont moins ractifs puisque l'effet de rsonance contribue augmenter la densit lectronique sur le carbonyle. L'estrification peut aussi se faire d'un ester un autre. On dit qu'il y a trans-estrification. Le mcanisme est identique l'estrification et, pour favoriser les produits, on met un excs d'alcool dans la raction. Puisqu'un ester n'est pas trs acide, la raction peut tre catalyse par une base. Par exemple, la raction ci-dessous peut se produire avec l'thanoate de sodium ou de lithium dans l'thanol.
CO2Me

EtOH (excs) H2SO4 ou EtONa

CO2Et

COR301 Chimie Organique II Chapitre 5 - 161


5.2.2 Formation de chlorures d'acyle ou d'anhydrides (Clayden p. 294)

Lorsque le substrat nest pas assez ractif, il est possible d'activer l'acide carboxylique en le transformant en halognure d'acyle ou en anhydride. Ces derniers sont beaucoup plus ractifs, comme on l'a vu, et la raction avec le nuclophile peut alors se produire. Les chlorures d'acyles sont gnralement plus utiliss et peuvent tre fabriqus partir de l'acide carboxylique et de chlorure de thionyle (SOCl2) selon le mcanisme suivant:

O H3C OH

SOCl2
H3C

O Cl

O O H3C O H Cl S Cl

Cl
O H3C H O O S Cl

H O H3C O O S Cl

Cl
O H O Cl H3C Cl O O S Cl

+ HCl + O

O + H3C

Le dgagement de SO2 et de HCl force l'quilibre en direction du chlorure d'acyle. Les anhydrides sont gnralement synthtiss partir d'un acide carboxylique et d'un chlorure d'acyle. La pyridine est employe pour dprotoner l'acide carboxylique et le rendre plus nuclophile. On peut fabriquer les anhydrides partir de deux acides carboxyliques par dshydratation en chauffant. Le mcanisme est le mme que pour la formation d'esters de Fisher. Cependant, les anhydrides mixtes (faits partir de deux acides carboxyliques diffrents) peuvent donner trois anhydrides diffrents (un mixte et deux symtriques). Pour cette raison, on utilise souvent un excs d'anhydride actique et l'quilibre est dplac vers l'anhydride dsir en distillant l'acide actique form. On peut aussi utiliser un chlorure d'acyle et un acide pour fabriquer l'anhydride mixte. Les anhydrides cycliques ne requirent pas d'agent desschant et on peut les fabriquer simplement en chauffant.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 5 - 162

O Ph OH
+

O H3C

O O excs CH3

pyridine -HOAc (distill)


O Et O O O Et Ph

O O

O CH3

O Et OH
+

O Et Cl

pyridine

NH Cl

CO2H CO2H

O cyclique seulement O

+ H 2O

Les esters peuvent aussi servir de groupements protecteurs pour les alcools ou les acides carboxyliques. Cependant, les esters ragissent facilement avec les bases et les nuclophiles mais ils sont relativement stables en conditions acides et ils servent donc surtout protger contre les conditions acides. Lester le plus frquemment utilis pour les protections dalcools est le pivaloate (tbutylcarboxylate) comme le montre lexemple suivant, soit une tape dans la synthse totale de la (-)halicholactone. Cette dernire est un mtabolite dponge marine qui inhibe la lipoxygnase qui sert la fabrication des prostaglandines. Elle a donc du potentiel dans le traitement de lasthme et autres conditions relies au systme immunitaire. APP 5.1 Pourquoi seul lalcool primaire ragit?

COR301 Chimie Organique II Chapitre 5 - 163


5.2.3 Formation de thioacides et thioesters.

On peut prparer les thioacides et thioesters par substitution nuclophile de H2S ou de thiols RSH respectivement. Le mcanisme de raction est identique celui de formation d'esters. Cependant, les thioesters sont beaucoup plus propices la substitution nuclophile que les esters correspondants car les thiolates (RS-) sont de meilleurs groupes partants que les alcoolates (RO-). Il est facile de comprendre cela en regardant les pKa des thiols vs les pKa des alcools qui sont respectivement de 11 et 16.
O O O Cl O SMe O

H2S

O SH

OH

CH3SH

+ HCl

Voici un exemple dapplication de mthode de fabrication de thioester. La (+)-curacine A est un puissant agent antimitotique (inhibe la mitose, donc la division cellulaire) isol des cyanobactries (phytoplancton) prs de la cte de Curaao (Antilles). Il est un inhibiteur comptitif de la colchicine pour ses rcepteurs situs au niveau des tubulines. Il empche lassemblage des microtubules.

O HO2C Me SOCl2 pyr Me Cl Me

R pyridine HN O O S

SH Ot-Bu

Me

OMe Me

HN O

Ot-Bu

S OMe (+)-Curacine A N Me

COR301 Chimie Organique II Chapitre 5 - 164


5.3 Addition de nuclophiles azots (Clayden chapitre 12 et 14)

5.3.1 Formation d'amides (Clayden p. 284-286)

Les amines ragissent rapidement avec les chlorures d'acyles ou les anhydrides pour donner l'amide correspondant. Un excs d'amine est souvent utilis pour ragir avec l'acide chlorhydrique qui est produit et ainsi assurer un dplacement de l'quilibre vers les produits. Les amines tertiaires ne peuvent ragir puisqu'elles n'ont pas de proton perdre dans la dernire tape et resteraient charges.

O Cl

O NHMe2

O NMe2

Me2NH

Cl

+ HCl + Me2NH

Me2NH2Cl

Les amines peuvent aussi ragir avec les acides carboxyliques haute temprature. La raction initiale est une raction acide-base pour donner le sel dammonium qui n'est pas nuclophile du tout. Cependant, le sel est en quilibre avec l'amine libre et l'acide carboxylique et, haute temprature, il est possible d'obtenir la raction d'addition de l'amine sur l'acide. Un amide cyclique est appel "lactame" et peut tre produit par cyclisation d'une amine et d'un acide contenus dans la mme molcule.
O O PhNH3 NH2 CO2H HN O

lactame O OH PhNH2 H Ph O N O NHPh + H2O

OH H+

COR301 Chimie Organique II Chapitre 5 - 165 Cette raction est utilise industriellement pour la prparation des nylons, i.e. les polyamides synthtiques. Par exemple, le sel de l'acide hexanedioque et de l'hexanediamine est chauff plus de 270C pour donner un polymre de Nylon appel le "Nylon 66" dont on fait des tapis et des vtements.

HO2C

CO2H

H2N

NH2

O2C

CO2 H3N

NH3

270C H N O O N H H N n O

H3N

Cependant, cette mthode est peu utile au laboratoire sur de longues synthses puisque la plupart des intermdiaires sont sensibles la chaleur. Un ractif de couplage (ou de dshydratation), le DCC (dicyclohexylazadicarboxylate, Clayden p. 1172), peut tre utilis pour activer l'acide et favoriser l'attaque nuclophile de l'amine. Dans le protocole exprimental, on mlange d'abord l'acide et le DCC pour en faire l'intermdiaire A qui sera ensuite attaqu par l'amine avec limination d'ure. Les esters et les thioester peuvent aussi tre synthtiss dans les mme conditions de raction en utilisant le DCC comme agent dshydratant. Il suffit de remplacer lamine par un alcool ou un thiol et le tour est jou. Les rendements en amides, esters et thioesters sont particulirement levs avec lutilisation du DCC.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 5 - 166 O O R O H C6H11 N C N R C6H11 O Cy H N C N Cy R' O NH2 R O Cy HN C N Cy

HN O Cy C NH

Cy HO Cy

HN C N

Cy +

O R NHR' R

O H NHR' + O Cy

HN C N

Cy

La formation d'amides partir d'esters est trs utile, surtout dans les cas o l'anhydride ou le chlorure d'acyle ne sont pas disponibles. Il faut gnralement chauffer un excs de l'amine avec l'ester pour obtenir de bons rendements. Une seconde base telle que NaOH peut tre aussi utilise dans certain cas. Son rle consiste activer lamine en coordonnant un de ses hydrognes (il ne sagit pas dune dprotonation car NaOH nest pas assez basique pour dprotoner une amine). La trans-amidation o un amide est transform en un autre par l'action d'une amine est possible mais n'est pas trs utile synthtiquement.

O R R' NH H H H2N R' O R OR"

R'NH2 (excs) ou NaOH R

O NHR'

R'NH2

- HOR"

NHR' OR"

H O R1

NHR' OR"

COR301 Chimie Organique II Chapitre 5 - 167

5.3.2 Synthse peptidique (Clayden p. 651, 1171, 1475-1478)


APP 5.2 Laspartame est 180 fois plus sucr que le sucrose pour le mme poids. Comment le synthtiser partir des acides amins naturels phnylalanine et acide aspartique? HO2C H H2N O H N H O CO2CH3 Ph H2N H OH CO2H H + H2N CO2H Ph

Aspartame (Nutra-Sucre)

acide aspartique

phenylalanine

La formation d'un lien peptidique est effectue entre l'amine d'un acide amin et l'acide carboxylique d'un autre. Lorsque plusieurs acides amins sont joints entre eux, on forme un

oligopeptide, et lorsque ce nombre devient suffisamment grand, on parle alors de protines. Toute
cellule vivante est capable de fabriquer des oligopeptides et des protines. Dans la cellule, une ou plusieurs protines, co-facteurs et autres lments essentiels, peuvent se rassembler pour former une

enzyme qui sera capable de catalyser une ou plusieurs ractions de biosynthse ou d'effectuer la
transmission d'un signal, de stopper la production d'un compos, etc. Les oligopeptides, pour leur part, sont des hormones, des neurotransmetteurs, des venins, etc. La synthse chimique des peptides n'est pas simple, bien qu'aujourd'hui elle soit automatise. C'est qu'il faut toujours protger la fonction amine d'un des acides amins et la fonction acide carboxylique de l'autre. Puis, comme on l'a vu, la formation d'un lien amide requiert souvent la formation d'un chlorure d'acide ou bien l'utilisation du DCC (ou de lun des nombreux drivs dvelopps). Les groupements protecteurs des amines sont souvent le Boc (tert-butoxycarbonyle) ou le tosyle (p-tolunesulfonyle), tandis que la fonction acide carboxylique est souvent estrifie pour fin de protection.

Il y a deux types de synthses: en solution et en phase solide (Merrifield). Ce dernier type de synthse utilise les mmes ractifs et solutions que le premier type, mais le substrat polypeptidique est

COR301 Chimie Organique II Chapitre 5 - 168 pralablement fix sur une rsine polymrique. Il n'est donc pas ncessaire d'isoler et de purifier chaque nouveau peptide puisqu'un lavage de la rsine suffit. De plus, cette mthode est maintenant automatise et la synthse de nona- et dcapeptides est maintenant routinire. APP 5.3 Faisons encore la synthse de laspartame, mais cette fois en phase solide. H H2N O Op-C6H4-NO2 CO2H CO2H O P O H H2N CO2H Ph CO2CH3 H N H CO2H CO2H

O P

chauffe, base CO2t-Bu

t-BuOH
DCC CH2Cl2 P O

H N H

DCC, CH2Cl2
HO2C

t-BuO2C O P O H N H H N O H CO2CH3 Ph H2O HCl

H H2N O

H N H

CO2CH3 Ph

5.4 Substitution nuclophile par l'eau (hydrolyse) (Clayden chapitre 12)


Tous les drivs des acides carboxyliques peuvent tre hydrolyss par l'eau et une base ou un acide pour donner l'acide carboxylique correspondant. Plus le driv d'acide est ractif, plus il ragit rapidement, mme souvent violemment. Par exemple, l'eau seule suffit pour hydrolyser les chlorures d'acyles ou les anhydrides alors qu'une base est requise pour les esters et un acide pour les amides. L'hydrolyse des esters en milieu basique est appele la saponification. Le nom provient de l'hydrolyse basique des acides gras qui produit des savons de toutes sortes. Une diffrence majeure entre la saponification et l'hydrolyse en milieu acide est que cette dernire requiert une quantit catalytique d'acide alors que la premire utilise un quivalent d'ions hydroxyles. Les esters sont plus facilement saponifis qu'hydrolyss en milieu acide puisque la dernire tape de saponification produit l'acide carboxylique qui est dproton en milieu alcalin. Par contre, les amides sont difficilement hydrolyss en milieu basique puisque l'amine partante n'est pas trs stable et que l'amide de dpart est moins lectrophile qu'un ester. L'hydrolyse acide, par contre, est plus aise grce

COR301 Chimie Organique II Chapitre 5 - 169 la protonation facile de l'azote. L'hydrolyse d'amides est trs importante dans les systmes biologiques puisque tous les peptides et protines sont mtaboliss ainsi. O R X H H2O X H O OH R X - XR O OH

OH

X = Cl, OCOR, OR, NR2

O R

O OH R X

-HX R

O OH

X = Cl, OCOR, OR, NR2

Les fonctions analogues au carbonyle, comme les amides et les nitriles, s'hydrolysent par un mcanisme trs similaire. Les composs azots se font hydrolyser difficilement en milieu basique car lanion (NH2)- est un mauvais groupe partant. Un ester est saponifi beaucoup plus rapidement dans ce milieu comme le dmontre lexemple suivant lors de la synthse de la camptothcine (agent anti-tumoral et anti rtro-viral). On peut tout de mme hydrolyser un amide ou un nitrile dans un milieu fortement basique en chauffant. O CO2Me CO2Me NC NCCH2CO2H CO2Me O N N O OH O Les amides et les nitriles se font hydrolyser plus aisment en conditions acides car l'azote est basique et le groupement partant devient alors NH3. Lquilibre est pouss vers lacide carboxylique par protonation de lammoniac ou de lamine libre. Il reste que les amides sont plus difficiles hydrolyser que les esters mme en conditions acides. CO2Me NaOH EtOH, 95% CO2H NC CO2H

COR301 Chimie Organique II Chapitre 5 - 170 Les nitriles ont la particularit de pouvoir former des amides lorsque hydrolyss. Ceci est d au fait que l'amide est un intermdiaire dans l'hydrolyse et qu'il est moins ractif que le nitrile de dpart. Avec des conditions acides plus douces et des tempratures plus basses, il est possible d'arrter l'amide.

5.5 Addition d'hydrures (H-) (Clayden chapitre 12, pp. 297-301)

5.5.1 Rduction des diffrents groupements carbonyles


Le lycorane (voir les chapitres 2 et 4) a t synthtis partir de lacide protocatchuque (un des monomres du tannin, entre autres). Il y a plusieurs ractions quon reconnat dans cette synthse: la rduction de laldhyde en alcool; la formation dun ractif de Grignard et laddition-1,2 sur la cyclohexnone (remarquez que laddition ne sest pas faite 1,4); videmment la rduction de lester qui nous concerne ici et la rduction finale de liminium que lon a vue au chapitre 4.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 5 - 171


O H2C O CHO Br
NaBH4 EtOH, 94%

O H2C O

Br OH

t-BuMe2SiCl imidazole, THF


O H2C O OH OSiMe2t-Bu
Rarrangement de Claisen Mg, ether

Br OSiMe2t-Bu

H C 2-cyclohexnone 2 O 65%

O H2C O

CO2Et OSiMe2t-Bu

LiAlH4 THF, 97%

O H2C O OSiMe2t-Bu

OH

CH3SO2Cl Et3N, CH2Cl2 Bu4N+ N3THF 84% H2C O

O H2C O OSiMe2t-Bu Bu4NF THF, 93%

N3

O OSiMe2t-Bu

OSO2Me

O H2C O OH

N3

CH3SO2Cl LiCl Lutidine 83% H2C

O O Cl Benzne 140 C

N3

H O H2C O N
Lycorane

NaBH4 MeOH 63%

H O H2C O N Cl

COR301 Chimie Organique II Chapitre 5 - 172 La rduction des acides carboxyliques, esters et amides est plus difficile que celle des aldhydes et des ctones puisque ces derniers sont plus ractifs. Les chlorures d'acyles et les anhydrides cependant sont plus faciles rduire. Le choix des ractifs dpendra donc grandement de la fonction rduire. Tous donnent des alcools primaires l'exception des amides qui conduisent l'amine correspondante. De plus, les esters et amides peuvent tre rduits en aldhydes sous certaines conditions. Dans tous les cas, l'aldhyde est un intermdiaire qui se fait rduire en alcool. Sous l'action de LiAlH4, les esters, les chlorures d'acyles et les anhydrides conduisent aux alcools primaires correspondants. L'intermdiaire produit aprs la premire addition subit l'limination du groupement partant. Avec ce ractif, il n'est pas possible d'arrter la rduction l'aldhyde.

H H Al H

Li H R O X X= Cl, OR, OCOR 4x

R X

OR Li O Al OR H OR Li H Al H H

R H H 4 fois

OR O + Al OR OR + LiX

R H

OH H

OH + HO Al OH + LiOH

H3O

R H

OR Li O Al OR H OR

Voir le mcanisme pour la rduction des aldhydes et ctones

Les amidures, par contre, sont de mauvais groupements partants et, pour cette raison, l'intermdiaire form lors de la premire addition limine plutt un aluminate. De cette faon, un iminium est form et peut tre rduit son tour par LiAlH4.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 5 - 173 H H Al H R2N Li H R O


4x

R R2N

OR Li O Al OR H O OR

R R2N
4 fois

H Li H Al H H

RO O RO Al OR Li
+

Li Al OR OR Li Al OR OR
+

OR RO OR

Li Al OR

OR R H NR2 H

Une synthse de la physostigmine, alcalode de la fve de Calabar, utilise la rduction de lamide pour gnrer deux fonctions amines. Cet alcalode est utilis dans le traitement du glaucome et de la myasthnie grave (maladie apparente la dystrophie musculaire). Certains analogues de la physostigmine sont candidats pour le traitement du cancer et de la maladie dAlzheimer.

O PhCH2 O N H O LiAlH4 ou BH3THF MeHN O O N N Me Me 1. H2, Ra-Ni PhCH O 2 2. MeNCO N Me O MeNH2 cat. H2SO4 H PhCH2 O N O N

Me

N Me

Le borohydrure de sodium n'est pas assez ractif pour rduire les esters, acides ou amides. L'aluminohydrure de lithium, par contre, rduit tous les carbonyles. Les esters sont rduits jusqu' l'alcool puisque l'intermdiaire aldhyde est plus ractif que l'ester de dpart. Il est donc impossible d'arrter l'aldhyde. Deux quivalents d'hydrure sont ncessaires pour rduire les drivs d'acides

COR301 Chimie Organique II Chapitre 5 - 174 carboxyliques, ce qui correspond 1/2 quivalent de LiAlH4. Avec un quivalent d'hydrure de

diisobutylaluminium (DIBAL), il est possible de rduire les amides et les esters en aldhydes.

Cette rduction partielle est possible parce que l'intermdiaire ttradrique est stable basse temprature et n'jecte pas l'alcool ou l'aluminate. Ce dernier est donc irrductible puisqu'il ne contient pas de carbonyle. Lors de l'hydrolyse, l'excs de ractif est dtruit puis l'intermdiaire aluminate est transform en hydrate qui produit l'aldhyde. Bien entendu, avec deux quivalents temprature ambiante, le DIBAL rduira les esters en alcools primaires et les amides en amines.

i-Bu i-Bu
Al H R (R2N)RO
Tolune

i-Bu
R (R2N)RO O Al H

i-Bu

H3O+

O -78 C

Cette espce reste en solution -78 C jusqu' l'addition d'acide

R (R2N)RO
H+

H O H

i-Bu
Al OH i-Bu R O H

Nous avons vu la section 2.8.2 que les nitriles sont susceptibles d'tre rduits en amines correspondantes par l'action de l'aluminohydrure de lithium. Il est cependant possible d'arrter cette rduction l'aldhyde en utilisant les mmes conditions que celles vues prcdemment, i.e. DIBAL dans l'ther ou le tolune basse temprature.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 5 - 175 Le cas des acides carboxyliques est diffrent. Le premier quivalent de ractif subit une raction acide-base avec l'acide et produit le carboxylate de mtal. Seul LiAlH4 est ensuite capable de rduire ce carboxylate qui est peu ractif. Encore une fois, l'intermdiaire ttradrique jecte l'aluminate pour produire l'aldhyde qui est rduit subsquemment en alcool.

O R H H Al H Li H R O (RO)3AlO O H
4x

Li

H H H

H Al

- 4 H2 4x

OR Li O Al OR H OR Li H H H

R O H

LiOR RO

O Al OR

(RO)3AlO

H Al OH
+ HO

4x voir mcanisme avec aldhydes

R H

OH H

Al OH

+ LiOH

H3O

R H

OR Li O Al OR H OR

5.5.2 Slectivit des rductions: nature de l'hydrure (Clayden chapitre 24, pp. 617-621)
LiAlH4 est le plus ractif des hydrures et n'est pas ou peu slectif. Il rduira tout sur son passage et n'aura que peu de prfrence pour une ctone, un aldhyde, un ester, un amide etc. Le NaBH4 cependant est moins ractif et plus slectif. Il ne rduit que les ctones, les aldhydes, les chlorures d'acyles et les anhydrides. Par exemple, le strode suivant contenant un ester et une ctone est rduit en hydroxyester sans problme avec le NaBH4. Le LiBH4 est intermdiaire et peut rduire les esters mais pas les acides.

CO2CH3
1) NaBH4/MeOH 2) H3O+

CO2CH3

HO

COR301 Chimie Organique II Chapitre 5 - 176 Il est mme possible de rduire un aldhyde en prsence dune ctone avec les ractifs NaB(OAc)3H ou NaBH3CN. Ces ractifs sont encore moins puissants que le NaBH4 et leur ractivit est fortement diminue par leffet strique supplmentaire des ctones.

CHO

1. NaBH(OAc)3/MeOH 2. H3O+

OH O

tonnamment, il est tout de mme possible de rduire les acides carboxyliques en prsence d'esters ou mme de ctones. Ceci est rendu possible grce au diborane qui procde par un mcanisme diffrent unique aux acides. La premire tape est une raction acide-base de Lewis pour former un ester borinique. Puisque les acides et les amides sont de meilleures bases de Lewis que les esters, ils ragissent plus vite que celui-ci. Cependant, les aldhydes et les ctones ragissent plus vite que les amides et les esters et se font aussi rduire en alcools par un excs de diborane. Seuls les chlorures d'acyles et les anhydrides ne ragissent pas du tout avec le diborane. On peut donc rduire un acide carboxylique en prsence dune ctone, dun amide ou dun ester. De mme on peut rduire un aldhyde, une ctone ou un amide en prsence dun ester.
O CO2H B2H6 O OH

Dans la rduction des acides, les premires tapes consistent former un driv d'ester borinique. Celui-ci rend le carbonyle trs lectrophile, et donc favorable la rduction par le diborane.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 5 - 177


H RCO2 RCO2 B O B O H H RCO2 R RCO2 B RO
5x

H O O

B R

H H RO RO B

O O H

B R

OR

RO HO HO OH H H OH R RO
H3O+

H H

B R

OR
rpter

OR O

RO RO

Pour les esters, les ctones et les aldhydes, le mcanisme est trs similaire celui de la rduction des acides carboxyliques, mais sans la formation de l'ester borinique.
H B O RO H H R RO
3x

H O RO

B R

H H

O RO H

B R

OR O H R
etc

Les amides sont rduits jusquaux amines correspondantes via lion iminium, comme ctait le cas pour leur rduction avec LiAlH4 ou dautres hydrures semblables. Le mcanisme de rduction de liminium ressemble celui de lhydroboration dune double liaison.
H B O R2N H H R H H B NR2 H H R
etc

H O R2N

B R

H H
3x

RO O R2N H

B R

OR

B H

NR2 R

NR2 H H R

COR301 Chimie Organique II Chapitre 5 - 178 Par exemple, la rduction chimioslective damide a t utilise dans la synthse de la slaframine. Cette dernire est un alcalode qui cause une salivation excessive chez les ruminants qui sont infects par un champignon microscopique. Ceux-ci font une tche noire sur la langue des animaux et sont connus sous le nom de black patch.

O N H N3 BH3SMe2 THF, TMEDA 77% N H

N3

H2 Pd/C EtOH AcO

N H Slaframine

NH2

AcO

AcO

Avec un rducteur encombr et moins ractif comme le LiHAl(Ot-Bu)3, il est possible d'arrter l'aldhyde lors de la rduction des chlorure d'acyles. Contrairement la rduction des esters en aldhydes par le DIBAL, l'intermdiaire ttradrique n'est pas stable dans le milieu ractionnel, mme trs basse temprature, et produit l'aldhyde correspondant. Mais puisque ce dernier est moins ractif que le chlorure de dpart, la raction s'arrte l.
O Cl R
a) 1 q. LiHAl(Ot-Bu)3 THF, -78 C b) H3O+

O H R

Le tableau ci-dessous donne un aperu de la slectivit des hydrures face aux diffrents carbonyles.

C=O
-CHO -C(O)-C -COCl -CO2R CONR2 CO2H

LiAlH4
-CH2OH -CH(OH)-C -CH2OH -CH2OH + ROH -CH2NR2 -CH2OH

NaBH4
-CH2OH -CH(OH)-C -CH2OH -------

Produit de rduction B2 H6 DIBAL, -78 C


-CH2OH -CH(OH)-C ---CH2OH + ROH -CH2NR2 -CH2OH

LiAlH(OtBu)3

-CHO -CHO -CHO ---

COR301 Chimie Organique II Chapitre 5 - 179

5.6 Addition de ractifs organomtalliques (R3C-)

5.6.1 Addition aux esters


Comme pour la rduction, l'addition d'organomtalliques sur les drivs d'acides carboxyliques commence par une substitution qui peut tre suivie par une deuxime addition selon les conditions de raction et la nature du carbonyle. Il est rare d'isoler la ctone intermdiaire puisque celle-ci est souvent plus ractive que l'ester de dpart. Les ractifs de Grignard et les organomtalliques ragissent avec les esters pour conduire aux alcools tertiaires.

Les carbonates ragissent avec 3 molcules d'organomtalliques pour donner les alcools tertiaires via deux substitutions et une addition. Les esters de l'acide formique donnent des alcools secondaires.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 5 - 180 La pseudosemiglabrine inhibe lagrgation des plaquettes sanguines humaines. Lors de sa synthse par le groupe de Mike Pirrung, un alcool tertiaire a t prpar par laction de deux quivalents de bromure de mthylmagnsium sur une lactone (ester cyclique).
Ph O O

a) MeMgBr THF
O

O HO HO

O Me Me O

AcO H O O H

b) HCl aq., 86%

(+)-pseudosemiglabrine

5.6.2 Chlorures d'acyles


Les chlorures d'acyles sont trs ractifs avec les organolithiens ou magnsiens et on observe beaucoup de ractions secondaires. Il est rare qu'on utilise ces organomtalliques avec les chlorures d'acyles pour cette raison. Par contre les organocadmiens et surtout les organocuivreux sont moins ractifs et peuvent tre utiliss avec les chlorures d'acyles pour donner les ctones correspondantes. Puisque les chlorures sont prpars partir des acides carboxyliques, cette mthode devient un moyen de transformer ces derniers en ctones de toutes sortes.

Ph O Cl C4H9 O Cl

Et

CdEt

Ph O Et Cl O

Ph

CdPh O Ph

benzne

benzne

Me

CuMeLi C4H9 Me

benzne

5.6.3 Acides carboxyliques


Il est possible de prparer des ctones directement partir des acides carboxyliques. Cependant, les organolithiens doivent tre utiliss car les organomagnsiens sont trop peu ractifs et ne passent pas la deuxime tape, i.e. l'attaque sur l'anion de l'acide. Par contre, les organolithiens, eux, additionnent une

COR301 Chimie Organique II Chapitre 5 - 181 deuxime fois pour donner un intermdiaire dialcoolate qui est stable dans le milieu ractionnel. Aprs l'ajout d'acide aqueux, l'hydrate ainsi form se dshydrate pour donner la ctone correspondante.

5.6.4 Addition-1,4 (ou de Michael)


Comme vu dans la section 2.5.3, les organocuivreux s'additionnent de faon 'Michael' ou 1,4 sur les esters ,-insaturs. Nous vous rfrons donc cette section pour la prparation des organocuivreux et pour autres dtails pertinents.

5.7 Addition nuclophile sur des analogues soufrs et phosphors

5.7.1 Drivs de l'acide sulfurique


L'acide sulfurique possde deux fonctions OH qui peuvent tre estrifies de la mme faon que celle des acides carboxyliques. Les drivs soufrs correspondants aux acides carboxyliques sont les suivants:

COR301 Chimie Organique II Chapitre 5 - 182 R-SO3H R-SO2Cl R-SO2OR' RO-SO2-OR' RSO2NR2
O HO S O OH

acides sulfoniques chlorures de sulfonyles esters sulfoniques (sulfonates) sulfates sulfonamides


MeOH

O MeO S O OH

MeOH

O MeO S O OMe

La substitution par les alcools sur les chlorures de sulfonyles conduit aux esters sulfoniques avec de trs bons rendements. Le mcanisme est similaire celui de l'addition sur les chlorures d'acyles. Cette transformation est trs utile en synthse car elle transforme le groupement OH en bon groupe partant. Les sulfonates sont sujets aux liminations ou aux substitutions nuclophiles (SN2). Les amines peuvent aussi substituer les chlorures de sulfonates pour donner les sulfonamides correspondants. Le mcanisme est similaire celui de la formation damides par raction entre une amine et un chlorure d'acyle. Tous les drivs d'acides sulfoniques peuvent tre hydrolyss pour donner l'acide sulfonique correspondant. Les chlorures de sulfonyles ne ncessitent pas de catalyseur mais les esters sulfoniques et les sulfonamides ncessitent une catalyse acide ou basique. Le mcanisme est identique celui d'hydrolyse des chlorures d'acyles, des esters et des amides.
O OH H3C S O CH2Cl2, Pyridine O NH2 H3C S O CH2Cl2, K2CO3 Cl H N S O2 CH3 Cl O S O2 CH3

COR301 Chimie Organique II Chapitre 5 - 183

5.7.2 Drivs de l'acide phosphorique


Une des caractristiques importantes de l'acide phosphorique est qu'il forme une srie d'anhydrides polymriques. Le dimre et le trimre sont d'un intrt particulier dans les systmes biologiques comme on va le voir plus loin.
O HO P OH OH HO O P OH
+ H 2O

O O P OH OH HO

O P OH O

O P OH
n

O O P OH OH

+ nH2O

L'acide phosphorique possde trois groupements OH susceptibles d'tre remplacs par des nuclophiles. Les alcools additionnent sur l'oxychlorure de phosphore pour donner des triesters, qu'on appelle aussi phosphates. On peut aussi prparer les drivs phosphotriamides par la mme mthode. Ces deux ractions sont trs exothermiques. L'hexamthylphosphotriamide (HMPA) est un solvant aprotique trs polaire frquemment utilis en synthse organique. Il est par contre trs cancrigne.
O R2N P NR2 NR2
phosphoramide R2NH

O Cl P Cl Cl

ROH

O RO P OR
Phosphate

OR

Le dimre et le trimre de l'acide phosphorique jouent un rle important dans la fonction cellulaire des systmes biologiques. Ils sont impliqus dans certains processus de phosphorylation et de transfert d'nergie o un nuclophile (souvent un hydroxyle) substitue une molcule d'acide phosphorique. Il y a la simple phosphorylation, la di- et la triphosphorylation.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 5 - 184


NH2 O HO P Nu OH
+ 30 kJ/mol d'nergie +

O O O P O P O OH OH

N H H HO O N H H OH N

ADP

NH2 O O O HO P O P O P O OH OH OH N H H HO O N H H OH N N

Nu

ATP

5.9 Problmes dans le Clayden


Chap 12 : 1, 2, 3, 4, 5*, 6, 7, 8, 9, 10 (il y mol q. de LiAlH4), 11*, 12 Chap 24 : 1, 2, 8, 9, 10, 11 Chap 52 : 7, 8,

(* = important)

COR301 Chimie Organique II Chapitre 6 - 185

6. Les nols, les nolates et leurs ractions (Clayden, chapitres 22, 26, 27, 28 et 29).
La fonction ctone possde deux sites lectrophiles. Jusqu' maintenant, nous avons tudi la raction d'addition de nuclophiles sur le carbone du carbonyle. Cependant, lorsqu'une base ragit avec une ctone, une toute autre raction se produit: l'arrachement d'un proton en alpha pour gnrer un

nolate. L'nolate est un nuclophile et peut ragir avec plusieurs lectrophiles parmi lesquels figurent
les carbonyles et les halognures d'alkyles. Bien que sa charge ngative rside principalement sur l'oxygne, l'nolate possde deux sites nuclophiles (voir schma). Le site ractionnel (carbone vs oxygne) dpend de l'lectrophile et des conditions de raction.
sites nuclophiles

O
B:

O
Base

H +

La plupart des nuclophiles sont relativement mous et vont ragir prfrentiellement sur le carbone de l'nolate. Il faut dire quen gnral, le lien carbone-carbone est lgrement plus fort que le lien carbone-oxygne. De plus, les nolates forment souvent des agrgats dans les solvants de faible polarit (hexanes, THF, ther, dichloromthane). Ainsi, les oxygnes sont relis entre eux par des ponts mtalliques et sont plus difficiles atteindre pour l'lectrophile qui choisira de ragir avec le carbone de l'nolate. Cependant, certains solvants plus polaires comme le HMPA vont briser les agrgats et exposer l'atome d'oxygne de l'nolate. Dans de telles conditions, l'alkylation des lectrophiles peut se produire sur l'oxygne. Nous considrerons presque uniquement l'alkylation sur le carbone.
solvant peu polaire solvant polaire (HMPA)

M O

O M O

M O M

(Me2N)3P O (Me2N)3P O M O

P(NMe2)3

(Me2N)3P

COR301 Chimie Organique II Chapitre 6 - 186

6.1 Mcanisme, slectivit et quilibre des nols et nolates (Clayden chapitre 22)

6.1.1 nols et nolates


Le processus par lequel un hydrogne est transfr du carbone en alpha de la ctone jusqu' l'atome d'oxygne du carbonyle est appel nolisation. C'est la tautomrie, ne pas confondre avec la rsonance, impliquant le dplacement d'un atome en plus du rarrangement lectronique. La ctone et son (ou ses) nolate(s) sont des composs distincts en quilibre. La constante d'quilibre varie en fonction de la structure de la ctone et de l'nolate. Pour les ctones non actives, la forme ctonique est favorise alors que les phnols existent exclusivement sous la forme tautomre nol (de cyclohexadinone).
O H OH
2.5 x 10-6

O OEt

O
6.2 x 10-2

OEt H

O
3.6

OH
trop grande pour tre mesure

L'quilibre cto-nolique est auto-catalys, i.e. que les ctones sont assez acides pour catalyser leur propre nolisation. La vitesse d'nolisation de la majorit des ctones est extrmement leve ( ne pas confondre avec la constante d'quilibre: l'nolisation peut tre rapide mme si, l'quilibre, il n'y a qu'une faible concentration en nol). Cependant, il est possible d'acclrer le processus d'nolisation par l'ajout d'un acide externe. Cette nolisation catalyse reste sous contrle thermodynamique. D'autre part, la conversion d'une ctone ou d'un aldhyde en nolate correspondant peut tre catalyse par une base. La conversion dune ctone en nolate, par l'action d'une base, peut tre sous contrle thermodynamique (rversible) ou cintique (irrversible) selon la force de la base. Une base faible

COR301 Chimie Organique II Chapitre 6 - 187 comme NaOH ou RONa produit une petite quantit d'nolate sous contrle thermodynamique. Une base forte comme le LDA nolise compltement et irrversiblement la ctone.
O
acide H-X X

O H

nol

H OH
base HO

O H

nolate

nol

Les vidences pour les mcanismes proposs ci-haut nous proviennent d'tudes cintiques. Par exemple, la vitesse de bromation de la 2-propanone dans le NaOH/H2O est proportionnelle la concentration de la base, mais pas celle du brome.
HO a b
E

O a H b

Br2 NaOH H2O

O Br a b

vitesse d'nolisation et vitesse globale de raction vitesse de bromation

O a O a b H b
C.R.

O Br a b

Donc, l'tape dterminante doit tre la dprotonation de la ctone et l'nolate est brom aussitt form. Lorsqu'une ctone optiquement pure (possdant un centre chiral en alpha) est traite avec du

COR301 Chimie Organique II Chapitre 6 - 188 brome, il se produit un mlange racmique la mme vitesse que la bromation de la ctone, indiquant que l'nolisation est l'tape dterminante de la raction de bromation (l'nolate est achiral et l'nolisation dtruit le centre chiral en alpha de la ctone).

6.1.2 Conditions thermodynamiques ou cintiques


Il est possible d'arracher un hydrogne en alpha d'un carbonyle quelconque avec une base forte sous conditions cintiques, i.e. irrversiblement. Les ctones, les aldhydes, les esters, les amides et les nitriles sont tous nolisables de cette faon. Le choix de la base et des conditions de raction est crucial pour le succs d'une nolisation cintique. Une base forte comme le LDA dans le THF ou l'ther peut convertir n'importe quel carbonyle en nolate de faon irrversible et complte. Des bases comme le NaH, le KH, Ph3CLi sont aussi efficaces pour la plupart des carbonyles. Ces dprotonations peuvent se faire basse temprature.
O
Ph3CLi (1.2 eq.) THF, 0C

O NMe2

LDA, THF -78 C

O NMe2

Lorsqu'une ctone prsente deux sites de dprotonation, les conditions de raction ainsi que le choix de la base vont influencer la slectivit de l'nolisation. Une base forte et une temprature basse vont favoriser l'nolate cintique, i.e. celui qui est form le plus rapidement. La plupart du temps, cela correspond former l'nolate le moins substitu. L'encombrement strique rencontr par la base lors de la dprotonation est responsable de cette discrimination. Si une base faible est utilise, ou si le carbonyle est utilis en excs, alors l'nolate thermodynamique prdominera. Ceci correspond former l'nolate le plus substitu car celui-ci est plus stable (pour les mmes raisons que les alcnes plus substitus sont plus stables que les moins substitus). Une base faible gnre une petite quantit d'nolate. Lorsqu'un excs de ctone est utilis, l'nolate peut alors s'quilibrer via dprotonation d'une molcule de ctone en excs et ce processus se rpte jusqu' ce que l'nolate le plus stable s'accumule.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 6 - 189


O Me
Ph3CLi (<1eq) THF, 0C nolate thermodynamique

O Me
LDA, THF Me -20 C

nolate cintique

O Me Me

O H H Me

excs de ctone

Cette diffrence thermodynamique vs cintique peut se manifester particulirement bien lors de raction d'aldolisation ou d'alkylation (voir les prochaines sections). Cependant, on peut mme observer directement ces ratios d'nolates en les pigeant avec un agent alkylant silyl. Celui-ci a la particularit de ragir avec l'oxygne de l'nolate pour donner l'ther d'nol silyl. Le ratio des thers d'nols silyls est alors gal au ratio des nolates de dpart.
O Me
LDA, THF -20 C nolate cintique ther d'nol silyl (cintique)

O Me
Me3SiCl

OSiMe3 Me

COR301 Chimie Organique II Chapitre 6 - 190


O Me
Ph3CLi (<1eq) THF, 0C nolate thermodynamique ther d'nol silyl (thermodynamique)

O Me
Me3SiCl

OSiMe3 Me

6.1.3 Strochimie et effets strolectroniques


La dprotonation dun carbonyle, mme achiral, rpond des rgles strolectroniques strictes. Le mot strolectronique est driv de stro (3 D) et lectronique (orbitales). Il nest pas surprenant, en fait, que pratiquement toutes les ractions obissent des rgles strolectroniques puisque les atomes ou molcules ragissent en combinant leurs lectrons et que ceux-ci se trouvent dans des orbitales de gomtries et dorientations bien dfinies dans lespace. Par exemple, vous savez que la raction de substitution nuclophile bimolculaire (SN2) se produit par une attaque du nuclophile exactement 180 larrire du carbone portant le groupement partant (nuclofuge). Pourquoi en est-il ainsi? Parce que lorbitale antiliante (*) du lien carbone-nuclofuge se retrouve exactement larrire de ce carbone. Nous avons vu cela en dtails au chapitre 4. Quen est-il du carbonyle et de sa dprotonation? Et bien, lhydrogne qui se fait dprotoner DOIT TRE PERPENDICULAIRE AU LIEN C=O. Cette rgle est immuable et leffet est appel effet strolectronique primaire. Un hydrogne qui ne peut atteindre cette conformation sera trs difficile dprotoner car lanion rsultant ne profitera pas de la stabilisation du carbonyle.

Cet effet provient de lalignement ncessaire entre lorbitale liante () du lien C-H, qui possde la paire dlectrons se retrouvant dans lnolate, et lorbitale antiliante (*) du carbonyle qui acceptera cette paire dlectrons pour la stabiliser. Si ces deux orbitales ne sont pas parallles, le carbonyle ne peut pas entrer en rsonance avec la paire dlectrons de lanion; cet anion devient non stabilis, ce qui quivaut une acidit trs faible du proton (pka lev).

COR301 Chimie Organique II Chapitre 6 - 191

mauvais alignement
b Hc O c a H

alignement
O b

Quest ce que a signifie en termes concrets? Prenons lexemple suivant. La dprotonation ne se produit qu une seule position, l o un hydrogne perpendiculaire au C=O est disponible. Cest donc une autre faon de contrler la rgiochimie de la dprotonation. Remarquez que cette rgle tant primaire, elle supplante toutes les autres formes de contrle de la rgiochimie (comme leffet strique ou la stabilit de lnolate final). Pour tre en mesure dliminer du ct du groupement mthyle, le produit devra changer sa conformation pour lautre chaise ou un bateau, qui sont deux conformations hautes en nergie.
Me Me OH Me base Me Me Me Me H O base Me Me O Me Me H

H Me

Me H Me Me H O

Me O Me Me

Me Me H

COR301 Chimie Organique II Chapitre 6 - 192 COMPRENDS-TU SANS DESSIN ? CSD 6.1 n) Montrez par un dessin en 3-D de quel ct se produira la dprotonation de la ctone suivante.

Me O Me LDA, THF THF, -78 C

o) Dessinez la molcule suivante dans sa conformation la plus stable dans deux perspectives diffrentes (i.e. une seule conformation mais de deux points de vue diffrents). O

Me p) Montrez en 3-D la conformation ncessaire que doit adopter cette molcule pour la dcarboxylation, orbitales incluses (attention, difficile!)

O O

O O

q) Si un atome doit tre perpendiculaire au carbonyle pour partir, un lectrophile doit aussi tre perpendiculaire lnolate lorsquil se fait attaquer. Montrez ceci en 3-D avec les orbitales incluses.

O Me H

Br2
Ph

Me Br H

Ph

COR301 Chimie Organique II Chapitre 6 - 193

6.2 Condensation aldolique, de Claisen et autres ractions (Clayden chapitres 27 et 28)

6.2.1 La raction d'aldol (Clayden pp. 689-699)


Lacide gibberellique est un rgulateur de croissance des plantes. Lors de sa synthse, on a effectu une raction daldol intramolculaire entre deux aldhydes. Lhydroxyctone forme sest dshydrate dans le milieu pour former une none (ctone ,-insature).

Quand l'actaldhyde est trait avec une base dilue, le 3-hydroxybutanal est obtenu. Ceci est l'exemple le plus simple de la raction d'aldol ('ald' pour aldhyde et 'ol' pour alcool). Cette raction est en fait une dimrisation catalyse par une base. Le mcanisme implique l'nolisation d'une molcule d'actaldhyde qui ragit ensuite avec une autre molcule d'aldhyde non nolis. On utilise une base dilue et moins basique que l'nolate lui-mme, ce qui fait que l'nolate n'est qu'en faible concentration et l'aldhyde est toujours en excs. La raction daldol se fait aussi en milieu acide. Lnol est form plutt que lnolate et la condensation prend place par lattaque de lnol sur laldhyde proton ou activ par pont hydrogne. Les nols sont moins ractifs que les nolates et ces conditions donnent rarement de bons rsultats. Cest pourquoi nous ne nous attarderons pas sur celles-ci.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 6 - 194 O HO H H


NaOH H2O

OH

O H

HO O H O H
petite concentration

H O O H

Les ctones peuvent aussi participer cette raction mais puisque la raction est rversible et que le carbonyle d'une ctone est beaucoup moins ractif, l'quilibre favorise la plupart du temps les ractifs de dpart. Par exemple, dans le cas dune addition dnolate dactone sur une autre molcule dactone, l'quilibre est dplac vers les produits en utilisant un appareil soxhlet dans lequel l'actone est continuellement passe rapidement travers une solution non miscible d'hydroxyde de baryum. Une aldolisation partielle se produit et le mlange de produits finaux et de dpart est renvoy dans un ballon d'o l'actone seulement, plus volatile, est vaporise et retourne pour ragir. Lorsque la raction est complte, l'hydroxyctone est rcupre en vaporant simplement l'excs d'actone. Les produits de condensation aldolique sont souvent instables dans le milieu basique o ils sont forms et, frquemment, une raction dlimination du -hydroxycarbonyle sensuit. Llimination dpend du substrat, des conditions basiques et de la temprature. Il nest pas toujours facile de prvoir si llimination se produira. Par exemple, la raction daldol de lactone en milieu NaOH donne le carbonyle ,-insatur avec un bon rendement. Il faut utiliser les conditions dcrites ci-dessus (Ba(OH)2) pour pouvoir isoler la -hydroxyctone. Cependant, lactaldhyde donne peu de produit dlimination avec NaOH, possiblement parce que laldhyde ,-insatur est moins stable

OH

O H

NaOH H2O

OH

O H H

HO

O H H

HO

H OH

H O Me

NaOH H2O

OH

O Me H

HO

O Me H

HO

COR301 Chimie Organique II Chapitre 6 - 195

O rfrigrant Me Me

Ba(OH)2

OH Me Me

O Me

La raction d'aldol se produit ici (cartouche de Ba(OH)2 solide)

Ba(OH)2

+ OH O

OH O

Lorsque deux aldhydes diffrents sont placs dans des conditions de condensation aldolique, un mlange de plusieurs produits est obtenu. Chacun des deux aldhydes peut s'noliser et servir de nuclophile sur chacun des deux lectrophiles disponibles, i.e. les deux aldhydes. Pour cette raison, ces aldols mixtes sont peu utiliss en synthse sauf si un des aldhydes est non-nolisable.

O H
+

O H

NaOH H2O

OH

O H
+

OH

O H

OH
+

O H
+

OH

O H

COR301 Chimie Organique II Chapitre 6 - 196 C'est le cas par exemple du benzaldhyde qui ne possde pas d'hydrogne en alpha du carbonyle. Ce dernier est mis en excs pour faire en sorte qu'il soit le seul ragir comme lectrophile.

O H
+

O Ph
excs

NaOH

OH Ph
majeur

O H
+

OH

O H

H2O

mineur

Lorsqu'une ctone est condense avec un aldhyde, la ctone sert presque toujours de nuclophile alors que l'aldhyde est l'lectrophile. La plus grande ractivit de l'aldhyde comme lectrophile est responsable de ce phnomne. La dimrisation de l'aldhyde est parfois problmatique, mais la plupart du temps, l'nolate de la ctone est plus stable car plus substitu et l'quilibre penche donc en faveur du produit d'aldol mixte. O O
+ NaOH

OH

O
~100%

H2O

Les hydroxycarbonyles peuvent tre dshydrats en chauffant avec une base ou un acide. Chacun des hydroxycarbonyles requiert une temprature diffrente pour la dshydratation, certains en chauffant plus de 100 C, d'autres la temprature de la pice. La formation du systme conjugu none (ctone

,-insature) favorise l'limination. Par exemple, lorsque le benzaldhyde est utilis, le seul produit
isolable de la condensation aldolique est le produit d'limination. Dans ce cas, la conjugaison avec le phnyle stabilise d'avantage le produit dshydrat.

O
2x

NaOH

OH

O H

H3O+ ou NaOH,

O H

H2O, 10C

O
+

O H Ph H

NaOH H2O, 25C

OH Ph

O H Ph

O H

COR301 Chimie Organique II Chapitre 6 - 197 La meilleure faon de russir des aldols mixtes est de prformer lnolate basse temprature avec une base forte et dadditionner laldhyde par la suite. Lnolate de lithium est le plus souvent prpar en utilisant lamidure de diisopropyllithium (LDA, de langlais lithium diisopropylamide). La dprotonation du carbonyle par le LDA est rapide et irrversible. Tout le carbonyle est transform en nolate avant que celui-ci ne puisse condenser sur lui-mme. Le mcanisme diffre lgrement puisquil y a chlation ou coordination entre le lithium de lnolate et le carbonyle de laldhyde. Ltat de transition qui mne au produit final est cyclique (on appelle ce genre dtat de transition Zimmerman-

Traxler du nom des chimistes qui les ont dcrits en premier).

O R H

LDA THF -78 C R

Li

i-Pr N H i-Pr R O

Li H

H O O

R Li Ph O R OH Ph H3O+

H non-isol H O O Li Li tat de transition PhCHO Li

Ph

O R

O Ph R

O Ph

stable. Rx termine Lorsque lnolate possde un ou deux substituants, le produit daldolisation contient un mlange de diastroisomres (combien y a-t-il de produits en tout?). Nous ne verrons pas dans ce cours comment contrler leur formation de faon slective (strocontrle) mais ceux dentre vous qui prendront le cours COR508 le verront en dtails.
O O R Me H LDA, THF -78 C R Me O Li

H3O+ R

OH

Me

COR301 Chimie Organique II Chapitre 6 - 198 La raction d'aldol intramolculaire est grandement utile dans la formation de cycle 5 et 6 membres (Clayden p. 715). Les strodes ont fait l'objet de plusieurs tudes synthtiques utilisant la raction d'aldol comme tape cl pour la formation du cycle A dans un processus global impliquant une addition de Michael appele l'annlation de Robinson.
O
NaOEt / EtOH

O
NaOEt / EtOH

O
base

O
annlation de Robinson

O O
strodes

Lors d'une synthse multiples tapes, le chimiste doit reconnatre les changements structuraux amens par chaque transformation. L'aldol transforme deux carbonyles, dont un avec au moins un hydrogne en , en hydroxycarbonyle ou en carbonyle ,-insatur.
APP 6.1: Comment prparerais-tu le compos de droite partir du compos de gauche?

Ph

OH Ph

COR301 Chimie Organique II Chapitre 6 - 199 Les esters, lactones, amides, acides carboxyliques et autres peuvent aussi servir de prcurseurs dnolates (il peuvent aussi servir dlectrophiles, voir prochaine section). On gnre lnolate de ces espces de la mme faon quon gnre lnolate dune ctone, cest dire avec LDA dans lther ou le THF. (Clayden p.706)
O OEt O NMe2 O Li
PhCHO

a) LDA, THF b) H3O+ a) LDA, THF b) H3O+

OH Ph

O OEt

OEt O Li
i-PrCHO

OH i-Pr

O NMe2

NMe2

Les esters -broms peuvent aussi additionner aux aldhydes ou aux halognures d'alkyles en prsence de zinc mtallique. La raction est similaire la raction de Grignard puisqu'elle implique l'insertion du mtal dans le lien carbone-halogne. La condensation avec les aldhydes se nomme la raction de Reformatsky.
O Br OR
Zn, C6H6 PhCHO

OH Ph

O OR
PhCHO

O BrZn OR

O ZnBr OR

6.2.2 Condensation de Claisen (Clayden chapitre 28)


La condensation de Claisen transforme deux esters en -ctoester. Lun des esters sert de nuclophile alors que lautre sert dlectrophile. Regardez la synthse de lalcalode perhydrohistrionicotoxine o le cycle cinq membres dun des intermdiaires est fabriqu partir dune condensation de Claisen. La perhydrohistrionicotoxine est une toxine que plusieurs espces de grenouilles colores dard empoisonn vivant en Amrique du Sud scrtent partir de petites glandes incluses dans leur peau. Quelques-unes de ces toxines sont utilises par des tribus indiennes sud-

COR301 Chimie Organique II Chapitre 6 - 200 amricaines pour empoisonner un petit dard servant chasser ( la sarbacane). La grenouille

Dendrobates histrionicus scrte une srie de toxines faisant partie de la famille des histrionicotoxines et
sont frquemment utilises comme sonde pour les phnomnes neurologiques relis aux rcepteurs dactylcholine.
EtO2C

CO2Et

CO2Et

LDA, THF HMPA, -78C


Br

EtO2C

NaH, THF

CO2Et

OH N

H2SO4 THF, H2O

Perhydrohistrionicotoxine

Les esters peuvent servir de nuclophiles et d'lectrophiles au mme titre que les aldhydes et les ctones. Lorsqu'un ester est trait en milieu basique, une condensation de Claisen se produit pour donner un -ctoester. La raction avec une base moyenne comme les alcoolates implique une srie d'quilibres en solution. La formation de l'nolate est dfavorable puisque l'alcoolate est une base plus faible que l'nolate. Il se forme donc une petite quantit d'nolate qui ragit tout de mme avec une autre molcule d'ester pour donner un intermdiaire ttradrique. Celui-ci se dcompose pour donner le ctoester et une molcule d'alcoolate. Ces deux dernires tapes sont rversibles et, entropiquement, l'quilibre est dplac lgrement vers les produits de dpart. Cependant, un autre quilibre intervient, celui-l implique le -ctoester comme base. Le -ctoester (pKa ~ 11) est beaucoup plus acide que l'ester de dpart (pKa ~ 23) car l'anion form est stabilis par deux carbonyles. La base (pKa ~ 17) dprotone donc compltement le -ctoester et draine l'quilibre tout entier de la raction. On isole le produit final en acidifiant le mlange ractionnel. Les rendements en produits finaux peuvent tre augments en distillant l'alcool form. Ceci a pour effet de dplacer l'quilibre encore plus vers l'nolate final.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 6 - 201


O OEt O OEt OEt O OEt

EtO

Na

O OEt
H3O
+

O OEt OEt

O OEt H

O OEt

L'importance de la formation de l'nolate final dans la position de l'quilibre est dmontre par le 2mthylpropanoate d'thyle qui ne donne pas le -ctoester correspondant lorsque soumis dans ces conditions. Le -ctoester ne possde pas de proton acide comme dans le cas prcdent et, par consquent, l'nolisation finale est impossible. Puisque l'ester de dpart est favoris entropiquement, la raction ne donne que du produit de dpart.

O Me Me OEt

EtO

Na

O Me Me Me

O OEt Me Me Me

O OEt Me

La condensation de Claisen peut se faire sous conditions cintiques. Une base comme l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium ou le LDA est employe pour dprotoner compltement l'ester. La condensation est toujours en quilibre avec l'nolate, mais puisque l'nolate est maintenant en excs (rappelez-vous qu'il n'y avait qu'une petite quantit d'nolate avec les conditions prcdentes) l'quilibre est dplac vers le -ctoester. Ceci est vrai mme pour les cas o le -ctoester n'est pas nolisable.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 6 - 202

O Me OEt

NaH NaNH2 ou LDA

O Me OEt

a) ester

O Me

O OEt Me

b) H3O

O Me Me OEt

NaH NaNH2 ou LDA

O Me Me OEt Me

O OEt

MeMe

Me

La condensation intramolculaire de Claisen porte le nom de condensation de Dieckmann. Cette raction est utile pour la formation des cycles 5 et 6 membres.

O OEt CO2Et Me CO2Et CO2Et


a) NaH /C6H6 b) H3O+ a) EtONa /tolune

O CO2Et
b) H3O
+

Me O CO2Et

APP 6.2 Y-a-t'il un autre -ctoester possible pour la raction suivante?

Si oui, lequel et pourquoi ne se forme-t-il pas?


Me CO2Et CO2Et
a) NaH /C6H6 b) H3O+

Me O CO2Et

La condensation d'esters mixtes (condensation en croise) en prsence d'une base faible n'est pas tellement utile en synthse organique puisqu'un mlange de -ctoesters serait obtenu. Cependant,

COR301 Chimie Organique II Chapitre 6 - 203 lorsqu'un des esters est non-nolisable, la raction devient utile et donne des produits avec de bons rendements. Particulirement, les formiates, oxalates, carbonates et benzoates servent comme lectrophiles dans cette raction.
O O
+

O OEt
+

O
+

O OEt OEt

EtONa EtOH

OEt O O OEt
+

O
+

OEt

O OEt O EtO OEt

EtONa EtOH

O R O OEt Ph

O OEt
R = EtO, H, Ph, CO2Et

O H

O OEt EtO O OEt

La condensation en croise est possible sous conditions cintiques. L'emploi dune base forte comme le LDA ou le NaH permet l'nolisation complte du premier ester. L'addition sur un autre ester conduirait peut tre des mlanges de -ctoesters comme vu prcdemment. Cependant, l'usage de chlorures d'acyles comme lectrophiles permet l'attaque sur le carbonyle et la production d'un ctoester.
O OEt
a) LDA, THF RCOCl b) H3O+

O R

O OEt

La O alkylation accompagne souvent le produit dsir et lester dnol est mme parfois le produit majoritaire. Pourquoi la raction daldolisation ne posait-elle pas ce problme?

COR301 Chimie Organique II Chapitre 6 - 204

O O OEt
LDA THF

Cl R O

O R OEt

OLi OEt

RCOCl

OEt ester d'nol

La condensation entre une ctone et un ester est aussi possible. La ctone possde les protons les plus acides et servira donc de nuclophile. L'ester est moins ractif que la ctone pour l'addition, cependant, la formation du produit de la raction d'aldol est rversible alors que le produit -dictone est nolis, ce qui dplace l'quilibre vers le produit final.

O OEt
minoritaire

EtONa EtOH

O
+

O OEt Me Me

EtONa EtOH

O Me
majoritaire

Me

Me Me

OH

O OEt Me

O Me Me

O Me

APP 6.3 Par exemple, lhelminthosporal a t fabriqu partir de lalcool propargylique et implique

une condensation de Claisen entre une ctone et le formiate dthyle. Notez les ractions suivantes. Dabord, nolisation et addition-1,4 sur la mthylvinylctone. Puis le mthanoate de potassium fait un
retro-Claisen pour donner le compos ctone. Quel est le mcanisme de cette raction? Voyons cette

raction en plus grands dtails la section suivante.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 6 - 205


O Me O O H O H

H2, EtOH Pd-Al2O3 (+)-Carvone

Me

NaOMe Me HCO2Et Ph,


O

Et3N CH2Cl2
O

Me OHC i-Pr Me CHO Me

K2CO3 EtOH,

O Me

O H

Helminthosporal

6.2.3 Fragmentation des composs -dicarbonyles


Les -ctoesters peuvent se fragmenter par un processus qui est essentiellement l'inverse de la condensation de Claisen. Cette raction peut mme tre problmatique lors d'une condensation de Claisen lorsque l'quilibre favorise le produit de dpart. La force motrice de la condensation de Claisen est la dprotonation du ctoester produit. Mais qu'arrive-t-il lorsqu'il n'y a pas de proton disponible? Alors l'alkoxyde peut revenir attaquer la ctone et provoquer la raction inverse (voir section 6.2.2). cause de l'entropie et cause de l'quilibre dfavorable entre l'nolate et l'ester, souvent l'quilibre sera dplac vers les esters de dpart.

O OEt

-EtONa

EtO

O
EtONa

OEt EtOH

OEt

Si le -cto esterest form par une autre route synthtique, il est possible de le fragmenter en utilisant l'ion hydroxyle ou alkoxyle. La raction est appele rtro-Claisen puisque le mcanisme est exactement l'inverse de celui de la condensation du mme nom.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 6 - 206 La fumagilline est un antibiotique entre autre utilis sur les colonies dabeilles pour les protger durant lhivernisation. Sa synthse dbute avec lactoactate de mthyle qui est alkyl avec un bromure allylique (voir section 6.3). Puis, une raction de rtro-Claisen est effectue sur le produit dalkylation pour donner un ester. La raction de rtro-Claisen fonctionne ici car lactate dthyle form est enlev par distillation lors de la raction. Ceci montre bien que la condensation de Claisen est rversible.

O OMe

NaH, THF
Br

O OMe

NaOEt EtOH,

O OMe

O O H O OMe

O CO2H Fumagilline

Comme nous avons vu dans la synthse de lhelminthosporal, il est possible de fragmenter un dicarbonyle en deux portions. Si le nuclophile utilis est un alcoolate, il sagit dun rtro-Claisen. Si le nuclophile est lion hydroxyde, un acide carboxylique est form au lieu dun ester et la dprotonation de lacide rend le tout irrversible.
O O O Me O H OH Me OH O O O Me H O H O H O

6.2.4 Dcarboxylation (Clayden pp. 678-679)


Les -ctoacides ou les -diacides peuvent facilement perdre une molcule de dioxyde de carbone. En fait, il suffit de chauffer ces produits pour effectuer la dcarboxylation par un mcanisme cyclique

COR301 Chimie Organique II Chapitre 6 - 207 avec formation de l'nol. La perte d'un gaz est une force motrice importante et la raction profite aussi du point de vue entropique.
O R H O O R O H O O R O Me

Grce cette raction, il est possible d'utiliser la condensation de Claisen pour fabriquer des ctones non symtriques via la saponification du -ctoester produit suivie de la dcarboxylation. L'ester sert donc d'activateur pour la dprotonation et est ensuite enlev par dcarboxylation. Par exemple, le pentanoate d'thyle est acyl (ajout d'un acyle = carbonyle) avec le chlorure d'actyle. L'hydrolyse de l'ester et la dcarboxylation procurent lhexan-2-one. Cette squence est quivalente l'addition du dibutylcuprate de lithium (Bu2CuLi) sur le chlorure d'actyle (voir section 3.6.2), ou dun seul quivalent de bromure de mthylmagnsium (MeMgBr) sur lester de dpart, ce qui est impossible dans les faits puisque la ctone produite est plus lectrophile que lester de dpart.

O n-Bu OEt
LDA, THF CH3COCl

O n-Pr O
a) NaOH

n-Pr O

OEt
b) H3O+,

O CO2Et Br
a) NaOH

O Br
b) H3O ,
+

La force motrice tant le dpart du dioxyde de carbone, il n'en reste pas moins que seuls les acides ayant un groupe stabilisateur d'anion en sont capables de dcarboxylation. Les carbonyles ne sont pas les seuls groupements qui peuvent stabiliser l'anion. Les nitriles, les sulfones, et autres stabilisateurs d'anion permettent la raction de dcarboxylation.

H N Ph

O O

HN Ph

O O

N Ph

COR301 Chimie Organique II Chapitre 6 - 208


6.3 La raction d'alkylation

6.3.1 Les composs -dicarbonyles (Clayden pp. 676-679)


Nous avons vu que la fumagilline est fabrique partir de lalkylation de lactoactate de mthyle (voir section prcdente). Lorsque deux groupements lectroattracteurs stabilisent la charge ngative, la formation de l'nolate devient facile mme avec des bases plus faibles. Ces composs appels Ces
mthylnes actifs comprennent les malonates, actoactates, malononitriles, et bien d'autres.

composs ont des pKa beaucoup plus faible (~11) que les nolates simples (~23).

MeO O O

OMe

MeO O O

OMe

MeO O O

OMe

MeO O O

OMe

Me O O

OMe N O

OMe

malonate de mthyle

actoactate de mthyle

cyanoactate de mthyle

MeO2C

SO2Ph

O2N

NO2

N
malononitrile

phnylsulfonylactate de mthyle

dinitromthane

La raction d'alkylation de ces composs commence par la dprotonation qui peut s'effectuer avec une base faible comme l'alcoolate correspondant l'ester (par exemple). Lorsque le substrat est un ester, la base est souvent l'alcoolate correspondant pour viter la transestrification. Puis on ajoute l'agent alkylant. La raction d'alkylation procde typiquement par un mcanisme SN2 et il est difficile (mais pas impossible) dans ces conditions d'utiliser des agents alkylants tertiaires (SN1). L'nolate va souvent liminer les substrats tertiaires plutt que de les alkyler.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 6 - 209

Lorsqu'il y a deux hydrognes disponibles, la dialkylation est possible et mme parfois difficile viter. Par exemple, avec un excs de base et d'agent alkylant, l'actoactate d'thyle est alkyl deux fois pour donner un bon rendement de produit de dialkylation. Les produits cycliques sont facilement prpars par la dialkylation de ce genre d'nolate.

La dcarboxylation des adduits conduit aux produits d'alkylation des nolates normaux. Il y a un avantage inhrent cette mthode indirecte puisque la position de l'nolate est dicte par la prsence des deux groupements lectroattracteurs lors de la dprotonation. On vite ainsi la formation problmatique de rgioisomres lors de l'alkylation des mononolates.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 6 - 210

6.3.2 Les dianions des composs -dicarbonyles (Clayden p.683)


Mme si cela peut paratre improbable premire vue, il est aussi possible de faire ragir slectivement lnolate le moins stable dun compos -dicarbonyle (e.g. celui droite sur la figure cidessous). Comment? En fait, la difficult est de le gnrer, pas de le faire ragir. Vous comprendrez qutant moins stable, il est en fait plus ractif que celui de gauche. Mais comment gnrer celui de droite puisque celui de gauche est beaucoup plus stable? La base nira-t-elle pas dprotoner les protons les plus acides?
OMe O O base O O OMe base O O OMe

Vous remarquerez que sur la structure de lnolate de gauche, il y a encore des protons relativement acides. En effet, les protons des mthyles sont encore acides puisquil reste un carbonyle capable de stabiliser la charge ngative lors de la dprotonation. Lespce rsultante est appel un dianion et est beaucoup plus ractive que le monoanion des mthylnes activs. B H OMe O O base plus forte H H O O OMe O O OMe base O O OMe base O O OMe

H H

dianion

COR301 Chimie Organique II Chapitre 6 - 211 Ce dianion ragit donc avec des lectrophiles (halognures dalkyle, aldhydes etc.) de faon

rgioslective. Seul lanion sur le carbone terminal ragira car lnolate qui reste aprs la raction est
beaucoup plus stable. Si on ajoute un seul quivalent de llectrophile, il ny aura aucune raction au carbone central puisque ce dernier est beaucoup moins ractif face llectrophile. De mme, lnolate qui est produit lors de la raction (celui de droite dans la figure ci-dessous) ne ragira pas non plus. En mettant un excs de llectrophile et en augmentant la temprature, il serait peut tre possible de faire ragir lnolate central, mais seulement aprs une premire alkylation sur lnolate le plus ractif.

E H H O O E OMe E
+

H H O O OMe E
+

E H

H OMe O O

nolate le moins stable

dianion

nolate le plus stable

6.3.3 Alkylation vs acylation (Claisen) et (C)- vs (O)-alkylation


Si une base faible, comme un alcoolate ou l'hydroxyde de sodium, par exemple, est utilise pour dprotoner un simple ester, une ctone ou un aldhyde, la raction d'alkylation risque d'tre en comptition avec la condensation de Claisen ou la raction d'aldol que nous avons vu la section 6.2. Ceci est d au fait que l'quilibre entre l'nolate et le carbonyle favorise ce dernier avec une base faible. Donc l'nolate rencontre deux ractifs potentiels, soit l'agent alkylant, soit le carbonyle lui mme. EtO Me Me
MeI

O Me OEt

EtONa EtOH

O Me OEt

ester

O OEt

O Me Me OEt

COR301 Chimie Organique II Chapitre 6 - 212 Il faut donc une base suffisamment forte pour compltement convertir l'ester en nolate. Une base non nuclophile est ncessaire sinon l'attaque sur le carbonyle pourrait aussi avoir lieu. Dans ces conditions, seul l'agent alkylant est ensuite disponible pour ragir avec l'nolate.

O Me OEt

LDA THF, -20C

O Me OEt

O
MeI

Me Me

OEt

Lorsqu'une ctone qui prsente deux sites diffrents de dprotonation est alkyle, il faut contrler la formation de l'nolate dsir. Les conditions thermodynamiques et cintiques vues la section 6.1.2 vont donner l'alkylation de l'nolate correspondant qui est alors en plus grande concentration. Il suffit de choisir les conditions d'nolisation appropries et d'ajouter l'agent alkylant. Notez que la raction d'aldol n'est pas une menace ici puisque les ctones ne sont pas de bons lectrophiles pour cette raction.

O Me
Ph3CLi (<1eq) THF, 0C nolate thermodynamique PhCH2Br

O Me
LDA, THF Me -20 C

nolate cintique PhCH2Br

PhCH2 Me

O Me

O CH2Ph

6.3.4 namines (Clayden pp. 671-674)


Les namines sont les analogues azots de l'nol. Leur ractivit comme nuclophile peut tre explique par le caractre dipolaire comme les structures limites de rsonance le dmontrent. Il n'est pas ncessaire d'activer l'namine avec une base pour russir une alkylation ou une acylation et les conditions n'en sont que plus douces.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 6 - 213

OR

NR2

NR2

Puisqu'il est possible de fabriquer l'namine partir du carbonyle, l'alkylation de celle-ci procure un moyen indirect d'alkyler un carbonyle sans problme de dialkylation ou de condensation de Claisen. Il suffit de traiter le sel d'iminium avec de l'eau pour l'hydrolyser aprs l'alkylation. Il est aussi possible d'acyler avec cette stratgie. Les chlorures d'acyles sont gnralement les lectrophiles de choix dans cette raction. Aussi, les namines additionnent prfrentiellement 1,4 sur les nones et les nals.
alkylation

O
N H

N Br CO2CH3

CO2CH3
H2O

CO2CH3

pH 3-6

addition-1,4

N
a) b) H2O

acylation

N
a) CH3COCl b) H2O

COR301 Chimie Organique II Chapitre 6 - 214

APP 6.4 Nous avons vu, au chapitre 2, la synthse de lacide rtigranique (APP 2.9). La
prparation de lintermdiaire bicyclique A a t effectue comme suit. Quel est le mcanisme de cette raction?

O CHO O
PhH, EtAlCl2

N H

racmique

a) LiAlH4 Et2O

Me

Me H H Me

b) H2O, HCl

OH

CO2H

acide rtigranique

6.4 Autres carbones nuclophiles stabiliss (Clayden pp. 664-667)


Les anions adjacents aux groupements nitro ou nitrile ont beaucoup de similarits avec les nolates. Ils sont forms avec une base et la charge est stabilise par rsonance avec les groupements lectroattracteurs. Ces anions peuvent aussi additionner sur les lectrophiles communs comme les aldhydes et les ctones, les esters et leurs drivs, ou les halognures d'alkyles.

H N N C N

H N

O N O

O N O

O O

COR301 Chimie Organique II Chapitre 6 - 215


PhCHO

Ph Ph

OH CN Ph

Ph CN

Ph

CN

NaOEt HOEt

LDA/THF

Me NO2 EtO2C Ph O CN

NO2

MeI

(EtO2C)2

Ph

CN

NaOEt HOEt

La corioline est un antibiotique qui tue les bactries Gram-positives. Sa synthse dbute avec lisobutyronitrile qui est alkyl par un bromure. On additionne ensuite un organolithien sur le nitrile comme nous lavons vu au chapitre 4.

OH

O O

OH Corioline O

LDA BrCH2CH(OEt)2

CN OEt OEt

CN

a) Me2S, TMEDA n-BuLi, THF b) 20% AcOH / H2O

SMe OEt OEt

HMPA 88%

Beaucoup d'autres nuclophiles carbons ont t dvelopps dans le but de construire une plus grande varit de liens carbone-carbone. Par exemple, la formation d'un anion acyle est trs difficile excuter puisque le carbonyle est lui-mme susceptible de subir l'attaque nuclophile et/ou la dprotonation la position alpha. Ce genre d'anion peut quand mme tre gnr par l'intermdiaire d'un dithiane. Nous avons vu la section 2.3 comment fabriquer un dithiane partir d'un aldhyde. Le

COR301 Chimie Organique II Chapitre 6 - 216 proton sur le carbone adjacent aux soufres est suffisamment acide pour tre arrach par une base trs forte comme le n-butyllithium. Il est alors possible d'effectuer l'alkylation ou laddition sur un carbonyle ou un poxyde, puis de 'dmasquer' la fonction carbonyle une fois la raction termine.

O H3C H

Base

O H3C
anion acyle

O H3C H

SH

SH

S H3C

S H

BuLi THF

S H3C

BF3Et2O

quivalent d'anion acyle Hg+2

S H3C

PhCH2Br THF

S H3C

O H3C Ph

Ph
H2O

Lionomycine que nous avons vue au chapitre 3 a t synthtise en partie par laddition dun dithiane sur un aldhyde pour donner un poxyde. Le dithiane est hydrolys en ctone et lalcool est oxyd pour donner la dictone.

COR301 Chimie Organique II Chapitre 6 - 217

Un autre quivalent d'anion acyle est la cyanohydrine. Celle-ci est forme partir d'un aldhyde et du cyanure de potassium (section 2.2) avec la seule diffrence qu'on protge la fonction acide OH avec un lien O-SiR3 (ne vous proccupez pas de ce lien en particulier). L'hydrogne en alpha du nitrile est bien sr acide (voir ci-haut) et peut tre arrach. L'anion rsultant est alkyl ou ragit avec un carbonyle, puis la fonction cyanohydrine est enleve avec un peu d'acide et de l'eau (rappelez-vous que la fonction ctone ne forme pas facilement la cyanohydrine et celle-ci se dfait en carbonyle spontanment; voie section 2.2).

COR301 Chimie Organique II Chapitre 6 - 218

6.5 Problmes dans le Clayden


Chap 26 : 1, 2*, 3, 4*, 5, 11, 12, 13, 14 Chap 27 : 1, 2, 3*, 5, 6 (pige :Cannizaro), 9*, 12, 13*, 14 Chap 28 : 1, 2*, 3 (1re tape), 4*, 5, 6, 7, 10, 11*, 12, 13 (*important)