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Sommaire

Introduction pidmiologie Modalits de transmission et cibles Diagnostic de la lgionellose Traitement antibiotique curatif Traitement antibiotique prophylactique Annexe 1 Annexe2 Bibliographie

MAP
Actualisation

Mise au point

juin 2011

Traitement antibiotique de la lgionellose chez ladulte


Messages cls
pneumophila.
Le diagnostic biologique repose sur la recherche de lantigne de Legionella pneumophila de srogroupe 1 (en cause dans plus de

La lgionellose ou maladie des lgionnaires, maladie dclaration obligatoire, est principalement due Legionella

90 % des cas) dans les urines. Seule la culture de Legionella partir des prlvements respiratoires (y compris expectorations) ou dhmocultures permet par lidentification de la souche, la fois le diagnostic et lenqute pidmiologique. Sa ralisation est encourage dans les formes ambulatoires et fortement recommande en cas dhospitalisation, que lantignurie soit positive ou mme ngative en cas de forte suspicion de lgionellose. Dautres techniques de diagnostic (srologiques, amplification gnique -PCR, SBT-) peuvent tre utilises, notamment pour le diagnostic des cas L. pneumophila dautres srogroupes ou Legionella non pneumophila (sauf SBT).
Les btalactamines sont inefficaces. Le choix thrapeutique antibiotique dpend de la gravit de la lgionellose et du terrain sous-jacent :

- formes non graves (patient ambulatoire ou hospitalis en mdecine ou aux urgences) : monothrapie par macrolide (azithromycine prfrentiellement) ; - formes graves (patient hospitalis en unit de soins intensifs ou en ranimation, et/ou patient immunodprim : soit monothrapie par fluoroquinolone (par ordre de prfrence : lvofloxacine, ofloxacine, ciprofloxacine) ; soit association de deux antibiotiques au sein des trois familles suivantes : macrolides IV (spiramycine plutt qurythromycine), fluoroquinolones (par ordre de prfrence : lvofloxacine, ofloxacine, ciprofloxacine), rifampicine (les associations avec la rifampicine ne sont pas privilgier).
La dure du traitement est de 8 14 jours pour les formes non graves (5 jours pour lazithromycine), allonge 21 jours dans

les formes graves et/ou chez limmunodprim (10 jours pour lazithromycine).
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Introduction
La lgionellose est une maladie dclaration obligatoire quand le diagnostic est tabli. Dans la majorit des cas, lvolution est favorable sous traitement antibiotique adquat, quil soit probabiliste ou sur documentation microbiologique. La lgionellose est exceptionnelle chez lenfant. En 2002, une mise au point de lAfssaps a recommand une stratgie de prise en charge des patients dans le cadre dune lgionellose. Tenant compte de lactualisation des recommandations sur lantibiothrapie par voie gnrale dans les infections respiratoires basses de ladulte(a), considrant lamlioration du diagnostic biologique de la lgionellose de mme que les donnes connues ce jour sur lactivit des antibiotiques, compte tenu du contexte dmergence dantibio-rsistance conduisant une politique de restriction des quinolones, une rvision de la stratgie de la prise en charge thrapeutique des lgionelloses chez ladulte telle quinitialement tablie dans la mise au point de 2002, simpose en 2011.

pidmiologie
En France, 1 206 cas de lgionellose ont t notifis en 2009, soit un taux dincidence de 1,9/105 habitants. Le principal agent de la lgionellose est Legionella pneumophila et plus de 90 % des cas sont lis au srogroupe 1. La ltalit rapporte en France en 2009 est de 11 %. La proportion de lgionelloses parmi les pneumonies communautaires, telle qutaye par les donnes de la littrature, est faible (0,5 % 7,2 %). Lanalyse des variations du nombre de cas identifis au fil des annes en France doit tenir compte de lamlioration de la qualit du diagnostic biologique et de la dclaration des cas.

(a) Mise au Point Afssaps-SPILF-SPLF Juillet 2010 Antibiothrapie par voie gnrale dans les infections respiratoires basses de ladulte Pneumonie aigu communautaire Exacerbations de bronchopneumopathie chronique obstructive www.afssaps.fr

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Modalits de transmission et cibles(b)


Rservoir
Legionella est prsente dans le milieu naturel (eaux, terre) et artificiel (rseaux deau chaude, tours aro-rfrigrantes).

Prolifration
Legionella peut prolifrer dans les sites hydriques lorsque les conditions de son dveloppement sont runies, particulirement entre 25 et 42 C : rseaux deau chaude collectifs (hpitaux, htels, immeubles), tours aro-rfrigrantes (circuits chauds industriels ou groupes frigorifiques utiliss en climatisation, en froid industriel ou commercial), systmes de traitement dair (batteries froides, techniques dhumidification de lair), autres installations (bains remous ou jets, balnothrapie ou thermalisme, humidificateurs, fontaines dcoratives, quipements de thrapie respiratoire par arosols).

Contaminationettransmission
Elle se fait par voie respiratoire, par inhalation darosol deau contamine ; une instillation directe au niveau des bronches est possible. La contamination par ingestion deau nest pas dmontre ce jour. La transmission interhumaine na jamais t documente.

(b) Rapport du groupe de travail du Conseil Suprieur dHygine Publique de France Section des Maladies Transmissibles 27 mai 2005 Section des eaux 7 juin 2005 Le risque li aux lgionelles : guide dinvestigation et daide la gestion 1er juillet 2005.

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Facteurs favorisants et populations risques(c)


Des facteurs favorisants sont identifis pour 70 % des cas partir de la dclaration obligatoire : ge avanc, tabagisme, diabte, maladie broncho-pulmonaire chronique, noplasie, insuffisance rnale svre, dficit immunitaire (traitements immuno-suppresseurs au long cours, anti-TNFalpha(d), corticothrapie par voie gnrale).

Diagnostic de la lgionellose
lments dorientation
En prsence dune pneumonie correctement diagnostique cliniquement et radiologiquement, le diagnostic de lgionellose peut sappuyer sur un faisceau de signes : prsence de signes extra-respiratoires (neurologiques, digestifs, cardiaques) ; situations favorisantes : notion de voyage, notion dexposition leau en arosol ; contexte pidmique : recherche dautres cas, notion dalerte locale ou rgionale ; histoire de la maladie : chec dun traitement initial par bta-lactamines vise anti-pneumococcique correctement prescrit. Ces signes sont peu spcifiques et leur absence ncarte pas le diagnostic.

(c) Epidemiol Infect. 2008 December; 136(12): 1684-1690. / Public Health. 2006 Jun;120(6):566-71. Epub 2006 May 16. (d) Anti-TNF alpha : agents qui inhibent lactivit biologique du TNF-alpha (ex : infliximab, tanercept, adalimumab).

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lments de confirmation biologique


Le diagnostic biologique repose sur la recherche de lantigne de Legionella pneumophila de srogroupe 1 (Lp1) (en cause dans plus de 90 % des cas) dans les urines. La recherche dune antignurie est la mthode de choix en premire intention. Le test se positive dans les premires 24-48 heures aprs lexposition. La positivit de ce test peut persister en moyenne 2 mois aprs lexposition et nest pas modifie par les traitements antibiotiques. Lantignurie ne permet pas de dtecter les srogroupes autres que Lp1 (qui sont rares en pathologie humaine). Elle suffit pour effectuer la dclaration obligatoire. Seule la culture de Legionella partir des prlvements respiratoires (y compris expectorations) ou dhmocultures permet par lidentification de la souche, la fois le diagnostic et lenqute pidmiologique, ainsi que la comparaison des souches entre elles (cliniques et environnementales) par des mthodes gnotypiques. Sa ralisation est encourage pour les formes ambulatoires, et fortement recommande en cas dhospitalisation que lantignurie soit positive ou mme ngative en cas de forte suspicion de lgionellose. La demande de culture (nature de la bactrie recherche) doit tre spcifie au laboratoire danalyses en raison de la ncessit dutiliser des milieux spcifiques. En cas de forte suspicion de lgionellose, si lantignurie est ngative, la PCR Legionella sur prlvement pulmonaire permet le diagnostic rapide des cas Legionella pneumophila et non pneumophila. La srologie et lamplification gnique (PCR, SBT) peuvent tre utilises pour le diagnostic des lgionelloses L. pneumophila non srogroupe 1 et Legionella non pneumophila (sauf SBT).

Intrt de la confirmation du diagnostic lchelon collectif


La confirmation du diagnostic permet de suivre lvolution de lincidence, de dtecter les cas groups et de mettre en place des mesures adaptes de contrle et de prvention.

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Traitement antibiotique curatif


Principes du traitement antibiotique
Le traitement antibiotique des pneumonies communautaires est le plus souvent probabiliste par rapport aux pathognes supposs. Legionella est couverte par la stratgie thrapeutique antibiotique recommande dans les pneumonies des patients risque et/ou les formes graves de pneumonie. Le choix de lantibiotique repose sur la connaissance de lactivit des antibiotiques, sur lpidmiologie microbienne gnrale et locale et sur le terrain sous-jacent ; le traitement est gnralement ambulatoire(e). En cas de lgionellose confirme, le traitement fait appel aux macrolides, parfois dautres familles dantibiotiques comme les fluoroquinolones ou la rifampicine (uniquement en association pour cette dernire). Si une btalactamine a t initialement prescrite, elle doit tre arrte, car inefficace sur Legionella pneumophila. Arrt du traitement par Amoxicilline / Augmentin : LE DIRE ! Le choix des antibiotiques pour le traitement des infections extra-respiratoires ne doit pas diffrer de celui de la pneumonie Legionella pneumophila.

Rationnel du choix des antibiotiques et de leurs associations


Les lgionelles sont des bactries dveloppement intra-cellulaire. Macrolides Les macrolides sont le traitement de rfrence historique de la lgionellose. Utiliss depuis lpidmie de Philadelphie, leur efficacit clinique na pas t prise en dfaut dans cette indication. Lutilisation de lrythromycine est base sur lexprience clinique. Cet antibiotique est disponible sous formes orale et intraveineuse, la voie injectable ncessitant de grands volumes de perfusion. Le profil de scurit demploi de lrythromycine est prendre en considration, notamment lintolrance digestive, les interactions mdicamenteuses nombreuses, les troubles du rythme cardiaque et les contraintes lies ladministration injectable ainsi que la veinotoxicit.
(e) Cf. Mise au Point Afssaps-SPILF-SPLF Juillet 2010 - Antibiothrapie par voie gnrale dans les infections respiratoires basses de ladulte Pneumonie aigu communautaire Exacerbations de bronchopneumopathie chronique obstructive www.afssaps.fr

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La clarithromycine, la roxithromycine et la josamycine sont plus efficaces in vitro vis--vis de Legionella que lrythromycine. La roxithromycine et la josamycine ne disposent que de formes pharmaceutiques destines la voie orale. En plus dune forme orale, la clarithromycine dispose dune prsentation pharmaceutique pour ladministration intraveineuse pour laquelle lAMM de cet antibiotique en France ne comporte pas dindication en lien avec la lgionellose (donnes insuffisantes pour la clarithromycine injectable dans le traitement de la lgionellose). La spiramycine a une moindre activit in vitro sur Legionella que lrythromycine, mais sans diffrence defficacit clinique observe lors de traitements de lgionelloses. La spiramycine a moins dinteractions mdicamenteuses que les autres macrolides (entre autre absence dinterfrence avec la ciclosporine donnant une utilisation plus facile chez les transplants). En plus dune forme orale, la spiramycine dispose dune prsentation pharmaceutique pour ladministration intraveineuse dont le profil de scurit demploi est prendre en considration (notamment troubles du rythme cardiaque). Lazithromycine est la molcule la plus active de la famille des macrolides sur les infections dues Legionella (donnes in vitro, modles animaux exprimentaux). Sa forme orale na pas lAutorisation de Mise sur le March (AMM) en France dans lindication thrapeutique pneumonies en raison de linsuffisance du dossier dAMM vis--vis des infections pneumococciques. Cependant, il existe une documentation clinique tmoignant de son efficacit dans la lgionellose humaine. La formulation intraveineuse de lazithromycine na pas dAMM en France. Fluoroquinolones Lactivit in vitro et sur modles animaux exprimentaux des fluoroquinolones vis--vis de Legionella est suprieure celle des macrolides. Leur efficacit a t dmontre au cours dessais cliniques ayant inclus des formes svres. Les fluoroquinolones vise respiratoire (lvofloxacine, moxifloxacine) ont une activit in vitro sur Legionella suprieure celle de lofloxacine et de la ciprofloxacine. Parmi ces fluoroquinolones, la lvofloxacine et lofloxacine bnficient de lexprience clinique la plus large dans le traitement de lgionelloses. Cette exprience clinique est trs limite avec la moxifloxacine.

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Toutes ces fluoroquinolones disposent dune AMM pour les voies intraveineuse et orale, mais leur utilisation doit tre limite pour les raisons suivantes : (i) La progression des rsistances aux quinolones et limpact cologique de cette famille doivent faire limiter leur usage aux seules formes graves de lgionellose. (ii) Le profil de scurit demploi de ces antibiotiques est prendre en considration. Concernant la moxifloxacine(f), au vu notamment du risque deffets indsirables hpatiques parfois graves et du potentiel dallongement de lintervalle QTc(g), considrant les restrictions dindications mentionnes au niveau de lAMM (exclusion des formes graves pour la voie orale), la moxifloxacine est rserve au traitement des pneumonies communautaires lorsquaucun autre antibiotique ne peut tre utilis. Du fait de ce profil de risques, ce dautant que ne pouvant pas tre associe aux macrolides administrs par voie IV (cf. infra), la moxifloxacine est exclue de la stratgie thrapeutique en cas de lgionellose documente. Rifampicine La rifampicine nest pas recommande en monothrapie et nest utiliser quen association avec un macrolide ou une fluoroquinolone. Son utilisation doit tre prudente chez le greff : la rifampicine diminue lactivit immunosuppressive de la ciclosporine et des corticodes, favorisant un rejet.

(f) EMA web site : Press release : European Medicines Agency recommends restricting the use of oral moxifloxacin-containing medicines (24.07.2008)-http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ Press_release/2010/08/WC500095423.pdf Ou Afssaps web site : Communiqus / Points presse Izilox (moxifloxacine) : modification des conditions dutilisation (29.07.2008) -http://www.afssaps.fr/Infos-de-securite/Communiques-Points-presse/IziloxR-moxifloxacine-modification-des-conditions-d-utilisation (g) Un allongement de lintervalle QTc doit tre identifi llectrocardiogramme (ECG)

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Associations antibiotiques La bithrapie est consacre par lusage pour le traitement des formes graves de lgionellose (hospitalises en service de soins intensifs ou de ranimation) et/ou des sujets immunodprims, mais sans preuve de supriorit par rapport une monothrapie. (i) Associations comportant la rifampicine : une tude observationnelle deffectif limit a montr une moindre efficacit lorsque la rifampicine tait associe la clarithromycine. Les associations comportant la rifampicine exposent au risque dinteractions mdicamenteuses chez les patients greffs et les patients polymdicaments, et napportent pas de bnfice clinique ; elles ne sont donc pas recommandes. (ii) Associations fluoroquinolones et macrolides : lvofloxacine, ofloxacine et ciprofloxacine doivent tre utilises avec prcaution (ECG et kalimie souhaitables avant administration) chez les patients recevant dautres mdicaments susceptibles dallonger lintervalle QTc, dont les macrolides ; en raison de la prolongation significative de lintervalle QTc observe avec la moxifloxacine, lassociation moxifloxacine et macrolide par voie IV est contre-indique.

Stratgie thrapeutique (en cas de lgionellose confirme)


Le choix thrapeutique dpend de lefficacit clinique dmontre par les diffrents antibiotiques, de la gravit de la lgionellose et du terrain sous-jacent (troubles hpatiques, digestifs, interactions mdicamenteuses), de la scurit demploi de lantibiotique. Ainsi, les macrolides, dont lefficacit est inconteste dans cette indication, sont recommands en monothrapie pour le traitement des lgionelloses dintensit lgre modre (formes ambulatoires, formes hospitalises dans un service durgences ou de mdecine), et en association pour les formes graves (hospitalisation en unit de soins intensifs ou en ranimation) et/ou chez les sujets immunodprims (cf. tableau 1). Les fluoroquinolones sont rserves aux formes graves de lgionellose et aux formes du sujet immunodprim, en monothrapie ou en association (cf. tableau 1). Ce ciblage dutilisation est conforme la politique gnrale de restriction de lutilisation des fluoroquinolones du fait des risques individuels et collectifs lis lmergence dantibio-rsistance (Escherichia coli, Neisseria gonorrhoeae, Enterobacteriaceae rsistants aux quinolones, et leur impact sur la diffusion des bta-lactamases spectre tendu CTX-M). Les voies dadministration injectable (intra-veineuse) ou orale peuvent tre utilises, le choix dpendant de la gravit de la lgionellose. Lexistence de troubles digestifs mme mineurs invite recourir la voie injectable.

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Les doses doivent tre adaptes au terrain sous-jacent (insuffisance hpatique, rnale). La dure du traitement est de 8 14 jours pour les formes non graves (5 jours pour lazithromycine), allonge 21 jours dans les formes graves et/ou chez limmunodprim (10 jours pour lazithromycine).

Tableau 1 : Stratgie du choix antibiotique Gravit de la lgionellose / terrain sous-jacent Lgionellose non grave : Patient ambulatoire ou hospitalis dans un service durgences ou en mdecine Lgionellose grave : Patient hospitalis dans un service de soins intensifs ou de ranimation, et/ou Patient immunodprim
(1)

Choix antibiotique Monothrapie par Macrolide : Azithromycine(2) ou clarithromycine ou roxithromycine ou josamycine ou spiramycine ou rythromycine

Soit monothrapie par Fluoroquinolone(1) : lvofloxacine ou ofloxacine ou ciprofloxacine Soit association(3) de 2 antibiotiques au sein des 3 familles dantibiotiques suivantes : - Macrolide disponible par voie IV(1) : spiramycine ou rythromycine (en cas dindisponibilit de la spiramycine) - Fluoroquinolone(1,4) : lvofloxacine ou ofloxacine ou ciprofloxacine - Rifampicine

(1) Substances actives listes au sein de chaque famille par ordre de prfrence, bas selon le rapport bnfice-scurit demploi de chaque antibiotique dans cette indication. (2) Recommande dans la lgionellose cette indication, hors-AMM dans la pneumonie (3) Les associations comportant la rifampicine ne sont pas privilgier. (4) Les fluoroquinolones doivent tre utilises avec prudence notamment en institution en raison (i) du risque dmergence de souches rsistantes, (ii) du risque accru de tendinopathie, notamment chez les sujets gs ou chez les sujets sous corticothrapie par voie gnrale, et (iii) des interactions avec les macrolides (effet potentialisateur sur lallongement de lintervalle QTc). La moxifloxacine administre par voies orale et intraveineuse, du fait de son profil de risques, tant rserve au traitement des pneumonies communautaires lorsquaucun autre antibiotique ne peut tre utilis, et ne pouvant pas tre associe aux macrolides administrs par voie IV, est exclue de la stratgie thrapeutique privilgier en cas de lgionellose documente.

Cf. schmas dadministration des antibiotiques en annexe 1. Cf. argumentaire explicatif sur les choix antibiotiques recommands dans la prise en charge des lgionelloses en annexe 2.

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Traitement antibiotique prophylactique

Gnralement NON INDIQUEE !!

Un traitement prophylactique ne pourrait se concevoir que chez les seuls patients trs haut risque (cas groups de lgionellose nosocomiale) en cas dpidmie, aprs avis des structures existantes dans les tablissements de sant : confrences mdicales compte tenu de leurs missions de scurit et de gestion des risques associs aux soins(h), Comit de Lutte contre les Infections Nosocomiales (CLIN), Comit des Anti-Infectieux(i).

(h) Daprs la loi n2009-879 du 21 juillet 2009 portant rforme de lhpital et relative aux patients, la sant et aux territoires (HPST) (i) Avis du Conseil Suprieur dHygine Publique de France Section des Maladies Transmissibles - relatif la place de lantibioprophylaxie dans la prvention des lgionelloses nosocomiales (sance du 18 mars 2005) Avis du Conseil Suprieur dHygine Publique de France Section des Maladies Transmissibles - relatif une ventuelle indication dantibioprophylaxie de la lgionellose dans le Pas-de-Calais (sance du 16 janvier 2004)

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Annexe 1
Le choix thrapeutique dpend de la gravit de la lgionellose, du terrain sous-jacent et de la scurit demploi de lantibiotique, tout en prenant en compte le bon usage des antibiotiques (risques individuel et collectif lis lantibio-rsistance). Le choix de la voie dadministration dpend de la gravit de la lgionellose, lexistence de troubles digestifs mme mineurs invitant recourir la voie injectable. Les doses peuvent varier en fonction du terrain sous-jacent. Lgionelloses chez ladulte : schmas dadministration des antibiotiques recommands Familles dantibiotiques Substances actives Posologies (Posologies quotidiennes tablies pour un adulte aux fonctions rnale et hpatique normales) azithromycine Voie orale: 500 mg x 1/jour clarithromycine Voie orale (standard) : 500 mg x 2/jour roxithromycine Voie orale : 150 mg x 2/jour josamycine Voie orale : 1 g x 2/jour Voie injectable (IV) : 3 M UI x 3/jour spiramycine Voie orale : 9 M UI /jour en 2 ou 3 prises Voie injectable (IV) : 1 g x 3 4/jour (en cas dindisponibilit de la spiramycine IV) rythromycine Voie orale : 1 g x 3/jour lvofloxacine Voies injectable (IV) ou orale : 500 mg x 1 2/jour ofloxacine Voies injectable (IV) ou orale : 400 800 mg x 2 3/jour Voie injectable (IV) : 400 mg x 2 3/jour ciprofloxacine Voie orale : 500 750 mg x 2/jour rifampicine Voies injectable (IV) ou orale : 20 30 mg/kg/jour en 2 perfusions/prises

MACROLIDES(1)

FLUOROQUINOLONES(1,3) RIFAMPICINE

IV : intra-veineux ; M UI : Millions dUnits Internationales (1) Substances actives listes au sein de chaque famille par ordre de prfrence, bas selon le rapport bnfice-scurit demploi de chaque antibiotique dans cette indication. (2) Recommande dans la lgionellose cette indication, hors-AMM dans la pneumonie (3) Les fluoroquinolones doivent tre utilises avec prudence notamment en institution en raison (i) du risque dmergence de souches rsistantes, (ii) du risque accru de tendinopathie, notamment chez les sujets gs ou chez les sujets sous corticothrapie par voie gnrale, et (iii) des interactions avec les macrolides (effet potentialisateur sur lallongement de lintervalle QTc). La moxifloxacine administre par voies orale et intraveineuse, du fait de son profil de risques, tant rserve au traitement des pneumonies communautaires lorsquaucun autre antibiotique ne peut tre utilis (400 mg x 1/jour IV ou per os), et ne pouvant pas tre associe aux macrolides administrs par voie IV, est exclue de la stratgie thrapeutique privilgie en cas de lgionellose documente.

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La dure du traitement est de 8 14 jours pour les formes non graves (5 jours pour lazithromycine), allonge 21 jours dans les formes graves et/ou chez limmunodprim (10 jours pour lazithromycine). NB : Dans la mesure o linformation contenue dans les Autorisations de Mise sur le March des spcialits recommandes est susceptible dvoluer, il convient de sassurer, au moment de la prescription de lantibiotique, notamment du respect des contre-indications, mises en garde et prcautions demploi, en ayant un regard sur les interactions mdicamenteuses. Se rfrer aux recommandations et linformation en vigueur relatives la scurit demploi de ces spcialits, disponibles sur les sites Internet de : - lAgence franaise de scurit sanitaire des produits de sant (Afssaps) : www.afssaps.fr > rpertoire des spcialits pharmaceutiques - lAgence europenne des mdicaments (EMA) : www.ema.europa.eu

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Annexe2
Argumentaire explicatif sur les choix antibiotiques recommands dans la prise en charge des lgionelloses chez adulte Le traitement optimal de la lgionellose nest pas connu faute dtudes mthodologiquement bien conduites. Lrythromycine, et plus gnralement les macrolides, constituent le traitement historique de rfrence. Un antibiotique pouvant tre recommand pour le traitement de la lgionellose doit satisfaire plusieurs prrequis : (i) tre actif in vitro sur Legionella ; (ii) avoir une bonne diffusion au niveau des diffrents tissus respiratoires ; (iii) avoir une bonne concentration et une bonne activit bactricide intra-cellulaire ; (iv) avoir dmontr une bonne efficacit sur modle exprimental animal ; (v) avoir une activit clinique documente, en particulier dans les formes graves.

I. Activit in vitro
Legionella est sensible aux macrolides, aux quinolones y compris les quinolones respiratoires, la rifampicine et aux cyclines, toutes ces familles ayant de bonnes concentrations intra-cellulaires. In vitro, sur six srogroupes diffrents de Legionella pneumophila, les CMI(j) obtenues pour la lvofloxacine sont infrieures celles de lrythromycine, antibiotique de rfrence (1). Daprs Gomez-Luz (2), les CMI90 les plus basses sont obtenues avec la rifampicine (0,004 mg/L), les quinolones anti-pneumococciques (0,016 mg/L pour la moxifloxacine ou la lvofloxacine) alors que les macrolides et apparents (rythromycine et azithromycine) ont des CMI90 0,5 mg/L. Effet post-antibiotique Sur les souches de L.pneumophila sensibles lrythromycine, les quinolones et la rifampicine exercent un effet post-antibiotique suprieur celui de lrythromycine et de la clarithromycine ; lazithromycine exerce un effet post-antibiotique voisin de celui des quinolones (lvofloxacine et moxifloxacine) (2, 3).
(j) CMI : Concentration Minimale Inhibitrice

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Etude des associations Les associations dantibiotiques ont t tudies in vitro sur 34 souches de L. pneumophila par Martin (4) : un effet additif notable (FIC index(k) > 0.76 1) est dcrit pour lassociation quinolones - rythromycine. Un effet additif est galement dcrit avec lassociation clarithromycine - ciprofloxacine. Une synergie totale ou partielle est note avec les associations lvofloxacine - clarithromycine ou -azithromycine. Leffet synergique observ avec lassociation lvofloxacine - clarithromycine ou lvofloxacine - azithromycine est suprieur celui observ avec lassociation lvofloxacine - rythromycine (p = 0,0001 et p = 0,003 respectivement). Lassociation azithromycine - ciprofloxacine saccompagne dun effet synergique suprieur celui des associations rythromycine ciprofloxacine (p = 0.003) ou clarithromycine - ciprofloxacine (p = 0.001). Lassociation de la lvofloxacine lun des macrolides semble donner un effet suprieur celui obtenu avec lassociation ciprofloxacine - macrolides.

II. Diffusion respiratoire des antibiotiques


Les concentrations sriques et parenchymateuses pulmonaires obtenues pour les macrolides et les quinolones aux posologies recommandes sont largement suprieures aux CMI90 des souches de L. pneumophila (5-8).

III. Concentrations et activit intra-cellulaires


Les concentrations intracellulaires (phagocytes, polynuclaires, macrophages alvolaires et monocytes) des macrolides sont importantes, en particulier pour lazithromycine (9).

(k) FIC index: fractionnary inhibitory concentration index. Synergie en bactriostase (technique de lchiquier) : on recherche 24 heures un abaissement de la CMI de chaque antibiotique dans lassociation, par rapport la CMI des antibiotiques (AB) seuls, les rsultats tant exprims en FIC index : CMI de lAB X dans XY en association CMI AB X utilis seul FIC index = --------------------------------------- + --------------------CMI de lAB Y dans XY en association CMI AB Y utilis seul FIC index < 0.5 = synergie 1 < FIC index < 2 = indiffrence 0.5 < FIC index < 1 = addition FIC index > 2 = antagonisme

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Lanalyse comparative de travaux publis se heurte labsence de standardisation (milieux, taille de linoculum, type de cellule, souches utilises), mais certaines conclusions sont possibles. Pour les macrolides, lrythromycine est lantibiotique le moins actif, sans effet post-antibiotique, alors que lazithromycine est la plus active. Les quinolones et la rifampicine semblent tre plus efficaces aux basses concentrations en comparaison lrythromycine. La lvofloxacine et lazithromycine exercent un effet post-antibiotique. Sur modle de monocytes infects, la vitesse de bactricidie de la lvofloxacine est suprieure celle de lrythromycine (1, 10). Ainsi, sur modles cellulaires, lactivit des quinolones et de la rifampicine semble suprieure celle des macrolides, sauf pour lazithromycine ; les quinolones et lazithromycine exercent un effet post-antibiotique.

IV. Modles animaux


Macrolides (11-16) et quinolones (17-34) ont t tudis sur le modle exprimental du cobaye (tude de survie, valuation de la clairance bactrienne pulmonaire). Les principaux rsultats concluent la supriorit de lazithromycine sur lrythromycine ou sur la clarithromycine, alors que la tlithromycine est quivalente lrythromycine. Les quinolones ont une activit suprieure celle de lrythromycine et de la clarithromycine en termes de survie et de clairance pulmonaire bactrienne. Lazithromycine a une activit quivalente celle de la lvofloxacine. Sur modles animaux, laddition de la rifampicine lrythromycine ou la ciprofloxacine ne semble pas modifier lactivit de lantibiotique seul (47). Au total, pour les familles macrolides, azalides, ktolides : lrythromycine est lantibiotique le moins actif parmi les macrolides ; lactivit de lazithromycine est suprieure celle des autres macrolides et est semblable celle des quinolones. Lactivit des quinolones est suprieure celle des macrolides.

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V. Documentation clinique
Les donnes cliniques disponibles sont historiques ou proviennent de sries limites de patients, parfois de sous-groupes de patients inclus dans des essais pour le dossier dAMM (type pneumonie communautaire) et dont lanalyse a t rtrospective. Dans ce dernier cas, il existe un biais de recrutement vident, trs peu de patients graves tant habituellement recruts dans ces tudes. 1) Macrolides Erythromycine Lanalyse de lpidmie de Philadelphie en 1976, a rvl une moindre mortalit chez les patients traits par rythromycine versus btalactamines et lrythromycine est considre depuis comme le traitement appropri (25), ce qui a t confort par dautres travaux (26, 27). Spiramycine La dmonstration de lefficacit de la spiramycine (1 g x 3/jour) chez 10 patients (dont 7 immunodprims) ayant une lgionellose grave et hospitaliss en ranimation, a t apporte par Mayaud (28). Sept des 10 patients ont survcu, 3 (dont 2 immunodprims) sont dcds. Clarithromycine La clarithromycine a t value chez 46 patients (29). Les taux de succs clinique et radiologique rapports sont de 100 % et 98 % respectivement, mais ces rsultats sont examiner avec prcaution en raison de biais mthodologiques (44/46 patients ont reu dautres antibiotiques actifs sur L. pneumophila pendant plusieurs jours). Azithromycine Une premire srie totalisant 35 cas issus dtudes comparatives et non comparatives, objective une rponse clinique satisfaisante chez 81 % des patients 10-14 jours et 84 % des patients 4-6 semaines (30). Dans une tude ouverte, prospective, multicentrique, 25 patients hospitaliss pour lgionellose documente (antignurie positive) ont t traits par azithromycine en monothrapie par voie intraveineuse (500 mg x 1/jour) pendant 2-7 jours avec relais oral (1 500 mg en 3 5 jours). Le taux de gurison chez les patients valuables est de 95 % (20/21 patients) J10-J14 post-traitement, et de 96 % (22/23 patients) 4-6 semaines aprs traitement (31).

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2) Quinolones Assez rapidement aprs leur commercialisation, les quinolones ont t utilises dans cette indication. Pfloxacine La pfloxacine a fait lobjet dune tude rtrospective chez les patients ayant une lgionellose grave. Seule ou en association, la pfloxacine sest rvle suprieure en comparaison aux traitements ne comportant pas de pfloxacine (32). Ofloxacine, ciprofloxacine Plusieurs tudes rtrospectives, limites, non comparatives, ou des cas uniques ont rapport des succs cliniques obtenus avec lofloxacine (33-36), la ciprofloxacine (37-40). Lvofloxacine Dans la srie de Wiliams, 41/53 patients traits par lvofloxacine, dont 9 graves, ont t guris (41). Lanalyse rtrospective de 75 patients issus de 6 tudes avec une lgionellose confirme et traits par lvofloxacine (500 mg x 1/jour ou 750 mg x 1/jour) par Yu montre une volution favorable pour 92,9 % des cas, 2-14 jours aprs larrt du traitement (42). Une tude observationnelle prospective, non randomise, conduite lors dune importante pidmie de lgionellose Murcia (Espagne) en 2001, a compar chez 292 patients la lvofloxacine aux macrolides (43, 44). Pour les patients ayant une pneumonie grave, la lvofloxacine sest rvle suprieure aux macrolides (clarithromycine), avec une frquence moindre de complications (3.4 % versus 27.2 %, p = 0.02) et une dure de sjour moindre (5.5 versus 11.3 jours, p = 0.04). Moxifloxacine Une seule publication rapporte 13 patients traits par moxifloxacine, dont une partie seulement diagnostique par antignurie, provenant de diffrentes tudes. Le taux de succs est de 92.3 %, mais le nombre de patients graves est limit (45). Au vu notamment du risque deffets indsirables hpatiques parfois svres et du potentiel dallongement de lintervalle QTc, considrant les restrictions dindications mentionnes au niveau de lAMM (exclusion des formes svres pour la voie orale), la moxifloxacine est rserve au traitement des pneumonies communautaires lorsquaucun autre antibiotique ne peut tre utilis. Du fait de ce profil de risques, ce dautant que ne pouvant pas tre associe aux macrolides administrs par voie IV, la moxifloxacine est exclue de la stratgie thrapeutique privilgier en cas de lgionellose documente.

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3) Rifampicine Une tude observationnelle rtrospective colligeant 32 patients issus de lpidmie de Murcia na pas montr de bnfice de laddition de la rifampicine la clarithromycine compar la clarithromycine en monothrapie. Une augmentation de la dure dhospitalisation et des effets secondaires hpatiques a t note chez les patients qui ont reu de la rifampicine (46). Une tude similaire sur 90 patients issus de la mme pidmie montre que laddition de la rifampicine la lvofloxacine augmente de faon significative le dlai dobtention de lapyrexie, le taux de complications et la dure dhospitalisation sans bnfice additionnel (44). Une tude observationnelle deffectif limit a montr une moindre efficacit lorsque la rifampicine tait associe la clarithromycine(48). Les associations comportant la rifampicine exposent au risque dinteractions mdicamenteuses chez les patients greffs et les patients polymdicaments et napportent pas de bnfice clinique ; elles ne sont donc pas privilgier.

4) Associations antibiotiques La bithrapie est consacre par lusage pour le traitement des formes graves de lgionellose (hospitalises en service de soins intensifs ou de ranimation) et/ou des sujets immunodprims, mais sans preuve de supriorit par rapport une monothrapie. (i) Associations comportant la rifampicine : une tude observationnelle deffectif limit a montr une moindre efficacit lorsque la rifampicine tait associe la clarithromycine. Les associations comportant la rifampicine exposent au risque dinteractions mdicamenteuses chez les patients greffs et les patients polymdicaments, et napportent pas de bnfice clinique ; elles ne sont donc pas privilgier. (ii) Associations fluoroquinolones et macrolides : lvofloxacine, ofloxacine et ciprofloxacine doivent tre utilises avec prcaution (ECG et kalimie souhaitables avant administration) chez les patients recevant dautres mdicaments susceptibles dallonger lintervalle QTc, dont les macrolides ; en raison de la prolongation significative de lintervalle QTc observe avec la moxifloxacine, lassociation moxifloxacine et macrolide par voie IV est contre-indique.

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Au total Les travaux raliss in vitro, sur modles dinfections intra-cellulaires et sur modles animaux confirment lefficacit des macrolides, dmontrent une supriorit des quinolones sur lrythromycine, et sous-tendent lutilisation des quinolones en clinique humaine. La lvofloxacine est la seule quinolone respiratoire pour laquelle il existe une documentation defficacit juge satisfaisante en clinique humaine. Cependant, le contexte dmergence dantibio-rsistance (Escherichia coli, Neisseria gonorrhoeae, Enterobacteriaceae rsistants aux quinolones, et leur impact sur la diffusion des bta-lactamases spectre tendu CTX-M), conduit une politique de restriction des quinolones.

LAfssaps a actualis cette Mise au point partir des valuations dun groupe multidisciplinaire dexperts prsid par C Chidiac, infectiologue (Lyon) et compos de : JD Cavallo microbiologiste (Paris), D Ch Institut de Veille Sanitaire (Saint-Maurice), R Cohen pdiatre (Crteil), M Garr infectiologue (Brest), S Jarraud Centre National de Rfrence des lgionelles (Bron), S Kouzan pneumologue (Chambry), C Perronne infectiologue (Garches), P Petitpretz pneumologue (Le Chesnay). Coordination technique et support Afssaps : N Charlier-Bret, N Dumarcet, S Hueber, I Pellanne, I Robine. Ce document a t discut au Groupe de Travail des Mdicaments Anti-Infectieux du 7 fvrier 2011 et du 14 mars 2011 prsid par R Cohen. La Mise au point actualise a t valide par le Comit de validation des Recommandations du 3 juin 2011 prsid par P Ambrosi. Cette Mise au Point est disponible sur le site internet de lAfssaps : www.afssaps.fr

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Bibliographie
(1) (2) B altch A.L. et al. Antibacterial effect of levofloxacin, erythromycin and rifampicin a human monocyte system against Legionella pneumophila. Antimicrob Agent Chemother 1998;42: 3153-3156 G mez-Lus R, F. Adrin, R. del Campo, P. Gmez-Lus, S. Snchez, C. Garca and M. C. Rubio.Comparative in vitro bacteriostatic and bactericidal activity of trovafloxacin, levofloxacin and moxifloxacin against clinical and environmental isolates of Legionella spp. Int J Antimicrob Agents 2001;18:49-54 D ubois J, St-Pierre C.Comparative in vitro activity and post-antibiotic effect of gemifloxacin against Legionella spp.J Antimicrob Chemother 2000;45 Suppl 1:41-6. M artin SJ, Pendland SL, Chen C, Schreckenberger P, Danziger LH. In vitro synergy testing of macrolide-quinolone combinations against 41 clinical isolates of Legionella.Antimicrob Agents Chemother 1996;40:1419-21 B ergogne-Brzin E. In: Bryskier : Macrolides, Arnette Blackwell, 1993 B all P and Mandell P. Treatment of community-acquired respiratory tract infections. In : Hooper DC, Quinolone Antimicrobial Agents, 3rd edition, ASM Press, Washington DC 2003, pp 227-243 B reilh D, Jougon J, Djabarouti S, Gordien JB, Xuereb F, Velly JF, Arvis P, Landreau V, Saux MC.Diffusion of oral and intravenous 400 mg oncedaily moxifloxacin into lung tissue at pharmacokinetic steady-state.J Chemother 2003;15(6):558-62 V on Baum H, Bottcher S, Abel R, Gerner HJ, Sonntag HG. Tissue and serum concentrations of levofloxacin in orthopaedic patients.Int J Antimicrob Agents. 2001;18:335-40 L abro MT. Intraphagocytic penetration of macrolide antibiotics. In : Bryskier : Macrolides, Arnette Blackwell, Paris 1993, pp 379-388 S tout JE, Arnold B, Yu VL. Comparative activity of ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin and erythromycin against Legionella species by broth microdilution and intracellular susceptibility testing in HL-60 cells. Diagn Microbiol Infect Dis 1998;30:37-43. N owicki M, Paucod JC, Bornstein N, Meugnier H, Isoard P, Fleurette J. Comparative efficacy of five antibiotics on experimental airborne legionellosis in guinea-pigs.J Antimicrob Chemother 1988;22(4):513-9 F itzgeorge RB, Featherstone AS, Baskerville A. Efficacy of azithromycin in the treatment of guinea pigs infected with Legionella pneumophila by aerosol.J Antimicrob Chemother.1990;25 (Suppl A):101-8. D ournon E, Rajagopalan P. Comparison of spiramycin and erythromycin in the treatment of experimental guinea pig legionellosis.J Antimicrob Chemother 1988;22 Suppl B:69-72

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(14) (15) (16) (17)

F itzgeorge RB, Lever S, Baskerville A. A comparison of the efficacy of azithromycin and clarithromycin in oral therapy of experimental airborne Legionnaires disease.J Antimicrob Chemother 1993;31(Suppl E):171-6. E delstein PH, Higa F, Edelstein MA. In vitro activity of ABT-773 against Legionella pneumophila, its pharmacokinetics in guinea pigs, and its use to treat guinea pigs with L. pneumophila pneumonia.Antimicrob Agents Chemother 2001;45:2685-90 E delstein PH, Edelstein MA. In vitro activity of the ketolide HMR 3647 (RU 6647) for Legionella spp., its pharmacokinetics in guinea pigs, and use of the drug to treat guinea pigs with Legionella pneumophila pneumonia.Antimicrob Agents Chemother 1999;43:90-5 S aito A, Koga H, Shigeno H, Watanabe K, Mori K, Kohno S, Shigeno Y, Suzuyama Y, Yamaguchi K, Hirota M, et al. The antimicrobial activity of ciprofloxacin against Legionella species and the treatment of experimental Legionella pneumonia in guinea pigs.J Antimicrob Chemother 1986;18(2):251-60. E delstein PH, Edelstein MA. In vitro activity of Ro 23-9424 against clinical isolates of Legionella species.Antimicrob Agents Chemother 1992;36:2559-61. D ournon E, Rajagopalan P, Vilde JL, Pocidalo JJ. Efficacy of pefloxacin in comparison with erythromycin in the treatment of experimental guinea pig legionellosis.J Antimicrob Chemother. 1986;17 Suppl B:41-8. E delstein PH, Edelstein MA, Weidenfeld J, Dorr MB. In vitro activity of sparfloxacin (CI-978; AT-4140) for clinical Legionella isolates, pharmacokinetics in guinea pigs, and use to treat guinea pigs with L. pneumophila pneumonia.Antimicrob Agents Chemother 1990;34:2122-7. E delstein PH, Edelstein MA, Ren J, Polzer R, Gladue RP. Activity of trovafloxacin (CP-99,219) against Legionella isolates: in vitro activity, intracellular accumulation and killing in macrophages, and pharmacokinetics and treatment of guinea pigs with L. pneumophila pneumonia. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:314-19 E delstein PH, Shinzato T, Doyle E, Edelstein MA. In vitro activity of gemifloxacin (SB-265805, LB20304a) against Legionella pneumophila and its pharmacokinetics in guinea pigs with L. pneumophila pneumonia. Antimicrob Agents Chemother 2001;45:2204-9. 30 E delstein PH et al. BMS 284756 T 3811ME a new fluoroquinolone: in vitro activity against Legionella, efficacy in a guinea pig model of L. pneumophila pneumonia and pharmacokinetics in guinea pigs. J Antimicrob Chemother 2001;48:667-675 S aito A, Sawatari K, Fukuda Y, Nagasawa M, Koga H, Tomonaga A, Nakazato H, Fujita K, Shigano Y, Suzuyama Y, Yamaguchi K, Izumikawa K, Hara K.Susceptibility of Legionella pneumophila to ofloxacin in vitro and in experimental legionella pneumonia in guinea pigs. Antimicrob Agents Chemother 1985;28:15-20 F raser DW, Tsai T, Orenstein W et al. Legionnaires disease: description of an epidemic of pneumonia. N Engl J Med 1977;297:1189-97 B rown A, Yu V, Elder EM. Nosocomial outbreak of Legionnaires disease at the Pittsburgh Veterans Administration Medical Center. Trans Assoc Am Physicians 1980;93:52-59

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(27) (28) (29) (30)

K irby BD, Snyder KM, Meyer RD, Finegold SM. Legionnaires disease: report of sixty five nosocomially acquired cases and review of the literature. Medicine (Baltimore) 1980;59:188-205 M ayaud C, Dournon E, Montagne V, Denis M, Rossert J, Akoun G. Efficacy of intravenous spiramycin in the treatment of severe Legionnaires disease. J Antimicrob Chemother 1988;22 Suppl B:179-82 H amedani P, Ali J, Hafeez S, Bachand R Jr, Dawood G, Quereshi S, Raza R, Yab Z. The safety and efficacy of clarithromycin in patients with Legionella pneumonia.Chest 1991;100:1503-6 P louffe J, Schwartz DB, Kolokathis A, Sherman BW, Arnow PM, Gezon JA, Suh B, Anzuetto A, Greenberg RN, Niederman M, Paladino JA, Ramirez JA, Inverso J, Knirsch CA. Clinical efficacy of intravenous followed by oral azithromycin monotherapy in hospitalized patients with communityacquired pneumonia. The Azithromycin Intravenous Clinical Trials Group. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:1796-802 P louffe JF, Breiman RF, Fields BS, Herbert M, Inverso J, Knirsch C, Kolokathis A, Marrie TJ, Nicolle L, Schwartz DB. Azithromycin in the treatment of Legionella pneumonia requiring hospitalization.Clin Infect Dis 2003;37:1475-80 D ournon E, Mayaud C, Wolff M, Schlemmer B, Samuel D, Sollet JP, Levasseur-Rajagopalan P. Comparison of the activity of three antibiotic regimens in severe Legionnaires disease.Journal Antimicrob Chemother 1990;26 Suppl B:129-39 M eyer RD. Role of the quinolones in the treatment of legionellosis.J Antimicrob Chemother 1991;28:623-5 G entry LO, Lipsky B, Farber MO, Tucker B, Rodriguez-Gomez G. Oral ofloxacin therapy for lower respiratory tract infection. South Med J 1992;85:14-8 P eugeot RL, Lipsky BA, Hooton TM, Pecoraro RE Treatment of lower respiratory infections in outpatients with ofloxacin compared with erythromycin. Drugs Exp Clin Res 1991;17(5):253-7 L eroy O, Beuscart C, Chidiac C, Sivery B, Senneville E, Vincent du Laurier M, Mouton Y. Treatment of pneumonia caused by Legionella, Mycoplasma, Chlamydiae and Rickettsia using ofloxacin. Pathol Biol 1989;37:1137-40 U nertl KE, Lenhart FP, Forst H, Vogler G, Wilm V, Ehret W, Ruckdeschel G. Ciprofloxacin in the treatment of legionellosis in critically ill patients including those cases unresponsive to erythromycin.Am J Med 1989 30;87(5A):128S-131S. S ingh N, Muder RR, Yu VL, Gayowski T. Legionella infection in liver transplant recipients: implications for management. Transplantation 1993;56:1549-51 Z abel L. Ciprofloxacin in the treatment of Legionnaires disease. Pneumologie 1990; 44 : 826-8 Hooper TL, Gould FK, Swinburn CR, Featherstone G, Odom NJ, Corris PA, Freeman R, McGregor CG. Ciprofloxacin: a preferred treatment for Legionella infections in patients receiving cyclosporin A. J Antimicrob Chemother 1988;22:952-3

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pidmiologie Modalits de transmission et cibles Diagnostic de la lgionellose Traitement antibiotique curatif Traitement antibiotique prophylactique Annexe 1 Annexe2 Bibliographie

(41) (42) (43) (44) (45)

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