SISTEMA NERVOSO

Il sistema nervoso un complesso di formazioni tra loro collegate che sono responsabili del controllo di tutte le funzioni organiche al fine di mantenere lequilibrio interno dellorganismo e di adattarlo allambiente esterno. Le formazioni del sistema nervoso centrale hanno il compito di elaborare messaggi per il controllo delle funzioni corporee, quelle del sistema nervoso periferico invece raccolgono informazioni sullambiente esterno ed interno. Tutte le funzioni del sistema nervoso si svolgono attraverso la produzione e la propagazione di impulsi nervosi, trasmessi attraverso i neuroni.

POTENZIALE DI MEMBRANA A RIPOSO

Limpulso nervoso consiste in una serie di modificazione chimico-fisiche sia allinterno sia allesterno della cellula nervosa. In particolare fra linterno e lesterno della cellula nervosa esiste una differenza della concentrazione degli ioni positivi e di quelli negativi. In condizioni di riposo, allesterno si ha una maggiore concentrazione di ioni Na+ e Cl-, mentre allinterno prevalgono gli ioni K+ e molti anioni organici, perlopi proteine e amminoacidi carichi negativamente. Per quanto riguarda la carica complessiva, lesterno positivo, mentre linterno negativo. Questa differenza di concentrazione ionica produce una differenza di carica elettrica, o differenza di potenziale, tra i due lati della membrana, chiamata potenziale di membrana. Questa differenza di potenziale equivale a circa -60, -70 mV allinterno della cellula a riposo ed mantenuta dalla pompa del sodio-potassio, che pompa attivamente allesterno ioni Na+ per compensare lentrata e luscita dalla cellula di altri ioni. Questo meccanismo utilizza lenergia derivata dallATP per rimuovere Na+ dallinterno della cellula e rimpiazzarlo con K+. Allo stato di riposo la quota di questi ioni trasportata dalla pompa uguale ed opposta alla quota degli ioni che diffondono attraverso la membrana spinta dal gradiente di concentrazione. Come dimostra lequazione di Nernst, il potenziale dequilibrio per ogni ione pu essere calcolato a partire dalla sua concentrazione allinterno e allesterno della cellula, e rappresenta il potenziale trans membrana che deve essere calcolato per determinare la tendenza dello ione a muoversi verso lesterno o verso linterno. Per esempio per il K+ alla temperatura corporea lequazione da un valore di -90 mV, mentre per il Na+ di +50 mV e per il Cl- di +70 mV. Se la membrana fosse permeabile a solo uno ione, il potenziale della membrana a riposo sarebbe uguale al potenziale di equilibrio di quello ione, dato per che la membrana permeabile a diversi ioni, il potenziale di membrana calcolato combinando fra loro il valore del potenziale dequilibrio di questi ioni in rapporto alla permeabilit della membrana per quello ione. Cos K+ e Cl-, per i quali la membrana ha unalta permeabilit, contribuiscono molto di pi nel determinare il potenziale di membrana rispetto al Na+, per il quale la permeabilit della membrana molto minore.

POTENZIALE DAZIONE
Se a causa di un qualche stimolo (chimico, elettrico, meccanico, luminoso, sonoro) la membrana di un neurone viene depolarizzata fino a un valore di -40 mV, il neurone risponde con un rapido e brusco flusso di corrente ionica che porta il potenziale di membrana a un valore positivo di + 40 mV, per poi tornare ad avere un valore negativo di -75 mV, pi basso del potenziale di riposo.

Questa risposta, il potenziale dazione il meccanismo fondamentale che consente agli assoni dei neuroni di trasportare informazioni per grandi distanze. Permeabilit allo ione sodio. La depolarizzazione determina unaumentata permeabilit della membrana agli ioni Na+, che contrasta con lazione della pompa del sodio, fino a superare la sua azione. Questa aumentata permeabilit e il flusso di ioni positivi che ne segue fanno in modo che il potenziale di membrana si sposti verso una depolarizzazione, verso il potenziale di equilibrio del Na+. Se liniziale depolarizzazione maggiore di un certo valore, il valore soglia (in genere una depolarizzazione di 20 o 30 mV), la membrana si porta in uno stato instabile di feedback positivo, nel quale un ulteriore aumento di permeabilit al Na+ provoca unulteriore depolarizzazione della membrana. Il risultato finale una rapida ascesa della permeabilit al Na+ e uninversione del potenziale di membrana dai -70 mV ai + 40mV. Se invece liniziale depolarizzazione non raggiunge il valore soglia, il potenziale di membrana torna al suo livello di riposo e non si verifica nessun potenziale dazione. Nel giro di 0,5 msec dallinizio della depolarizzazione, un meccanismo conosciuto come inattivazione dello ione sodio fa si che la permeabilit al Na+ scenda rapidamente ai livelli di riposo. Contemporaneamente la permeabilit al K+, che aumenta nella depolarizzazione sebbene pi lentamente di quella al Na+, raggiunge il suo massimo, e dato che il suo potenziale di equilibrio di -90 mV, questa variazione di permeabilit collabora con il meccanismo di inattivazione del Na+ in modo da riportare il potenziale di membrana ai -70 mV. Permeabilit allo ione potassio. La permeabilit a questo ione non viene inattivata, bens decresce lentamente con la ripolarizzazione del neurone e determina un periodo di leggera iperpolarizzazione alla fine del potenziale dazione. Anche la permeabilit residua al K+ si somma alla inattivazione del Na+ in atto, cos da rendere in eccitabile il neurone durante il breve periodo refrattario, durante il quale la membrana arriva ad avere un potenziale di -75 mV. Anche la permeabilit allo ione Cl- aumenta durante la generazione del potenziale dazione, mentre diminuisce nella ripolarizzazione, fino a tornare ai livelli fisiologici delle concentrazioni sia intra che extracellulari dello ione.

PROPAGAZIONE DELLIMPULSO
Fisiologicamente il potenziale dazione si genera in un lungo tratto di membrana assonica. Nel caso di un potenziale dazione normalmente propagato, soltanto una piccola sezione della membrana viene attivata ogni volta. A ci consegue che una parte della corrente associata al potenziale dazione nella regione attiva migra attraverso le parti adiacenti inattive della membrana, questo flusso di corrente il fattore che consente la propagazione degli impulsi nervosi. Nellassone sono stati inseriti degli elettrodi, uno intracellulare e uno extracellulare. 1- Limpulso nervoso si avvicina al punto di registrazione provenendo da sinistra. Il flusso di corrente interno a livello della zona attiva da origine ad un flusso di corrente compensatorio esterno attraverso una sezione della membrana su entrambi i lati della zona attiva. Questo perch il flusso verso linterno di ioni Na+ deve essere bilanciato da un flusso di cariche verso lesterno di altri ioni. Questo flusso di cariche verso lesterno passivo, perch non aumenta la permeabilit della membrana per questi ioni. In accordo con la legge di Ohm, un passaggio passivo di cariche che si portano verso lesterno, determina un crollo del voltaggio che depolarizza la membrana assonica.

Lelettrodo intracellulare quindi registra una depolarizzazione della membrana fino a -60 mV, mentre lelettrodo esterno registra uninversione del voltaggio positiva, conseguente alluscita di cariche a livello del punto di registrazione. 2- Man mano che lattivit si avvicina, la depolarizzazione transmembrana registrata dallelettrodo diventa sempre pi grande, fino a che non viene raggiunto il valore soglia per generare un nuovo potenziale dazione. A questo punto la membrana diventa attiva. Il flusso di corrente passivo diretto allesterno viene trasformato in flusso attivo di Na+ verso linterno. A seguito di questa inversione nella direzione del flusso di corrente, il voltaggio registrato dallelettrodo extracellulare da positivo si fa negativo, anche se, pi che cambiare di segno, il potenziale intracellulare va incontro a una forte depolarizzazione, quando cambia la permeabilit al Na+. Il massiccio flusso di corrente in entrata fa si che si crei un flusso passivo di corrente diretto verso lesterno attraverso la membrana sia a destra che a sinistra. Una depolarizzazione creata da questa corrente scatena nellassone un potenziale dazione diretto verso destra, visto che una rieccitazione dellassone verso sinistra non si pu verificare immediatamente. 3- A destra quindi lassone diventa attivo, mentre a livello dellelettrodo intracellulare il potenziale crollato a -75 mV. Laumento della permeabilit al K+ e la zona eccitata a destra tendono a creare una corrente diretta verso lesterno, ma a causa dellalterata permeabilit al K+ e del meccanismo di inattivazione del Na+, questo flusso di corrente non in grado di generare un nuovo potenziale dazione.

VELOCITA DI CONDUZIONE
La velocit di propagazione del potenziale lungo lassone dipende dalla distanza alla quale la depolarizzazione si propaga a partire dalla zona attiva. Tale distanza pu essere accresciuta sia aumentando il diametro dellassone (diminuendo la resistenza dellassoplasma), sia aumentando la resistenza degli strati esterni dellassone. Se si aumentasse solo il diametro dellassone, occorrerebbero diametri troppo grandi per ottenere le velocit di conduzione che si osservano nelluomo. Nelle fibre mieliniche, dove la resistenza trasversale aumentata dallaggiunta delle guaine mieliniche, si raggiungono velocit di conduzione di 100 m/s. In queste fibre, i segmenti successivi di 1-2 mm dellassone, chiamati internodali, sono avvolti da strati sovrapposti della membrana di una cellula di Schwann. Fra questi segmenti stanno piccoli tratti di assone poco coperti o liberi dalla guaina, chiamati nodi di Ranvier. Secondo la teoria saltatoria della conduzione, la mielina aumenta la resistenza trasversale dei segmenti internodali, mentre a livello dei nodi di Ranvier la resistenza non cambia, di conseguenza quando la membrana dellassone viene attivata a livello di un nodo, le correnti passive dirette allesterno prodotte da tale eccitazione non si propagano attraverso la membrana del segmento internodale contiguo, ma si propagano attraverso la membrana del nodo di Ranvier successivo. La conseguente depolarizzazione fa partire un potenziale dazione a livello di tale nodo. Al contrario delle fibre amieliniche, dove limpulso si propaga in modo continuativo e con una velocit minima di 1 m/s, in una fibra mielinica limpulso salta da un nodo ad un altro, con una velocit molto maggiore. Si possono identificare tre gruppi di fibre con velocit di conduzione decrescente, designati A (con i sottogruppi , e ), B e C.

MORFOLOGIA DELLE SINAPSI

Un impulso viene trasferito da un neurone ad un altro, oppure tra neuroni e cellule recettrici o effetrici tramite regioni cellulari specializzate, chiamate sinapsi. Gli assoni neuronali poco prima della sinapsi perdono la guaina mielinica e danno origine a numerosi rami preterminali. Nel punto di terminazione a livello del corpo cellulare o dei dendriti del neurone, la parte finale di ogni ramo si dilata per costituire un bottone sinaptico, che aumenta larea di contatto cellulare. La guaina mielinica che ricopre lassone impedisce che il bottone sinaptico interagisca anche con il proprio assone. Il solo tipo di sinapsi che sappiamo esistere a livello del sistema nervoso umano quella chimica, mentre sinapsi a trasmissione elettrica sono state studiate negli invertebrati e nei vertebrati minori. Nelle sinapsi a trasmissione chimica, la membrana sinaptica (la membrana del bottone) e la membrana post-sinaptica (del neurone motore) sono separate da una fessura intersinaptica di circa 200-300 A. I bottoni sinaptici contengono un solo organulo cellulare, la vescicola sinaptica, che possono essere rotonde o ovoidali con un diametro approssimativo di 500 A, delimitate da una membrana lipoproteica. Esse si trovano nel citoplasma del bottone, di solito raggruppate in vicinanza della membrana presinaptica. Queste vescicole contengono il trasmettitore chimico, grazie al quale la terminazione sinaptica produce uneccitazione o uninibizione del neurone postsinaptico. I bottoni sinaptici oltre alle vescicole contengono anche neurofilamenti, neurotubuli e numerosi mitocondri. Il citoplasma della cellula postsinaptica contiene invece tutti gli organelli tipici dei neuroni tipici, e qualche volta mostra strutture sacciformi specializzate situate subito sotto la membrana postsinaptica.

TRASMISSIONE SINAPTICA DI TIPO CHIMICO

Una trasmissione sinaptica di tipo chimico si svolge generalmente in tre stadi: 1- Liberazione del neuro-trasmettitore in risposta allarrivo di un potenziale 2- Cambiamento della permeabilit ionica della membrana postsinaptica causato dal neurotrasmettitore 3- Rimozione del neurotrasmettitore dalla fessure intersinaptica. Poich dipende dal tipo di cambiamenti di permeabilit prodotti nel secondo stadio, unattivazione sinaptica pu avere sia effetto eccitatorio che un effetto inibitorio. Il neuro-trasmettitore sembra venga liberato in pacchetti o quanta da 1000 a 10000 molecole per volta, e che la probabilit di liberazione sia proporzionale con il grado di depolarizzazione della membrana terminale. Cos lintensa depolarizzazione della membrana in seguito allarrivo di un potenziale dazione, provoca una quasi simultanea liberazione di una grande quantit di neuro-trasmettitore. Lipotesi che rende conto della natura quantica della liberazione del neuro-trasmettitore che i contenuti di unintera vescicola vengano versati tutti in una volta nella fessura sinaptica tramite un processo di esocitosi. Dopo essere state liberate, le molecole del neurotrasmettitore diffondono nella fessure sinaptica e si legano a specifici recettori posti sulla membrana postsinaptica. Tale legame provoca un aumento della permeabilit ionica nella cellula postsinaptica e a ci consegue linstaurarsi di un flusso di ioni secondo il loro gradiente di potenziale elettrochimico. Questo flusso di ioni non sincrono con larrivo del potenziale dazione alle terminazioni, ma inizia con un ritardo sinaptico di 0,3-0,5 msec, che equivale al tempo richiesto per lesocitosi delle vescicole e la diffusione del trasmettitore e per il completamento delle reazioni nella cellula postsinaptica, che alterano la permeabilit della membrana.

In una sinapsi eccitatoria, il neurotrasmettitore provoca, nella membrana postsinaptica, un aumento della permeabilit al Na+ e al K+. Il Na+ tende a entrare nella cellula, mentre il K+ a uscire, il potenziale negativo del citoplasma tende a richiamare cariche positive, mentre ritarda luscita di quelle positive, in modo tale che la forza elettrochimica combinata per lingresso del Na+ supera di gran lunga quella per la fuoriuscita del K+. Quindi il flusso predominante nella membrana postsinaptica rappresentato da un flusso di ioni Na+ diretto allinterno. Questo cambiamento di potenziale depolarizzante, chiamato potenziale postsinaptico eccitatorio, porta la cellula postsinaptica pi vicina alla soglia per linizio di un nuovo potenziale. In una sinapsi inibitoria, lazione del trasmettitore provoca nella membrana postsinaptica un aumento della permeabilit al K+ e agli ioni Cl-, ma non al Na+. Poich il Cl- quasi in equilibrio elettrochimico attraverso la membrana, il movimento maggiore un flusso di K+ diretto verso lesterno della cellula. Il flusso di corrente risultante ha direzione opposta rispetto al flusso che si instaura nelle sinapsi eccitatorie e provoca uno spostamento del potenziale di membrana della cellula postsinaptica verso liperpolarizzazione. Questa variazione iperpolarizzante del potenziale, detta potenziale postsinaptico inibitorio, allontana la membrana dalla soglia utile per creare un nuovo potenziale dazione. La breve durata della corrente sinaptica la conseguenza della rimozione del neurotrasmettitore dalla fessura sinaptica, attutata in parte da un processo passivo di diffusione, e in parte da meccanismi specifici che portano ad un riassorbimento del trasmettitore da parte delle cellule circostanti oppure alla demolizione del trasmettitore per degradazione enzimatica.

MECCANISMI INIBITORI DELLE SINAPSI

La scarica dei potenziali dazione neuronali in risposta ad unafferenza sianptica eccitatoria pu essere ostacolata o diminuita con due diversi meccanismi. Uno conosciuto come inibizione pstsinaptica, ed attuata da sinapsi inibitorie asso-somatiche e asso-dendritiche. Quando queste sinapsi sono attivate da sole, esse provocano un potenziale postsinaptico inibitorio iperpolarizzante nel neurone bersaglio. Se unattivazione delle sinapsi inibitorie precede lattivazione delle sinapsi eccitatorie, la depolarizzazione eccitatoria viene diminuita in due modi. Primo, il potenziale postsinaptico eccitatorio evocato da un trasmettitore eccitatorio origina da una membrana gi iperpolarizzata da un precedente trasmettitore inibitorio, in questo modo pi difficile che lo stimolo eccitatorio raggiunga la soglia per scatenare il potenziale dazione. Secondo, laumento della conduttanza di membrana, provocato dal trasmettitore inibitorio, abbassa la resistenza trans membrana, cos che la larga parte della corrente sinaptica eccitatoria pu fluire attraverso la membrana, quindi una corrente minore disponibile per saturare la capacit della membrana e lentit di un impulso eccitatorio diminuita. Una inibizione presinaptica mediata da sinapsi asso-assoniche che terminano sulle terminazioni di fibre eccitatorie. Unattivazione di queste sinapsi non ha un effetto diretto sul neurone bersaglio, ma provoca una diminuzione della capacit delle sinapsi eccitatorie a depolarizzare quel neurone.

SOMMAZIONE DELLECCITAZIONE E DELLINIBIZIONE

La sommazione delleccitazione e dellinibizione il principio di base del funzionamento del sistema nervoso centrale. Il principio della sommazione dovuto al fatto che solitamente un neurone ha numerose terminazioni sinaitiche di altri neuroni che finiscono e scaricano su di s, da solo ogni bottone sinaptico in grado di produrre soltanto un piccolo potenziale sinaptico.

Come mostrato in B, il piccolo potenziale postsinaptico prodotto da una singola terminazione, non in grado di far raggiungere il potenziale soglia nel neurone bersaglio. Perch avvenga una depolarizzazione oltre il valore soglia, occorre che si verifichi una sommazione delle eccitazioni o temporali o spaziali. Una sommazione temporale si verifica quando una scarica di potenziali dazione raggiunge una terminazione di una fibra nervosa. Se la terminazione eccitatoria, , il primo potenziale dazione della scarica produce un potenziale eccitatorio postsinaptico che inizia ad alzare il potenziale di membrana verso il valore soglia (C). Prima che si esaurisca questo cambiamento di potenziale, nella terminazione arriva un altro potenziale che evoca un secondo potenziale eccitatorio postsinaptico. La depolarizzazione causata da questo secondo impulso si aggiunge alla depolarizzazione residua rimasta dal primo impulso eccitatorio e sposta ancor di pi il potenziale verso il valore soglia. Ogni altro potenziale eccitatorio aiuta il potenziale della membrana del neurone bersaglio a raggiungere il livello soglia, fino a che esso si raggiunge e si scatena quindi nel neurone bersaglio un potenziale dazione. Nello stesso modo, i potenziali postsinaptici inibitori prodotti da una scarica di potenziali dazione possono sommarsi producendo un potenziale grandemente iperpolarizzante. Una sommazione spaziale comporta lattivazione di due o pi terminazioni approssimativamente allo stesso tempo. Quando avviene questa attivazione sincrona, le correnti dirette verso lesterno o verso linterno della cellula evocate dalle terminazioni eccitatorie o inibitorie si sommano per provocare un netto cambiamento del potenziale di membrana nella cellula bersaglio. Se sono attivate due terminazioni eccitatorie (D), il netto cambiamento del potenziale di membrana sar una depolarizzazione approssimativamente uguale alla somma di ogni singolo potenziale postsinaptico eccitatorio di ogni singola terminazione, questa depolarizzazione supera il livello soglia e si genera un potenziale dazione nella cellula bersaglio. Se attivata anche una terminazione inibitoria insieme alle due terminazioni eccitatorie (E), la depolarizzazione netta sar ridotta per lazione di un flusso di corrente verso lesterno, servir quindi una maggiore eccitazione per produrre un potenziale dazione. La sommazione spaziale ha un ruolo fondamentale nellinterazione dei quadri di attivit che originano in diverse vie neuronali.

TRASMISSIONE NEUROMUSCOLARE SOMATICA

La giunzione neuromuscolare (placca terminale motoria) una sinapsi specializzata fra lassone di un neurone motore e una fibra muscolare somatica. La strutture di questa sinapsi adattata in modo tale che un singolo potenziale dazione nellassone produrr una depolarizzazione sinaptica della fibra muscolare sufficiente per scatenare un potenziale dazione muscolare. Lassone si divide in ramificazione che giacciono in solchi della membrana della fibra muscolare, il sarcolemma. Le ramificazioni nude dellassone e le superfici esterne dei solchi sinaptici sono coperti dalle cellule di Schwann. Unestesa pieghettatura del sarcolemma nella doccia sinaptica incrementa di molto la superficie della membrana postgiunzionale, in modo da aumentare la capacit depolarizzante della sinapsi. La terminazione dellassone contiene numerosi mitocondri e un gran numero di vescicole sinaitiche globulari contenenti il neurotrasmettitore sinaptico: lacetilcolina. Lenzima colinacetil-transferasi catalizza continuamente la sintesi di acetilcolina partendo da colina e da una forma di acetato. In seguito allarrivo di un potenziale dazione a livello della terminazione assonica, lacetilcolina viene liberata grazie allesocitosi delle vescicole allinterno dello spazio sinaptico.

Quindi il trasmettitore diffonde nello spazio sinaptico e si va a legare con i recettori specifici sulla superficie della cellula muscolare. Questo legame scatena un aumento della permeabilit della membrana muscolare per gli ioni Na+ e K+. Il flusso di ioni cos creato porta la membrana della fibra muscolare verso il potenziale degli ioni sodio e potassio, che di -15 mV. Tuttavia, prima che venga raggiunto questo potenziale di membrana, si scatena un potenziale dazione muscolare che porta alla contrazione delle miofibrille. Lacetilcolina viene rimossa sia per diffusione che per idrolisi, catalizzata dagli enzimi chiamati esterasi, legati alla membrana basale che circonda il sarcolemma, quindi avviene in ambiente extracellulare. La piccola quantit di trasmettitore che diffonde via dalla giunzione viene idrolizzata da esterasi solubili non specifiche che si trovano nel liquido interstiziale.