Metabolismo proteico y su regulacin Generalidades: el origen de la palabra protena fue acuado este trmino ya en el ao 1938 por bersenis, con

n el trmino proteios del griegos proteis, significa primordial, primitivo, en griego; porque este seor pudo de alguna manera deducir la importancia que tienen estos compuestos para las clulas, determin que son unos de los componentes ms importantes del peso seco de las clulas, por lo tanto es por eso el motivo que le coloc ese nombre y las conocemos hoy en da como protenas. Las funciones de las enzimas obviamente son muchsimas, son prcticamente como los obreros de las clulas, encargadas prcticamente de toda accin celular, directa o indirectamente. Dentro de sus funciones estn las enzimticas, estructurales, de transporte, inmunidad, recordar que los anticuerpos, el complemento, son todas protenas, en la mitosis por supuesto, en la regulacin gnica, diferenciacin, muerte celular, etc. Las unidades bsicas de las protenas son los aminocidos que son como ladrillos. Su caracterstica bsica es que presenta un grupo de carga negativa llamado carboxilo y un grupo que tiene que protonarse, cargarse positivamente, llamado amino, y una cadena carbonada que es el esqueleto de su estructura, no importa si el aminocido es secundario, primario, si tiene estos dos grupos funcionales son aminocidos. De hecho hay muchos aminocidos que nos pueden parecer extraos de acuerdo a los 20 que todos se tuvieron que aprender, los cuales muchos son derivados como la carnitina, la ornitina, etc. Que no son aminocidos proteicos, pero que son derivados de los aminocidos proteicos y cumplen alguna funcin en las clulas. El radical es el que le da la identidad propia al aminocido, lo que hace que el aminocido se designe por uno u otro nombre, el que le confiere caractersticas muy importantes cuando esta en una cadena polipeptdica. Los aminocidos se pueden clasificar segn mas de un criterio, pero el criterio bsico es su carga, la capacidad de cargarse, desde ese punto de vista, cuando la cadena radical no pueda cargarse se denominan apolares, alifticos es cuando hay carga lineal, cuando tenemos una cadena aromtica hay apolares y apolares neutros y se diferencian en que los primeros si pueden llegar a cargarse o descargarse, pero para que lo hagan requieren de pH muy extremos, por lo tanto a pH normales, a pesar de que pueden protonarse o desprotonarse, normalmente estn neutros, en este caso podemos tener aminocidos que puedan perder un grupo hidrgeno, pero a pH muy alcalinos; a pH alcalino tenemos muy pocos hidrogeniones y muy pocos hidroxilos, por lo tanto a pH alcalino, todo lo que est protonado, pueda soltar este protn, va a tender a protonarse. No confundir con al oxido reduccin, en la oxido reduccin uds tiene tipico los puentes disulfuro y dp hace esto, esto son desprotonaciones, es decir se va un proton H+ pero quedan los protones aca, por lo tanto esto que dibujo aca es una carga negativa, no es un oxido reduccin como en este caso, en este caso se oxida el grupo SH aqu se va el proton y el electrn entonces a estos no les queda otra como tienen un electrn aqu que unirse y forman un enlace con los radicales. Bueno como les decia a pH alcalino las cosas tienden a protonarse por lo

tanto como tbn les habia contado para el western blot por eso es que se utilizan buffer alcalinos para que todas las proteinas queden con carga negativa y puedan correr todas hacia el mismo lado. A pH acidos es totalmente lo contrario, hay exceso de hidrogeniones, dficit de hidroxilos y por lo tanto las cosas tienden a protonarse en sentido totalmente opuesto. Volviendo con la clasificacion, tenemos los aa acidos, que su radical puede protonarse y quedar negativo, obviamente los que tengan el grupo carboxilo en sus radicales; tambin estn los basicos que son los que tienen el grupo amino en sus radicales que pueden cargarse positivamente a pH acidos y tambin tenemos los sulfurados como la cisterna y tambin los grupos amida, recuerdan en grupo amida en bioqumica? Es un carbonilo mas un NH2. Esto tbn es importante para la resolucion de los tampones aminocido, se resuelve muy similar a los tampones que uds ya conocen solo hay que tener en cuenta que como tienen al menos dos grupos que pueden protonarse o no protonarse hay que ir pasando por diferentes etapas o estados de pH, por lo que les explicaba recien a pH acido uds tienen protonado en el caso de que el grupo radical sea neutro esta cargado positivamente, si aumentamos el pH (con el grupo hidroxilo) vamos a tener un estado en que las cargas positivas y las negativas sean iguales o sea la carga neta sea cero y finalmente un pH basico donde va a dominar la carga negativa en este caso el punto isoelectrico seria el pH al que corresponda a esta especie. Para el grupo alfa carboxilo puede ir variando porque creanlo o no lo que este en este grupo radical termina afectando tbn la electronegatividad de lo que esta aca, pro asi a groso modo vamos a estandarizarlo en un pka de 2,3 y para el grupo amino un pka de 9,6. el pka les dice mucho acerca de las propiedades acido-base, las propiedades de carga que tienen los grupos radicales, obviamente un pka bajo me esta indicando que es de carcter acido y un pka mayor a 7 me esta indicando que es de caracter mas bien positivo o bsico. Se relaciona el ph con el pka? Absolutamente, en la ecuacin de Henderson-Hasselbach que justamente relaciona el pH con el pka y la abundancia de la sal y el acido, tenemos que: Ph = pka + log s/a En este caso que parte de la ecuacin seria la parte acida? La que puede donar el proton (la primera) y al basica o la sal seria la segunda. Cada ecuacin, cada equilibrio va a tener su pka porque justamente esto va a depender del pH al cual estemos y de las cantidades de sal y acido que haya, se supone que cuando las cantidades de sal y acido son las misma esto es 1 y log en base 10 de 1 es 0 por lo tanto el ph=pka. En otras palabra el pka seria el pH en el cual tenemos a las dos especies de una reaccin o de un equilibrio quimico determinado en la misa proporcin. Es decir cuando tenemos 50 y 50 de esto tenemos un pka que en este caso correspondera al pka del carboxilo que es 2,3. mientras que el de aca lo que se protona es el amino por lo que el pka de este seria 9,6. ahora cuando el radical tbn puede cargarse o descargarse la cosa se complica y tenemos que incluir el pka del radical. En los

pka es donde se produce la maxima capacidad tamponante porque tenemos suficiente especie acida para neutralizar una base que le agregemos o sufiente especie basica para un acido que le agregemos, aqu en las siguientes diapos les mostrare una curva de titulacion de aminocido donde se ve que los puntos de inflexin van a corresponder a los pka. Justamente aqui esta, aca tenemos los equivalentes de grupo OH agregados o base que vamos agregando cierto y el pH resultante. Aqu pueden ver en el caso de la curva azul de un aminocido neutro se produce esta curva sigmoidea y dp se produce como una especie de plat, un sector en el cual queda achatado o aplanado, lo importante aca es ver como varia el pH, si empezamos a agregar esta base y hay grandes variaciones de pH agregando poca base, pero llega un momento en el cual aunque agreguemos grandes cantidades de bases el pH cambia muy poco. Este punto sigmoideo se denomina pKa. En este punto tenemos al carboxilo el 50% esta acido y el otro 50% bsico, es decir protonado y desprotonado por lo tanto puede neutralizar ambas cosas, en este caso esta neutralizando a la base. Despus entre los dos pKa se produce un punto de mnima capacidad tamponante. Agregando no mucha base se logran grandes cambios de pH. El segundo pKa va a corresponder al del amino. En este otro caso tenemos un aminocido acido que los pKa del COOH y del amino son bsicamente los mismos, si embargo aqu entran en juego el pKa del radical y como es un aminocido acido tambin podemos tenerlo como un COOH protonado y desprotonado a pesar de que me dice a mi que es acido, me dice mas que nada el pKa que va a tener, va a ser un pKa bajo 7. Pero aunque sea acido el hecho de que pueda protonarse y desprotonarse va a actuar como sal, neutralizando acido o como acido neutralizando base. Entonces vamos a tener aca un tercer pKa que corresponde al radical. Otra clasificacin dependiendo de los requerimientos nutritivos de los aminocidos en el organismo, especficamente humano, hablamos de aminocidos esenciales y no esenciales, esto hay referirse siempre a la especie que estoy hablando porque evolutivamente si hablamos de dos especies evolutivas obviamente estos cambios van a ser mayores, en cambio si hablamos de especies con cambios evolutivos muy cercanos por ejemplo el chimpanc y el ser humano, las diferencias son pequeas. Entonces tenemos que de acuerdo a la capacidad de sntesis que tiene el organismo para los aminocidos, tenemos los esenciales y los no esenciales, como esenciales se refiere a aquellos que no pueden ser sintetizados por el organismo, al menos no en cantidad suficiente para que la clula funcione por lo tanto se requieren digerir en forma exgena y los no esenciales son aquellos que los organismos si pueden producir en cantidades normales, esto no quiere decir que se requieran en la dieta sino mas bien que se requieren en muy bajas cantidades y en algunos casos no son esenciales para la vida porque se sintetizan en el organismo. La arginina se produce en el ciclo de la urea, sin embargo el ciclo de la urea esta en constante movimiento por lo tanto las cantidades de arginina que se producen son casi virtuales (se ve pero no se toca), por lo tanto esto ocurre con la arginina de la urea, que rpidamente pasa por el ciclo de la urea y se metaboliza.

Entre los no esenciales tenemos: tirosina, glicina, alanina, cistena, serina, cido asprtico, asparagina, cido glutmico, glutamina, prolina, muchos de ellos pueden ser sintetizados a partir de glucosa, como esqueleto central. Muchos de estos aminocidos tambin pueden ser clasificados si pueden dar origen a hidratos de carbono, como glucosa o acetil coenzima A, cetonas, etc. Donde se ve la digestin de las protenas de la dieta y absorcin a nivel digestivo y esto pasa a formar la reserva de aminocidos en el organismo, el cual por un lado va destinado a la sntesis de protenas propias y a la sntesis de aminas bigenas como la caderina, la putrescina; tambin hormonas, muchas hormonas son de origen peptidico. Tambin tenemos que los aminocidos por transaminacin dan origen a los -cetocidos importantes en el ciclo de krebs, sntesis de porfirinas, grupo hemo y finalmente el metabolito de desecho. Tenemos tambin otro destino de los aminocidos como es la creatina, la que esta presente principalmente en el musculo esqueltico, la cual en el musculo cumple una funcin muy importante la que es de fosforilarse, el enlace que se forma es de alta energa y la creatina no es tan inestable como el ATP por lo que el musculo hecha mano a esta creatina fosfato rpidamente con una reserva mas o menos estable. La creatina esta en directa relacin con la masa muscular que tenga una persona. La creatina, a su vez, se puede ciclar espontneamente en forma de producto del metabolito de desecho el llamado Creatinina, y por ende la creatinina presente que se filtra y se elimina por la orina va a estar en directa relacin con la cantidad de la masa muscular que la persona tenga y tambin en relacin con la funcin renal que tenga la persona. Por otro lado tambin tenemos que esta reserva del metabolismo de los aminocidos da lugar a la liberacin del grupo amino, que cuando tiene un H+ se pasa a llamar Amoniaco, importante para la sntesis de Carbamil Fosfato en el ciclo de la Urea, el que es el principal metabolito de desecho, para deshacerse del Nitrgeno en exceso. Tambin este es importante para la sntesis de las purinas donde acta otra enzima muy parecida a esta, tiene el mismo origen evolutivo, y estas purinas obviamente se requieren para las sntesis de cidos nucleicos, y del metabolismo de ellas van a dar cido rico, que es otra forma de eliminar grupos amino que tiene el organismo. En el caso de los mamferos, el ms importante es la urea; en el caso de los reptiles, es muy importante el cido rico; en el caso de los peces, como siempre estn en medio acuatico, predomina ms la liberacin de amoniaco directa a travs de la piel, y excretas. Ahora, con respecto a la digestin, empezando por el primer punto que tenemos en esta visin general del metabolismo proteico, las protenas de la dieta tienen que ser hidrolizadas, lo cual se hace a travs de diferentes enzimas, partiendo por la pepsina gstrica que est presente en el estomago. Estas enzimas, tienen gran actividad cataltica proteoltica, es decir, del tipo hidrolitico, o sea, ingresan una molecula de agua en un enlace peptidico y lo cortan. Esto genera en el estomago peptidos de gran tamao. Yo les decia que la digestion

de las proteinas ms importantes se produce a nivel del duodeno, o sea, intestino delgado, ms que en el estomago. Es aqu donde se produce la gran catalisis de proteinas con las enzimas pancreaticas. Recuerden que el Pancreas tiene 2 funcionales, una endocrina, secretora de insulina y glucagn, y una parte exocrina, que es productora de estas enzimas. Y esta ltima, recordando la diferencia entre exocrino y endocrino, libera su contenido en superficie mucosa, mientras que el endocrino, libera su contenido en el plasma o en la linfa. Entonces tenemos ac que estas enzimas son liberadas en la secrecin pancretica, en el duodeno, y tenemos varias, las ms conocidas son la tripsina, las carboxipeptidasas y las aminopeptidasas. Dependiendo de la especificidad que tengan para cortar. Cada enzima corta en una secuencia aminoacdica especifica. Lo importante es que producto de esta actividad, se van a liberar aminocidos en forma libre, y tambin algunos pptidos pequeos. Tambin en esta secrecin participa la secretina y la pancreozimina que son producidas tanto desde el estomago como tambin parte del mismo duodeno cuando le llega el alimento, lo que estimula la liberacin de estas enzimas. Estas enzimas son altamente destructivas para la clula, por lo tanto las clulas que las secretan estn compartimentalizadas en vesculas de secrecin, y en ellas est en forma inactiva, lo que se regula normalmente por el pH. Todas estas vesculas tienen unas bombas de pH, en las cuales se transportan Hidrogeniones (H+), se juega con el pH dentro de estas vesculas. Lo importante es que cuando se cambia el pH, las enzimas cobran vida, por decirlo de alguna manera, y empiezan incluso a hidrolizarse entre ellas, lo que hace que se activen. Cuando ests de forma inactiva, se llaman Zimgenas. Es como la protena entera inactiva, se puede asimilar a un frasco con tapa, que para usarlo, hay que retirarle un sello de seguridad. Cuando comienzan a tener actividad catalitica, se comienzan a cortar entre ellas, pasan a ser enzimas activas, y estas son las que son capaces de degradar casi a cualquier proteina. Por eso es que es muy importante que cuando se liberen, adquieran su actividad proteolitica, de hecho ms que en las vesculas, todas estas se activan con el pH duodenal que es de tipo alcalino. Pasamos a la otra parte, donde tenemos a los aminocidos libres y los pptidos pequeos, siguiendo en el intestino, donde se produce la mayor parte de la absorcin. Ac (DIAPO) tenemos una clula intestinal, la cual tiene una serie de transportadores en su superficie, recordando que hay una zona apical y una basal, que en su mayora son mas bien facilitadores, es decir, no hay gasto de ATP directo en este transporte, sino que ms bien este es de tipo Cotransporte. Generalmente va adosado a algn ion que est a favor de una gradiente. Pero esto no quiere decir que no gaste energa. Directamente, no, pero indirectamente existe un gasto porque, en general para todas las clulas epiteliales, aqu s que hay bombas ATP-asicas que estn constantemente retirando un ion, e ingresando otro, para que se mantenga el gradiente que permita el transporte facilitado que vemos ac (DIAPO). Ahora, que sea un transporte facilitado no quiere decir que no sea especfico, hay tambin una serie de transportadores, unos que tienen una especificidad para cierto tipo de aminocidos, otros para otro tipo de aminocidos, algunos incluso para cierto tipo de pptidos. En este esquema(DIAPO), se presenta un ejemplo de la Gama Glutamil Transferasa, que tiene importancia clnica porque est presente en los canales biliares del Hgado, por ejemplo, cuando tenemos alguna obstruccin biliar, o

una enfermedad hepato-biliar, esta enzima se libera en sangre, ya sea porque hay obstruccin o porque haya stress celular en esa zona. Esta Gama Glutamil Transferasa hace lo siguiente: tenemos una aminocido intracelular, tenemos tambin la Gama Glutamil Transferasa, esta utiliza un glutatin como sustrato, para ingresar el aminocido, o sea, reconoce el aminocido intracelular y, de alguna manera, los transfiere a uno de los aminocidos del Glutatin, recordando que el glutation se compone de cistena, glisina y glutamico. El glutation tiene capacidad reductora por eso tiene cisterna que es la que le da esta capacidad. (*aprndanse los radicales de los aminocido). En este glutation, dipptido lo que toma la gama-glutamil-transferasa es le glutmico que lo une al aminocido entrante formando este grupo gama glutamilo (aminoacil gama glutamil), liberando la cistena y la glicina como un dipptido, esto a su vez con una peptidasa lo corta liberando la glicina que se utiliza nuevamente en la sntesis de glutation, con gasto de ATP, y la cisterna tambien se utiliza con gasto de ATP en la renovacin de este glutation. El aminocido que quedo unido covalentemente al glutmico, a traves de una gama-glutamilciclotransferasa se corta y se libera el aminocido que venia entrando, y este glutmico se oxida y forma la 5-oxoprolina, la que a traves de una 5-oxoprolinasa con gasto de ATP se vuelve a formar glutamato que junto con la glicina y cisterna vuelven a renovar el glutation y el ciclo se vuelve a cumplir. Este no es el unico metodo de transporte, pero es quizas uno de los mas complejos porque si se fijan no es un trasnporte facilitado, es un transporte ya mas especfico y con gasto de energa directo. Fijense que aqu se gastan 3 moleculas de ATP por ciclo y requiere ademas el uso de otras molculas que permitan, por decirlo as, tomar de la mano al aminocido entrante e ingresarlo. El transportador gamaglutamilo no es solo capaz de transportar aminocidos sueltos, sino que ademas es capaz de transportar algunos dipeptidos y tripeptidos. En cuanto al catabolismo proteico celular, ya ingresamos los aminocidos dentro y algunos dipeptidos, pero cmo podemos seguir regulando o degradando las proteinas que se van sintetizando, o que tienen que catabolizarse? Bsicamente tenemos dos formas, la lisosomal y la no lisosomal, en la lisosomal, ustedes ya conocen los lisosomas, tenemos vesiculas donde hay un cambio de pH importante, al igual que en el caso de las enzimas pancreaticas proteoliticas que se activan con cambios de pH las del lisosoma tambien. En los lisosomas tenemos bombas de pH que lo que hacen es ingresar hidrogeniones,

activando las enzimas que hay adentro que empieza a cortarse y pueden cortar cualquier cosa que ingrese o que se haya confundido con los lisosomas. Las caractersticas son las catepsinas, que tienen un pH bajo 5, cortan las protenas de larga vida media (dentro de las protenas tenemos algunas que son de larga vida media, que son aquellas que una vez que se sintetizan permanecen un tiempo relativamente largo de horas o das en la clula, en general tenemos las del citoesqueleto que en vez de degradarse, lo que hace es polimerizarse; mientras que hay otras de corta vida media, en donde tenemos muchos factores de transcripcion, cuando se da lugar a una cascada de sealizacin dentro de la celula, se tienen que activar una serie de cosas a traves de una proteina que puede ser un factor de transcripcion o algo que se transloque como vimos en el caso del NFkB). Sin embargo esto tiene que terminarse en algun momento y de hecho es regulado, una manera de hacerlo es degradando las proteinas que producen esta reaccin, esas son de corta vida media. En el caso de las catepsinas lisosomales se encargan de cortar las proteinas de larga vida media, que cumplen mas bien una funcin estructural, tambien las proteinas de organelos y proteinas de origen extracelular. En qu funcion fisiolgica es super importante el corte y degradacion de proteinas extracelulares? Recuerden en inmunologia el proceso importante en donde se degrada una proteina externa, presentacin de antigeno, el antigeno se procesa y parte de este proceso incluye degradacin, se endocita, se funde con lisosomas, hay una degradacin, se procesa y se expresa con MHC (hay 2 tipos). Por otro lado tenemos las no lisosomales, estan las calpainas y el sistema ubiquitin-proteosoma. Las calparinas son citosolicas, estas no se encuentran en vesiculas, por lo tanto tenemos que tener algun medio altamente regulado para activarlas y desactivarlas rapidamente, justamente este es el calcio, existen muchisimas cascadas de sealizacin que utilizan calcio, logrando aumentar las cantidades de calcio en el citosol, normalmente en estado basal con muy bajas, logramos activar estas calparinas. Son muy selectivas, cortan solo en secuencias especificas de proteinas especficas. Tambien participan en la remodelacin del citoesqueleto y apoptosis, esta ultima tambien llamada muerte celular programada (no es la unica, tambien existe necrosis celular programada, la diferencia es que la apoptosis no genera restos celulares al medio ni inflamacin, pero ambas pueden ser programadas. Bueno en el caso de la apoptosis, una de las caractersticas de la apoptosis es que aumenta el calcio en el citoplasma, este aumento de calcio citoplasmtico entre otras cosas incluye la activacin de las calpanas que comienzan a degradar una serie de protenas, entre ellas protenas del citoesqueleto en la clula que hacen que la clula se . Ac tenemos el sistema ubiquitin-proteasoma, es un sistema proteico muy complejo, es como el barril del chavo del 8, se conoce bastante bien (lo dibuja en la pizarra), esta cosa incluso tiene una especie de tapa proteica ac y este sistema ubiquitin-proteasoma que es lo que requiere, requiere de que las protenas que lleguen ac para poder ingresar vengan con algn marcaje y este marcaje corresponde a la ubiquitinacin, que son estos pequeos pptidos que se colocan en las protenas y la marcan para la degradacin, no todos los activos de ubiquitinacin marcan para degradacin, algunos tambin forman parte de destinos celulares pero lo clsico es que marquen para degradacin. Uds. Tienen la protena tuck (le insertan a ella) existen ubiquitinasas que toman pptidos lo

incorporan a esta protena y esta protena quedo marcada, es como una mancha de pintura, este sistema sabe que cuando pasen por aqu tienen que ingresar y deben ser degradadas. Como les deca marcacin de protenas para degradacin es muy importante para las protenas mas plegadas ha generado un montn de publicaciones, porque cada vez son mas las enfermedades que incluyen defectos en las protenas, que hace que se plieguen mal y esto es una especie de alarma que hace que se peguen estas protenas, ya sean chaperonas u otras protenas que permitan el marcaje y ubiquitinacin de las protenas mal plegadas y que tengan que ser degradadas por el proteosoma. Tambin de esta manera se marcan y se degradan protenas de baja vida media como les comentaba, factores de transcripcin entre otros y finalmente apenas se nota las protenas de regulacin fina, como factores de transcripcin y tambin las ciclinas y algunos receptores, hay muchos receptores de superficie de membrana que se regulan tambin por concentracin la cantidad de receptores que hay por membrana, estos tienen que ser retirados de algn modo, y una forma es marcndolos para degradacin. Las ciclinas que regulan un ciclo celular cierto, son protenas que se necesitan para que unas quinasas acten y puedan fosforilar una serie de elementos celulares y la clula pueda entrar en mitosis, eso tiene que desaparecer en algn momento del ciclo celular, porque la clula no esta constantemente viviendo, entonces pasamos de una fase a otra sintetizando protenas nuevas y degradando otras. Catabolismo de aminocidos, ya vimos la degradacin de las protenas enteras y ahora vamos a ver que se hace con la metaurizacin?? de los aminocidos del ciclo, independientemente de que ya una vez que tenemos los aminocidos sueltos o libres. Existen estos dos tipos que son la transaminacin y la desaminacin oxidativa, el primero viendo la desaminacin oxidativa tal como lo dice el nombre, consiste en la separacin del grupo amino a travs de un proceso de oxido reduccin, en la desaminacin oxidativa tenemos la separacin del grupo amino y la aminacin?? de un esqueleto carbonado, la diferencia que tiene con la transaminacin , es que ste se hace a travs de una reaccin de oxido reduccin, en la cual el esqueleto carbonado se oxida y pasa a formase un alfa- cetocido, todos los alfa-cetocido, tal como lo dice el nombre en el carbono alfa ha sufrido una oxidacin que hizo que perdiera el grupo amino, que pasa con ambos, tienen diferentes destinos, el grupo amino por un lado se puede utilizar para una sntesis de carbamil fosfato, para el ciclo de la urea formar urea y la urea como algn metabolito de degradacin que esta en el plasma se filtra completamente y se elimina a travs del rin, tambin hay un poco de secrecin de urea en los tbulos renales pero para efecto de lo que estamos tratando ac no importa porque lo que estamos diciendo ac es que la urea es un metabolito de desecho para el cuerpo humano, los grupos aminos en grandes cantidades para el organismo son bastante txicos, de hecho una persona que tenga los riones helados?? Como se dice, lo primero que le va a ocurrir va a ser entrar en coma por el exceso del grupo amoniaco presente en el plasma, por eso que las personas que carecen de rin o lo tienen muy malo tienen que dializarse o trasplantarse. Ahora con respecto a la cadena carbonada del aminocido, tenemos que puede tener dos destinos, por un lado puede generar cuerpos cetnicos o puede generar glucosa, esto va a depender de las caractersticas del grupo radical de este esqueleto carbonado del aminocido. Existe un grupo de aminocidos que son glucognicos pueden generar glucosa y otro grupo cetnicos o cetognicos, que generan acetil coA directa o

indirectamente, y todo esto como uds. Saben sirve para la sntesis de ATP. Como uds. Pueden ver cuando los aminocidos tienen que ser degradados no se pierde nada por un lado pueden seguir generando ATP y por otro lado generan un metabolito de desecho que es la urea que no solamente elimina amoniaco sino que tambin la urea es importante porque se concentra en la orina, 40 veces esta la urea mas concentrada en orina que en plasma, por lo tanto, tambin cumple un rol osmtico en la orina, entonces cuando falla el rin la orina pierde osmolaridad. Bueno ustedes saben que la urea es utilizada por organismos, una vez que sale del cuerpo y es muy importante para el desarrollo vegetal. Bien, ahora como les contaba con respecto a la concentracin de compuestos en la orina, el principal es la UREA, por eso es que tambin es el mas importante en mamferos para la excrecin del grupo amino y tambin el que le da mayor componente osmtica. Tambin tenemos la creatinina, resultado de la ciclacin de la creatina con un 4,5%, los iones amonios directamente, acido rico llevamos algo de los reptiles, y tambin otros 5 %. Normalmente ustedes no van a encontrar aminocidos en la orina, al menos no a niveles detectables, por lo tanto esto se aproxima y se dice k no hay aminocidos, as que qudense con ese concepto de que no hay aminocidos en la orina, cuando los hay, estamos en presencia de una serie de patologas que se denominan aminoaciurea. En la aminoaciurea encontramos una serie de aminocidos en la orina producto de que normalmente estn mutados los genes para los transportadores que tienen que reabsorber los aminocidos libres que logran filtrar por el glomrulo. Dependiendo de la polaridad del aminocido, muchos de ellos van unidos a albmina, pero muchos tambin van libres y estos aminocidos que van libres que son completamente solubles filtran por el glomrulo por su pequeo tamao, y serian eliminados en la orina en grandes cantidades de no ser por una serie de transportadores que se encuentran en los tbulos renales. Si? Y la reabsorcin que se produce de aminocidos ah, es bastante similar a la que se produce en el intestino, tambin intervienen transportadores y facilitadotes en la superficie apical y bombas de ATPasas que mantienen el gradiente, y tambin hay gamma-glutameniltranspeptidasa que es capaz de incorporar los aminocidos. Tenemos por eso lado la desaminacin oxidativa en los destinos que tienen grupo amino libre y el esqueleto carbonado, otra importante reaccin qumica en el organismo para metabolizar los aminocidos corresponde a la transaminacin. Que la van a ver con bastante ms detalle en laboratorio TRANSAMINACION: Sirve para metabolizar los aminocidos. Es la transferencia del grupo amino NH3. siempre se da desde un aa a un cetoacido. Esta es una alfa transaminacion, es decir, le quita el grupo amino al alfa aminocido, se lo pasa al carbono alfa del cetoacido y el cetoacido pasa a transformarse en aa y el aa que era sustrato aca pasa a alfa cetoacido. Lo de alfa se los recalco porque

podemos tener beta aminocidos, delta-aa, de distintos tipos dependiendo de que carbono este unido al grupo amino y/o el grupo carboxilo. Los aa proteicos y catabolicos que nos interesan son los alfa-aa no se si exista alguna otra transaminacion que no sea alfa-transaminacion. AVERIGUAR. Caracteristicas: -No usa ATP ni equivalentes reductores NADH+ o NADPH2 (reducido), es decir no es una reaccin de oxido reduccin solo es una transferencia, y no requiere ATP porque como habran visto en qca que existen una serie de enzimas sintetasas que forman enlaces covalentes de grupos que antes estaban separados cierto con gasto de ATP, eso es una sintetasa; cuando hace lo mismo pero la energia no proviene de ATP se llama sintasa. Aca en cambio tenemos la formacin de enlaces covalentes pero que no requieren de gasto de ATP, sino que la misma energia que da lugar al rompimiento de los enlaces que unian el amino al alfa amino se utlizan para formar en enlace que da lugar al aa2 que provenia del alfacetoacido1. -Aceptor comn es un alfaaminocido mas comn en el organismo y es el alfa cetoglutarato y vamos a ver porque este aceptor es comn. -Otra cosa que no les dije es que esta transaminacion es absolutamente reversible pers, es decir que por la ley de accin de masas jugando con las concentraciones de esto (aa) y esto (alfacetoglutarato) uds pueden ir en uno u otro sentido, sin embargo en las clulas esas reacciones normalmente van en un solo sentido Por qu o cmo? Que los productos sean ocupados en otra va, me quedo sin productos y por tanto mantengo siempre ese sentido. Por eso es que en los libros a veces se van a encontrar con que la gliclisis por ejemplo es una reaccin reversible pero en las condiciones celulares no reversible por el pH y la enzima trabaja a ese pH y para el otro lado se necesitaria otro pH porque se necesitaria protonar la cosa, pero mas importante es que el producto para a ser sustrato de otra reaccin y ah si se puede gastar energia; eso es lo otro una reaccin que me quite estas enzimas tarde o temprano en algn punto se va a gastar energia porque esto se tiene que mantener ley de entropa. -Otra caracterstica es que estas enzimas transaminasas utilizan un derivado de vitamina que es el piridoxal fosfato (PLP), El PLP que tiene la estructura que esta ac con el grupo fosfato aqu, supongan que la enzima es como una especia de bolsa que engloba todo esto esta unido fuertemente a este derivado de vitamina, el hecho de que esto sea un enlace covalente hace que esta estructura normalmente este casi como una coenzima en realidad, si bien la coenzima es la que esta unida covalentemente y no se despega nunca de la enzima esto es como parecido uds ven que no son enlaces covalente excepto ese ( N-

CH con color rojo) pero este enlace covalente si cambia, si que podra decir que es una coenzima de tipo casi factor prosttico, pero bueno. Uds ven aca que tiene diferentes aminocidos esta enzima y en diferentes partes para establecer uniones electroestticas en este caso pirimina? Fosfato del piridozal fosfato y la argnina de la enzima, tbn uds tienen aca una tirosina que es importante para una union electroestatica con este oxigeno y tbn aca un asparto que se ha visto que tbn es importante. En general esto se determina mutando el gen, se hace mutacin dirigida mutando el gen de la enzima en sitios especificos que e hagan el cambio de un solo aminocido entonces yo veo despues si la cuestion funciona o no y se ha visto que justamente estos aminocidos son esenciales para la union del PLP con la enzima, y este es super importante esta lisina porque es a traves de esta lisina que se forma el grupo funcional que hace que este PLP pueda actuar como coenzima. Uds van a ver aca la siguiente aqu esta la enzima unida al PLP donde esto se conoce como base de schiff. Esta enzima a traves del grupo epsilon el grupo amino o epsilon forma parte de una base de schiff con el PLP, cuando llega el aminocido entrante un donador, que primero tiene que llegar cierto un donador de grupos amino se forma ahora la base de schiff entre este aminocido entrante y desplaza a esta lisina que estaba aca, hay un desplazamiento; entonces se forma esta base de schiff entre el aa entrante y el piridoxal entonces ahora tiene que haber algn cambio conformacional y es aqu donde cobra mucha importancia que esta estructura pueda ser resonante para que haya un desplazamiento de electrones Qu hace que se desplace? Simplemente afinidad, la enzima cuando recibe este sustrato sufre un cambio conformacional, cambia la posicin del sitio activo de manera que produce un acercamiento fisico entre este aa y esta base de schiff, este acercamiento hace que de alguna manera estos dos (PLP + lisina) estaban muy enamorados pero llego este (aa entrante o sustrato) y quedo unida a la base. Entonces el cambio conformacional que tiene que ocurrir es una resonancia electrnica que hace que, fjense como cambio ac (en el intermediario quinonona) cambio la posicin de estos dobles enlaces porque se desplazo un electrn. Aqu en la cetimina ingresa por el desplazamiento electrnico un proton H+ para unir el cambio de cargas que hay ac, y fijense los dobles enlaces aca se desplazaron (quinonona) y se desplazaron de aqu (quinonona) hacia aca (cetimina) y pasa a llamarse esto a cetimina, porque cuando en doble enlace esta en un carbono, deriva del grupo cetona que es C=O y si en vez de un oxigeno tiene un N se llama cetimina. Entonces esta cetimina ahora, el cambio conformacional que esto puso, hace que pierda afinidad, no pierde afinidad sino que se vuelve susceptible a ser hidrolizado porque esto es mas inestable que la aldimina, de tal

manera que a travs de cambios conformacionales sucesivos que va teniendo la enzima permite la entrada de una molcula de H2O y la hidrlisis de este enlace de cetimina y finalmente uds tienen aca que queda el grupo amino en rojo y se libera el alfa cetoacido y se forma una piridoxamina fosfato (PMP). Y ahora pasa exactamente lo contrario el cambio conformacional de la enzima ahora va a permitir la entrada de otro alfa cetoacido distinto a este (que se libero) y ese que es normalmente el alfa-cetoglutarato el aceptor como universal de algo y este alfa-cetoglutarato segn el cambio conformacional o grupos que expongan el sitio activo de la enzima va a permitir esta union cierto, la union cetimina y finalmente va a pasar a la union aldimina que es como la version anterior y nos quedamos finalmente con el grupo aldimina. Me salte algo vamos de nuevo tenemos la formacin de la aldimina, perdida de un proton H+, aca estn los cambios que yo les mencionaba, cambios en la conjugacion de los dobles enlaces fijense que cambia de posicin aca, lo que hace que se desplacen los electrones uno se va para aca y otro se va para all (recuerden cada doble enlace tiene dos electrones, hay un doble enlace que se rompe porque uno se va para all y otro para ac), el hecho de que esto sea resonante permite que esto pueda seguir pasandose esta papa caliente que son los electrones cambia la conformacion nuevamente, cambia la posicin de los electrones cierto ingresa el proton H+ que se habia ido y finalmente nos quedmaos con la cetimina, fijense que los enlaces que estaban aqu al final se distribuy aca volviendo al estado inicial que tenan antes y esto finalmente es propicio a hidrolizarse, se hidroliza genera el alfa cetoacido y queda la PMP. Tal como lo indican las flechas de aca el proceso en el cual llega el aceptor de los nitrgenos es lo mismo pero exactamente al revs. Esto (PMP) va a permitir forman una cetimina, luego forma un intermediario quinonona que tiene un electrn aca y otro aca y fijense que antes del N estaba positivo (N+) en la cetimina ya no lo esta en la quinonona, luego se recibe un proton H+ el proton H+ queda aqu (en la aldimina) por que este pierde un electrn, cuando un Nitrogeno pierde un electrn gana carga positiva hace un enlace de coordinacin aqu con el hidrogenoqueda con carga positiva y finalmente tenemos una aldimina, si vamos mas atrs todava tenemos que se forma esta base de schiff y finalmetnte al reves todo depende de la configuracin que tenga la enzima, la lisina termina desplazando al aminocido recien formado y se libera. En el fondo que este (lisina) desplace a este (aa formado) va a depender del estado en el que este la enzima. Las enzimas pasan por diferentes estados de transicin, dependiendo del estado de transicin que tenga la enzima va a ser el estado energetico que

propicie. Entonces dependiendo del estado en el que este la enzima va a ser la preferencia que tenga el alfa carboxilo del aa o del PLP. Tenamos la formacin de la aldimina, luego hay perdida del protn hidrogeno, por lo que van a haber cambios en la conjugacin de los dobles enlaces, cambiando de posicin, lo que hace que se desplacen los electrones (recordando que cada enlace posee 2 electrones) rompiendo un enlace y estos electrones se reparten, quedando los dobles enlaces en otros sitios. El hecho de que la estructura sea resonante permite que esto pueda seguir pasndose los electrones cambiando la conformacin nuevamente. Luego ingresa el protn Hidrogeno que se haba ido recin y finalmente nos quedamos con la cetimina y esto al final termina por hidrolizarse en el alfacetoacido y en piridoxamina fosfato. Tal como indican las flechas, el proceso el cual llega el aceptor del nitrgeno es lo mismo pero exactamente al revs. Esto va a permitir formar la cetimina, luego se forma el intermediario quinonona que posee los dobles enlaces en distinta posicin respecto a la cetimina. El nitrgeno del intermediario posee 2 electrones, cuando este pierde un electro queda cargado positivamente, hace un enlace de coordinacin con el hidrogeno y queda con carga positiva y electrn se desplaza formando una aldimina y si vamos mas atrs todava, tenemos que se forma esta base de schiff y finalmente todo desde la configuracin que tenga la enzima, la lisina termina desplazando al aminocido recin formado, entonces dependiendo del estado en que este la enzima va a ser la preferencia que tenga el alfa carboxilo del aminocido o el carboxilo de piridoxal fosfato. En cuanto a la desaminacion oxidativa tenemos lo siguiente, la enzima clave de este proceso es la glutamato deshidrogenasa. Lo que hace esta enzima es tomar al aminocido glutamato que es el aminocido ms abundante del organismo, ya que viene del alfa cetoglutarato que es el ms abundante tambin porque es el aceptor universal de grupos amino. Es asi que la desaminacion oxidativa cobra sentido porque va acoplada con la transaminacion. El glutamato es oxidado a alfa cetoglutarato, pero ahora este grupo amino no va a ir a parar a ni un cetoacido, va a ir a parar al NAD, que es capaz de recibir estos equivalentes reductores y quedar como NADH (reducido). La gracia de esta desaminacion es originar un amonio libre y este amonio libre puede ser eliminado en la orina en un muy pequeo porcentaje o bien puede ser incorporado en el ciclo de la urea y eliminarse como urea. Entonces tenemos glutamato deshidrogenasa como enzima clave, una reaccin de oxidoreduccin, se utiliza NAD o NADP como recibidores de los equivalentes reductores (electrones en este caso) y va acoplada a la transaminacion originando un ion amonio libre. *sermn*La transaminacin por un lado me est permitiendo el traspaso de grupos amino de diferentes aminocidos. Existen muchas transaminasas, cierto? de diferentes especificidades y la gracia de la transaminacin es que me permite el traspaso de estos aminocidos a un solo aceptor, universal por decirlo as, que ser alfa-cetoglutarato y no es coincidencia porque el alfa-cetoglutarato a su vez se transformar en glutamato al recibir el amino y por desaminacin oxidativa va a volver a alfa-cetoglutarato disponible para seguir recibiendo grupos amino y estos sustratos (producto de la desaminacin oxidativa) que me van a permitir generar los amoniaco libre, los cuales son sustratos para el ciclo de la urea el cual, como lo acabo de mencionar, es la principal forma de eliminar los grupos amonio del organismo que son altamente txicos especialmente para

el sistema nervioso central. Por esto podemos entender por qu el glutamato es el aminocido ms abundante del plasma. Ac (diapo 21) podemos ver las reacciones de la desaminacin oxidativa, tenemos el glutamato + el aceptor NAD o NADP + H2O lo que genera el alfa-cetoglutarato + NH4+ + equivalentes reductores. Como sabemos, los equivalentes reductores se utilizan para mltiples ciclos bioqumicos de sntesis donde se requiera formar enlaces covalentes. En la diapo (n 22) podemos ver el acoplamiento entre la transaminacin y la desaminacin oxidativa. Una cosa importante que no mencion es que estos procesos ocurren principalmente en el hgado, por eso si tenemos una alteracin heptica estas reacciones se vern alteradas y tambin por esto es que existen dos transaminasas que son especialmente importantes para marcar la funcin heptica que son la GOT y la GTP o ALT y AST, estas aumentan su actividad cuando hay dao heptico porque se encuentran en gran cantidad en los hepatocitos y cuando estos se daan, se rompen, sufren algn tipo de problema con la permeabilidad o dao celular estos se liberan y aumenta, obviamente, su concentracin en plasma por ejemplo cuando hay necrosis o fibrosis heptica. El destino del in amonio (diapo 23) Haciendo una sntesis tenemos que el cido glutmico + ATP + NH4+ a travs de la glutamina sintetasa pueden ser transformados en glutamina que es la amida del cido glutmico y a su vez la glutamina, tanto en rin como en hgado, a travs de la glutaminasa pasa a cido glutmico + NH4+ y como sabemos el in amonio (NH4+) en el hgado pasa al ciclo de la urea. Con esto tenemos otra va de eliminacin del NH4+ desde el cerebro y algunos otros tejidos. Debe llegar desde estos tejidos perifricos (por decirlo as) hacia, principalmente, el hgado donde este amoniaco que se libera tiene que ser desechado de alguna forma y eso se logra nuevamente transportndolo a travs del cido glutmico que se transforma en glutamina y de glutamina pasa nuevamente a glutmico, vuelve al ciclo y el in amonio queda para el ciclo de la urea. Aqu tenemos unos datos, urea plasmtica 0.4 mM, glutamina sangunea hasta 0.6 mM siendo una de las ms importantes, el in amonio sanguneo hasta 40 M, o sea la cantidad de amonio libre que hay es bajsima en comparacin a la cantidad de glutamina con lo cual se evidencia que el in amonio se transporta principalmente como glutamina sangunea y en segundo lugar sera como urea, en todo caso el NH4+ de la glutamina finalmente se terminar transformando en urea y lo mismo para la mayor parte del in amonio sanguneo. Algo muy importante para entender estos procesos es el ciclo de Cahill o ciclo de alanina-glucosa, aqu si bien no tenemos una eliminacin del grupo amonio tan evidente como la tenemos en los otros ciclos que acabamos de ver, esta es importante para lo que queremos ver nosotros porque involucra el transporte a travs de un aminocido. Cmo se hace esto? Sabemos que el hgado es uno de los principales reservorios del glucgeno y la otra importantsima reserva del glucgeno es el msculo esqueltico pero la diferencia est en que en el msculo no se encuentra la enzima que me permite exportar glucosa (la que se saca a partir del glucgeno) hacia el exterior, por lo tanto solamente es el hgado el que juega un papel en el tamponamiento, por decirlo as, de la glucosa en sangre ya que cuando no ingerimos un alimento o estamos en ayuno se libera glucagn y esto hace que el hgado libere la glucosa desde sus reservorios de glucgeno y esta glucosa va hacia tejidos que la requieren en forma prioritaria como lo son el

sistema nervioso central, y en este caso, el msculo donde a su vez la glucosa es rpidamente utilizada.. metabolizada, y tenemos que tambin esto me permite a mi generar una gran cantidad de aminocidos alanita, el aa alanita a su vez se libera del msculo y es capaz de ir al hgado donde se puede transformar como pueden ver ac, en piruvato, esto seria una reaccin del tipo en realidad esto es a travs de una transaminacin, parece una desaminacin oxidativa pero en realidad es transaminacin, este piruvato a su vez me permita a mi (todo esto en el hgado) dar lugar a la sntesis de glucosa adsfsadf genico :S (no entend) y le permite al hgado liberar la glucosa hacia el medio, para que siga funcionando el msculo y para que siga funcionando el SNC. Bsicamente lo que esta explicando este ciclo de Cahill es que, puede tener una comunicacin, por decirlo as, qumica entre el hgado y el msculo, el msculo liberndome alanina y el hgado transformndola a glucogeno para que los tejidos que la requieren puedan tener constantemente niveles de glucosa en plasma donde los puedan gastar, esto esta especialmente, en realidad aqu le falto un monito lo debera haber dibujado as como que tambin va al SNC, si bien no libera alanina pero participa consumiendo rpidamente esta glucosa, ese es el sentido del ciclo de Cahill, (otra vez me voyq voiq a equivocar de tecla supongo xD) En el caso anterior veamos que tenamos la liberacin de un grupo amoniaco a travs de una transaminacin y eso ustedes saben que se va a ir al aceptor universal y esto va a ir a la desaminacin oxidativa y esto va a ir a la urea, pero ac tenemos una forma un poco mas directa de eliminacin del grupo amino que es a travs de la creatinina, esta es la creatina, que forma un enlace de alta energa con un grupo fosfato, como les deca es importante en la utilizacin rpida de la energa en el msculo, esta creatina, tiene que irise metabolizando, esta creatina espontneamente se cicla por la perdida de una molcula de agua y se transforma en creatinina, esta no puede ser fosforilada ni utilizada por nuestro organismo de tal manera que esta pasa a ser un producto de deshecho y eso es lo que est expresado ac tenemos la sntesis de creatina, por arginina, lisina, ornitina y guanidinoacetato el guanidinoacetato a su vez me permite la sntesis de este compuesto hidrogenado llamado creatina, pasa a la sangre y de ah pasa a (en realidad me falto el msculo, la creatina se puede fosforilar dependiente de ATP y esta creatina sirve como reserva de uso rpido) esta creatina a su vez dfqwer el in fosfato a su vez se desfosforila por accin muscular cuando se hace ejercicio, como reserva etc se libera el fosfato inorgnico con una gran cantidad de energa que sirve para sintetizar o echar a andar el msculo y se genera por ciclage de la creatinina, esta creatinina se elimina hacia el torrente sanguneo filtra libremente por el glomrulo y se elimina por la orina. la creatinina es funcin directa de la creatina lo que es funcin directa de la masa muscular, porque si bien se sintetiza en el hgado, se fosforila ac en el msculo. Resumiendo, tenemos diferentes formas de eliminar el grupo amonio, transaminacin,

desaminacin oxidativa y ciclo de cahill que si bien la funcin que cumple es otra, tenemos ah la liberacin de un grupo de amonio que puede ser utilizado en la.. ( sdsdf urea ) tenemos la creatinina, la eliminacin del in amonio directamente a travs del plasma hacia la orina, y lo mas importante que es el ciclo de la urea, forma principal de eliminacin del in amonio en los mamferos terrestres ureotelicos, componente mitocondrial y citoplasmtico tiene enzimas tanto en el citoplasma como enzimas clave en la mitocondria, por lo tanto sin mitocondria, no hay ciclo de la urea, (importante), ocurre en hgado requiere ATP y usa como un intermediario clave el carmamoil fosfato y este se sintetiza de la siguiente manera, CO2, siempre producido por las clulas, in amonio que es el que queremos eliminar, ATP, carbamoil fosfato sintetasa (recuerden sintetasa porque utiliza ATP) se genera este compuesto que se parece bastante a la urea pero tiene un enlace de alta energa, gentileza del ATP y se libera por supuesto el ADP y fosfato inorgnico, y ac esta en sntesis el ciclo de la urea, no es tan complicado como parece. Esto se repite, lo que hay que aprenderse es esto noms :S bueno y los nombres, eso es mas complicado. Tenemos al carbamil fosfato, compuesto de alta energa, intermediario de muy corta vida media rpidamente utilizado, el primer aceptor del nitrgeno del cual nos queremos deshacer, a travs de la ornitina transcarbamilasa que esta en la mitocondria, es decir, esto tiene que pasar a mitocondria, se forma la L-citrulina, se libera fosfato inorgnico, fjense, ac va a parar este grupo, este enlace covalente se formo gracias a la energa que estaba ac, contenida en ese enlace, a continuacin el L-aspartato, que cumple tambin una funcin muy importante en la eliminacin del grupo amonio, del cual no habamos hablado, aporta el segundo nitrgeno de la urea, ustedes pueden ver ac en azul, nuevamente gasto de ATP, generamos a travs de la arginino succinatosintetasa al L-argininosuccinato, luego a travs de la argininosuccinasa, como lo dice el nombre, hidroliza y me genera fumarato y L-Arginina, fjense que ac esta los dos grupos aminos, despus a travs de una arginasa con una hidrlisis vuelvo a obtener Ornitina y libero a la Urea que esta se libera al plasma se filtra en el rin y tambin se secreta a travs de los tbulos y se elimina en la orina. Entonces no confundirse este amino proviene del carbonil fosfato que a su vez este proviene del amonio y el otro proviene del L-aspartato, que tambin funciona como un aminocido muy abundante que permite tambin la excrecin del grupo amino (fijarse en los cambios de enlace que acorren en estos grupos) finalmente una sntesis del ciclo de la urea tenemos amonio, carbonato, etc. Recordar lo que decamos de la Arginina de porque es esencial a pesar de que se sintetiza, ustedes ven ac que el ciclo no se detiene, por eso, estos tienen mucha .. ..media. Importante mencionar que como el ciclo de la urea es tan relevante en nuestro organismo obviamente las enfermedades que nos afectan tambin van a ser relevantes, sin embargo la mayora de estas son generadas (todas estas que estn aqu) por mutaciones genticas muy poco probables que la importancia esta en la gravedad y no en la frecuencia. Tenemos la hiperamonemia tipo I donde lo que falla es la carbamil fosfato sintetasa , la hiperamonemia tipo II donde la ornitina transcarbamilasa falla, la citrulinemia donde esta mutado el gen para la argininosuccinato sintetasa y tenemos tambin la acidemia argininosuccinica donde el ciclo queda parado en la argininosuccinasa. Todas estas si se fijan son hiperamonemia se acumula el ion amonio en cambio ac como esta est ms abajo del ciclo de la urea se acumula los intermediarios.

Finalmente como le haba mencionado anteriormente el esqueleto carbonado de los aminocidos y as su grupo amino pueden tener bsicamente dos destinos el glucognico si generan glucosa y cetogenicos si generan acetilcoenzima A o algunos de sus derivados, existe un grupo tambin que puede generar tanto uno como otro ello va a depender de las caractersticas del aminocido y de la enzima que lo reconozca. As en este grupo de los glucognicos tenemos estos y en los grupos de los cetogenicos tenemos la lisina y leucina, mientras que de ambos tipos tenemos isoleucina, fenilalanina, triptfano y tirosina. En este cuadrito tenemos ac en rojo aquellos que pueden dar lugar al piruvato y por ende seria del grupo glucognico. Tenemos aquellos tambin en azul la lisina y leucina que son cetogenicos y dan lugar la leucina al HMG-CoA y acetil CoA y la lisina que da lugar al acetoacetato que podra formar acetil- CoA tambin puede formar los cuerpos cetonicos por eso se llaman cetogenicos. Tambin estn los verdes la Isoleucina, tirosina que pueden actuar como glucognicos o cetogenicos.