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EDITORIAL

Perturbateurs endocriniens et sant humaine


Rmy SLAMA
Prsident du conseil scientifique du Programme National de Recherche sur les Perturbateurs Endocriniens (PNRPE) Responsable de lquipe Epidmiologie environnementale applique la Reproduction et la Sante Respiratoire, Inserm et Universit Joseph Fourier, Grenoble

es perturbateurs endocriniens sont gnralement dfinis comme des substances qui, interfrant avec les fonctions du systme hormonal, risquent dinfluer ngativement sur les processus de synthse, de scrtion, de transport, d'action ou d'limination des hormones (CPP, 2003). Certains de ces mcanismes sont maintenant bien identifis, grce des travaux de biologie fondamentale montrant que de nombreuses substances exognes peuvent mimer laction des hormones, ou la bloquer, en particulier en interagissant avec les rcepteurs des hormones naturelles (rcepteurs nuclaires, voire membranaires). Il peut sagir de substances naturelles (phytoestrognes, prsents dans le soja ou les graines de lin, mtaux lourds) ou dorigine anthropique (certains pesticides, mdicaments et leurs rsidus, intermdiaires de synthse comme les composs perfluors, additifs ou constituants des matires plastiques comme les phnols et phtalates). Cette dfinition des perturbateurs endocriniens nimplique pas forcment de manifestation cliniquement visible. Dautres institutions la compltent en prcisant que cette interfrence avec le systme endocrinien (ou hormonal) doit saccompagner deffets sanitaires nfastes sur lorganisme, sa descendance ou des populations (European commission, 2007). Le systme endocrinien a des rles trs varis : il coordonne le dveloppement des diffrents organes, la croissance, les fonctions sexuelles et de reproduction, assure les grands quilibres et rythmes de lorganisme et joue un rle central dans le mtabolisme (via la thyrode) ; il interagit avec le systme immunitaire et le systme nerveux. Ainsi, des perturbations du systme endocrinien peuvent en thorie entraner un ensemble trs vari de consquences : anomalies du dveloppement (malformations congnitales, en particulier des organes reproducteurs masculins), de la croissance, pubert, obsit, troubles de la fertilit, du comportement, certains cancers (testicule, sein, prostate) Originalit du concept de perturbateur endocrinien au sein de la sant environnementale Les facteurs environnementaux considrs en sant environnementale sont souvent identifis par leurs sources ou usages (problmatiques des pesticides, des

rsidus de mdicaments, des effluents industriels, des mtaux lourds), par le milieu dexposition, ou par le type deffet sanitaire quils peuvent induire (substances cancrignes, tratognes, neuro- ou reprotoxiques). Les perturbateurs endocriniens sont eux identifis par leur mcanisme daction. Une consquence de cet abord original est que le concept de perturbateur endocrinien croise sans sy superposer parfaitement beaucoup des problmatiques de la sant environnementale. Ainsi, perturbateurs endocriniens et substances reprotoxiques ne se recoupent que partiellement : dun ct, leffet possible des perturbateurs endocriniens ne se limite pas la fonction de reproduction, des troubles du mtabolisme, de la croissance, du comportement pouvant tre causs par des perturbations du fonctionnement endocrinien ; dun autre, certaines substances reprotoxiques peuvent agir sur la fonction de reproduction par un mcanisme diffrent de la perturbation endocrinienne (par exemple, une toxicit directe vis--vis des spermatozodes). Une consquence est que le champ de la perturbation endocrinienne nest pas limit en termes de milieux par lesquels lexposition peut survenir ; si lalimentation, leau de boisson ou les produits de soin font partie des voies dexposition souvent mentionnes, Marc Chevreuil nous rappelle que lair ambiant est aussi une voie dexposition possible pour diffrents perturbateurs endocriniens. Le ct tentaculaire de la problmatique des perturbateurs endocriniens fait quil nous amne nous poser des questions trs gnrales sur la sant environnementale et revisiter certaines notions fondamentales. La place centrale accorde aux relations dose-effet monotones1 en toxicologie rglementaire, mais aussi en pidmiologie, ou la gestion du risque sanitaire li aux substances chimiques, sont autant de questions que les perturbateurs endocriniens nous poussent reconsidrer, comme nous le verrons plus loin. Enfin, peut-tre davantage encore que pour dautres problmatiques de la sant environnementale, les travaux sur la question mobilisent un trs grand nombre de disciplines scientifiques (biologie molculaire, toxicologie, co-toxicologie, recherche clinique, pidmiologie, sciences sociales, science des expositions), qui travaillent en parallle, et, de plus en plus, de concert. Tout cela fait de la perturbation endocrinienne une des questions emblmatiques de la sant environnementale, une question, au mme titre que celle du

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changement climatique, minemment multidisciplinaire. Origines de la notion de perturbateur endocrinien Lessor de cette notion, en effet, est d au rapprochement de rsultats disciplinairement trs varis, comme le rappellent Genevive Duval et Brigitte Simonot : travaux de biologie molculaire sur laffinit de xnobiotiques pour certains rcepteurs nuclaires (rcepteurs aux oestrognes et aux andrognes, mais aussi lhormone thyrodienne, et bien dautres), observations dans la faune sauvage, pour lesquelles un lien avec une contamination chimique est voque (problmes de fertilit des alligators du lac Apopka en Floride et contamination par le Dicofol, phnomnes dimposex chez les gastropodes ou les poissons, diminution de lpaisseur des coquilles duf du faucon plerin au Canada et DDT), exprimentations toxicologiques montrant que des effets observs dans la faune peuvent tre retrouvs la suite dexposition certains composs ( commencer par des polluants organiques persistants ayant une activit de perturbation endocrinienne), tudes pidmiologiques, dont les premiers exemples, mis jour au cours des annes 1970, sont, en population gnrale, le drame de lexposition inutero au Distilbne (Herbst et al., 1971), et, en milieu professionnel, le lien entre lexposition masculine au pesticide DBCP lge adulte et des altrations svres des caractristiques spermatiques (Whorton et al., 1977). A cette liste, il faut ajouter la problmatique de la dtrioration de la sant reproductive masculine : lmergence du terme de perturbateur endocrinien et la publication dobservations (Auger et al. 1995 ; Bujan et al., 1996 ; Carlsen et al., 1992), entrainant un dbat sur la dtrioration possible du volet masculin de la fonction de reproduction, ont eu lieu la mme priode, au dbut des annes 1990. Ceci a fait mettre lhypothse que lexposition croissante des perturbateurs endocriniens chimiques dorigine anthropique au cours du 20me sicle pourrait expliquer une partie (voire la totalit) de cette dtrioration, un peu comme lexposition lamiante explique lvolution de lincidence du msothliome, la consommation de tabac lpidmie de cancer du poumon au cours du 20me sicle ou la prescription de Distilbne lincidence de ladnocarcinome du vagin cellules claires. A ce sujet, on peut noter que la question est plus dlicate dans le cas des perturbateurs endocriniens, les substances voques tant trs nombreuses et tant apparues des dates variables, et les donnes sur lexposition des populations humaines dans le pass tant trs limites. Il faut aussi rappeler que montrer que lexposition une substance influence la fonction de reproduction au niveau individuel (tudes tiologiques) nimplique pas que la substance est susceptible dexpliquer les volutions temporelles de paramtres de la fonction de la reproduction constates lchelle des populations. Ceci illustre un des enjeux majeurs de la recherche sur les perturbateurs endocriniens, celle du changement dchelle, que ce soit le passage de lindividu la population ou bien de
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la cellule lorgane et lorganisme. Consquences de lexposition aux perturbateurs endocriniens Les consquences de lexposition aux perturbateurs endocriniens touchent aussi bien lenvironnement que la sant humaine. Concernant lenvironnement, Jean Prygiel rappelle limpact du tributyltain (TBT) des peintures antisalissures utilises comme revtement des coques de bateau sur la masculinisation de certains gastropodes de la cte Atlantique, qui a abouti linterdiction du TBT par la France, puis par lorganisation maritime internationale en 2008. Il dtaille la situation des milieux aquatiques franais, et en particulier du Bassin Artois-Picardie. Si les tudes biologiques et toxicologiques (rglementaires ou non) sur la question de limpact des perturbateurs endocriniens se sont dveloppes partir des annes 19801990, et surtout 2000, les donnes concernant limpact chez lhumain sont encore limites, surtout, schmatiquement, pour les perturbateurs endocriniens peu persistants dans lorganisme, pour lesquels les mthodes de dosage dans les fluides biologiques ont un niveau de sensibilit et un cot permettant leur utilisation grande chelle depuis peu de temps seulement. Genevive Duval et Brigitte Simonot passent en revue ces donnes, alors que Nadia NikolovaPavageau et Florence Pillire se concentrent sur les rsultats issus des tudes ralises en milieu professionnel. Les rsultats les plus clairs actuellement concernent les mtaux lourds, certains solvants, les composs organochlors. Besoins en termes de recherche et surveillance Il existe, dans ce domaine, des besoins de recherche et de surveillance normes. La recherche doit investir massivement dans de nombreuses directions (effets des mlanges, confirmation chez lhumain des rsultats toxicologiques, existence de fentres dexposition critiques, effets sur plusieurs gnrations, dveloppement de modles animaux sur le cancer du testicule, outils de screening, biologie intgrative). Elle est soutenue par les instituts de recherche, les universits, et un petit nombre dappels doffres spcifiques aux perturbateurs endocriniens (comme le PNRPE, port par le Ministre en charge de lEcologie) ou concernant plus gnralement le champ de la sant environnementale, en France (ANSES, ANR) ou en Europe, dans le cadre du 7e programme cadre. Chez lhumain, les cohortes pidmiologiques, adosses des biothques, sont parmi les plates-formes de recherche devant tre dveloppes en priorit, pour essayer de dpasser les rponses incertaines que les tudes transversales, plus rapides et moins coteuses, ont esquisses au cours des dernires annes. Ces cohortes sont, comme lindique Ccile Chevrier, un outil lourd mais performant ; la cohorte Plagie, prsente ici, en constitue un trs bel exemple, qui a, moins de 10 ans aprs le dbut de sa mise en place, apport des rsultats prcieux concernant limpact de lexposition latrazine (pesticide) en population gnrale (Chevrier et al., 2011) ou de lexposition maternelle aux solvants en milieu professionnel (Garlantezec et al., 2009) Dautres cohortes existent en France et en Europe, recenses dans le cadre du projet Enrieco (www.enrieco.org). La surveillance, qui

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doit englober le suivi des niveaux de contamination en perturbateurs endocriniens des milieux et des individus (ou biosurveillance -gageons que le programme national de biosurveillance pilot partir de 2011 par lInVS inclura un nombre important de perturbateurs endocriniens) ; doit aussi englober la surveillance de certaines pathologies. Dans ce domaine, si nous disposons en France de donnes fiables concernant lvolution de lincidence des cancers (montrant notamment une augmentation rgulire de lincidence du cancer du testicule dans de nombreux pays dEurope, qui ne peut tre explique par lvolution de la structure dge ou des pratiques de dpistage), la situation est plus limite pour dautres pathologies pour lesquelles les perturbateurs endocriniens peuvent intervenir dans ltiologie, et notamment les troubles de la fertilit ou lobsit et les troubles du mtabolisme. Dans le cas de la fertilit, les donnes des candidats au don de sperme, qui ont jou un rle trs important de lanceur dhypothses dans les annes 1990, ne peuvent tre considres comme un systme de surveillance pertinent car elles concernent une population de trs petite taille et fortement (auto-)slectionne ; il ny a que dans certains pays scandinaves que des tudes avec un plan dchantillonnage rigoureux ont t entreprises (Jorgensen et al., 2006). Un suivi de lassistance mdicale la procration, qui ne concerne quune fraction mal quantifie des couples souffrant dinfcondit involontaire, ne fournit quune image partielle des troubles de fertilit des couples. Cest vers des approches intgrant un suivi dun chantillon reprsentatif de tentatives de grossesse (Slama et al., 2006) quil faut se diriger si on veut suivre des tendances dans la frquence des troubles de la fertilit au niveau du couple. Gestion du risque li aux perturbateurs endocriniens Lexistence de vastes questions de recherche nimplique bien sr pas de diffrer au moment o toutes ces questions feront lobjet dun consensus scientifique la gestion du danger reprsent par les perturbateurs endocriniens. La sparation, au moins thorique, de la responsabilit de la caractrisation du risque (du ressort des scientifiques) et de sa gestion (du ressort des politiques et de la socit dans son ensemble), ainsi que le principe de prcaution, permettent imposent - que ces deux tches soient menes en parallle. La gestion du risque, si elle se fait de plus en plus partir des connaissances scientifiques disponibles, repose sur la digestion , linterprtation et la traduction des rsultats scientifiques en termes rglementaires, et de compromis avec diffrentes parties prenantes de la socit. Andr Cicolella pointe du doigt certaines lacunes de cette approche rglementaire, et les leons tirer des connaissances scientifiques sur les perturbateurs endocriniens. Celles-ci concernent par exemple les limites de lapproche actuelle, essentiellement base sur une logique par compos , et qui ne traduit pas les donnes montrant que nous sommes exposs des milliers de substances simultanment, et les rsultats rcents indiquant la difficult de prdire leffet de multi-expositions partir dtudes ralises sur des substances isoles.

Vingt ans aprs la dclaration de consensus de Wingspread2 en juillet 1991, centre sur limpact des composs chimiques introduits dans lenvironnement sur le dveloppement sexuel chez lanimal et lhumain, ce numro de la revue Air Pur nous permet de faire un point sur les questions de recherche applique autour des perturbateurs endocriniens, et de leur traduction dans la gestion du risque sanitaire.

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NOTES
Lexpression relation dose-effet est parfois utilise pour dsigner une relation monotone, mais il est prfrable dajouter le terme monotone, qui inclut les relations avec un plateau, mais pas les inversions de tendance (courbes en U ou U invers par exemple)
(1)

Whorton D, Krauss RM, Marshall S, Milby TH. (1977). Infertility in male pesticide workers, Lancet, 2(8051), p.1259-1261. ..................................................................................................................

REMERCIEMENTS
L'auteur remercie le Dr. Ccile Chevrier pour ses commentaires.

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(2)

http://8e.devbio.com/article.php?ch=22&id=217

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BIBLIOGRAPHIE
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