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Ontogenia de los linfocitos T Autor: SALVADOR RESINO | INMUNIDAD HUMORAL/CELULAR 2. ONTOGENIA DE LOS LINFOCITOS T. 2.1. MADURACIN INTRATMICA. 2.1.1.

FORMACIN DEL TIMO. 2.1.2. ESTRUCTURA GENERAL DEL TIMO. 2.1.3. CAMBIOS FENOTPICOS DURANTE LA MADURACIN DE LAS CLULAS T. 2.1.3.1. LA MAYORA DE LAS CLULAS VAN HACIA TCR-2 (ALFA/BETA). 2.1.3.2. LA MINORA VA HACIA TCR-1 (GAMMA/DELTA). 2.1.4. SELECCIN TMICA. 2.1.5. LOCALIZACIN DE LOS LINFOCITOS T. 2.2. LINFOCITOS T GAMMA/DELTA.

2. ONTOGENIA DE LOS LINFOCITOS T. El TCR presenta dos funciones principales segn la fase de desarrollo en que se encuentre la clula dentro del linaje de los linfocitos T: 1. 2. Durante la maduracin de los timocitos en el timo, participa en la seleccin tmica positiva y negativa. Slo llegan a madurar el 2% de los timocitos intracelulares que originan clulas restringidas a reconocer lo no-propio en el contexto del haplotipo MHC propio (autorrestriccin y autotolerancia). Una vez que el linfocito T ha madurado, emigra a la periferia, y entonces el receptor participa en el reconocimiento de antgenos, lo que desencadena un programa de activacin que lleva a la proliferacin y diferenciacin de las clulas T en dos subclones: uno de clulas efectoras, y otro de clulas de memoria.

El proceso de reconocimiento vara segn el tipo de TCR: - TCR-2 (alfa/beta): se reconocen pptidos en el contexto del MHC clsico, y se requieren molculas coestimuladoras y cosealizadoras como CD4 (para linfocitos TH) o CD8 (para los linfocitos TC). La maduracin es intratmica y representan el 9095% del total de los linfocitos T. - TCR-1 (gamma/delta): no se requiere MHC clsico, y no participan CD4 ni CD8. Estos LT que se diferencian en la mdula sea y/o en el timo, y van a recubrir las superficies epiteliales, aunque tambin se encuentran en sangre y ganglios linfticos. Son LT con actividad citoltica constitutiva, lo cual puede ser una primera lnea de defensa contra microorganismos al destruir clulas infectadas. El reconocimiento de del Ag es por interaccin protena/protena previo procesamiento del antgeno.. 2.1. MADURACIN INTRATMICA. 2.1.1. FORMACIN DEL TIMO. El esbozo tmico se desarrolla a partir de la tercera bolsa farngea, que recibe a las clulas primordiales linfoides que llegan por va sangunea, de la mdula sea. Son suficientes con unas pocas clulas primordiales que llegan en oleadas y atradas por factores tmicos. Se ha demostrado que las clulas primordiales que rodean al esbozo tmico humano ya expresan el marcador pant-T y CD7 (marcadores de linaje T), PERO SE CREE QUE SIGUEN SIENDO PLURIPOTENCIALES. Las clulas primordiales se diferencian hacia clulas T bajo la influencia del microambiente epitelial de este rgano. Las clulas epiteliales especializadas de las reas perifricas (clulas nodrizas) contienen timocitos en vesculas intracitoplasmticas e intervienen en el proceso de adiestramiento tmico. Al nacer, los humanos tienen ya plenamente desarrollado el timo. 2.1.2. ESTRUCTURA GENERAL DEL TIMO.

El timo es un rgano lobulado con formaciones corticales y medulares. La regin subcapsular esta colonizada por las clulas pre-T de la mdula sea, las cuales se desarrollan hacia linfoblastos grandes que proliferan y autorrenuevan, para dar los timocitos. - En su corteza encontramos slo timocitos en fases tempranas de su maduracin, junto con algunos macrfagos, dentro del estroma cortical a base de clulas corticales epiteliales. Los timocitos corticales representan el 85-90% de los timocitos que son muy sensibles a corticoides. - En la mdula encontramos timocitos en fases ms avanzadas de maduracin con clulas dendrticas y macrfagos, todos inmersos en un estroma medular a base de clulas epiteliales medulares. Los timocitos medulares abandonan el timo por las venulas postcapilares de la unin corticomedulares o por los vasos linfticos. Estas clulas poseen Rc de colonizacin que permiten su emigracin hacia reas especficas T-dependientes de los tejidos linfoides secundarios.

2.1.3. CAMBIOS FENOTPICOS DURANTE LA MADURACIN DE LAS CLULAS T. El primer marcador de superficie en aparecer es CD2 (marcador que caracteriza al linaje de T). Estas clulas CD2+ CD4- CD8(dobles negativas) pueden escoger dos vas alternativas: 2.1.3.1. LA MAYORA DE LAS CLULAS VAN HACIA TCR-2 (alfa/beta). Son la mayora de los LT en tejidos linfoides secundarios y sangre perifrica. Hay una serie de modificaciones que se pueden resumir en tres estadios: a) Estadio I (timocitos precoces): - Expresan CD7,CD2,CD5,CD38 y Rc transferrina (CD71). - Los timocitos son CD3+CD4-CD8- y se situan cerca de la regin subcapsular. - El compromiso T de los timocitos precoces se pone de manifiesto por el reordenamiento de los genes beta del TcR. Si no se logran reordenaciones productivas, entran en apoptosis. Si la reordenacin es productiva, la cadena beta se asocia con la llamada cadena alfa sustitutiva (una especie de pseudo-alfa, o cadena alfa de pre-T, que se abrevia pTalfa), generando el receptor pTalfa:beta (junto con CD3). - Este receptor pTalfa:beta induce la proliferacin celular, la coexpresin de CD4 y CD8 y la reordenacin de genes de cadenas alfa. b) Estadio II (timocitos intermedios):

- Constituyen el 85% de los timocitos. Se trata de los pequeos timocitos dobles positivos, que dejan de dividirse. - Se caracterizan por presentar CD1, CD4 y CD8 (clulas dobles positivas), adems de los anteriores. Por tanto son clulas dobles positivas (CD3+CD4+CD8+) y se situan en la zona cortical. - Los genes alfa del TcR estn reordenados y se expresan en baja densidad, junto a CD3, en la membrana. - Estas clulas ya provistas del complejo receptor especfico van a ser sometidas, hasta la poca del nacimiento (en que alcanzan sus mximos niveles), a seleccin positiva y negativa c) Estadio III (timocitos maduros): - Presentan TCR2/CD3 en alta densidad, en la membrana y pierden CD1, CD38, Rc de transferrina. - Tambin hay diferenciacin de dos subclases de timocitos (CD4+ y CD8+) que son casi indistinguibles de los LT maduros. - Todas estas clulas expresan CD44 (interviene en la migracin y asentamiento en los tejidos linfoides perifricos).

2.1.3.2. LA MINORA VA HACIA TCR-1 (gamma/delta). - En la ontogenia, la recombinacin de los genes gamma preceden a alfa y beta de TCR2. - No hay expresin de CD1, CD4, CD8. - El producto final de esta va son TCR1/CD3 y no expresan CD4 y CD8. - Estas clulas se sitan en el epitelio de la epidermis y las mucosas y al activarse, pueden adquirir CD8 alfa/beta. Son los linfocitos intraepiteliales con funciones citotxicas. Se cree que tambin hay precursores procedentes de la mdula sea se pueden instalar en las mucosas y madurar fuera del timo, hacia TcR gamma/delta con CD8 alfa/alfa.

2.1.4. SELECCIN TMICA. En ambos procesos selectivos parecen jugar un papel importante las clulas del estroma tmico: clulas epiteliales tmicas, macrfagos y clulas dendrticas; todas ellas expresan en sus membranas grandes niveles de molculas MHC-I y/o MHC-II. Los timocitos inmaduros dobles positivos (CD4+ CD8+ TCR+ CD3+) interaccionan con estas clulas estromales, lo que conduce a la seleccin positiva y negativa. La afinidad de la interaccin entre la clula T y la clula presentadora en el timo, va la interaccin TcR-(MHC-pptido), es la que determina si una clula T ser seleccionada positiva o negativamente.

a) Hay una seleccin positiva de las clulas capaces de reconocer el MHC propio (educacin tmica). En la seleccin positiva se da interaccin de los timocitos con clulas epiteliales corticales del timo (Las clulas corticales epiteliales van provistas de largos procesos de membrana que permiten contactos simultneos con varios timocitos). Sobreviven aquellas clulas que tengan TCR capaces de reconocer MHC-I o MHC-II de clulas epiteliales del timo. Con ello se garantiza la restriccin por propio haplotipo de las clulas T. Se produce una muerte programada (apoptosis) de las clulas que tienen baja afinidad por el MHC.

b) Hay una seleccin negativa (tolerancia central) de las clulas T que reaccionan contra los auto-Ag sobre las CPA. La seleccin es producida por las clulas entrelazadas y los macrfagos de la corteza profunda y mdula. Ello tiende a garantizar la propiedad de autotolerancia por eliminacin de los linfocitos T autorreactivos. Despus de esta fase se pierde CD4 o CD8 y se convierten en timocitos maduros positivos simples (slo el 5% de la poblacin total, el resto muere).

La seleccin positiva tambin regula otros dos fenmenos: - Regulacin de reordenaciones de cadenas alfa: la expresin en membrana del TCR no es suficiente para desconectar los genes de RAG y de TdT, de modo que contina la reordenacin de segmentos gnicos de cadenas alfa, pudindose dar el caso de que una misma clula pueda tener dos tipos de TCR que tienen en comn sus cadenas beta, pero que difieren en las cadenas alfa, si bien slo uno de ellos ser funcional. - Regula la expresin del correceptor (CD4 o CD8) en las clulas maduras (es decir, el hecho de que dejan de ser doble positivas para convertirse en CD4+ o CD8+). Ello depende a su vez de la especificidad del TCR por la clase de MHC (I o II). 2.1.5. LOCALIZACIN DE LOS LINFOCITOS T. Los linfocitos vrgenes emigran desde los rganos linfoides primarios a los secundarios, donde pueden reconocer los Ag. Los linfocitos estimulados evolucionan a clulas efectoras y clulas de memoria. En estas clulas se van a producir cambios epigenticos en el aparato de activacin, maquinaria efectora, y capacidad de reconocimiento del Ag. Estos linfocitos T se diferencian en las zonas T-dependientes de los rganos linfoides perifricos. Estos LT son CD45+ (protena fosforilasa-kinasa), en sus dos isoformas: - CD45 RA+/RO- (clulas vrgenes): son ms abundante en la sangre del neonato. - CD45 RA-/RO+ (clulas efectoras/memoria): son la mayora de los LT de sangre perifrica. Estas clulas CD45 RO+ participan en la respuesta secundaria y en la produccin de citocinas. Dentro de este grupo se pueden distinguir dos poblaciones, Th1 y Th2, cuya produccin est regulada el microambiente de los rganos linfoides secundarios (no es al azar). Los linfocitos T se distribuyen en el: - Timo: ms del 75% de los linfocitos totales. - Bazo (zona periarteriolar de la pulpa blanca): 20-30%. - Ganglio linftico (paracortical o cortical profunda): 30-40%. - Sangre perifrica: 70-80%: - LT CD4+: (uniformemente distribuidos): 50-60%. - LT CD8+: (pocos en ganglios y abundante en bazo): 20-30%.

2.2. LINFOCITOS T gamma/delta. Constituyen del 5 al 10% de los T perifricos, y del 1 al 3% de los residentes en ganglios y otros rganos linfoides. Sin embargo, son muy abundantes en la piel, y los epitelios intestinal y pulmonar. - Clulas dendrticas epidrmicas (DEC). Dichas clulas expresan los marcadores CD2, CD3, pero no CD4 ni CD8. Proceden del timo. - Linfocitos intraepiteliales (IEL) que se encuetran en el epitelio intestinal. Expresan CD3 y CD8, pero carecen de CD2 (que como vimos, es el marcador de linaje de las clulas T maduradas en el timo). Es probable que no procedan del timo, sino de la mdula sea. Estos linfocitos epiteliales no recirculan, sino que son residentes fijos en esos tejidos epiteliales. Lo curioso es que en cada tipo de epitelio la poblacin residente de T gamma/delta muestra un repertorio muy limitado de reordenaciones de segmentos variables; adems proceden de oleadas distintas surgidas durante la vida fetal y post-fetal. - Durante la vida fetal hay dos oleadas principales. Ambas oleadas usan la misma regin Jgamma y emplean el mismo tipo de cadena delta. A diferencia de lo que ocurre con las alfa/beta, no hay adicin de N-nucletidos (no hay actividad de la desoxinucleotidil-transferasa terminal). - Tras las oleadadas discretas de linfocitos epiteliales tiene lugar una gran oleada continua en la que ya se usan ms tipos de segmentos Vgamma, y ya existe adicin de N-nucletidos. Estos son los linfocitos T gamma/delta que se localizan en tejidos perifricos. Pero an empleando mayor diversidad de receptores, exhiben una gama limitada, preparada para detectar slo cierto tipo de antgenos. El papel y significacin de estos enigmticos linfocitos T gamma/delta no esta claro actualmente. Puede que estos linfocitos sean parte de una lnea de defensa inespecfica. Se ha sugerido que pueden representar el nivel ms temprano y primitivo en la evolucin de la inmunidad especfica mediada por clulas. Estas T se habran especializado en reconocer y combatir patgenos que entran por piel o por intestino.