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4) MODIFICAÇÃO MOLECULAR

Consiste em tomar uma substância química bem determinada e de ação biológica conhecida como MODELO ou PROTÓTIPO e daí sintetizar e ensaiar novos compostos que sejam CONGÊNERES, HOMÓLOGOS OU ANÁLOGOS estruturais do fármaco matriz.

OBJETIVOS:

üDescobrir o grupamento farmacofórico essencial (característica da molécula que confere ação farmacológica ao medicamento).

üObter fármacos que apresentem propriedades mais desejáveis que o protótipo em: potência, especificidade, duração de ação, facilidade de aplicação, estabilidade e custo do manejo.

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PROCESSOS GERAIS

1) DISJUNÇÃO, DISSECÇÃO, SIMPLIFICAÇÃO ou DISSOCIAÇÃO MOLECULAR.

BENZOCAÍNA (1890)

ou DISSOCIAÇÃO MOLECULAR. BENZOCAÍNA (1890) (1865) TETRACAÍNA (1931) PROCAÍNA (1906) (1865) EXEMPLO 1:

(1865)

ou DISSOCIAÇÃO MOLECULAR. BENZOCAÍNA (1890) (1865) TETRACAÍNA (1931) PROCAÍNA (1906) (1865) EXEMPLO 1: a
ou DISSOCIAÇÃO MOLECULAR. BENZOCAÍNA (1890) (1865) TETRACAÍNA (1931) PROCAÍNA (1906) (1865) EXEMPLO 1: a
ou DISSOCIAÇÃO MOLECULAR. BENZOCAÍNA (1890) (1865) TETRACAÍNA (1931) PROCAÍNA (1906) (1865) EXEMPLO 1: a

TETRACAÍNA (1931)

MOLECULAR. BENZOCAÍNA (1890) (1865) TETRACAÍNA (1931) PROCAÍNA (1906) (1865) EXEMPLO 1: a benzocaína, procaína,

PROCAÍNA (1906)

(1865)
(1865)
(1890) (1865) TETRACAÍNA (1931) PROCAÍNA (1906) (1865) EXEMPLO 1: a benzocaína, procaína, e tetracaína

EXEMPLO 1: a benzocaína, procaína, e tetracaína (anestésicos locais), cujo protótipo é a cocaína.

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ESTRADIOL (1933) HO OH DIETILESTILBESTROL (1938) EXEMPLO 2: dietilestilbestrol (estrógeno), cujo protótipo é o

ESTRADIOL

(1933)

ESTRADIOL (1933) HO OH DIETILESTILBESTROL (1938) EXEMPLO 2: dietilestilbestrol (estrógeno), cujo protótipo é o

HO

ESTRADIOL (1933) HO OH DIETILESTILBESTROL (1938) EXEMPLO 2: dietilestilbestrol (estrógeno), cujo protótipo é o

OH

DIETILESTILBESTROL

(1938)

EXEMPLO 2: dietilestilbestrol (estrógeno), cujo protótipo é o estradiol.

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PROCESSOS GERAIS

2) CONJUNÇÃO ou ASSOCIAÇÃO MOLECULAR:

O N DIFENIDRAMINA
O
N
DIFENIDRAMINA
+ O N N N N H O
+
O
N
N
N
N
H
O

Cl

8-CLOROTEOFILINA

2.1) ADIÇÃO MOLECULAR

N N N N H O Cl 8-CLOROTEOFILINA 2.1) ADIÇÃO MOLECULAR O + N H O
O + N H
O
+
N
H
O N N
O
N
N

O

DIMENIDRINATO

N N H
N
N
H

Cl

Exemplo: dimenidrinato (antihistamínico):

associação de difenidramina e 8-cloroteofilina.

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2.2) REPLICAÇÃO MOLECULAR

2
2

ACETILCOLINA

2.2) REPLICAÇÃO MOLECULAR 2 ACETILCOLINA SUCCINILCOLINA Exemplo: succinilcolina (bloqueador neuromuscular): associação
2.2) REPLICAÇÃO MOLECULAR 2 ACETILCOLINA SUCCINILCOLINA Exemplo: succinilcolina (bloqueador neuromuscular): associação

SUCCINILCOLINA

Exemplo: succinilcolina (bloqueador neuromuscular): associação de duas moléculas de acetilcolina.

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2.3) HIBRIDAÇÃO MOLECULAR

2.3) HIBRIDAÇÃO MOLECULAR ÁCIDO SALICÍLICO + O OH O NH ACETAMINOSSALOL O Exemplo: acetaminossalol (analgésico):

ÁCIDO

SALICÍLICO

+

2.3) HIBRIDAÇÃO MOLECULAR ÁCIDO SALICÍLICO + O OH O NH ACETAMINOSSALOL O Exemplo: acetaminossalol (analgésico):
O OH
O
OH

O

2.3) HIBRIDAÇÃO MOLECULAR ÁCIDO SALICÍLICO + O OH O NH ACETAMINOSSALOL O Exemplo: acetaminossalol (analgésico):

NH

2.3) HIBRIDAÇÃO MOLECULAR ÁCIDO SALICÍLICO + O OH O NH ACETAMINOSSALOL O Exemplo: acetaminossalol (analgésico):

ACETAMINOSSALOL

O

MOLECULAR ÁCIDO SALICÍLICO + O OH O NH ACETAMINOSSALOL O Exemplo: acetaminossalol (analgésico): associação de
MOLECULAR ÁCIDO SALICÍLICO + O OH O NH ACETAMINOSSALOL O Exemplo: acetaminossalol (analgésico): associação de

Exemplo: acetaminossalol (analgésico): associação de ácido salicílico e paracetamol.

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PROCESSOS ESPECIAIS

a) Alterações que aumentam ou diminuem as dimensões e a flexibilidade da molécula 1) Fechamento ou abertura do anel;

da molécula 1) Fechamento ou abertura do anel; ESTRADIOL (1933) HO OH DIETILESTILBESTROL (1938) PDF created

ESTRADIOL (1933)

1) Fechamento ou abertura do anel; ESTRADIOL (1933) HO OH DIETILESTILBESTROL (1938) PDF created with pdfFactory
1) Fechamento ou abertura do anel; ESTRADIOL (1933) HO OH DIETILESTILBESTROL (1938) PDF created with pdfFactory
1) Fechamento ou abertura do anel; ESTRADIOL (1933) HO OH DIETILESTILBESTROL (1938) PDF created with pdfFactory

HO

1) Fechamento ou abertura do anel; ESTRADIOL (1933) HO OH DIETILESTILBESTROL (1938) PDF created with pdfFactory

OH

DIETILESTILBESTROL (1938)

do anel; ESTRADIOL (1933) HO OH DIETILESTILBESTROL (1938) PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com

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2) Formação de homólogos mais altos ou mais baixos

2) Formação de homólogos mais altos ou mais baixos tiopental fenobarbital barbital PDF created with pdfFactory

tiopental

Formação de homólogos mais altos ou mais baixos tiopental fenobarbital barbital PDF created with pdfFactory trial

fenobarbital

homólogos mais altos ou mais baixos tiopental fenobarbital barbital PDF created with pdfFactory trial version

barbital

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3) Introdução de ligações duplas

3) Introdução de ligações duplas PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com Nalorfina
3) Introdução de ligações duplas PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com Nalorfina

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3) Introdução de ligações duplas PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com Nalorfina

Nalorfina

4) Introdução, retirada ou substituição de grupos volumosos

Exemplo: β- Adrenérgicos

de grupos volumosos Exemplo: β - Adrenérgicos Isoprenalina - Agonista Exemplo: Dopaminérgicos Exemplo: H

Isoprenalina - Agonista

Exemplo: Dopaminérgicos

Isoprenalina - Agonista Exemplo: Dopaminérgicos Exemplo: H 1 - histaminérgicos Histamina - Agonista

Exemplo: H 1 - histaminérgicos

Exemplo: Dopaminérgicos Exemplo: H 1 - histaminérgicos Histamina - Agonista Propanolol - Antagonista Clorpromazina-

Histamina - Agonista

Exemplo: H 1 - histaminérgicos Histamina - Agonista Propanolol - Antagonista Clorpromazina- Antagonista

Propanolol - Antagonista

Histamina - Agonista Propanolol - Antagonista Clorpromazina- Antagonista Difenidramina- Antagonista PDF

Clorpromazina- Antagonista

Agonista Propanolol - Antagonista Clorpromazina- Antagonista Difenidramina- Antagonista PDF created with pdfFactory trial

Difenidramina- Antagonista

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Isomeria óptica: está associada ao comportamento das substâncias submetidas a um feixe de luz polarizada obtida quando a luz natural, não-polarizada, atravessa um polarizador.

a luz natural, não-polarizada, atravessa um polarizador. PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com

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5) Introdução de centros opticamente ativos

5) Introdução de centros opticamente ativos PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com A D –
5) Introdução de centros opticamente ativos PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com A D –

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A D – (-) – isoprenalina é cerca de 50 a 8000 vezes mais ativa como broncodilatadora do que seu isômero.

A (+) – muscarina apresenta atividade 700 vezes maior do que seu isômero.

b) Alteração de propriedades físicas e químicas através da introdução

de

por grupos

novos grupos ou substituição de determinados grupamentos

diferentes.

1) Substituição isostérica;

grupamentos diferentes. 1) Substituição isostérica; O N H N N ANTI – HISTAMÍNICOS N PDF created

O

N
N
H N
H
N
N
N

ANTI – HISTAMÍNICOS

isostérica; O N H N N ANTI – HISTAMÍNICOS N PDF created with pdfFactory trial version

N

isostérica; O N H N N ANTI – HISTAMÍNICOS N PDF created with pdfFactory trial version

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NH 2

NH 2 O S O N NH 2 O N S N N O N SULFAS

O

S
S

O

N

NH 2 O S O N NH 2 O N S N N O N SULFAS
NH 2 O S O N NH 2 O N S N N O N SULFAS

NH 2

NH 2 O S O N NH 2 O N S N N O N SULFAS
O N S N N O
O
N
S
N
N
O

N

SULFAS BACTERIANAS

NH 2 O S O N NH 2 O N S N N O N SULFAS
NH 2 O S O N NH 2 O N S N N O N SULFAS

N

O S O
O
S
O

ANALGÉSICOS

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2) Mudança de posição ou orientação de determinados grupos;

COOH OH
COOH
OH
posição ou orientação de determinados grupos; COOH OH OH COOH 3) Introdução de grupos alquilantes; OH

OH

COOH

3) Introdução de grupos alquilantes;

COOH OH OH COOH 3) Introdução de grupos alquilantes; OH COOH PDF created with pdfFactory trial

OH

COOH OH OH COOH 3) Introdução de grupos alquilantes; OH COOH PDF created with pdfFactory trial

COOH

OH OH COOH 3) Introdução de grupos alquilantes; OH COOH PDF created with pdfFactory trial version

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Os agentes alquilantes são antineoplásicos pioneiros pois, em 1942, o agente alquilante tipo mostarda nitrogenada,

Os agentes alquilantes são antineoplásicos pioneiros pois, em 1942, o agente alquilante tipo mostarda nitrogenada, meclorometamina, foi utilizado com sucesso para induzir remissão tumoral transitória em um paciente portador de linfoma; este acontecimento marcou o início da era moderna de quimioterapia do câncer. Os agentes alquilantes são, também, os antineoplásicos mais estudados e considerados os agentes antitumorais mais usados na atualidade. Eles são capazes de formar ligações interfilamentares com o DNA e necessitam ser metabolizados pelas fosfamidases (enzimas microssomais hepáticas), para que seus metabólitos possam exercer o efeito alquilante celular. O principal sítio de alquilação no DNA é a posição N7 da guanina, porém outras bases podem ser menos extensivamente alquiladas, como a adenina nas posições N1 e N3, a citosina no N3 e a guanina no O6, assim como grupos fosfatos e proteínas associadas ao DNA. Dentro desta classe têm-se os fármacos Mecloretamina (Mustargen ® ) e Clorambucil (Leukeran ® ), além da ciclofosfamida (Cytoxan ® ), a Isofosfamida ® e o melfalam (Alkeran ® ).

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Nitrossuréias

São agentes antitumorais que precisam ser biotransformados nos seus derivados alquilantes por decomposição não enzimática. Formam diferentes adutos de alquilação com o DNA, porém a formação da ligação cruzada interfilamentar entre a posição N1 da deoxiguanosina e N3 da deoxicitosina é a responsável pela atividade citotóxica. Também alquilam o RNA e inibem a auto-reparação do DNA. As nitrossuréias utilizadas clinicamente são a Carmustina (BCNU), Lomustina (CCNU) e Semustina (metil-CCNU). Estes agentes antineoplásicos são altamente lipossolúveis, tornando-os úteis no tratamento de tumores cerebrais.

tornando-os úteis no tratamento de tumores cerebrais. PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com

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Alquilsulfonatos

São agentes alquilantes derivados dos ésteres alcanossulfônicos. Muitos destes compostos são ativos sobre numerosas células cancerosas, porém o mecanismo exato pelo qual exercem seu efeito citotóxico não está totalmente elucidado.

seu efeito citotóxico não está totalmente elucidado. PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com

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Complexos de coordenação de platina

Os antineoplásicos formados por compostos de coordenação com platina, como a cisplatina (cis-DDP, comercialmente Platinil ® , ou Platinol ® ) e carboplatina (CBDCA, Paraplatin ® ), alquilam o DNA. O mecanismo de ação está relacionado com a inibição seletiva da síntese do DNA . As propriedades citotóxicas destes compostos, assim como de numerosos análogos, têm sido atribuídas à sua habilidade de formar ligações cruzadas do tipo interfilamentares como também intrafilamentares. Mais recentemente, tem- se dado particular ênfase à capacidade da cisplatina em provocar mutações no DNA e alterar a ligação DNA-proteína. Os complexos de platina parecem ter efeito sinérgico com outros agentes antitumorais.

ter efeito sinérgico com outros agentes antitumorais. PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com

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4) Modificações visando à inibição ou promoção de estados eletrônicos diversos.

Exemplo: 2-acetiloxi- N,N,N-trietiletanomônio (colinérgico) cujo protótipo é a acetilcolina (colinérgico) – modificação molecular com alteração do estado eletrônico.

N

molecular com alteração do estado eletrônico. N + O O + N O O A C

+

molecular com alteração do estado eletrônico. N + O O + N O O A C

O

O

molecular com alteração do estado eletrônico. N + O O + N O O A C
+ N
+
N

O

O

com alteração do estado eletrônico. N + O O + N O O A C E

ACETILCOLINA

2-ACETILOXI- N,N,N-TRIETILETANOMÔNIO

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Exemplo: Carbacol (colinérgico) cujo protótipo é a acetilcolina (colinérgico) – modificação molecular com alteração do estado eletrônico.

N

molecular com alteração do estado eletrônico. N O O ACETILCOLINA N O O C A R
molecular com alteração do estado eletrônico. N O O ACETILCOLINA N O O C A R
O O
O
O

ACETILCOLINA

com alteração do estado eletrônico. N O O ACETILCOLINA N O O C A R B

N

com alteração do estado eletrônico. N O O ACETILCOLINA N O O C A R B
com alteração do estado eletrônico. N O O ACETILCOLINA N O O C A R B
O O
O
O

CARBACOL

NH 2

EXPLORAÇÃO DE EFEITOS COLATERAIS ENSAIOS DE PRODUTOS INTERMEDIÁRIOS ANÁLOGOS, PRÓ-FÁRMACOS E LATENCIAÇÃO DE FÁRMACOS

OBJETIVOS:

•Melhoria da absorção, distribuição, metabolismo e excreção; •Prolongamento de ação; •Aumento da estabilidade; •Auxilio a formulação farmacêutica e •Diminuição de toxicidade e efeitos colaterais.

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Exemplo: Benzoato de estradiol (estrógeno) cujo protótipo é a estradiol – associação molecular

OH H H H HO
OH
H
H
H
HO

ESTRADIOL

O

– associação molecular OH H H H HO ESTRADIOL O OH H H H O BACAMPICILINA
OH H H H O
OH
H
H H
O

BACAMPICILINA

Exemplo: Bacampicilina (antibiótico) cujo protótipo é a ampicilina (antibiótico) – associação molecular

NH O
NH
O

AMPICILINA

N

S N
S
N

COOH

NH O
NH
O

N

S N O O O O
S
N
O
O
O
O

BENZOATO DE ESTRADIOL

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FÁRMACOS OBTIDOS POR PLANEJAMENTO RACIONAL • Inibidores de enzimas: inseticidas organofosforados e carbamatos -

FÁRMACOS OBTIDOS POR PLANEJAMENTO RACIONAL

Inibidores de enzimas:

inseticidas organofosforados e carbamatos - MALATION

inseticidas organofosforados e carbamatos - MALATION Inibidores de proteases • Antimetabólitos: Alopurinol:

Inibidores de proteases

Antimetabólitos:

Alopurinol: antimetabólito da hipoxantina

Metildopa: inibidor da dopadescarboxilase, enzima envolvida na biossíntese de norepinefrina.

enzima envolvida na biossíntese de norepinefrina. PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
enzima envolvida na biossíntese de norepinefrina. PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com

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Agentes alquilantes:

Fenoxibenzamina: bloqueador adrenérgico

alquilantes: Fenoxibenzamina: bloqueador adrenérgico O N Cl • Antídotos: Pralidoxima: reativador da
O N
O
N
alquilantes: Fenoxibenzamina: bloqueador adrenérgico O N Cl • Antídotos: Pralidoxima: reativador da

Cl

Antídotos:

Pralidoxima: reativador da acetilcolinesterase

N

Pralidoxima: reativador da acetilcolinesterase N N OH PDF created with pdfFactory trial version

N

Pralidoxima: reativador da acetilcolinesterase N N OH PDF created with pdfFactory trial version

OH

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